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TEMA 9. GENÉTICA MOLECULAR

ÍNDICE DE CONTENIDOS

1. ADN como portador de la información genética. 1.1. El ADN y los cromosomas.

1.2. Concepto de gen.

1.3. Conservación de la información genética: la replicación del ADN. A. Concepto y propiedades de replicación. B. Mecanismo de la replicación en procariotas. C. Diferencias en eucariotas

D. Corrección de errores.

2. Expresión de la información genética: 2.1. Transcripción. 2.2. Traducción.

2.3. El código genético. 2.4. Regulación de la expresión génica.

3. Alteraciones de la información genética. 3.1. Concepto de mutación. Ejemplos de mutaciones.

3.2. Causas de las mutaciones (Agentes mutagénicos). 3.3. Consecuencias de las mutaciones.

A. Consecuencias Beneficiosas: evolutivas.

B. Efectos perjudiciales.


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1.- EL ADN COMO PORTADOR DE LA INFORMACIÓN GENÉTICA Los requisitos que debe tener la molécula portadora de la información genética son los siguientes:

- Tiene que ser químicamente estable.

- Poseer capacidad de replicación.

- Que la información genética pueda transmitirse de una generación a otra.

- Aunque químicamente estable, debe ser susceptible de sufrir algunas variaciones(mutaciones) que permitan la evolución.

1.1. EL ADN Y LOS CROMOSOMAS

La gran aportación de Mendel (1865) fue considerar que los caracteres hereditarios están determinados por unidades individualizadas que se transmiten de generación en generación, a las que denominó "Factores hereditarios", pero tenía la base citológica, ni mucho menos molecular para saber dónde se localizaban dichos factores. Las leyes de Mendel se redescubrieron en 1900, cuando comenzó a desarrollarse la genética moderna. Ya en 1902, Sutton y Boveri, trabajando independientemente uno de otro, plantearon que los cromosomas eran los portadores de la herencia, lo que fue la base de la teoría cromosómica de la herencia, la cual surge al relacionar los conocimientos científicos de la célula con los experimentos realizados por Mendel. Sin embargo, no fue hasta 1911, cuando Thomas Morgan publicó un artículo en la revista “Science” sobre las mutaciones en la mosca Drosophila melanogaster, cuando la teoría cromosómica quedo demostrada. Sus principales postulados son:

- Los factores hereditarios de Mendel, que determinan las características del fenotipo, son los genes, y se localizan en los cromosomas.

- Cada gen ocupa un lugar específico o locus (en plural es loci) dentro de un cromosoma concreto. - Los genes (o sus loci) se encuentran dispuestos linealmente a lo largo de cada cromosoma. - Los genes alelos (o factores antagónicos) se encuentran en el mismo locus de la pareja de

cromosomas homólogos, por lo que en los organismos diploides cada carácter está regido por un par de genes alelos. Los cromosomas homólogos contienen series idénticas de loci, y los genes que ocupan loci homólogos son los alelos (o factores antagónicos de Mendel)

Estos postulados fueron completándose con otros fenómenos que contradecían las leyes de Mendel (fueron llamados “excepciones a las leyes de Mendel”, a pesar de que son más comunes que las propias leyes). Al fenómeno genético de la herencia le corresponde un fenómeno citológico de intercambio de segmentos cromosómicos en la meiosis (recombinación). Los genes que están muy cercanos dentro del mismo cromosoma tienden a heredarse juntos (genes ligados). Ejemplos de dotaciones cromosómicas: la cebolla tiene 16 (organizados en 8 pares), la mosca de la fruta Drosophila melanogaster, 8, los seres humanos, 46 y los perros 78. También hay organismos poliploides especialmente entre especies vegetales, como el trigo, que es hexaploide de 42 cromosomas (6 copias de sus 7 cromosomas). 1.2. EL ADN ES LA MOLÉCULA PORTADORA DE LA INFORMACIÓN GENÉTICA Durante bastante tiempo, se dudó entre proteínas y ácidos nucleicos como las moléculas portadoras de la información genética. La primera prueba que postulaba a los ácidos nucleicos, en concreto el ADN como la molécula portadora de la información genética la aportaron Avery, MacLeod y McCarthy en 1944, al investigar las transformaciones bacterianas que habían sido observadas por Griffith en 1928.

https://biologia-geologia.com/biologia2/922_leyes_de_mendel.html

http://biologia-geologia.com/BG4/332_teoria_cromosomica_de_la_herencia.html

http://biologia-geologia.com/biologia2/822_meiosis.html




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Este microbiólogo inglés había trabajado con la bacteria que provoca la neumonía en humanos, el neumococo Streptococcus pneumoniae, que resulta letal para los ratones. Había observado que existían dos cepas distintas: - La cepa virulenta, bacterias capsuladas que provocan la muerte del ratón. - Una cepa inerme, bacterias mutadas no capsuladas que habían perdido su virulencia, de modo que

no mataban al ratón infectado con ellas. En sus experimentos, Griffith inoculó a los ratones bacterias virulentas pero muertas por calor, de modo que los ratones infectados sobrevivían, con lo que demostró que las cápsulas no eran ningún veneno responsable de la enfermedad. Pero su observación más sorprendente fue que al infectar a un ratón con una mezcla de bacterias virulentas pero muertas por calor y bacterias de la cepa inerme, el ratón, inexplicablemente, enfermaba y moría. Al diseccionar el cadáver se podían observar bacterias de la cepa virulenta vivas. Griffith concluyó indicando que había algo en los cadáveres de las bacterias virulentas que había provocado la transformación de las bacterias inermes en virulentas. Como ya hemos dicho, Avery McLeod y Mcarthy retomaron la investigación en 1944 y observaron que la capacidad transformante de las cepas virulentas desaparecía si previamente se les había destruido el ADN mediante enzimas específicas. Por lo tanto, quedaba claro que el factor transformante era el ADN, pues era la molécula que suministraba a las bacterias inermes la información biológica necesaria para que pudieran fabricar su cápsula protectora, que hace a las bacterias resistentes a los fagocitos. Sin embargo, a pesar de esta evidencia, gran parte de los científicos de la época no la vieron concluyente, pues consideraban que se trataba de una peculiaridad bacteriana. Tenemos que esperar al año 1952 cuando Alfred Hershey y Martha Chase aportaron la prueba definitiva. Ambos trabajaron con un virus de ADN que infectaba a las bacterias, el bacteriófago T2. Mediante cultivos con isótopos radiactivos del azufre (S35) y del fósforo (P32) consiguieron dos cepas: - Una cepa, que había asimilado el S35 en sus aminoácidos con azufre (cisteína y metionina), tenía en el

marcador radiactivo localizado en la cápsida vírica (proteica). - La otra había asimilado el P32 en los nucleótidos de su ADN. Posteriormente infectaron con estos virus son dos cultivos de la bacteria escherichia coli. Tras dejar tiempo suficiente para que los virus infectaran las bacterias, agitaron el cultivo con una batidora para separar las cápsidas vacías de los virus infectantes (llamadas fantasmas), y finalmente las retiraron mediante centrifugación. A partir del primer cultivo observaron que la radiactividad de vida al S35 quedaba en las cápsulas vacías y los nuevos virus producidos no estaban marcados. A partir del cultivo con la segunda cepa vieron que ADN radiactivo marcado con P32 aparecía en el interior de las bacterias y, posteriormente, en el interior de los virus descendientes. Con esto se concluyó que el material genético reproducible y con información biológica es el ADN, no las proteínas.

Experimentos de Griffith (izda.) y Hershey-Chase (dcha.)




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1.3. CONCEPTO DE GEN

Un gen es una unidad de información en un locus (lugar determinado) del cromosoma que codifica un producto funcional, como por ejemplo ARN o proteínas. Es la unidad molecular de la herencia genética, pues almacena la información genética y permite transmitirla a la descendencia. El conjunto de genes de una especie se denomina genoma.

El producto funcional producido por un gen puede tener una función estructural (como por ejemplo los genes que originan ARNr o una enzima), pero también puede tener una función reguladora de otros genes (como las proteínas supresoras genéticas, que se unen a determinados genes impidiendo su transcripción). Sin embargo, el concepto de gen es, en realidad bastante más complicado, ya que muchos genes son discontinuos y están partidos y dispersos en pequeños segmentos a lo largo de las moléculas de ADN, pues existen segmentos llamados intrones que posteriormente serán eliminados del ARN transcrito del gen, quedando en el ARN maduro solamente los exones (parte no eliminada del ARN proveniente de la transcripción del gen). Esto permite que algunos de los exones de un gen se transcriban a más de un ARN maduro, lo que explica que la potencialidad genética para producir distintas proteínas sea mucho mayor que el número de genes de un individuo. Lo complicamos aún más con la propuesta de Barbara McCIintock en 1951 (y demostrada en los años 80), sobre las causas de las mutaciones en el maíz, que le llevaron a considerar que hay elementos génicos móviles o "saltarines", llamados transposones, que tienen la facultad de saltar de un lugar a otro del genoma, lo que produce una fuente de variabilidad en el mensaje genético.

1.4. CONSERVACIÓN DE LA INFORMACIÓN GENÉTICA: REPLICACIÓN DEL ADN

A. CONCEPTO Y PROPIEDADES DE REPLICACIÓN La replicación del ADN es el proceso mediante el cual a partir de una molécula de ADN en doble hélice se sintetizan dos idénticas. La molécula "parental' sirve de molde para las moléculas hijas. La replicación tiene lugar cada vez que la célula se divide. En cuanto a sus propiedades: - Es semiconservativa: cada célula conserva la mitad de la molécula de ADN de la célula anterior y la otra mitad se sintetiza en cada generación. - En eucariotas es multifocal, es decir, comienza en muchos puntos a la vez (en procariotas es monofocal). - Es bidireccional: a partir de un punto u horquilla de replicación, las dos hebras se replican a la vez - Avanza por adición de nucleótidos al extremo 3', es decir, se sintetiza en sentido 5' 3'.

El transposón es cortado e insertado en una nueva posición




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- Es semidiscontinua, una de las hebras (llamada conductora) se sintetiza de modo continuo, pero en la otra la síntesis es discontinua. - Las ADN polimerasa necesitan la existencia de nucleótidos previos para comenzar su acción, por lo que se requiere un ARN cebador (las ARN polimerasa pueden sintetizar sin necesidad de nucleótidos previos).

B. MECANISMO DE LA REPLICACIÓN EN PROCARIOTAS

Describiré el proceso en procariotas, siendo muy similar en células eucariotas, con algunas diferencias que indicaré al final del apartado. El proceso, para una menor comprensión se divide en 3 fases: 1. INICIO. Ocurre en una zona del ADN, marcada con una secuencia específica de nucleótidos llamada “origen de replicación”. Es aquí donde van a unirse las enzimas helicasas, encargadas de separar ambas cadenas del ADN rompiendo los puentes de hidrógeno que unen sus bases complementarias.

2. Formación de la BURBUJA DE REPLICACIÓN. Al abrirse las hebras se generan tensiones por superenrrollamiento en las zonas colindantes. Éstas son liberadas gracias a las enzimas toposisomerasas tipos I y II (en E. coli se llama ADN girasa). Cortarán una o ambas hebras del ADN respectivamente para posteriormente, y una vez desenrolladas, volver a ser unidas por las enzimas ligasas. Finalmente las proteínas SSB (Single Stranded Binding) se unen a las cadenas simples impidiendo su reunión por complementariedad de bases y manteniéndolas separadas. 3. ELONGACIÓN Y TERMINACIÓN. En esta fase se sintetizan las hebras de ADN complementarias a las dos separadas de la madre, las cuales servirán de molde. 3.1. Empieza actuando la ARN-polimerasa o primasa, sintetizando pequeñas cadenas de ARN (primer) que servirán de cebador para la acción posterior de las ADN polimerasas. En la hebra molde conductora (3´->5´) crea un primer junto al origen de replicación. En la hebra molde retardada (5´->3´) el primer es creado a una distancia de unos 1500 nucleótidos del origen de replicación, repitiendo esta acción y creando tantos primer como sean necesarios para acabar el proceso separados 1500 nucleótidos entre sí).

Burbuja de replicación

Horquilla 1 Horquilla 2




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3.2. La ADN polimerasa-III utiliza los primer como cebadores y sintetiza o bien la hebra conductora en sentido 5’->3’ y de carácter continuo; o bien la hebra retardada en sentido aparente 3’->5’ de carácter discontinuo (fragmentos de Okazaki). El primer de la hebra conductora y los de los fragmentos de Okazaki son sustituidos por ADN gracias a la ADNpolimerasa-I. La ligasa unirá todos los fragmentos de Okazaki para hacer de la hebra retardada una hebra continua. 3.3. La replicación termina cuando no quede más hebra molde que replicar. C. DIFERENCIAS EN EUCARIOTAS - El ADN está asociado a histonas, lo que supone mayor lentitud del proceso al tener primero que desacoplar dichas proteínas del ADN (que además se deben de duplicar también durante la fase S), con múltiples orígenes de replicación que conforman las unidades de replicación o replicones. - Los fragmentos de Okazaki son más pequeños (de unos 150 nucleótidos). - Cromosomas lineales (implica un acortamiento de los extremos de los cromosomas o telómeros con cada replicación). - Se realiza en el núcleo, no en el nucleoide. - Intervienen ADN polimerasas muy variadas en lugar de las 5 presentes en procariotas (además de las vistas, ADN-polimerasas I y III, los procariotas también tienen las ADN-polimerasa II, IV y V, encargadas de los mecanismos de reparación de errores y lesiones en el ADN).




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D. CORRECCIÓN DE ERRORES Si bien todas las ADN polimerasas tienen la capacidad de detectar si el nucleótido que acaban de insertar en el proceso de replicación es o no el correcto (esta capacidad se conoce como “proof-reading”), hay enzimas endo y exonucleasas, ligasas y ADN polimerasas especializadas en reconocer y reparar estos errores una vez que las ADN-pol I y III han dado por buenos los nucleótidos insertados durante la elongación del ADN en replicación. A pesar de todo, hay veces en los que se les escapa algún error, produciendo cambios en el código. Estos cambios son llamados mutaciones, y tienen gran interés, ya que, si bien la mayoría son defectuosos y conducen a una aberración no válida para la vida, también es cierto que constituyen una fuente de variabilidad genética, siendo motor de la evolución de los organismos.

2. EXPRESIÓN DE LA INFORMACIÓN GENÉTICA En los cromosomas se encuentra toda la información necesaria para que un ser vivo se desarrolle pero, ¿cómo se materializa el mensaje del ADN en las características de los organismos? Veamos, en cada cromosoma tenemos una secuencia lineal de nucleótidos, que conforman genes. Éstos son fragmentos de ADN que contienen la información necesaria para formar una proteína. ¿Y cómo se produce este paso de genes a proteínas? Ya en 1958, Francis Crick propuso lo que se llamó como el “Dogma Central de la Biología Molecular”: El flujo de información es de los cromosomas a las proteínas, mediante los procesos de transcripción o formación de ARNm a partir del gen; y el de traducción o formación de la proteína a partir del ARNm.

Ejemplo de un sistema de

reparación de errores

típico




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Aunque posteriormente se descubrió que este flujo no es unidireccional, como se pensó en un principio, sino que hay enzimas víricas capaces de replicar ARN (crear copias del mismo ARN como lo hace el ADN) y enzimas transcriptasa inversa, ¡¡capaces de producir ADN a partir de ARN!! En cualquier caso, gracias a los procesos de transcripción y traducción la célula puede obtener proteínas, las cuales se encargarán de llevar a cabo lo escrito en el mensaje genético, de materializar el texto de la vida.

2.1. TRANSCRIPCIÓN

Se conoce como transcripción al proceso encargado de pasar una secuencia génica de ADN a una secuencia de ARN, el cual puede ser transferente (ARNt), ribosómico (ARNr) o mensajero (ARNm). Se trata de un proceso continuo que, para que sea más fácilmente comprensible, puede dividirse en varias FASES: 1. INICIACIÓN. En ella, una secuencia de nucleótidos, conocida como promotor, marca la unión al mismo de unas proteínas, los factores de transcripción, que permiten el acoplamiento de la ARN-polimerasa y el comienzo de la transcripción. En eucariotas hay tres tipos de ARN-polimerasa, cada una para la síntesis de un tipo de ARN. Nosotros tomaremos como ejemplo la transcripción de ARNm. - ARNpol-I. Polimeriza el ARNr (excepto el 5S).

- ARNpol-II. Sintetiza el ARNm.

- ARNpol-III. Crea el ARNt y el ARNr 5S. * En procariotas solo hay un factor de transcripción, llamado factor sigma, y un solo tipo de ARNpol, que sintetiza todos los ARN celulares.

Moderno Dogma Central de la

Biología Molecular

Iniciación

Las ARN polimerasa añaden ribo-

nucleótidos complementarios a

los desoxirribonucleótidos del

ADN.




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2. ELONGACIÓN. Una vez se ha separado la doble hélice de ADN y se ha creado la burbuja de transcripción, la ARNpol empieza a añadir ribonucleótidos en sentido 5´->3´, utilizando como molde la cadena 3´->5´ del ADN. Al poco del inicio de la elongación, se añade, en algunos transcritos como el ARNm, una m7-metilguanosina trifosfato invertida (o caperuza 5´ para los amigos).Dicha caperuza le da un aspecto de extremo 3´al inicio del ARN en formación, evitando la acción de la 5´ exonucleasas (muy activas en el núcleo) que podrían degradarlo antes incluso de que terminara su síntesis. * En procariotas no ocurre la adición de caperuza, ya que el ADN está en el citoplasma, en contacto con los ribosomas, por lo que en cuanto empieza a aparecer el ARNm formado, estos se acoplan y comienzan con la traducción antes de que termine su síntesis. La elongación es bastante más rápida (no hay histonas que separar y volver a ensamblar al ADN). 3. FINALIZACIÓN. El término de la transcripción puede o no venir marcado por una proteína de terminación, el factor “rho”, que produce el desacople de las ARN-pol. Cuando no hay factor “rho” (terminación independiente de “rho”), la señal de finalización es una secuencia palindrómica que induce a la formación de una horquilla en el ARN en formación. Esta horquilla desestabiliza la burbuja de transcripción y se libera el ARN.

4. MADURACIÓN. Esta última fase ocurre en el interior nuclear y ocurre solo en eucariotas. Se basa en la eliminación de unas zonas sin traducción, los intrones, con el posterior ensamble de las zonas que sí se traducirán, los exones (proceso llamado splicing). Como ya sabemos, el ARNm inmaduro del núcleo se llama también ARNhn (heterogéneo-nuclear)




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Es también común en algunos transcritos, como el ARNm, añadir una sucesión de adeninas, conocida como cola poli-A, cuya función parece relacionada con la estabilidad del ARN en su transición al citoplasma para su posterior traducción.

2.2. TRADUCCIÓN En Biología Molecular, traducción es el proceso de biosíntesis proteica según el código del ARNm. Ocurre de modo similar en el citoplasma de células procariotas y eucariotas. Para una mejor comprensión el proceso se ha dividido en varias fases: 0. PREVIA. Formación de los aminoacil-ARNt. Los aminoácidos (aa) deben de ser activados y unidos al ARNt, molécula que se encarga de llevarlos hasta el ribosoma durante la traducción. 1. INICIACIÓN. Los factores de iniciación (IF), 2 en bacterias y muchos más en eucariotas, son unas proteínas que se unen específicamente a una secuencia inicial del extremo 5’ del ARNm en procariotas (y justo tras la caperuza en eucariotas) llamada región 5´UTR (UnTranslated Region) y que no se traduce, para que pueda acoplarse la subunidad menor del ribosoma y empezar la traducción. La subunidad menor del ribosoma se desplaza hasta que llegar al codón AUG, que codifica el aminoácido metionina y es el triplete que actúa como señal de iniciación de la traducción proteica. Se les une el complejo formado por el aminoacil-ARNt. La unión se realiza entre el codón del ARNm y el anticodón del ARNt que lleva el aminoácido. Por último, se une la subunidad mayor a la menor completándose el ribosoma. Como vemos, el primer triplete que se traduce es el codón de iniciación AUG y, por tanto, el anticodón del primer ARNt tiene que ser UAC, su complementario. Y la metionina (en procariotas, la formil-metionina), será siempre el primer aminoácido de la cadena peptítica, aunque se suele eliminar al finalizar la traducción. La subunidad menor del ribosoma, junto con el ARNm y el primer aminoacil-ARNt forman el complejo de iniciación, al que después se unirá la subunidad mayor del ribosoma. Al finalizar esta etapa, la subunidad mayor de ribosoma se acopla al complejo de iniciación, formando el ribosoma completo. Este complejo ribosomal tiene tres lugares de unión:

- E (Exit): Salida de los ARNt ya sin su aminoácido.

- P (Peptidil): Formación del enlace peptídico entre aminoácidos.

- A (Aminoacil o Aceptor): Llegada de nuevos ARNt.




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2. ELONGACIÓN. Al ribosoma van llegando los diferentes aa-ARNt, según complementariedad codón-anticodón. La podemos dividir en 4 subetapas:

A. Entrada de un aminoacil-ARNt al sitio A. El anticodón del ARNt es el complementario al codón del ARNm que está en el sitio aminoacil.

B. Transferencia del péptido en formación del sitio P al A, con formación de un enlace peptídico. La enzima peptidiltransferasa de la subunidad mayor del ribosoma es la que se encarga de esta reacción con gasto de un GTP por cada trasferencia.

C. Translocación ribosomal cuando el ribosoma avanza un codón en sentido 5’3’ con gasto de otro GTP. Ahora el péptido recién formado estará en el sitio P, en el sitio E tendremos un ARNt sin aa y el sitio A está libre.

D. Salida del ARNt sin aa del sitio E en el que ha quedado tras la translocación y entrada de un nuevo aminoacil-ARNt especifico del codón que haya en el sitio A… Y como veis ya estamos de nuevo en la fase de entrada, así que esto seguiría hasta llegar al codón de terminación.




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3. TERMINACIÓN. La finalización de la traducción viene dada por los codones de terminación (UAA, UAG y UGA), a los que se unen los factores de terminación (RF), los cuales inducen que la peptidil-transferasa realice una hidrólisis en lugar de un enlace peptídico (para lo que también necesita GTP, así que ya os podéis hacer una idea de la enorme cantidad de energía que consume el proceso de síntesis proteica), liberándose la proteína y desacoplándose el ribosoma.

En la medida que se van sintetizando las cadenas polipeptídicas, estas van adoptando su estructura secundaria y terciaria, mediante enlaces por puentes de hidrógeno y puentes disulfuro siendo normal que la proteína resultante adquiera inmediata y espontáneamente su estructura nativa y que sea activa. Otras

proteínas, sin embargo, necesitan unirse a iones o coenzimas para activarse. Además, con frecuencia los polipéptidos necesitan ser "editados", es decir, que bien durante la traducción, o después de ella, los aminoácidos pueden ser alterados químicamente o eliminados. En el caso de estar formadas por varias cadenas, estas se unirán para formar la estructura cuaternaria. Destaquemos ahora las características de la traducción: - Es unidireccional, es decir, el ARNm se traduce unidireccionalmente, del extremo 5' al 3'. - Es reiterativa, un mismo ARNm puede estar siendo traducido simultáneamente por varios ribosomas, que lo recorren uno tras otro, originando polirribosomas o polisomas. Cada ribosoma sintetiza un ejemplar de la proteína.

- Por la naturaleza misma del proceso (cambio de lenguaje) la traducción requiere una molécula que actúe de

intérprete o adaptador en base al código genético: esta molécula es el ARNt. - Tiene un elevado gasto energético.

2.3. EL CÓDIGO GENÉTICO El código genético es la relación entre la secuencia de nucleótidos del ARNm y la de aminoácidos de la proteína producida a partir del mismo. Características:

A. Tiene 64 codones, de los que 61 codifican, 1 es codificante y de inicio (AUG) y 3 son de finalización o sin sentido, pues no codifican para aminoácidos (UAA, UAG, UGA).

B. Se lee de modo lineal, sin espacios ni superposición y en sentido 5’3’. C. Es universal: el mismo para todos los seres vivos. D. Es redundante (o degenerado): cada aminoácido puede ser codificado por más de 1 codón (salvo el

triptófano, que solo lo codifica el codón UGG). Esto supone una ventaja importante, ya que ante un error en la copia o la traducción (o una mutación en el ADN) hay menos probabilidades de que tenga consecuencias en la proteína producto, pues a pesar del error puede ser traducido por el mismo aminoácido original.

Rueda con el

código genético




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2.4. REGULACIÓN DE LA EXPRESIÓN GENÉTICA

Es evidente que las células no están continuamente expresando todos los genes para los que tienen información, pues esto supondría un caos anabólico y de desarrollo celular. Esto queda especialmente patente en los organismos pluricelulares, los cuales tienen células en apariencia y función muy diferentes pero que comparten el mismo genoma. Esto es posible gracias a que, de un modo altamente específico dependiendo de la célula y el momento, se produce la expresión de solamente ciertos genes y la represión de otros.

De esta manera, en el caso de los mamíferos (seres humanos incluidos), tenemos el ejemplo de las células pancreáticas, las cuales son las únicas células del cuerpo que tienen activada la “Región INS” del cromosoma 11, en donde se hayan los genes encargados de la producción de insulina, la regulación de su producción y la regulación de la acción de la enzima producida.

Los procesos de regulación de la expresión genética ocurren a varios niveles: en los mismos genes, a nivel del ARNm con su diferente maduración o a nivel de la enzima producida, inhibiendo o activando su acción con inhibidores o activadores producido a su vez por otros genes. Todo esto resulta en un entramado enormemente complejo de relaciones e interacciones que aún no ha sido completamente desenmarañado.

3.- ALTERACIONES DE LA INFORMACIÓN GENÉTICA

3.1. CONCEPTO DE MUTACIÓN Si bien desde la antigüedad el hombre ha percibido que los individuos a veces sufren cambios anómalos que van más allá de la variabilidad normal de su especie, no fue hasta inicios del siglo XX cuando Hugo de Vries definió, en su obra “La Teoría de la Mutación” (1901), el concepto de mutación como cambios inesperados en el fenotipo o características observables de una especie. Actualmente, dicho concepto hace referencia a la secuencia del ADN. Mutación: Cambio en el genotipo o en la secuencia de ADN de un individuo y que puede, si afecta a las células germinales, ser heredable. Como habréis podido imaginar, la última parte de la definición implica una enorme importancia evolutiva, pues la mutación se posiciona como el único proceso capaz de crear nuevos alelos o genes y es, por tanto, el verdadero motor de la evolución.




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3.2. TIPOS DE MUTACIONES

Las mutaciones pueden clasificarse atendiendo a varios criterios, como pueden ser las células que las sufren (somáticas/germinales), la alteración provocada (génicas/cromosómicas/ genómicas), el efecto producido (perjudiciales/neutras/beneficiosas) o la causa de la mutación (naturales/inducidas). Dentro de esta última, los agentes que causan la mutación pueden ser variados: errores en la replicación, mal reparto de cromosomas durante la división celular, productos químicos o radiaciones mutágenas, etc. Aquí nos centraremos en los diferentes tipos de mutación dependiendo de la alteración provocada, para luego conocer sus causas y consecuencias. 1. GÉNICAS (o moleculares o puntuales). Alteraciones a nivel de nucleótidos. a. Sustitución. Son cambios de una base por otra. Provocan la alteración de un único triplete y, por tanto, salvo que indiquen un triplete de parada, o un aminoácido del centro activo de una enzima, no suelen ser perjudiciales. Ej. AAACCG cambia a ATACCG.

b. Corrimiento del orden de lectura. Mutaciones por pérdida de nucleótidos (delecciones) Ej. AAACCG cambia a AACCG o por inserción de nucleótidos (adiciones) Ej. AAACCG cambia a AAAACCG. Suelen originar grandes cambios en la proteína codificada, debido a que cambia la pauta de lectura, y por tanto, alteran todos los tripletes siguientes al origen de la mutación.

2. CROMOSÓMICAS. Mutaciones que alteran la estructura del cromosoma. a. Deleción. Pérdida de un fragmento del cromosoma. Si el fragmento contiene muchos genes, la deleción puede tener consecuencias patológicas. Si afecta a los dos cromosomas homólogos suele ser letal. Ej. Un cromosoma formado por las partes abcdef cambia a abcd al perderse el fragmento ef.

b. Duplicación. Repetición de un segmento del cromosoma. Permite aumentar el material genético y, gracias a posteriores mutaciones, pueden determinar la aparición de nuevos genes (evolución). Ej. abcdef cambia a abcabcdef.

c. Inversión. Cambio de sentido de un fragmento del cromosoma). Ej abcdef cambia a abcfed. Las consecuencias son para los descendientes si ocurre en células germinales, si durante la meiosis se produce un entrecruzamiento dentro de la inversión.

d. Translocación. Cambio de posición de un segmento del cromosoma o incluso a cromosomas diferentes. No suelen perjudicar al individuo, pero si a la descendencia. Ej. abcdef cambia a abcefd. Los fragmentos que se mueven de posición dentro del cromosoma o entre cromosomas se llaman transposones.




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3. GENÓMICAS. Se modifica el número de cromosomas o incluso el juego completo de cromosomas. a. Aneuploidías. . Es una alteración en el número normal de ejemplares de uno o más tipos de cromosomas, sin llegar a afectar al juego completo: si falta un cromosoma se habla de monosomia (2n-1) y si hay un cromosoma de más es una trisomía (2n+1). Pueden incluso darse nulisomías (faltan los dos cromosomas homólogos, pero esto en animales suele ser o letal o tener graves consecuencias para el individuo.

b. Euploidías. Es la alteración en el número normal de dotaciones haploides (juegos cromosómicos) de un individuo. Incluye la poliploidía y la monoploidía. El poliploidismo se da de forma natural y con bastante frecuencia en vegetales (el trigo cultivado es hexaploide -6n-, es decir, tiene 6 juegos de cromosomas), y ha sido utilizado en experimentos de laboratorio para obtener especies en las que mejoren algunas de sus propiedades, de modo que soporten mejor la sequía, sean más resisten a plagas, etc. En animales no suelen ser viables las células poliploides.

3.3. CAUSAS DE LAS MUTACIONES Las mutaciones pueden producirse por: A. Errores espontáneos no corregidos en la replicación del ADN (mutaciones naturales o espontáneas). Su frecuencia depende de varios factores como la frecuencia de la multiplicación celular, tipo de secuencia de bases nitrogenadas del gen o diversos factores ambientales. B. Acción de los denominados agentes mutágenos (mutaciones inducidas). Entre estos agentes se pueden citar:

- Agentes físicos. Radiaciones ionizantes de longitud de onda corta (rayos x, rayosgamma emisión de partículas radiactivas (partículas alfa,partículas beta y neutrones, etc), provocan en los seres vivos cambios enzimáticos, alteración en los cromosomas y mutaciones génicas. Radiaciones no ionizantes (rayos U.V) provocan el paso de electrones a niveles energéticos más altos, pudiendo dar lugar a alteraciones en el emparejamiento de las bases nitrogenadas (dímeros de timina).

- Agentes químicos. Como el ácido nitroso, el gas mostaza, ciertos colorantes, algunos componentes del tabaco, etc. Sus efectos suelen ser más retardados que las radiaciones y provocan




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emparejamientos erróneos de las bases nitrogenadas o sustituciones de bases nitrogenadas, introducción de ciertas moléculas en la cadena de ADN, lo que provoca un cambio en el mensaje genético.

- Agentes biológicos. Ciertos virus y los transposones (los segmentos móviles de ADN ya comentados) que introducen material genético nuevo en el genoma.

3.4. CONSECUENCIAS DE LAS MUTACIONES A. Consecuencias Beneficiosas. Junto con la recombinación genética originan variabilidad de las poblaciones y por tanto evolución de éstas. Las mutaciones que afectan al ADN de las células germinales se heredan y son origen de variabilidad genética. Si no hubiera mutaciones, es decir, si no hubiera cambios en las proteínas que éstas controlan, los organismos no podrían adaptarse a las nuevas situaciones que surgieran en el ambiente y se extinguirían. Para que exista la adaptación de las especies al medio y la aparición de nuevas especies es necesario que exista variabilidad heredable, a partir de la cual la selección natural vaya escogiendo a aquella alternativa más eficaz, como comentamos al principio del apartado. Es evidente que las únicas mutaciones con importancia evolutiva son las que afectan a las células germinales (que originan nuevos individuos), y dentro de estas, las mutaciones más importantes, desde el punto de vista evolutivo, son:

- Las que actúan de forma repetida sobre un determinado gen (mutaciones génicas recurrentes), favoreciendo cambios rápidos.

- Las mutaciones cromosómicas. Ej: duplicación y mutación de fragmentos cromosómicos han hecho posible la aparición de las diversas cadenas de Hemoglobinas, a partir de una única globina ancestral.

- Las mutaciones genómicas. Principalmente en vegetales(poliploidía) producen órganos más desarrollados.

- Las mutaciones que provocan unión de cromosomas. Ej: el cromosoma 2 del ser humano parece que procede de la fusión de 2 cromosomas (que aún se encuentran separados en los primates superiores actuales), de una especie ancestral.

B. Consecuencias perjudiciales. La mayoría de las mutaciones son perjudiciales ya que provocan efectos letales (muerte de más del 90%), subletales (muerte de menos del 10%), generalmente porque afectan a una o varias proteínas que participan en procesos trascendentales para la vida. En otros casos las mutaciones son compatibles con la vida aunque sean patológicas (provocan enfermedad o malformación). Si las mutaciones aparecen en las células somáticas de un individuo (adquirida por el medio ambiente) solo el individuo que la sufre tendrá la enfermedad o malformación (como por ejemplo cánceres, la anemia falciforme, enanismo hipofisiario, etc.). Si las mutaciones aparecen en las células germinales podrán heredarla sus descendientes (enfermedades hereditarias). Puede ocurrir una alteración espontánea durante la meiosis o las divisiones celulares que siguen a la fecundación; en este caso, se originará una línea hereditaria de la mutación a partir de ese individuo, ya que el cambio afectará a todas las células de sus descendientes.

tema 9. genÉtica molecular · 2019. 3. 22. · cromosómicos en la meiosis (recombinación). los...

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