Tema 3. Protecció de grups funcionals

Tema 3: Protecció de grups funcionals

Consideracions generals

Concepte i característiques d’un grup protectorCompatibilitat i ortogonalitat de grups protectors

Classificació dels grups protectors segons les condicions d’eliminació

Protecció de grups funcionals:

Protecció de grups hidroxil, àcid carboxílic,amino, carbonil i tiol

Referències:

F.A. Carey, R.J. Sundberg, Advanced Organic Chemistry. Part B: Reactions and Synthesis, 4ª ed., Kluwer, 2001. Capítol 13.1

M.B. Smith, Organic Synthesis, McGraw-Hill, 1994. Capítol 7.

T.W. Greene, P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3ª ed.. Wiley, 1999

P.J. Kocieński, Protecting Groups, Thieme, 1994.

J. Robertson, Protecting Group Chemistry, Oxford Chemistry Primers, 2000

Tema 3. Protecció de grups funcionals

3.1. Consideracions generals

Consideracions que defineixen l’eficàcia d’un grup protector:

a) Ha de ser barat o fàcilment assequible

b) S’ha d’introduir de manera fàcil i eficient

c) Fàcil de caracteritzar i s’han d’evitar complicacions com la generació de nous estereocentres

d) Ha de ser estable al ventall més ampli possible de condicions de reacció i tractaments (work-up)

e) Ha de ser estable al ventall més ampli possible de tècniques de separació i purificació, com ara cromatografia

f) Ha de ser eliminat selectivament i de manera eficient en condicions altament específiques

g) Els subproductes de l’eliminació s’han de separar fàcilment del substrat

Dos grups protectors poden ser compatibles perquè presentinlabilitat gradual a un determinat reactiu.

Dos grups protectors són ortogonals quan es poden eliminar unen presència de l’altre i en qualsevol ordre. Els mecanismesd’eliminació són diferents.

Tema 3. Protecció de grups funcionals

3.2. Classificació dels grups protectors segons les condicions d’eliminació

3.2.01. Grups protectors que s’eliminen per hidròlisi bàsica3.2.02. Grups protectors que s’eliminen per tractament àcid3.2.03. Eliminació per catàlisi amb un metall pesat3.2.04. Ruptura d’enllaços Si-O i Si-C induïda per flúor3.2.05. Grups protectors eliminats per eliminació reductiva amb Zn3.2.06. Grups protectors que s’eliminen per reaccions de -eliminació3.2.07. Grups protectors que s’eliminen per hidrogenòlisi3.2.08. Grups protectors que s’eliminen per oxidació3.2.09. Grups protectors eliminats per metalls en dissolució3.2.10. Trencament nucleofílic d’enllaços C-O3.2.11. Grups al·lil com a grups protectors3.2.12. Eliminació fotoquímica

3.2.01. Grups protectors que s’eliminen per hidròlisi bàsica

Derivats acilats d’alcohols i amines:

OR

O

NH

R

O

Ph OR

O

Ph NH

R

O

OR

O

NH

R

O

Cl Cl

Ac:

Bz:

Tema 3. Protecció de grups funcionals

OR

O

NH

R

O

F3C OR

O

F3C NH

R

O

Pv:

XR

O

X= O, NH

Nu

XR

NuO

Nu

O

+ HX-R

N

O

O

RH2N-NH2

MeOH

O

O

NH-NH2

NH-R NH

NH

O

O

+ H2N-R

Pht-N-R

Cas especial grup ftaloil:

3.2.02. Grups protectors que s’eliminen en medi àcid

Es poden subdividir en dos grups:Èters, amines, esters, carbonats o carbamats de grups alquil terciaris o de grups benzílicsO,O-acetals

Tema 3. Protecció de grups funcionals

Èters, amines, esters, carbonats o carbamats de grups alquil terciaris o de grups benzílics

R X

PG

ER X

PG

E

X= O, NH, S

E+= H+ o àcid de Lewis

R XE

+ PG

Trt: RX Ph

Ph

Ph X= O, NH, S Làbil a AcOH

tBu: RX

X= O, NH Làbil a TFAR O

O

Boc: RX O

O

X= O, NH Làbil a TFA

Bn:R

X Ph X= O, NH, S Làbil a HBr o HFR O

O

Ph

RX OZ: X= O, NH Làbil a HBr

o HF

O

Ph

RX O

O

H+

RX O

OH

H+

RX O

OH

-CO2

R-X-H

X= O, NH

-tBu

Tema 3. Protecció de grups funcionals

R O

Me

R O

Me

ER O

EE

E+= àcid de Lewis

+ Me-NuNu

H3O+ (work-up)

R-OH

Combinacions àcid de Lewis-nucleòfil: ZnBr2, TiCl4, R2BBr, TMSI, BBr3/NaI, Ac2O,FeCl3

OO

MeO

HOSiMe3

H

OO

HO

HOSiMe3

H

NaI, TMSCl

MeCN, t.a.

O,O-acetals

OO O

R

O OR

THP

O OR

MOM-OR MEM-OR

TMSOO O

R

SEM-OR

O OR

BOM-OR

O-R

O-R O

O

Tema 3. Protecció de grups funcionals

3.2.03. Grups protectors que s’eliminen per catàlisi amb un metall pesat

R R

SO

R R

SS

R R

SS

oxatiolà ditiolà ditià

O,S-acetals S,S-acetals

S

S HgCl2

O

S

Hg

S

S

S

HgCl

S

Hg

S

OH

S

ClHgS

S

ClHgS

OH

H2O

Cl

+

Mètodes alternatius:

S-alquilació en presència d’H2ORuptura oxidativa amb NBS o I2

Tema 3. Protecció de grups funcionals

3.2.04. Ruptura d’enllaços Si-O i Si-C induïda per flúor

Ruptura d’enllaços Si-O: èters de silici

Si

R'

R''

R'''

O-R

Me3Si- < Et3Si- < tBuMe2Si- < iPr3Si- < tBuPh2Si-Solvòlisi catalitzadaen medi àcid:

TMS TES TBDMS o TBS

TIPS TBDPS

Me3Si- < Et3Si- < tBuMe2Si- ≈ tBuPh2Si- < iPr3Si- Solvòlisi catalitzadaen medi bàsic:

SiOR

FSiO F

RR-O + Me3Si-F

Reactius: nBu4N+F- (TBAF) en THF o HF en MeCN

Ruptura d’enllaços Si-C

SiMe3

O

R

O

SiMe3

O

O

R

SEM

SiMe3

O

O

O

R

TMSEC

SiMe3

O

HN

O

R

Teoc

Tema 3. Protecció de grups funcionals

SiMe3

O

R

O

Bu4NF

THF

SiMe3

O

R

O

F

NBu4

-CH2=CH2

-FSiMe3

R O

O

NBu4

3.2.05. Grups protectors eliminats per eliminació reductiva amb Zn

Derivats de 2,2,2-tricloroetil:

R O

O

Cl

Cl

Cl

O O

O

Cl

Cl

ClR

OCl

Cl

ClR

NH

O

O

Cl

Cl

ClR

Cl

O

R

Cl Cl

O

Cl

O

R

Cl ZnCl

O HHOAc

AcO

-Cl2C=CH2R OH

OZn0

Tema 3. Protecció de grups funcionals

3.2.06. Grups protectors que s’eliminen per reaccions de-eliminació

Important exemple de grups d’aquest tipus:

9-fluorenilmetoxicarbonil (Fmoc)

O

NH

O

H

R

R2NH

R-NH2

O

NH

OR

-CO2

R2NH2

O

NH

OR

OH

NH

OR NR2

+

+

També s’utilitza per protegir àcids carboxílics en forma d’esters de Fm

R O

O

RCO2Fm

Tema 3. Protecció de grups funcionals

3.2.07. Grups protectors que s’eliminen per hidrogenòlisi

Mètode excel·lent per desprotegir èters, esters, carbamats iamines benzílics

RO Ph

R O Ph

O

R

HN O Ph

O

R

HN Ph

S’utilitza H2 en presència d’un metall de transició com Pd

H-HPh

OR

H HPh

OR

Ph CH2

H

OR H

ROH

PhCH3

H H PhOR

H-A

Procés alternatiu (catalytic transfer hydrogenation):Utilitzar ciclohexadiè, ciclohexè, àcid fòrmic o format amònic

Tema 3. Protecció de grups funcionals

3.2.08. Grups protectors que s’eliminen per oxidació

MeO

O-R

PMB

MeO

O-R

MeO

DMB

Agents oxidants:

2,3-dicloro-5,6-diciano-1,4-benzoquinona (DDQ)(NH4)2Ce(NO3)6 (CAN)

MeO

OR

HH2O

MeO

OR

H

O

O

CHN

CN

Cl

Cl

O

OH

CN

CN

Cl

Cl

H

O

O

CN

CN

Cl

Cl

MeO

OR

H

H

OH

OH

CN

CN

Cl

Cl

MeO

OR

H

OHR-OH

O

O

CN

CN

Cl

Cl

MeO

O

H

MeO

OR

+SET

+ +

Tema 3. Protecció de grups funcionals

3.2.09. Grups protectors que eliminats per metalls en dissolució

Èters o esters benzílics. Condicions: Na o Li en NH3

RO Ph R O Ph

O

RO

H3O+

RO

H

H

RO

H

H

RO

H

H

H

Na0 tBuOH

Na0

+RONa

+ROH

Tema 3. Protecció de grups funcionals

3.2.10. Trencament nucleofílic d’enllaços C-O

L’aplicació es limita, pràcticament, a metil i fenacil esters

R O

O

R OPh

O

O

R OCH3

O

+ Nu R O

O

+ Nu-CH3

Nucleòfil: I CN RS

CO2Me

OCOPh

LiICO2H

OCOPhpriridina

Exemples:

PhO

O

OBoc-HN CO2H

NaSPh

DMF

HO

O

Boc-HN CO2H

Tema 3. Protecció de grups funcionals

3.2.11. Grups al·lil com a grups protectors

RO R

O O

O

R O

O

RNH

O

O

Al·lil èters:

RO

DMSO RO R-OH

tBuOKa)

H3O+

RO

RhI

-RhI RO

H RhI

RhI

-RhI RO

RhII

RO

RhI H

-RhI

+RhIR

OH3O+

R-OH

-EtCHO

b)

Tema 3. Protecció de grups funcionals

Al·lil esters, carbonats i carbamats:

RX RX MLn MLnRX

RXH

Nu Nu MLn MLnNu

RX-= RCO2- ROCO2- RNHCO-

NuHMLn

NuH: Bu3SnH, morfolina

3.2.12. Eliminació fotoquímica

NO2

OR

NO2

O O

O

R

NO2

OHN

O

R

NO2

O R

O

BocNHNH

HN

O

OBn

O

OBn

O

O NO2

MeOH

BocNHNH

HN

OH

OBn

O

OBn

O

O

h