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1

Infecciones por bacterias

multiresistentes:

prevención y tratamiento

Dr. Carlos Pérez Cortés

Departamento de Medicina Interna

Programa de Enfermedades Infecciosas

Pontificia Universidad Católica de Chile

Temario

• Principios generales

• Mecanismos de resistencia,

epidemiología y prevención

• Nuevos antibióticos

• Desafíos


2

PACIENTE

MICROORGANISMO ANTIMICROBIANO

RESISTENCIA

BACTERIANA

•Tipo de microorganismo

•Mecanismos de resistencia

•Emergencia de la resistencia

•Resistencia múltiple

•Edad (niño/adulto)

•Procedencia (Intra/Extrahosp)

•Infección /colonización

• Mecanismo de acción

•Bactericida/bacteriostático

•Espectro: amplio/reducido

Resistencia bacteriana

Uso de Antimicrobianos

Hospital Clínico Pontificia Universidad Católica

2 ATM

14%

sin ATM

45%

1 ATM

36%

> 2 ATM

5%

% de pacientes con

antimicrobianos

Estudio prevalencia de Antimicrobianos PUC 2003


3

Uso de antimicrobianos

Hospital Clínico Pontificia Universidad Católica

profilaxis

45%

documentado

44%

empirico

10%

desconocido

1%

Estudio prevalencia de Antimicrobianos PUC 2003

Bacterias resistentes emergentes

• Enterobacterias productoras BLEE

• Enterobacterias Amp C

• Pseudomonas aeruginosa resistente

carbapenémicos

• Acinetobacter baumanii resistente carbapenémicos

• Staphylococcus aureus resistente oxacilina y a

glicopéptidos

• Enterococcus resistente vancomicina


4

Nueva bacteria resistente

Emergencia y diseminación de resistencia

bacteriana adquirida

Bacteria susceptible

Bacterias resistente

Transferencia de genes resistentes

•Selección de subpoblaciones resistentes

•Diseminación de organismos resistentesDra Patricia González

Cromosomal

Plasmidial

Mecanismos de resistencia

1. Inactivación del antibiótico

– Destrucción: ej. !-lactámicos, aminoglicósidos

– Modificación (incapaz de unirse al receptor)

3. Prevención del acceso del antibiótico

- Impedimento a la entrada: ej. Carbapenémicos

4. Aumento del flujo de salida del antibiótico

- Bombas de eflujo: ej. Quinolonas, Carbapenémicos

2. Alteración del receptor (blanco)

– Modificación (se hace insensible): ej !-lactámicos

– Síntesis de nuevo receptor

Dra Patricia García


5

Mecanismos de resistencia bacteriana

ADHF

ATHF

4. Bombas de eflujo

2. Alteración del target

2. Alteración DNA girasa

1.Enzimas

inactivantes

1.Beta-lactamasas

3. Cierre de porinas

2. Alteración

de las PBP














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Enterobacterias productoras de BLEE

• E. coli, K. pneumoniae, otras enterobacterias

• Mecanismo: producción betalactamasasvariantes de TEM y SHV y otras de espectroampliado

• Gen: plasmidial bla TEM, bla SHV y otros

• Susceptibilidad:

– Resistente a cefalosporinas (screening) y aotros múltiples antibióticos

– Susceptible a carbapenémicos y 50%aminoglicósidos.


7

n= 75

Red de Resistencia Chile ISP/Sochinf consolidado año 2004

0

20

40

60

80

100T/S

Cefa

Gen

ta

Amika

Cipro

Imi

Cef

ta

Cef

tx

Ampi

Serie1

Susceptibilidad Escherichia coli

Origen hospitalario

n= 80

020406080100

T/S

Cefa

lo

Genta

Amika

Cipro

Imi

Cefta

Amp/

Sulb

Cefx

Ampi

Serie1

Susceptibilidad Klebsiella pneumoniae

Origen hospitalario



8

Enterobacterias BLEE

• Epidemiología

– E. coli: 10 - 37%, K. pneumoniae 20 - 40%

– Asociado a uso de antibióticos (número y duración), a

cefalosporinas y quinolonas.

– En general policlonal, pero en brotes puede ser clonal

• Control y prevención

– Control antimicrobianos

– Aislamiento de contacto (especialmente en brotes)


9

Enterobacterias Amp C

Microbiología

• SPACE– Serratia, Pseudomonas, Acinetobacter, Citrobacter y Enterobacter

• Mecanismo:– producción cefalosporinasa tipo AmpC por desrepresión.

– puede estar asociado a BLEE y eflujo.

• Gen:– cromosomal ampC (también plasmidial)

• Susceptibilidad:– Resistente a todas las cefalosporinas y a otros múltiples

antibióticos

– Susceptible a carbapenémicos

Enterobacterias Amp C

• Epidemiología

– Incidencia poco conocida en Chile. Frecuente

– Policlonal

– Factores de riesgo:

• Antibióticos (Cefalosporinas), lo más importante

• Transmisión entre pacientes


– Control uso cefaposporinas

– Evitar uso de cefalosporinas en cepas sensibles ?

– Aislamiento contacto


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P. aeruginosa con resistencia

carbapenémicos (panresistente)

Microbiología• P. aeruginosa

• Mecanismo:

– Producción carbapenemasas IMP, VIM y otras(metallo-betalactamasa), perdida de porinas, eflujo.

• Gen:

– blaIMP o blaVIM en integrones o en plasmidios


– Resistente carbapenémicos

– Susceptibilidad variable a ceftazidima y piperacilina-tazobactam y aminoglicósidos.

– Frecuentemente panresistente

– Susceptible solo a colistin


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n= 102

Red de Resistencia consolidado año 2004

0

20

40

60

80

100

Genta

Amika

Cipro Imi

Cefta

Serie1

0

20

40

60

80

100

Gen

ta

Amika

Cipro

Imi

Cef

ta

Serie1

Susceptibilidad Pseudomonas

aeruginosa Origen hospitalario


P. aeruginosa con resistencia


• Epidemiología

– 20% cepas hospitalarias de P. aeruginosa

– Frecuentemente policlonales

– Factores de riesgo en estudio:

• uso de antibióticos?


– Control antimicrobianos, carbapenémicos

– Aislamiento contacto?


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Acinetobacter baumannii con resistencia


Microbiología

• Acinetobacter baumannii

• Mecanismo:

– Constitutivamente multiresistente

– Producción carbapenemasas tipo OXA, perdida deporinas, eflujo.

• Gen:

– blaOXA, en integrones en plasmidios


– 60% resistente sulbactam-ampicilina

– Habitualmente pan-resistente

– Sensible a Colistin y Tigeciclina


13

Acinetobacter baumannii con resistencia


• Epidemiología– Incidencia se desconoce en Chile. Muy frecuente.

– Frecuente transmisión entre pacientes

– Colonización muy precoz. Persisten colonizadosmeses – años

– Contaminación ambiental importante

• Control y prevención– Aislamiento contacto a traslados

– Aislamiento contacto en pacientes

– Manejo apropiado de respirador e implementosasociados














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Emerging Infectious Diseases. Vol 11, No 4, April 2005


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Staphylococcus aureus

meticilino-resistente (SAMR o MRSA)

• S. aureus, SCN

• Mecanismo: modificación PBP

• Gen: mecA o SCCmecA, cromosomal


– Resistencia a penicilinas y cefalosporinas

– En SAMR nosocomial resistencia aclindamicina, quinolonas

– EN SAMR comunitario hay sensibilidad aclindamicina, cotrimoxazol, eritromicina

MRSA

MRSA Nosocomial

MRSA Comunidad

Dos Grupos1. MRSA comunidad sin factores de riesgo

2. MRSA comunidad con factores de riesgo

SAMR

Comunidad vs Nosocomial


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n= 102

Red de Resistencia consolidado año 2004

Susceptibilidad Staphylococcus aureus

Origen hospitalario


0

20

40

60

80

100

T/S

Cefa

lo

Cipr

o

Oxa

Van

co

Rifa

Eritro

Clinda

Serie1

MRSA

• Epidemiología:

– 80% cepas hospitalarias de S. aureus

– 0,7/100 egresos hospitalarios

– 80% cepas corresponden a clon chileno,

10% brasilero y 10% indeterminado


– Control de transmisión: precaucionesestándar y aislamiento contacto

– Rol de control antibióticos discutible


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S. aureus con resistencia intermedia (VISA) o

resistente (VRSA) a Vancomicina

• Mecanismo: Aumento

producción PBP

(engrosamiento pared) o

alteración PBP

• Gen: Desconocido (VISA)

o VanA (VRSA)


– Resistencia a

Glicopéptidos

– Susceptibilidad a

Linezolid, Q/D,

Tigeciclina


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Enterococo resistente a vancomicina

• Enterococcus faecium

• Mecanismo: gen codifica ligasa que sintetizaD-alanil-D-Lactato (baja afinidad vancomicina).

• Gen: VanA o VanB


– VanA: R a Glicopéptidos. S Linezolid, Q/D,Tigeciclina, Daptomicina

– VanB: R vancomicina. S Teicoplanina,Linezolid, Q/D, Tigeciclina, Daptomicina

Enterococcus resistente a vancomicina

• Epidemiología– Incidencia variable en distintos hospitales

– Solo cepas Van B

– En general son clonales al inicio en cada hospital

– No se sabe distribución genética en Chile

– Factores de riesgo: transmisión y uso antibioticos (cafaloporinas,metronidazol, quinolonas y vancomicina)

– Contaminación ambiental importante

• Control y prevención– Estudios de colonización

– Aislamiento contacto

– Control antimicrobianos


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Uso apropiado de Vancomicina

• Tratamiento de infecciones graves por bacterias gram +resistentes a agentes beta-lactámicos.

• Tratamiento de infecciones graves por bacterias gram +en pacientes alérgicos a beta-lactámicos.

• Colitis por Clostridium difficile que no responde ametronidazol.

• Profilaxis de endocarditis luego de procedimientos dealto riesgo (AHA)

• Profilaxis para procedimientos quirúrgicos mayores queinvolucran implante de material protésico eninstituciones con alta prevalencia de infecciones porMRSA o MRSE.

Uso inapropiado de Vancomicina I

• Profilaxis quirúrgica rutinaria

• Tratamiento empírico de la neutropenia febril, a menos

que exista fuerte evidencia clínica de infección por

cocaceas gram+ (ej. Infección de cateter tipo Hickman) y

la prevalencia de infecciones por MRSA es elevada

• Mantención de tratamiento antibiótico empírico en donde

los cultivos son negativos para gram+ resistentes a

agentes beta-lactámicos

• Profilaxis sistémica o local (“antibiotic lock”) de

infección/colonización de catéteres centrales o

periféricos


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Uso inapropiado de Vancomicina II

• Decontaminación selectiva de tracto digestivo

• Erradiación de colonización por MRSA

• Tratamiento primario de colitis asociada a antibióticos

• Profilaxis rutinaria de infecciones en recién nacidos demuy bajo peso (< 1.500 grs)

• Profilaxis rutinaria de pacientes en hemodialisis operitoneodialisis.

• Tratamiento de pacientes con infecciones por gram+sensibles a beta+lactámicos en hemo o peritoneodialisis(comodidad de administración)

• Uso de Vancomicina tópica o por irrigación

Microorganismos hospitalarios

Introducción - Aparición - Diseminación

Resistencia intrahospitalaria

Colonización

Infección


21

Colonización - Factores de Riesgo

• Mecanismo de colonización es contacto

con objetos animados o inanimados

• En los hospitales: transmisión persona-

persona (vía manos del personal)

• Transición de colonización a infección es

facilitada por procedimientos invasivos

Relación entre resistencia y uso de antibióticos

Neuhauser MM, JAMA 2003;289:885

PA (r=0.976; p<0.001)

GNB (r=0.891; p<0.001)


22

¿Qué tenemos de nuevo en

antibióticos?

¿Qué hay de nuevo viejo?


23

Antibiótico “ideal”

• Activo contra bacterias resistentes

• Bactericida

• Actividad demostrada en ensayos clínicos

• Bajo potencial desarrollo resistencia

• Disponible en formulación oral y EV

• Dosificación conveniente

• Baja frecuencia efectos adversos e interacción

con otras drogas

• Bajo costo

1930 1940 1950 1960 1970 1980 1990 2000

Oxazolidinonas

Streptograminas 1962

Sulfonamidas 1936

Penicilinas 1940

Tetraciclinas 1949

Cloranfenicol 1949

Aminoglicósidos 1950

Macrólidos 1952

Glicopéptidos 1958

Quinolonas 1962

Introducción de nuevos Antimicrobianos

Daptomicina


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Desarrollo de antibióticos

1990 - 2007

• Cocaceas Gram positivasTeicoplanina, quinopristin/dalfopristin, linezolid,daptomicina, fluoroquinolonas respiratorias.

• Bacilos Gram negativos: Tigeciclina,ceftobiprole, colistin

• Amplio espectro:! Cefalosporinas 4ª generación: Cefepime, Ceftobiprole

! BL-Inhibidor betalactamasa: Piperacilina-Tazobactam

! Quinolonas 2ª generación: Levo-moxi-gatifloxacino

! Ketólidos:Telitromicina

! Carbapenems: Meropenem, Ertapenem

! Tetraciclinas: Tigeciclina

Estreptograminas

• Antibióticos macromoleculares producidospor bacteria del género Streptomyces

• Quinupristina es una estreptogramina delgrupo B que se convierte a 2 metabolitosactivos (glutation-Q y cisteina-Q).Dalfopristina es una estreptogramina delgrupo A cuyo metabolito principal espristinamicina IIA.

• Ambos componentes son bacteriostáticospor separado pero bactericidas ysinergísticos en combinación.


25

Quinopristin/Dalfopristin

(Synercid ®)

• Primera estreptogramina intravenosa disponiblepara uso clínico.

• Inhiben síntesis proteica bacteriana por uniónirreversible a diferentes sitios de subunidad 50Sde ribosoma bacteriano.

• Activo contra Streptococcus pneumoniae(incluyendo R a penicilina), Staphylococcusaureus (incluyendo MRSA y VISA),Enterococcus faecium (incluyendo VREF),Staphylococcus epidermidis (incluyendo MRSE),otros estreptococos y estafilococos, agentesatípicos.

Quinopristin/Dalfopristin:

Experiencia clínica

• Infecciones de piel y partes blandas: Estudioscomparativos con oxacilina, cefazolina yvancomicina muestran igual éxito clínico peromenor erradicación con Q/D. Mayor frecuenciade eventos adversos con Q/D.

• Bacteremias: Resultados similares con otroscomparadores, pero mejor en VREF.

• Neumonias: Resultados similares comparadocon vancomicina en neumonia nosocomial y conceftriaxona en neumonia comunitaria.


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Linezolid (Zyvox®)

• Antibiótico verdaderamente nuevo,bacteriostático, perteneciente a familia deoxazolidinonas.

• Interfiere con la formación del complejo deiniciación en la síntesis proteica ribosomalbacteriana.

• Activo contra cocáceas gram positivas,incluyendo resistentes a beta-lactámicos

• Biodisponibilidad oral 100%

Mecanismo de acción:

Oxazolidinonas- Estreptograminas

Linezolid binds to a site on the 23S r-RNA of the 50S subunit and prevents theformation of a functional 70S initiation complex (essential for translocation)

Initiation Factors

30S &mRNA fMet-tRNA

30S mRNA

50S

70S

InitiationComplex

ElongationFactors

Termination

Peptide Product

ElongationCycle

Oxazolidinones

Fusidic Acid

Puromycin

LincosamidesMacrolidesTetracyclinesChloramphenicalAminoglycosidesEstreptogramines


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Linezolid: Actividad in vitro

210.25-2 penicillin-resistant (46)

110.25-2 penicillin-intermediate(77)

S pneumoniae

221-4 vancomycin-resistant

Enterococci (120)

22<0.06-4Coagulase-negative staph

(1007)

420.25-4S aureus - Oxacillin resistant(1142)

90%50%RangeOrganism (No. tested)

MIC (!g/mL)

Jones, et al. Antimicrob Agents Chemother. 1996;40:720.

Linezolid: Indicaciones

• Neumonía nosocomial incluyendo MRSA

• Pacientes hospitalizados con neumonia graveadquirida en la comunidad

• Infecciones complicadas de piel o partesblandas incluyendo MRSA

• Infecciones por Enterococcus faeciumresistente a vancomicina en cualquier sitioincluyendo bacteremia


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Daptomicina (Cubicin®)

• Lipopéptido cíclicobactericida producto defermentación deStreptomycesroseosporus.

• Cadena lateral de acidodecanoico altamentelipofílico unido a péptidocíclico de 13 miembros.

• Activo contra S. aureus(incluyendo MRSA),Streptococcus,Enterococcus faecalis(sólo sensibles avancomicina).

Daptomicina:

Mecanismo de Acción

• Se une a membranacitoplasmática a través deinserción calcio-dependiente de extremolipídico"Eflujo de potasiocon pérdida de gradienteiónico"Alteración de lasíntesis demacromoléculas. Sóloactivo contra Gram -.

• Toxicidad muscular.


29

Daptomicina:

Experiencia Clínica

• Infecciones de piel y partes blandas: Resultadoscomparables a terapia estandar.

• Endocarditis bacteriana derecha y bacteremiapor S. aureus: Igual resultado que penicilinas oVancomicina.

• Neumonia: Sería inferior a Ceftriaxona enneumonía adquirida en la comunidad (alcanzabajas concentraciones en fluidos bronquio-alveolar). No indicado.

Tigeciclina (Tygacil)

• Tetraciclina nueva derivada de la minociclina.

• Mecanismo de acción basado en la unión a la

sub-unidad ribosomal 30s, inhibiendo la síntesis

proteica bacteriana

• No afectado por los principales mecanismos de

resistencia de tetraciclinas.


30

Tigeciclina (Tygacil)

• Amplio espectro de acción:

!Gram positivos (incluídos SAMR,VRE, STCO en

biofilm)

!Gram negativos (incluye BLEE, Amp C, A.

baumanii)

!Anaerobios

!Atípicos (Chlamydia spp, Mycoplasma spp)

• No incluye Pseudomonas spp

Estudios clínicos-Fase III

• Dos estudios fase III:

! Infecciones de piel y de partes blandas (n=546 pac.)*:

Tigeciclina versus Vancomicina/Aztreonam:

Curación: T: 90 %. V/A: 94 %

Erradiación microbiológica: T: 66 %. V/A: 76 %.

! Inf. intra-abdominales complicadas (n=824 pac.)**:

Tigeciclina versus Imipenem/cilastatina

Curación: T: 86.6 %. I: 84.6 %

Erradicación microbiológica: T: 91.3%. I: 89-9 %

* Dartois N. 44th ICAAC 2004 (abst L 986). ** Dartois N. ICAAC 2004 (abst. L 992-c)


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Ceftobiprole

• Nueva generación de cefalosporina en

estudio por Johnson & Johnson

• Antibiótico bactericida de amplio espectro

• Espectro de acción incluye:!Gram positivos (incluidos MRSA)

!Gram negativos, excepto enterobacterias BLEEs yalgunos fermentadores

• Sin actividad contra atípicos o anaerobios

Ceftobiprole:

Estudios en modelos animales

• En modelo de endocarditis por MRSA enratas, ceftobiprole resultó superior avancomicina.

• En modelo de endocarditis por MRSA enconejo, resultados comparables avancomicina

• En modelo de neumonia por neumococo-S y R en rata leucopénica, ceftobiproleigual de efectivo que ceftriaxona


32

Ceftobiprole:

Estudios fase II y III

• Fase II: Buenos resultados en infecciones

de partes blandas por MSSA y MRSA

• Fase III: Estudio en marcha randomizado,

doble ciego, comparativo de cetobiprole

versus ceftazidima+vancomicina en

tratamiento de infecciones complicadas de

piel y partes blandas, incluyendo pié

diabético.

Colistin (Polimixina E)

• Mezcla de polipéptidos cíclicos producidos por

cepas de Bacillus polymyxa Bacillus var.

colistinus. Alteran la membrana citoplasmática

bacteriana produciendo lisis celular.

• Agentes disponibles: Colistin sulfato y

Colistimetato sódico.

• Activo sobre: Pseudomonas, Acinetobacter, E.

coli, Salmonella, Shiguella, S. maltophilia,

Citrobacter, Haemophilus, Micobacterias.


33

Colistin (Polimixina E)

Usos clínicos:

• Colistin sulfato: Tópico, infecciones intestinales.

• Colistimetato sódico: Abandonado por décadas

por toxicidad (nefro y neurotoxicidad). Re-

emerge como alternativa para tratamiento de

infecciones por BGN MR como Pseudomonas y

Acinetobacter. Buenos resultados en sepsis y

neumonía asociada a VM por estos agentes.

Desafíos

• Evitar el abuso de AAM

• Continuar con la restricción en el uso de

AAM

• Robustecer los programas de control de

IIH

• Laboratorios de Microbiología adecuados

• Evaluar y cuantificar la emergencia de

resistencia


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Desafíos

¡Necesitamos mas antibióticos activos

contra Bacilos gram (-) multiresistentes !

…A medida que en el laboratorio combatiendo la

muerte avanza la bandera de la vida

se registra un movimiento

en el aroma de la vieja farmacia:

los lentos bálsamos del pasado dejan sitio a la

instantánea caja de inyecciones

y concentra una cápsula la nueva velocidad

en la carrera del hombre con la muerte...

Oda a la Farmacia de Pablo Neruda

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