tema 3: agentes y mecanismos de lesión celular. necrosis · pdf filemecanismos de...

Miriam Turiel Miranda 3º Medicina

1

Tema 3: Agentes y

mecanismos de lesión

celular. Necrosis

1. Agentes y mecanismos de lesión

celular

Agentes

La enfermedad puede estar causada por:

Causas genéticas: congénitas o adquiridas

Causas nutricionales y metabólicas

Hipoxia

Agentes físicos: traumatismos, radiación...

Agentes químicos, farmacológicos, hormonales

Agentes biológicos: microoorganismos

Reacciones inmunológicas

Otros

Principios de lesión celular

1. La respuesta celular a los estímulos lesivos depende del tipo de lesión, su duración y su

intensidad.

Ej.: las quemaduras pueden clasificarse en niveles según la intensidad del

estímulo aplicado.

2. Las consecuencias de la lesión celular dependen del tipo, estado y adaptabilidad de la

célula lesionada. La idiosincrasia de cada células y, por tanto, de cada enfermo, dota

de sentido al famoso aforismo “no existen enfermedades sino enfermos”.

Ej.: Las células de musculo esquelético de la pierna son mucho más resistentes

a la hipoxia que las células de músculo cardíaco.

3. La lesión celular es el resultado de anomalías funcionales y bioquímicas en uno o más

de varios componente celulares esenciales.


2

Mecanismo de lesión celular

Cualquier lesión en un elemento de la célula puede condicionar la lesión de toda la

célula, especialmente si se trata de un elemento esencial como el sistema de membranas, el

núcleo o las mitocondrias. Los mecanismos más comunes de lesión celular son los siguientes:

1. Interferencia con la función de las membranas.

o La alteración de la composición de la membrana citoplasmática,

especialmente la disminución de fosfolípidos, alteran su permeabilidad para

sustancias por difusión pasiva, transporte activo...

o La alteración del sistema de receptores modifica las relaciones de la célula.

2. Interferencias con la producción de energía

Las mitocondrias son muy sensibles a cualquier daño. La lesión de las

mitocondrias altera la respiración aeróbica y la fosforilación oxidativa y, por tanto, el

sistema de producción de ATP.

3. Interferencia en la síntesis proteica

4. Alteración de la mitosis

La mitosis es un proceso muy complejo en el que intervienen todos los

elementos de la célula. Cualquier alteración de este complejo fenómeno condiciona

lesiones de las células hijas.

5. Alteración de las funciones específicas de la célula

6. Alteración del balance iónico Intoxicación celular

o Gases: O2 y CO2

o Na+, K+ y Cl-

o pH

2. Enfermedad tisular y celular La enfermedad, desde el punto de vista, anatomopatológico es un estado anormal de

un órgano o tejido. Existen múltiples etapas intermedias que van desde la más mínima

desviación funcional o morfológica al estado plenamente desarrollado de lesión anatómica.

Ejemplos de alteraciones a cada nivel estructural:

Cambios orgánicos: tumor cerebral

Cambios tisulares: glomerulonefritis por alteración de la membrana basal

Cambios celulares

Cambios subcelulares: cáncer de tiroides


3

Cambios moleculares: muchos cánceres tienen su origen en alteraciones genéticas que

provocan la activación de un determinado gen o la silenciación de otros por lo que se

alteran las moléculas que se expresan.

Morfológicamente, la enfermedad puede comenzar por la lesión de una o muy pocas

células, para evolucionar hasta la alteración de uno o varios tejidos, órganos o de todo el

organismo.

Consideraciones

Las posibilidades de lesión de los tejidos son finitas por lo que una lesión

anatomopatológica no siempre se debe a una causa específica.

Una misma causa puede producir enfermedades diferentes según el órgano diana y la

reacción del organismo

Fenómenos fisiológicos pueden ser morfológicamente semejantes a procesos

patológicos

En algunas enfermedades apenas se aprecia una alteración morfológica.

Ej.: el cólera. El Vibrio Cholerae no produce alteraciones estructurales puesto

que se encuentra en la luz del intestino. No obstante, su toxina produce una

alteración fisiológica tal que puede llevar a la muerte por deshidratación.

3. Daño por radicales libres Los radicales libres son moléculas reactivas parcialmente reducidas con un número

impar de electrones en la órbita periférica. Ejemplos: superóxido (O2-), peróxido (H2O2

-),

hidroxilo (OH-)... La presencia de un electrón no emparejado en una órbita se representa con

un punto (R·).

Se forman por:

Absorción de energía radiante

Metabolismo enzimático de agentes químicos o fármacos

Reacciones de reducción-oxidación del metabolismo normal

Metales de transición: Fe, Cu... Normalmente intermediarios del metabolismo de

radicales libres.

Óxido nítrico: funciona como una hormona del endotelio provocando vasodilatación.

La mayoría de las causas de lesión celular actúan por medio de la formación de

radicales libres, principalmente en la inflamación, isquemia, reperfusión y fagocitosis.


4

Características

1. Los radicales libres son muy inestables y actúan interaccionando con cualquier

elemento orgánico o inorgánico de la célula e iniciando un proceso de autocatálisis

que se extiende en cadena de molécula a molécula. Algunas de las lesiones causadas

por los radicales libres:

Peroxidación de lípidos de membrana

Necrosis celular indiscriminada

Activación del ácido araquidónico

Inactivación de antiproteasas

2. Los radicales libres, debido a su extrema reactividad, existen sólo en concentraciones

muy pequeñas concentraciones, además de tener una vida media de unos pocos

microsegundos. Su formación aumenta en situaciones patológicas.

3. Pueden actuar como agentes reductores u oxidantes.

4. Cuando un radical libre reacciona con un compuesto no radical, se forman otros

radicales libres, produciéndose una reacción en cadena, hasta que dos radicales libres

interaccionan entre sí para formar una molécula estable.

Morfología

Enfermedad granulomatosa crónica: Hay una incapacidad de los leucocitos polimorfonucleares

neutrófilos de generar radicales capaces de matar a los microorganismos que contienen

catalasa.

Distrés respiratorio: Se produce una lesión pulmonar fibrosante progresiva de los tabiques

alveolares. Esta lesión aparece después de la administración de oxígeno al 100% a una

atmósfera durante más de 24-48 horas.

Fibroplastia retrolental: Es una ceguera secundaria a la administración de oxígeno en cámaras

hiperbáricas a recién nacidos debida a la producción de metabolitos de ácido araquidónico,

especialmente tromboxano A2, inducida por radicales libres, lo que causa una contracción

sostenida de los capilares.

Enfisema: Es una dilatación alveolar que causa un aumento del aire pulmonar residual. Es

frecuente en fumadores y en individuos con déficit de α1-antitripsina. En ambos casos se

produce una incapacidad de los inhibidores de proteasas para proteger a la elastina del

pulmón del daño causado por las proteasas de los leucocitos, que se activa por formación de

radicales libres.

Fenómeno del oxigeno paradójico: Se llama así al daño de la reperfusión después de la

isquemia de miocardio (o de otros tejidos). La reoxigenación brusca del corazón hipóxico causa

daño cardiaco por liberación de radicales libres.

Envejecimiento: Se ha propuesto una hipótesis según la cual el envejecimiento se debe a la

lesión del ADN y otras macromoléculas por radicales libres.


5

Carcinogénesis: Se cree que algunos estadios del proceso de carcinogénesis se deben a la

formación de radicales libres, especialmente en la fase de promoción, en la que se originariían

lesiones irreversibles del ADN.

4. Lesiones subcelulares

4.1 Membrana plasmática

Funciones de la membrana plasmática

Compartimentalización

Regulación del intercambio y el transporte

Sensibilidad celular mediada por receptores

Interacciones, reconocimiento y contactos celulares.

Movilidad celular

1. Anatomía patológica de la compartimentalización

Enfermedad Características Célula diana Morfología Clínica

Esferocitosis hereditaria

Herencia AD.

Disminución de espectrina

Hematíes

La membrana se vuelve rígida y

pierde elasticidad. Hematíes esféricos

An.hemolitca

Esplenomegalia Icteria

Esprue (celiaquía)

Intolerancia al

gluten

Epitelio de ID

Aplanamiento de

las vellosidades del ID. Pérdida de la chapa estriada.

Síndrome de malabsorción

Glomerulonefritis

Frecuente origen

inmune

Epitelio

visceral del glomérulo

Fusión de podocitos

Proteinuria,

síndrome nefrótico

Hiperlipoproteinemia

IIA

Aumento de la

relación colesterol-fosfolípidos de

membrana

Plaquetas

Arterioesclerosis

precoz

Derivada de

arterioesclerosis

2. Patología de la regulación del intercambio metabólico y del transporte

Aminoacidurias: pérdida de aminoácidos por la orina debida a un defecto congénito del

transporte de membrana.


6

Síndrome de Fanconi: Alteración del transporte del tranportes en el túbulo renal que

condiciona aminoacidouria, fosfaturia y glucosuria.

Osteomalacia y raquitismo: Se deben en múltiples casos a defectos en la absorción de vitamina

D en la membrana del túbulo renal o en la mucosa del intestino delgado

3. Patología de los receptores

Puede resumirse en cuatro grupos de enfermedades:

1. Defecto del número o afinidad de los receptores: diabetes mellitus, diabetes insípida,

enanismo...

2. Formación de anticuerpos contra los receptores: miastenia gravis, enfermedad de

Graves-Basedow...

3. Desequilibrio entre receptores antagonistas: enfermedad de Parkinson

4. Receptores para agentes patógenos. Condiciona las diferencias en la susceptibilidad a

infecciones por bacterias, virus u otros parásitos.

4. Patología de las interacciones, reconocimiento y contactos celulares

Es característica de los tumores malignos. Ejemplos:

Disminución del número de nexos de membrana

Formación de prolongaciones irregulares “en maza”

Evaginaciones citoplasmáticas vesiculiformes

Ausencia de inhibición por contacto

5. Patología de la movilidad celular

Generalmente se debe a alteraciones en la composición del citoesqueleto. Es muy

importante en enfermedades con defectos de la fagocitosis y en las neoplasias.

6. Otras alteraciones de la membrana

Enrollamientos espirales de membrana en tejidos isquémicos

Aparición de pseudomicrovellosidades en el epitelio del túbulo renal

Alteraciones de los complejos de unión: pénfigo, herpes...

4.2 Citoesqueleto

El citoesqueleto es un armazón fibrilar constituido por microfilamentos, microtúbulos y

filamentos intermedios. Puede lesionarse por diferentes causas lo que origina alteraciones

morfológicas y funcionales de las células.


7

Causa Enfermedades Clínica

Enfermedades genéticas

Sd. cilios inmóviles (sd. Kartagener).

Bronquiectasias, situs inversus, esterilidad.

Sd. los leucocitos perezosos Infecciones repetidas

Sd. Chediak-Higashi

Palidez de piel y mucosas por disminución de la melanina, retraso mental, fotofobia,

nistagmo, anemia e infecciones repetidas.

Distrofia muscular de Duchenne Parálisis muscular progresiva

Anemia falciforme Anemia

Esferocitosis hereditaria Anemia

Factores físicos Hipoxia, isquemia

Fact. inmunológicos Anticuerpos antifilamentosos

Factores nutricionales Déficit de vitamina E, desnutrición

Agentes infecciosos Virus

Síndrome de Reye Insuficiencia hepática

Agentes químicos

Fármacos: colchicina, podofilina, alcaloides de la

vinca...

Alcohol Hialina de Mallory

Otros

Esclerosis lateral amniotrófica Distrofia neuroaxonal infantil

Parálisis progresiva

Enfermedad de Alzheimer Demencia senil

4.3 Lisosomas

Los lisosomas son orgánulos intracitoplasmáticos delimitados por membrana, que

contienen diversas enzimas hidrolítcas capaces de diferir sustancias externas

(heterofagocitosis) o componentes de la célula (autofagocitosis)

Heterofagocitosis: es la captación por las células de partículas sólidas (fagocitosis) o

líquidas (pinocitosis) y la digestión de las mismas en fagolisosomas.

Nota: la digestión en los fagosomas es incompleta, especialmente si contienen

lípidos complejos, quedando entonces un material residual, autofluorescente, de color

pardo, denominado lipofucsina.

Autofagocitosis: es la digestión de parte del citoplasma por lisosomas de la propia

célula. Membranas y orgánulos son cíclicamente digeridos, permitiendo el turnover

normal de la célula.

Anatomía patológica de los lisosomas

Actividad lítica inadecuada

o Déficit enzimático: tesaurismosis, enfermedad granulomatosa crónica...

o Exceso de oferta: hemocromatosis, arterioesclerosis, enfermedad de Wilson...

o Material indigerible: neumoconiosis, melanosis coli...


8

Actividad lítica nociva

o Autofagocitosis patológica: traumatismos, radiaciones, hipoxia, hambre...

o Heterofagocitosis patológica: artritis reumatoide, neoplasias...

4.4 Retículo endoplasmático

El 50% del volumen del citoplasma de las células corresponde al RE1.

Hiperplasia del RER: indica un aumento en la producción de proteínas (ej.: células

inflamatorias, células tumorales...). Se manifiesta como un aumento de la basofilia.

Hiperplasia del REL: indica un aumento en la degradación de medicamentos y tóxicos.

4.5 Patología de las mitocondrias

1. Aumento del tamaño

Hepatocitos: alcoholismo, intoxicación por CCl4...

Epitelio del túbulo renal: síndrome nefrótico...

Miocitos: miopatías mitocondriales...

2. Aumento del número

Hipertrofia del músculo estriado

Transformación oncocítica: tiroides, glándulas salivales, paratiroides, riñón...

3. Disminución del tamaño

Atrofia

Neoplasias

4. Inclusiones intramitocondrial

Inclusiones: necrosis

Inclusiones laminares: mielina

Inclusiones cálcicas: cualquier célula

Inclusiones cristalinas: colestasis, hepatitis, colangiocarcinoma, diabetes...

5. Destrucción (condriolisis)

Anticuerpos antimitocondriales

Enfermedad del colágeno

Daño por depleción de ATP

Las células mantienen un equilibrio inestable con su entorno gracias a la producción

continua de ATP. Por ello, en el momento en el que se interrumpe su producción debido a una

lesión hipóxica y química, se producen daños. La disminución del 10% del ATP causa:

1 Los hematíes carecen de RE


9

Disminución del ritmo de trabajo de la bomba de sodio2. Al romperse el equilibrio

iónico se rompe el equilibrio osmótico. La célula se hincha y puede llegar a reventar.

Fallo de la bomba de Ca+2. En el músculo puede generar alteraciones del citoesqueleto

(músculo).

Ej.: La hipoxia disminuye la producción de ATP por lo que los nutrientes son

fermentados. La producción de ácido láctico lleva a la disminución del pH y a la

liberación de sustancias que actúan las terminaciones dolorosas de los nervios.

Es lo que conocemos como agujetas

Alteración del metabolismo energético, sobre todo del anabolismo.

Disminución de la síntesis de proteínas, lo cual limita mucho procesos con un índice de

recambio muy alto. Además, se favorece el depósito de lípidos porque los materiales

que deberían estar destinados a la síntesis proteica se acumulan en forma de grasa.

Desarrollo de enfermedades secundarias a plegamientos anormales de proteínas

(Alzheimer)

4.6 Patología del núcleo

1. Cambios en hiperfunción: aparecen en hipertrofias, neoplasias y regeneración

Anisocariosis

Multinucleación

Tetraplidías

Aneuploidías

2. Cambios en la hipofunción: aparece en tejidos atróficos o isquémicos

Disminución del tamaño

Heterocromatización

3. Destrucción del núcleo: en necrosis o apoptosis

Cariorrexis

Cariolisis

Cariopicnosis

4. Inclusiones o pseudoinclusiones nucleares: en diabetes, viriasis o neoplasias

2 Extrae 3 Na

+ e introduce 2 K

+.


10

5. Muerte celular

Muerte celular: parada definitiva de todas las funciones de la célula.

5.1 Necrosis

Concepto

Llamamos alteraciones morfológicas que se producen después de la muerte violenta

de la célula, generalmente debida a isquemia

Autolisis: alteraciones morfológicas causadas por las propias enzimas lisosomales.

Heterolisis: necrosis de las células vecinas debido a la liberación de las enzimas

lisosomales de las células muertas.

Morfología

Algunos signos morfológicos que suelen apreciarse en los tejidos necróticos son:

En el citoplasma

o Eosinofilia

o Rotura de membranas

o Desaparición de orgánulos

o Vacuolización generalizada

o Densidades floculentas en las mitocondrias

o Desaparición del glucógeno

o Precipitación de calcio y fosfolípidos


11

En el núcleo

o Rotura de membranas

o Cariolisis o disolución

o Cariorrexis o fragmentación

o Picnosis o condensación del núcleo

En la bioquímica celular

o Liberación de K+

o Liberación de enzimas a la sangre

Tipos de necrosis

El proceso de necrosis es muy variable dependiendo de la causa, del tipo de tejido, de

la rapidez de instauración y de la temperatura.

1. Necrosis por coagulación

Debida a la coagulación de las proteínas estructurales de la célula (para lo cual es

imprescindible la inactivación o coagulación de la enzimas proteolíticas.

Aparece en:

o Isquemia e infarto de órganos sólidos (corazón, riñón, bazo...)

o Tumores de crecimiento rápido

o Necrosis por quemaduras o ácidos y bases fuertes.

Macroscópicamente: las áreas de necrosis tienen un aspecto acartonado y seco, de

color gris o amarillento.

Microscópicamente

o No se pierde la arquitectura del tejido

o Se dibujan los contornos de las estructuras y las células, las cuales pierden el

núcleo y aparecen formando masas homogéneas eosinófilas.

o Sobre las áreas de necrosis es frecuente el depósito de calcio (calcificación)

2. Necrosis caseosa

Típicamente se debe a la tuberculosis y otras enfermedades infecciosas

granulomatosas como la tularemia, la sífilis... Es un proceso de necrosis por

coagulación al que se añaden los lípidos complejos procedentes de la cápsula de los

bacilos destruidos.

Macroscópicamente: tiene aspecto de queso fundido (de ahí su nombre)

Microscópicamente:

o Masa poco estructurada, homogénea y eosinófila.

o La calcificación del tejido necrótico es muy frecuente.

3. Necrosis por licuefacción

Aparece en los tejidos en los que predominan los fenómenos de autolisis o heterolisis

por activación de enzimas proteolíticas.

Se forman masas líquidas o semilíquidas de material amorfo.


12

Es típica de:

o Inflamaciones purulentas

Las áreas de necrosis sufren con frecuencia infecciones sobreañadidas

o fenómenos de licuefacción enzimática, y se transforman en focos de

necrosis colicuativa.

Cuando la licuefacción se produce por gérmenes anaerobios se

produce la putrefacción del tejido

El tejido necrótico tiene un aspecto de líquido denso, sanioso y gris

que tiende a salir formando fístulas de trayectos irregulares

o Necrosis del SNC

La necrosis genera un reblandecimiento del tejido y la formaciónd eun

magma líquido rico en lípidos.

Destino del magma:

- Disolverse en el LCR

- Ser fagocitado por células granuloadiposas

4. Necrosis gangrenosa

Se produce en los tejidos mesenquimales por un proceso de isquemia, generalmente

debido a trombosis o a arteriopatías del tipo arterioesclerosis o arteriopatía diabética.

¿Sobreinfección del tejido?

o No: gangrena seca o momificación

o Sí: gangrena húmeda

Si la infección se debe a gérmenes anaerobios: gangrena gaseosa.

5. Necrosis química o enzimática

Necrosis coalicutiva producida por ácidos o álcalis fuertes segregados por el páncreas

exocrino (ej.: pancreatitis agudas, tumores pancreáticos...)

Efectos de las enzimas

o Proteasas: Digestión de los tejidos, incluyendo la pared de los vasos

hemorragia

o Lipasas: hidrólisis de los tiaciglicéridos Liberación de glicerol y ácidos grasos.

Los ácidos grasos reaccionan con sales de calcio y forman jabones cálcicos,

mientras que el glicerol es reabsorbido a la sangre o precipita.

6. Necrosis hemorrágica

La acumulación de sangre de origen hemorrágico en los tejidos causa una necrosis

tisular de carácter isquémico.

7. Necrosis grasa de origen traumático

Los traumatismos sobre el tejido graso producen una rotura de adipocitos con la

consiguiente liberación de grasas neutras que son fagocitadas por macrófagos y células

gigantes multinucleadas.


13

8. Necrosis fibrinoide

Se produce por depósito de fibrina en los tejidos. Es la forma de necrosis más

característica en las enfermedades por depósito de inmunocomplejos.

Consecuencias de la necrosis

1. Liberación de mediadores químicos de la inflamación de origen endógeno Los focos

de necrosis se convierten con frecuencia en focos de inflamación aguda o crónica.

2. Úlceras y fístulas

3. Cicatrices y calcificación

4. Quistes y pseudoquistes

5. Regeneración completa del tejido (“restitutio ad integrum”)

5.2 Apoptosis

Concepto

La apoptosis es una forma de muerte celular programada genéticamente en respuesta

a señales moleculares internas o externas

Causas de apoptosis

Fisiológicas

Destrucción programada en embriogénesis

Involución de origen hormonal (ej.: lactancia)

Pérdida de células en proliferación: piel, intestino...

Muerte de células que han cumplido su fin (Ej.: LPMN)

Linfocitos autorreactivos

Inducida por linfocitos Tc

Patológicos

Daño del ADN

Atrofia

Infección

Acúmulo de proteínas mal plegadas3

Mecanismo (simplificado)

1. Factores intrínsecos o extrínsecos activan la vía de las caspasas.

2. Las caspasas producen rotura del DNA y de proteínas.

3. Formación de cuerpos apoptóticos

4. Fagocitosis por células vecinas.

3 Se postula que defectos en la apoptosis podrían estar en la base de la enfermedad de Alzheimer.


14

Dentro de la célula hay genes que regulan la apoptosis:

Genes proapoptóticos: BAX-BAK Estimulación de radicales libres

Genes antiapoptóticos: BCL-24 Neutralización de radicales libres.

Morfología

Reducción rápida del volumen por pérdida del líquido intracelular células retraídas

Preservación de orgánulos

Condensación de cromatina rotura nuclear

Alteraciones en la membrana que permiten su reconocimiento por células fagocíticas.

Dependencia de la síntesis activa de proteínas y gasto de energía.

4 En algunos tumores se produce sobreexpresión de BCL-2 (t (14;18)

tema 3: agentes y mecanismos de lesión celular. necrosis · pdf filemecanismos de...

Documents