Tehnologia medicamentelor

industriale

Tema:

Acoperirea comprimatelor cu

învelişuri. Tipurile de învelişuri.

Substanţe auxiliare. Metodele

de aplicare. Verificarea calităţii

comprimatelor.

Scopul acoperirii

• Obţinerea unor produse cu aspect mai estetic

• Sporirea rezistenţei mecanice

• Mascarea gustului sau mirosului neplacut al medicamentelor

• Izolarea preparatului de acţiunea factorilor externi (aer, umiditate, lumină)

• Dirijarea locului acţiunii sau prolongarea acţiunii substanţelor medicamentoase

• Protejarea mucoasei esofagului şi a stomacului de acţiunea iritatntă a substanţelor medicamentoase.

Clasificarea învelişurilor

1. Învelişuri aplicate prin drajefiere

clasică

2. Filme sau straturi subţiri (pelicule)

3. Drajefiere prin comprimare (drajefiere

uscată)

Instalaţie de drajefiere

Drajefierea clasică

Fazele drajefierii clasice:

1. Predrajefierea

2. Drajefierea propriu-zisă (stratificarea)

3. Şlefuirea

4. Lustruirea

Substanţe auxiliare utilizate:

Făina de grau, carbonatul bazic de magneziu,

sirop de zahar, coloranti etc.

Predrajefierea

Are ca scop formarea unui strat izolator care protejează substanţele medicamentoase impotriva pătrunderii umedităţii în timpul operaţiilor ulterioare, cît şi rotungirea muchiilor comprimatelor, deci obţinerea unor prime straturi peste care se vor aplica straturile următoare.

În turbina de drajefiere (40 tur/min) peste comprimate se aduce sirop de zahar şi se pudrează mai întîi cu făină, apoi peste 3-4 min cu carbonat de magneziu. Peste 25-35 min în cazan se suflă aer cald (t = 40-500С) şi are loc uscarea comprimatelor timp de 30-40 min. Această operaţie se repetă de 2-3 ori.

Drajefierea propriu-zisă

• Comprimatele predrajefiate se acoperă cu o masă de consistenţă moale, alcătuită din făină + sirop de zahăr (1:2), apoi se pudrează cu carbonat de magneziu.

• În cazan se suflă aer cald timp de 30-40 min. Această operaţie se repetă de 2-3 ori.

• Are loc drajefierea cu amestec din făină + sirop (1:2). Operaţia se repetă pînă la 14 ori. În ultimele porţii se adaugă colorantul, acesta de obicei se adaugă la siropul de zahăr cu care se obţin ultimele straturi.

Operaţia de drajefiere propriu-zisă are loc pînă la dublarea greutăţii comprimatelor.

Şlefuirea

Şlefuirea suprafeţelor, asperităţilor, a

proeminenţelor şi a crestăturilor

învelişurilor se face în căzanul care se

roteşte cu o cantitate ne însemnată de

sirop de zahăr + 1% de gelatină. Apoi

comprimatele se usucă timp de 30-40

min.

LustruireaLustruirea are drept scop de a imprima comprimatelor un aspect

lucios, placut, făcînd ca suprafaţa lor să devină complet netedă şi stralucitoare

Pentru lustruire se foloseşte un amestec constituit din :

Ulei vegetal

Ceară

Parafină

Se poate utiliza o pastă specială cu compoziţia:

Ceară

Spermacet

Butilacetat

Alcool butilic

Masa pentru lustruire se încarcă în porţii mici în cazanul ce se roteşte. Pentru a accelera procesul se adaugă o cantitate neînsemnată de talc.

Lustruirea se poate realiza şi într-un cazan care are pereţii acoperiţi cu ceară.

Dezavantajele drajefierii clasice

Utilizarea substanţelor auxiliare instabile din punct de vedere biochimic (făina de grîu)

Aceste învelişuri nu imprimă comprimatelor o stabilitate corespunzătoare

Metoda cere cheltueli mari de muncă, este de lungă durată (8-80 ore)

Procesul proriu-zis de acoperire este greu de mecanizat şi automatizat

Masa comprimatelor creşte în urma drajefierii cu 80-100 %

Rezolvarea problemei

În prezent este larg răspîndită metoda de acoperire cu suspensie propusă de P.Paşnev. Pentru acoperire se utilizează o suspensie cu compoziţia:

Zahăr – 55,23 %

Apă – 23,8%

PVP – 0,75%

Aerosil – 1,00%

Carbonat de magneziu – 16,3%

Oxid de titan – 2,9%

Talc – 1%

Avantajele metodei;

Permite automatizarea procesului

Durata constituie 10 ore

Aceste învelişuri imprimă comprimatelor o stabilitate corespunzătoare

Se reduc cheltuelile de energie, deci şi preţul de cost al produsului.

Fazele acoperirei cu suspensie

Pregătirea suspensiei

Acoperirea comprimatelor

Lustruirea

În cazul necesităţii obţinerii unui înveliş colorat, colorantul se dizolvă în apă pînă la dizolvarea PVP-ei.

Cantitatea suspensiei utilizate: 4-5% faţă de masa comprimatelor încărcate in cazan

Are loc şlefuirea 3-5 min fără a sufla aer, apoi se suflă aer cald (t = 40-450C timp de 2-4min). Aceste operaţii se repetă pînă la obţinerea comprimatelor cu masa medie necesară.

Pentru lustruire se utilizează 0,05% amestec din ceară, ulei de vazelină, talc şi are loc netezirea timp de 30-40 min.

Exemple de comprimate acoperite cu suspensie:

Extract de valeriană

Raunatină

Metionină etc.

Acoperirea comprimatelor cu filme

(filmarea comprimatelor)

Esenţa metodei constă în aplicarea pe suprafaţa comprimatelor prin procedee speciale a unei pelicule continue, subţiri(0,05 – 0,2mm), formată din lacuri sintetice sau semisintetice.

Clasificarea filmelor (în funcţie de solubilitate):

• Solubile în apă

• Solubile în sucul gastric

• Enterosolubile

• Invelişuri insolubile

Învelişuri solubile în apă

Îmbunătăţesc aspectul exterior, maschează mirosul şi gustul substanţelor medicamentoase, protejează comprimatele de deteriorări mecanice, dar nu asigură protecţia faţă de acţiunea umidităţii şi aerului.

Exemple:

PVP

MC

OPMC

NaCMC etc.

Se utilizează sub foră de soluţii apoase sau alcoolice.

Învelişuri solubile în sucul

gastricPrezintă pelicule care apără cu siguranţă comprimatele

de umiditate, în acelaşi timp se dezintegrează relativ repede în stomac (10-30 min)

Se utilizează substanţe (polimeri), care în componenţa moleculei conţin substituenţi bazici, în special amino-grupe:

• Dietilaminometilceluloză

• Benzilaminoceluloză

• Para-aminobenzoaţi ai glucidelor şi acetilcelulozei etc.

Se folosesc soluţiile acestor polimeri în solvenţi organici: etanol, izopropanol, acetonă.

Filme enterosolubile

Aceste filme localizează locul de acţiune al principiului activ în intestine, prolongînd într-o oarecare masură acţiunea lor. Utilizînd diferiţi polimeri şi reglind grosimea filmului se poate obţine dezintegrarea comprimatelor înrt-un anumit sector al tractului intestinal.

Exemple:

AFC (acetilftalilceluloză)

MFC (metilftalilceluloză)

Polivinilacetoftalat

Ftalaţi ai dexstrinei, lactozei, manitolului, sorbitolului

Şerlacul

Sopolimeri de vinilacetat cu acizii acrilic şi metacrilic.

Rezine poliacrilice.

Filme enterosolubile

• Se utilizează soluţiile acestor polimeri în: etanol, izopropanol, etilacetat, acetonă, toluol sau un amestec al solvenţilor nominalizaţi.

• Pentru înbunătăţirea proprietăţilor mecanice a filmelor se adaugă plastifianţi:

Dimetilftalat

Ulei de ricin

Tween – 80

Dietilstearat etc.

Filme insolubile

Sunt pelicule cu o structură microporoasă. Se obţin cu ajutorul unor derivaţi sintetici ai celulozei, în special:

• Etilceluloză

• Acetilceluloză

Se folosesc sub formă de soluţii în etanol, izopropanol, acetonă, cloroform, etilacetat, toluol etc.

Pentru a spori rezistenţa şi elasticitatea filmelor se utilizează plastifianţi:

• Ulei de ricin

• Ureea

• Uretanul

• Cerurile

Metodele de aplicare a filmelor

Prin pulverizarea soluţiei polimerului

peste comprimate în turbine de

drajefiere

Metoda suspendării în aer (prin

pseudolichefiere)

În instalaţii cu acţiune centripetă

Acoperirea în turbine de

drajefiere

Acoperirea în turbine de

drajefiere

Parametrii metodei:

• Masa comprimatelor acoperite într-un

ciclu – 25 kg

• Durata procesului – nu mai mult de 4

ore

• Acoperirea are loc din soluţii alcool +

acetonă sau acetona

Acoperirea prin suspendare în aer

Acoperirea prin suspendare în aer

Parametrii metodei:

• Într-o fază de lucru se pot acoperi 60 kg comprimate

• Temperatura aerului: 18-750C

• Timpul de acoperire: pînă la 3 ore

• Aceste instalaţii se folosesc de regulă cînd în calitate de solvent al polimerului se foloseşte apa.

• Utilizarea soluţiilor apoase are următoarele avantaje:

Decade necesitatea acaparării şi regenerării solventului

Soluţiile apoase se prepară mai simplu, se repartizează mai uşor pe suprafaţa comprimatelor, iar filmele obţinute sunt mai elastice.

• Viteza şi presiunea aerului se reglează astfel încît comprimatele să se afle în zona din camera de acoperire în care se face pulverizarea soluţiei.

Acoperirea prin suspendare în aer

Acoperirea comprimatelor cu filme

in instalaţii cu acţiune centripetă

Avantajele filmelor Se scurtează durata de acoperire şi se reduce

consumul materialului de acoperire, deci sunt mai eficace de punct de vedere economic.

Creşterea mică a greutăţii (doar cu 3-5 %) şi a volumului prezintă un avantaj la administrare şi reduce preţul de cost al ambalajului

Comprimatele filmate î-şi păstrează forma originală, se pot menţine chiar şi gravurile iniţiale, ceea ce reduce posibilităţile de eroare la expediere.

Dezavantaje:

Utilizarea soluţiilor în baza solvenţilor organici care sun inflamabili şi explozibili

Necesitatea utilizării utilajului antiinflamabil şi antiexplozibil, neutralizarea solvenţilor organici din amestecul de aer folosit, înainte de a-l lansa în atmosferă.

Drajefierea prin comprimare

(drajefierea uscată)

Schema maşinii de

comprimat duble

(maşina “Drycota” a

firmei Manesty)

Schema drajefierii uscate la

maşinele de comprimat duble

Drajefierea prin comprimare

(drajefierea uscată)Avantaje faţă de drajefierea clasică:

Operaţia este de scurtă durată

Se evită prezenţa umidităţii

Se pot drajefia substanţe sensibile la apă sau substanţe higroscopice

Procedeul complicat al acoperirii în turbine este înlocuit prin presarea învelişului în jurul nucleului comprimatului

Pot fi încluse diverse substanţe medicamentoase şi în înveliş, excluzînd incompatibilităţile dintre substanţe prin separarea lor, unele fiind încorporate în nucleu, altele – în înveliş.

Drajefierea prin comprimare

(drajefierea uscată)Dezavantaje:

Aplicarea acestui tip de învelişuri cere maşini speciale

Deseori învelişul nu este uniform, ceea ce condiţionează un rebut considerabil care este greu de regenerat

Cheltueli mari de materiale de acoperire şi creşterea considerabilă a dimensiunilor şi greutăţii comprimatelor.

Învelişurile sunt destul de poroase, ceea ce duce uneori la craparea nucleelor comprimatelor în rezultatul absorbţiei umedităţii din aer prin porii învelişului

Drajefierea uscată

Pentru obţinerea învelişurilor se utilizează granulate cu compoziţie diferită, în funcţie de scopul urmărit:

1. Dacă învelişul are ca scop doar de a masca gustul şi mirosul neplăcut se folosesc: zaharoză, lactoză, amidon, făina de griu, acid stearic şi sărurile lui

2. Dacă se prevede localizarea acţiunii, atunci în compoziţia granulatului se întroduce: AFC sau MFC.

La fabricarea comprimatelor cu acţiune prolongată substanţa medicamentoasă poate fi inclusă atît în nucleu, cît şi în înveliş.

Modernizarea comprimatelor.

Comprimate cu multe straturi Permite asocierea substanţelor medicamentoase

incompatibile după proprietăţile lor fizico-chimice

Permite de a prelungi acţiunea medicamentelor

Permite de a dirija consecutivitatea absorbţieisubstanţelor medicamentoase în anumite intervale de timp

Condiţii:

Dozarea exactă a fiecărui strat de substanţamedicamentoasa

Utilizarea maşinelor de comprimat rotative cu turnare multiplă

De obicei fiecare granulat (strat) are o anumită culoare

Modernizarea comprimatelor.

Comprimate cu multe straturi

Comprimate cu schelet

Pentru fabricarea acestor comprimate se utilizează substanţe auxiliare care formează o matriţă în care se incorporează substanţe medicamentoase. Scheletul nu se dezagreghează în tractul gastrointestinal.

Viteza cedării principiului activ depinde de:

Natura substanţelor auxiliare şi solubilitatea substanţelor medicamentoase

Raportul dintre substanţa medicamentoasă şi substanţa care alcătuieşte scheletul.

Porozitatea comprimatului şi metoda de obţinere a lui

Comprimate cu scheletClasificarea substanţelor auxiliare, folosite

pentru formarea matriţelor:

Hidrofile (derivaţi ai celulozei: MC, HPC, HPMC, HEMC, Metilmetacrilat, PVP etc)

Hidrofobe (cerurile naturale, mono-,di- şi trigliceride ai esterilor acidului miristinic, palmitinic, stearic, alcooli graşi, uleiuri hidrogenizate)

Inerte (etilceluloza, polietilena, polimetilmetacrilatul, sopolimeri ai metilmetacrilatului etc.). În compoziţia polimerilor se adaugă substanţe solubile în apă: PEG, PVP, Lactoza, Pectine etc.

Anorganice (fosfatul de calciu, sulfatul de calciu, sulfatul de bariu, aerosilul etc.)

Metodele de fabricare a

comprimatelor cu schelet

Prin presarea directă a amestecului de

substanţe medicamentoase şi auxiliare

Prin presarea microgranulelor sau

microcapsulelor substanţelor

medicamentoase

Comprimarea granulatelor preparatele

cu ajutorului polimerului

Verificarea calităţii

comprimatelor

Caracteristice organoleptice

Uniformitatea masei (masa medie şi abaterile de la masa medie)

Dozare

Omogenitatea dozării

Determinarea rezistentei mecanice

Determinarea timpului de dezagregare

Testul dizolvarii

Controlul continutului in talc

Uniformitatea masei (masa medie şi

abaterile de la masa medie)

Se cîntaresc 20 de comprimate neacoperite

şi se calculează masa medie. Aceleaşi

comprimate se cîntăresc individual.

FR ed.X

A B

Pînă la 150 mg ±10% ±15%

150mg – 300mg ± 7,5% ± 11,2%

300mg şi > ± 5% ± 7,5%

- -

Dozare

Se pulverizează fin şi se omogenizează 20

de comprimate, cărora li se determină în

prealabil masa medie

FR ed.X

A

-

Pînă la 10 mg ± 10%

10mg – 100 mg ±7,5%

100mg şi > ± 5%

Omogenitatea dozarii

Se determina pentru comprimate care contin 0,05g principiul activ si mai putin

Se determina pentru comprimate filmate 0,01g si mai putin

Se iau 30 comprimate. Mai intii se lucreaza cu 10 comprimate:

Se admite ca continutul substantei medicamentoase sa devieze cu ± 15% fata de cel declarat si nici intr-un comprimat nu trebuie sa depaseasca ± 25%

Daca 2 comprimate din 10 au devieri peste ± 15% se repeta testul cu celelalte 20 comprimate. Nu se admit devieri mai mult decit ± 15%

Determinarea rezistentei

mecanice

Determinarea rezistentei

mecanice

Determinarea timpului de

dezagregareNorme de timp:

• Comprimate neacoperite – cel mult 15 min.

• Comprimate acoperite – cel mult 30 min. (FR X – cel mult 1h)

• Comprimate enterosolubile – nu trebuie să se dezagrege în pepsină – soluţie acidă 1h (FR X – 2h) şi trebuie să dezagrege în pancreatină – soluţie alcalină în cel mult 1h

• Comprimate efervescente – în cel mult 5 min

• Solublete – în cel mult 5 min.

• Pastilele – în cel mult 30 min.

Coşul oscilant

Testul dizolvarii

Dacă nu se prevede altfel, peste 45 min.de la începutul experimentului trebuie sa se dizvolve nu mai puţin de 75% din cantitatea declarată a principiului activ din forma medicamentoasă

Coşul rotitor

Ambalarea comprimatelor

Principiul de lucru al automatului de ambalare continuă a

comprimatelor în pelicule de polimer şi cositor

Ambalarea comprimatelor