telmisartan zur behandlung von hypertonie und gegen die risiken des morgendlichen blutdruckanstiegs

Telmisartan zur Behandlung von HypertonieTelmisartan zur Behandlung von Hypertonie

und gegen die Risiken des morgendlichen und gegen die Risiken des morgendlichen

BlutdruckanstiegsBlutdruckanstiegs

Hypertonie

Definition, Prognose und Behandlung

Hypertonie

Definition, Prognose und Behandlung

Hypertension: Ursachen

► In über 90 % aller Fälle kann eine primäre Ursache nicht festgestellt werden. Diese Fälle bezeichnet man als essenzielle Hypertonie.

► Bei 2–5 % aller Hypertoniker liegt die Ursache in einer Erkrankung der Niere oder Nebenniere.

► Bei essenzieller Hypertonie spielen eine Reihe von Faktoren zusammen:

– Ernährung– Bewegungsmangel– Stress– Alkohol

Auch genetische Faktoren spielen eine Rolle:– Etwa 30 % der Fälle in jeder Population sind auf genetische Faktoren

zurückzuführen.

Beevers et al. BMJ 2001;322:912–916

Hypertonie: Pathophysiologie

► Die Pathophysiologie von Bluthochdruck umfasst zahlreiche Faktoren:

– Systemisches und lokales Renin-Angiotensin-System:

– Sympathisches Nervensystem

– Insulin-Resistenz

– Übergewicht

– Unelastische Gefäße

– Vasoaktive Substanzen (z.B. Stickoxid und Endothelin)

– Funktion des Endothels

– Kallikrein-Kinin-System

– Natriuretische Peptide

Beevers et al. BMJ 2001;322:912–916

Hypertonie: Klassifikation

JNC 7 ESH

Normal SBD <120 und Normal SBD 120–129 od.DBD <80 DBP 80–84

Vorstadium SBD 120–139 od. Hoch normal SBD 130–139 od.DBD 80–89 DBD 85–89

Stadium 1 SBD 140–149 od. Grad 1 SBD 140–159 od.DBD 90–99 DBD 90–99

Stadium 2 SBD ≥160 od. Grad 2 SBD 160–179 od.DBD ≥100 DBD 100–109

Grad 3 SBD ≥180 od.DBD ≥110

ESH Guidelines. J Hypertens 2003;21:1011–1053JNC 7. JAMA 2003;289:2560–2572

Prävalenz von Hypertonie*

0

10

20

30

40

50

60

70

80

20-29 30-39 40-49 50-59 60-69 70+

Altersgruppen

Präv

alen

z vo

n H

yper

tonie

(%

)

MännerFrauen

Kearney et al. Lancet 2005;365:217–223

Steigende Prävalenz mit zunehmendem Alter

*SBD >140 mmHg oder DBD >90 mmHg oder antihypertensive Behandlung

Blutdruckmessung

► Die Methode der ersten Wahl in der Arztpraxis ist Auskultieren mit einem Quecksilber-Sphygmomanometer.

► Häusliche Blutdruckkontrollen vermeiden nervositätsbedingten Bluthockdruck beim Arzt, außerdem können die Messungen zu verschiedenen Tageszeiten durchgeführt werden.

► Besser einschätzen lässt sich das Risikoprofil durch eine ambulante 24-Stunden-Langzeitmesssung.

► Es handelt sich dabei um ein nicht invasives automatisches Verfahren, bei dem häufig eine oszillometrische Methode zum Einsatz kommt.

► Die durchschnittlichen 24-Stunden-Werte sind gewöhnlich niedriger als die beim Arzt gemessenen Werte.

– Optimal sind 24-Stunden-Durchschnittswerte von < 125/73 mmHg. Pickering et al. Hypertension. 2005;45:142–161

24-h-Messungen sind genauerals Messungen beim Arzt

<140 140–159 >160

Ambulanter SBD über 24 Stunden: <135 mmHg

Ambulanter SBD über 24 Stunden: ≥ 135 mmHg

Systolischer Blutdruck beim Arzt (mmHg)

Ere

ignis

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000

Pers

onenja

hre

0

5

10

15

20

25

Clement et al. N Engl J Med 2003;348:2407–2415

OvA-Studie

Blutdruckanstiegam frühen Morgen

Tageszeit

Blu

tdru

ck (

mm

H

g)

18:00 22:00 02:00 06:00 10:00 14:00 18:00

Aufwach- phase

Schlaf180

160

140

120

100

80

Millar-Craig et al. Lancet 1978;1(8068):795–797Mancia et al. Circ Res 1983;53:96–104

Blutdruckprofil über 24 Stunden

MorgenMorgen


Unbehandelte Hypertoniker Normotoniker

9 12 15 18 21 24 3 6 9 9 12 15 18 21 24 3 6 9

50

200

150

100

Blu

tdru

ck (

mm

Hg)

Tageszeit (Std.) Tageszeit (Std.)

Millar-Craig et al. Lancet 1978;1:795–797Reproduced with permission from Elsevier

Systolisch (MW ± SEM)

Diastolisch (MW ± SEM)

Morgenhochdruck bei Normo- und Hypertonikern

1Mulcahy et al. Lancet. 1988;2:755–759; 2Taylor et al. Am Heart J. 1989;118:1098–1099; 3Marler et al. Stroke. 1989;20:473–476; 4Ogawa et al. Circulation. 1989;80:1617–1626; Oshchepkova et al. Ter Arkh 2000;72:47–51

► Plötzlicher Tod1

► Akuter Myokardinfarkt1

► Typische Angina pectoris2

► Stumme Ischämie1

► Ischämische Gesamtbelastung1

► Ischämischer Insult3

► Angina pectoris durch Koronarspasmen(variant angina pectoris; 02:00-04:00 Uhr)4

► Thrombozytenaggregation5


06:00-12:00 Uhr

Häufung von kardiovaskulären Komplikationen

MorgendlicherBlutdruckanstieg

6:000:00 12:0018:00

Muller et al. N Engl J Med 1985;313:1315–1322Marler et al. Stroke 1989;20:473–476

Tageszeit

Erhöhtes kardiovaskuläres Risiko

Blutdruckanstiegam frühern Morgen

0

20

40

60

80

100

120

140

160

180

Zere

bro

vask

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älle

(pro

2 S

td.)

0

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

Myokard

infa

rkte

(pro

Std

.)

Schlaganfall (n=1167)

Myokardinfarkt (n=2999)

0–3 3–6 6–9 9–12 12–15 15–18 18–21 21–24


0

10

20

01:00 05:00 09:00 13:00 17:00 21:00

200

100

0

Plötzlicher Herztod

Myokardiale Ischämie300

Tageszeit

Dauer

(min

)Todesf

älle

(n)

Erhöhtes Risiko von plötzlichem Herztod und Ischämie

Willich et al. Am J Cardiol 1992;70:65–68Rocco et al. Circulation 1987;75:395–400


Elliott. Stroke 1998;29:992–996

0

40

80

120

160

0

40

80

120

160

0

40

80

120

160

0

40

80

120

160

00:00–06:00

06:00–12:00

12:00–18:00

18:00–00:00P

roze

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ganfä

lle Ischämisch (n = 8250)

Gesamt (n = 11816)Temporärer ischämischer Insult (n=405)

Hämorrhagisch (n = 1801)

00:00–06:00

06:00–12:00

12:00–18:00

18:00–00:00

Erhöhtes Risiko von ischämischem/hämorrhagischem Insult

Tagesrhythmische Schwankungen

Blutdruck

NaCl -67 %

Renin-Aktivität im PlasmaAldosteron im Plasma

+200 %

Cortisol

Hämodynamisch

Elektrolyt-ausscheidung

Hormonell

Schlaf

20 2416128 4 8Zeit (Std.)

-15 %

Herzfrequenz -10 %Periph. Gesamtwiderstand -10 %Herzzeitvolumen -5 %Glomeruläre Filtrationsrate -5 %

KHCO3 -50 %

+100 %

White. J Hypertens 2003;21 (Suppl 6):S9–S15

Auch das RAAS ist am Morgen aktiviert.

Vasokonstriktion

Vaskuläre Hypertrophie

Gestörte Endothelfunktion

Atherosklerose

Schädigung von Zielorganen vor klinischen Ereignissen

Tod

Rückgang der GFR

Proteinurie/Albuminurie

Glomerulosklerose

Nierenversagen

Apoptose

LVH

Fibrose

Schlaganfall

Kognitive

Störungen

Hypertonie

Thrombose

Arrhythmia

Herzversagen

Myokardinfarkt

Risikofaktoren: Diabetes, Übergewicht, Rauchen, Alter

Vaskuläre Er- krankungen

Morgenhochdruck führt zur Schädigung von Zielorganen

► Morgendlicher Blutdruckanstieg kann aufgrund der erhöhten hämodynamischen Belastung zur Schädigung von Zielorganen beitragen.

► Patienten mit Morgenhochdruck weisen gehäuft eine linksventrikuläre Hypertrophie auf.

► Der Morgenblutdruck sagt über die folgenden Parameter mehr aus als die in der Arztpraxis gemessenen Werte:

– Rückgang der GFR

– Albuminurie bei Patienten mit Typ-1-Diabetes

– Albuminurie bei Patienten mit Typ-2-Diabetes

Gosse et al. J Hypertens 2004;22:1113–1118Suzuki et al. Clin Exp Hypertens 2002;24:249–260

Kamoi et al. Diabetes Care 2002;25:2218–2223Kamoi et al. Diabetes Care 2003;26:2473–2475

Geschädigte Zielorgane steigerndas kardiovaskuläre Risiko

► Das Endothel spielt bei der Steuerung des peripheren Arterienwiderstands eine zentrale Rolle.

► Funktionsstörungen des Endothels können als unerwünschte Reaktionen auf Vasodilatatoren/Vasokonstriktoren gelten.

– Stickoxid spielt als endogener Vasodilatator eine Schlüsselrolle.

► Funktionsstörungen des Endothels zeigen frühzeitig das Vorliegen einer Zielorganschädigung an.

► Sie fördern kardiovaskuläre Erkrankungen wie Atherosklerose, Hypertonie und Herzversagen.

► In der Niere können sie Fibrosen verursachen, die glatte Gefäßmuskulatur zum Proliferieren bringen und schließlich die Organfunktion beeinträchtigen.

Klahr, Morrissey. Kidney Int Suppl 2000;75:S7–S14

Funktionsstörung des Endothels


0

20

40

60

80

100

120

Schlaganfall Herzversagen Koronare Erkrankung

Alt

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Inzi

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2 J

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(auf

100 P

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n)

HypertonieHypertonie + LVH

Kannel. Eur Heart J 1992;13 (Suppl D):82–88

Linksventrikuläre Hypertrophie


0

2

4

6

8

10

12

14

16

Normoalbuminurie Mikroalbuminurie Makroproteinurie

Inzi

den

z vo

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ardio

vask

ulä

ren E

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(% P

atie

nte

n p

ro J

ahr)

Gimeno Orna et al. Rev Clin Esp 2003;203:526–531

*

*P < 0,05 gegenüber Normoalbuminurie nach Berichtigung hinsichtlich anderer Risikoindikatoren

*

Albuminurie (bei Typ-2-Diabetes)

Metaanalyse von 61 prospektiven Beobachtungsstudien1 Mio. Erwachsene – 12,7 Mio. Personenjahre

Senkung des mittleren SBD um 2 mmHg

Mortalitätsrisiko durch Schlaganfall um 10 % geringer.

Mortalitätsrisiko durch ischämische Herzerkrankung um 7 % geringer.

Blutdrucksenkung verringertdas kardiovaskuläre Risiko

Lewington et al. Lancet. 2002;360:1903–1913

Deutliche Verbesserungen durch geringfügige Senkungen des SBD

Eindämmen der Zielorganschädigung

95 98 101 104 107 110 113 116 119

r = 0,69; P < 0,05

Mittlerer Arteriendruck (mmHg)

GFR

-Rü

ckgänge (

ml/m

in/J

ah

r)

130/85 140/90

UnbehandelteHypertonie

0

-2

-4

-6

-8

-10

-12

-14

Bakris et al. Am J Kidney Dis 2000;36:646–661

Blutdrucksenkung verlangsamt GFR-Rückgänge

Vorteile einer intensivenBlutdrucksenkung

0,0 0,1 0,2 0,3 0,4 0,5 0,6 0,7 0,8 0,9

Niedrige Serum-Kreatinin-Werte

Hochriskogruppen

Ältere Patienten

Ischämische Herzerkrankung

Frauen

Diabetiker

Relatives Risiko von ernsten kardiovaskulären Vorfällen bei intensiver gegenüber weniger intensiver Blutdrucksenkung

Zanchetti et al. J Hypertens 2003;21:797–804

Intensive Blutdrucksenkung verringert Risiko† (Nichtraucher)

**

**

**

*

*

*

* P ≤ 0,05 gegenüber weniger intensiver Behandlung** P ≤ 0,01 gegenüber weniger intensiver Behandlung† Intensiv = DBD ≤ 85 mmHg; weniger intensiv = DBD < 90 mmHg

AntihypertensiveBehandlungsziele

► Die Langzeitrisiken hinsichtlich kardiovaskulärer Morbidität und Mortalität sollten auf ein Mindestmaß reduziert werden.

► Der SBD/DBD sollte auf < 140/90 mmHg gesenkt werden (bei guter Verträglichkeit noch tiefer)

► Bei Diabetikern sind < 130/80 mmHg anzustreben.

ESH–ESC Guidelines. J Hypertens 2003;21:1011–1053

Behandlungsschema (JNC 7)

Hypertonie ohnezwingende Indikationen

HypertonieStadium 1

Meist thiazidartiges Diuretikum

Evtl. ACE-I-Hemmer,AT1-Rezeptorblocker, -

Blocker,Ca-Kanalblocker oder Kombinationstherapie

HypertonieStadium 2

Kombination aus zwei Medikamenten

Meist thiazidartiges Diuretikum und ACE-

I, AT1R,-Blocker oder

Ca-Kanalblocker

Medikament(e) für zwingende Indikationen

Andere Antihypertensiva nach Bedarf (thiazid-

artiges Diuretikum und ACE-I, AT1R, -Blocker,

Ca-Kanalblocker)

Hypertonie mit zwingenden Indikationen

JNC 7. JAMA 2003;289:2560–2572

Behandlungsschema(ESH–ESC)

Absolutes Risiko

SBD 130–139DBD 85–89

SBD 140–179DBD 90–109

SBD ≥180DBD ≥110

Niedrig Keine SenkungBei anhaltend hohem BD evtl. medikamen-töse Behandlung

Unverzüglich medikamentöse Behandlung

Mittelhoch Häufiges MessenBei anhaltend hohem BD medikamentöse Behandlung


HochUnverzüglich medikamentöse Behandlung



Sehr hochUnverzüglich medikamentöse Behandlung



Behandlung je nach Blutdruck und sonstigen Risikofaktoren


Hypertonie – Bewusstsein, Behandlung und Einstellung

0

10

20

30

40

50

60

70

80

Bewusst Behandelt Eingestellt

Pers

onen

(%)

USAKanadaItalienSchwedenSpanienEnglandDeutschland

Wolf-Maier et al. Hypertension 2004;43:10–17

Schlechte Blutdruck-Einstellung* in den westlichen Staaten

* Schwellenwert SBP/DBP = 140/90 mm Hg

Einstellung des Blutdrucks in den riskanten Morgenstunden

0

10

20

30

40

50

60

70

ACAMPA-Studie J -MORE

Pati

ente

n (

%)

Unter Kontrolle (ambulanter Morgendruck: <135/85 mmHg)Nicht unter Kontrolle

Redón et al. Blood Press Monit 2002;7:111–116Kario et al. Circulation 2003;108:72e–73e

Ambulante 24-Stunden-Werte aussagekräftiger als klinische Werte

Zwei Studien zu Hypertonikern zeigen trotz vermeintlich guter Kontrolle schlechte Durchschnittswerte beim Morgendruck.

Trough/Peak-Ratio* und Blut-drucksenkung über 24 Stunden

Blu

tdru

ck (

mm

Hg)

07:00 11:00 15:00 19:00 23:00 03:00 07:00Tageszeit

180

160

120

140

100Dosis

Trough

Peak

Medikament A (T/P-Ratio: 75 %)

Medikament B(T/P-Ratio: 45 %)

Placebo

Ellioit, Meredith. J Hypertension 1995;13:279–283* Verhältnis zwischen Minimal- und Maximalwerten

Bessere Resultate bei Hypertonikern

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

1× täglich 2× täglich

Beh

andlu

ngst

reue

(%)

Iskedjian et al. Clin Ther 2002;24:302–316

Größere Behandlungstreue bei Einnahme 1× täglich

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

1× täglich Mehrmalstäglich

Beh

andlu

ngst

reue

(%)

* P < 0,05 gegenüber 2× täglich*** P < 0,001 gegenüber mehrmals täglich

****

Bessere Resultate beiHypertonikern

Bradykinin/NO

Inaktive Fragmente

ANGIOTENSIN I

ANGIOTENSIN II

AT1R-Blocker

AT1-RezeptorVasokonstriktionNatriumretentionSNS-Aktivierung

EntzündungWachstumsförderung

AT2-RezeptorVasodilatation

NatriurieGeweberegeneration

Hemmung von schädlichem Zellwachstum

Chymase, tPA,

Cathepsin

‘Angiotensin II escape’

ACE-Hemmer

Selektive Angiotensin-I-Rezeptorblockade

Nebenwirkungen von Antihypertensiva

Klasse Wichtige Nebenwirkungen

Diuretika(thiazidartige)

Verlust von Extrazellularflüssigkeit.Anstieg von Cholesterin, Glukose, Harnsäure, Kalzium, Lithium. Abfall von Kalium, Natrium und Magnesium.

-Blocker Bradykardie, maskierte Hypoglykämie.Auch Impotenz, Müdigkeit, Schlaflosigkeit, Bronchospasmus, periphere Kreislaufschwäche.

Ca-Kanalblocker(Dihydropyridin)

Periphere Ödeme, Hautröte, Kopfschmerzen, Gingivahypertrophie.

ACE-Hemmer Husten, Angioödem (sehr selten), Hyperkalämie, Ausschläge, Geschmacksverlust, Leukopenie, erhöhte Lithium-Werte.

AT1R-Blocker Angioödem (sehr selten), erhöhte Lithium-Werte. Auch Husten und Hyperkalämie (geringerer Schweregrad als bei ACE-Hemmern).

National Kidney Foundation. Am J Kidney Dis 2002;39(2 Suppl 1):S1–S266

A1-Rezeptorhemmer sind nebenwirkungsarm.

Bessere Resultatebei Hypertonikern

0

5

10

15

20

25

30

35

40

45

Behandlu

ngst

reue >

9 M

onate

(%

)

Esposti et al. J Clin Hypertens 2004;6:76–84

Bessere Behandlungstreue mit AT1-Rezeptorblockern

Diuretika CaK-Blocker -Blocker ACE-Hemmer AT1R-Blocker

Wünschenswerte Eigenschaften von Antihypertensiva

► Blockade des Renin–Angiotensin–Aldosteron-Systems– Renoprotektiver Effekt nicht auf Blutdrucksenkung beschränkt.

► Einnahme 1× täglich– Bessere Behandlungstreue

► 24-Stunden-Effekt bis in die Morgenstunden (größte Häufigkeit von kardiovaskulären Ereignissen)Parameter:

– Trough/Peak-Ratio (Verhältnis zwischen Wirkung vor täglicher Einnahme und größter Wirkung)

– Ambulante 24-Stunden-Messung (mit 24-Stunden-Mittelwert sowie Mittelwert in den letzten 6 Stunden vor der nächsten Einnahme)

► Keine Nebenwirkungen– Bessere Behandlungstreue und konsequentere Einnahme

Mulcahy. Blood Press Monit 1998;3:29–34 Iskedjian et al. Clin Ther 2002;23:302–316

Richtlinien zur Behandlungvon Hypertonie (JNC-VI)

► Lang wirksame (d.h. über 24 Stunden) Medikamente sind gegenüber kurz wirksamen Medikamenten aus vielen Gründen zu bevorzugen:

– Bessere Behandlungstreue bei Einnahme 1× täglich.

– Niedrigere Kosten durch weniger Tabletten (bei manchen Medikamenten).

– Der Blutdruck ist nicht phasenweise, sondern durchgängig unter Kontrolle.

– Schutz gegen alle Risiken (plötzlicher Tod, Herzinfarkt, Schlaganfall) im Zusammenhang mit abrupten Blutdruckanstiegen morgens nach dem Aufwachen.

► Das optimale Antihypertensivum sollte 1× täglich eingenommen werden, 24 Stunden lang wirksam sein und zum Zeitpunkt der nächsten Einnahme noch mindestens 50 % seiner größten Wirkung haben.

► Sinnvoll erscheinen auch Antihypertensiva mit einer Wirkungsdauer von über 24 Stunden, weil viele Patienten die Einnahme des Medikaments mindestens einmal pro Woche vergessen.

JNC 6. Arch Intern Med 1997;157:2413–2446

Antihypertensiva sollten möglichst lange wirken.

Zwingende Indikationen(JNC 7)

Diuretikum -Blocker ACE-I AT1R CaK

Herzversagen ● ● ● ●

Nach Myokardinfarkt ● ●

Koronare Hochrisikogruppen ● ● ● ●

Diabetes ● ● ● ●

ChronischeNierenerkrankung ● ●

Prophylaxe nach Schlaganfall ● ●

JNC 7. JAMA 2003;289:2560–2572

Vorteilhafte Einsatzbereiche fürAT1-Rezeptorblocker (ESH–ESC)

► Diabetische Nephropathie (Typ 2)

► Diabetische Mikroalbuminurie

► Proteinurie

► Linksventrikuläre Hypertrophie

► Schlechte Verträglichkeit von ACE-Hemmern (Husten)


ZusammenfassungHypertonie

► Hypertonie ist eine häufige Erkrankung. Hypertoniker haben ein erhöhtes Risiko von kardiovaskuläre Erkrankungen.

► Insbesondere die morgendlichen Blutdruckanstiege erhöhen das kardiovaskuläre Risiko.

► Bei schlecht eingestelltem Blutdruck (insbesondere in den Morgenstunden) besteht Handlungsbedarf.

► Hypertonie verursacht Zielorganschäden. Die Prognose verbessert wich, wenn sich die Schäden durch Blutdrucksenkung zurückbilden.

► Bei Patienten mit zusätzlichen Risikofaktoren sind die Behandlungsziele strenger.

► Für Patienten mit Typ-2-Diabetes, Herzversagen oder Nierenerkrankungen

weden in den vorliegenden Behandlungsrichtlinien AT1-Rezeptorblocker

empfohlen.

PharmakologiePharmakologie

Chemische Verbindungen

Losartan (aktiv)

Valsartan Irbesartan

Eprosartan

Telmisartan

N

N

NN

N

COOH

CI

NH

N

N

N

N

CH3

CH3

CH3

O OH

NNN N

NH

O

CO2H

NNHN

N

ON

N

COCH

S

N

N

COCHCandesartan

(aktiv)

NN

HOOC NHN

OCH2CH3

N

N

Telmisartan und andere Angiotensin-II-Antagonisten

N

N

NN

N

COOH

C

NH

OH

CH3H3C

Olmesartan (aktiv)

Röntgenstrukturvon Telmisartan

Bindung an AT1-Rezeptor

Angiotensin II log (M)-10 -9 -8 -7 -6 -5 -4

Ein

däm

mung d

er

Kontr

akt

ilitä

t (%

) 100

75

50

25

0

Telmisartan 10 nM

Telmisartan 100 nM

Telmisartan 1000 nM

Control

Telmisartan bindet unüberwindlich an den AT1-Rezeptor.

Wienen et al. Br J Pharmacol 1993;110:245–252

AII-induzierte Kontraktilität in isolierten Aorta-Ringen beim Kaninchen

Plasma-Halbwertzeit

0 6 12 18 24

Telmisartan

Irbesartan

Olmesartan

Candesartan

Valsartan

Losartan

Eprosartan

Plasma-Halbwertzeit (Std)Burnier, Brunner. Lancet 2000;355:637–645

Brunner. J Hum Hypertens 2002;16 (Suppl 2):S13–S16

Halbwertzeiten der klinisch verfügbaren AT1-Rezeptorblocker

Verteilungsvolumen

0 100 200 300 400 500

Telmisartan

Eprosartan

Irbesartan

Losartan

Valsartan

Olmesartan

Candesartan

Verteilungsvolumen (l)

Verteilungsvolumina von AT1-Rezeptorblockern

Song, White. Formulary 2001;36:487–499

Telmisartan aktiviert PPAR-

0

5

10

15

20

25

30

Akt

ivie

rung

sfak

tor

Benson et al. Hypertension 2004;43:993–1002

Aktivierung von PPAR-in zellbasiertem Transfektionsassay

Telmisartan

Irbesartan

Candesartan

Valsartan

Olmesartan

Eprosartan

EXP 3174(losartan)

Empfehlung (JNC VI) >50 % >50 %

Losartan 50 mg 35 % 51 %

Telmisartan 40 mg 66 % ~100 %

Telmisartan 80 mg 92 % ~100 %

Verhältnis zwischenMinimal- und Maximalwert

JNC VI. Arch Intern Med 1997;157:2413–2446Stergiou et al. J Hypertens 2003;21:913–920Neutel. Blood Press 2001;10(suppl 4):27–32

SBD DBD

Normaldosierung

► Die empfohlene Anfangsdosis für Erwachsene beträgt 40 mg Telmisartan 1× täglich.

► Die größte Blutdrucksenkung wird bei einer Dosierung von 80 mg Telmisartan 1× täglich erreicht.

► Die antihypertensive Wirkung ist nach 2 Wochen weitestgehend hergestellt.

► Die maximale Wirkung wird gewöhnlich nach 4–8 Wochen erreicht.

► Telmisartan kann auch fix mit 12,5 bzw. 25 mg Hydrochlorthiazid (HCTZ) kombiniert werden.

Micardis® SPCMicardis® USPI

Dosierung je nachAlter und Geschlecht

► Telmisartan besitzt bei älteren ( 65 Jahren) und jüngeren (< 65 years) Patienten vergleichbare pharmakokinetische Eigenschaften.

► Die Telmisartan-Konzentrationen im Plasma sind bei Frauen 2–3× höher als bei Männern.

– Aber: Es waren keine nennenswerte Unterschiede zwischen Frauen und Männern bei der diastolischen Blutdrucksenkung und beim Unbedenklichkeitsprofil zu beobachten.

► Eine Dosisanpassung je nach Alter oder Geschlecht ist nicht zu verzeichnen.

Stangier J et al. J Int Med Res 2000;28:149–167Smith et al. J Clin Pharmacol 2000;40:1380–1390

Keine Dosisanpassung je nach Alter oder Geschlecht erforderlich.

Ausscheidung durch die Niere

0 10 20 30 40 50

Telmisartan

Eprosartan

Valsartan

Irbesartan

Candesartan

Losartan

Olmesartan

Harnausscheidung (% der Gesamtausscheidung)

Geringste Harnausscheidung unter allen AT1R-Blockern*

* Telmisartan wird über die Leber metabolisiert. Bei leichter bis mittelschwerer Leberfunktionsstörung ist daher Vorsicht geboten. Song, White. Formulary 2001;36:487–499

Dosierung bei Nephropathien

► Telmisartan wird fast ausschließlich über die Galle ausgeschieden; somit ist bei Nephropathien keine Dosisanpassung erforderlich.

► Telmisartan bindet zu 99,5 % an Serumproteine; somit ist keine Dosisanpassung nach Dialyse erforderlich.

► Telmisartan reduziert bei Patienten mit leichter, mittelschwerer oder schwerer Nephropathie (bis hin zu terminaler Niereninsuf-fizienz) wirksam den systolischen und diastolischen Blutdruck.

Song, White. Formulary 2001;36:487–499Sharma et al. Clin Nephrol 2005;63:250–257

Bei Nierenerkrankungen ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Wechselwirkungen mitanderen Arzneimitteln

► Kein Metabolisierung über Cytochrom P450

– Wechselwirkungen mit oxidativ metabolisierten Arzneimitteln sind unwahrscheinlich.

► Keine klinisch relevanten Wechselwirkungen mit– HCTZ

– Simvastatin

– Amlodipin

– Warfarin

– Glibenclamid

– Paracetamol

– Ibuprofen

► Keine Anhaltspunkte für Digoxin-Toxizität aus klinischen Studien und Pharmakovigilanz-Studien.

Wienen et al. Cardiovasc Drug Rev 2000;18:127–156; Stangier, Su. J Clin Pharmacol 2000;40:1338–1346;Heuer et al. Eur J Clin Pharmacol 1998;54:A12 (abstract 38); Stangier et al. J Clin Pharmacol 2000;40:1331–1337; Stangier et al. J Clin Pharmacol

2000;40:1338–1346; Dunselman et al. Int J Cardiol 2001;77:131–138; Unger, Kaschina. Drug Safety 2003;26:707–720

Telmisartan zeigt keine nennenswerten Wechselwirkungen.

Pharmakologie: Zusammenfassung

► Telmisartan bindet unüberwindlich (aber reversibel) an den AT1-Rezeptor.

► Telmisartan hat von allen AT1-Rezeptorblockern die längste

Plasmahalbwertzeit und das größte Verteilungsvolumen.

► Im Gegensatz zu anderen AT1-Rezeptorblockern bewirkt Telmisartan schon

in physiologisch erreichbaren Konzentrationen eine Aktivierung von PPAR-

► Eine Dosisanpassung je nach Alter oder Geschlecht ist nicht erforderlich.

► Telmisartan wird über die Leber metabolisiert, sodass bei Patienten mit Nephropathie keine Dosisanpassung erforderlich ist.

► Telmisartan zeigt keine Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln.

Klinische Wirksamkeit Klinische Wirksamkeit

In Vergleichsstudienausführlich getestet

► Diuretika

– HCTZ

► Blocker

– Atenolol

– Carvedilol

► Ca-Kanalblocker

– Amlodipin / Amlodipin + HCTZ

– Lercanidipin

– Nifedipin

► ACE-Hemmer

– Enalapril

– Lisinopril

– Perindopril

– Ramipril

► AT1-Rezeptorblocker

– Losartan / Losartan + HCTZ

– Valsartan / Valsartan + HCTZ

– Eprosartan

Vergleichssubstanzen in klinischen Studien zu Micardis®

Größter Datenbestand aus ambulanten Langzeitmessungen

Patienten mit leichter bis mittelschwerer Hypertonie

► AT1-Rezeptorblocker– Losartan (letzte 6 Std)

– Losartan + HCTZ (letzte 6 Std)

– Valsartan (letzte 6 Std)

► ACE-Hemmer– Perindopril (letzte 8 Std)

– Ramipril (letzte 6 Std, 24 Std)

► Ca-Kanalblocker– Amlodipin (letzte 4 Std)

– Amlodipin + HCTZ (24 Std)

– Nifedipin GITS (24 Std)

Patienten mit Zielorganschädidung (LVH)

► Diuretika– HCTZ (24 Std und letzte 6 Std)

Umfangreiche 24-Stunden-Daten und morgendliche Blutdruckwerte

Wirksame Blutdrucksenkungüber 24 Stunden

-14

-12

-10

-8

-6

-4

-2

0

SBD DBD

Verä

nderu

ngen g

egenüber

Ausg

angsw

ert

(m

mH

g)

Losartan 50 mgValsartan 80 mgAmlodipine 5 mgTelmisartan 80 mg

Neutel, Smith. J Clin Hypertens 2003;5:58–63

*

*

* P < 0,0125 gegenüber Losartan und Valsartan

Ambulante Langzeitmessungen bei Hypertonikern - Metaanalyse

Wirksamere Senkung des Blutdrucks am Vormittag

-14

-12

-10

-8

-6

-4

-2

0

SBD DBD

Verä

nderu

ngen g

egenüber

Ausg

angsw

ert

(m

mH

g)

Losartan 50 mgValsartan 80 mgAmlodipin 5 mgTelmisartan 80 mg

Neutel, Smith. J Clin Hypertens 2003;5:58–63

*

**

* P < 0,0125 gegenüber Losartan und Valsartan

Vormittagsdruck bei Hypertonikern (6–12 Uhr)

Morgendliche Blutdrucksenkungmit AT1-Rezeptorblockern

► Telmisartan gegenüber Losartan

– Bessere systolische/diastolische Blutdrucksenkungin den letzten 6 Studen vor der nächsten Einnahme

– Äquivalente Wirksamkeit von Monotherapie mit Telmisartanund Kombinationstherapie mit Losartan + HCTZ

► Telmisartan + HCTZ gegenüber Losartan + HCTZ

– Bessere systolische/diastolische Blutdrucksenkungin den letzten 6 Studen vor der nächsten Einnahme

► Telmisartan gegenüber Valsartan

– Bessere Senkung nach getätigter und versäumter Einnahme

– Bessere Senkung in den letzten 6 Std. vor der nächsten Einnahme

– Bessere durchschnittliche Blutdrucksenkung über 24 Stunden

Telmisartan gegenüber Losartan in den letzten 6 Stunden

-8

-7

-6

-5

-4

-3

-2

-1

0

Mallion et al. (1999)

Dia

st.

BD

gegenüber

Ausg

angsw

ert

(m

mH

g)

Mallion et al .J Hum Hypertens 1999;13:657–664Ding et al. Int J Clin Pract Suppl 2004;58:16–22

* *

* P < 0,05 gegenüber Losartan

-14

-12

-10

-8

-6

-4

-2

0

Ding et al. (2004)

Daten aus zwei unabhängigen Studien

Losartan 50 mgTelmisartan 40 mg

Telmisartan gegenüber Losartan Mittelwerte über 24 Stunden

-8

-7

-6

-5

-4

-3

-2

-1

0

Mallion et al. (1999)

Dia

stol.

BD

gegenüber

Ausg

angsw

ert

(m

mH

g)

*

*


-12

-10

-8

-6

-4

-2

0

Ding et al. (2004)


*

Mallion et al .J Hum Hypertens 1999;13:657–664Ding et al. Int J Clin Pract Suppl 2004;58:16–22

Losartan 50 mgTelmisartan 40 mg

Telmisartan gegenüber Losartan in den letzten 6 Stunden

-12

-10

-8

-6

-4

-2

0

SBD DBD

Blu

tdru

ck r

ela

tiv

zum

Ausg

angsw

ert

in d

en

letz

ten 6

Std

. vo

r ern

eute

r Ein

nahm

e (

mm

Hg)

Data on file, Boehringer Ingelheim GmbH

*

*


Daten nach dem Studienprinzip Titrieren bis zum Ansprechen

Losartan 50–100 mgTelmisartan 40–80 mg

Telmisartan gegenüber Losartanin den letzten 6 Stunden

-10

-8

-6

-4

-2

0

SBD DBD

Blu

tdru

ck r

ela

tiv

zum

Ausg

angsw

ert

in d

en

letz

ten 6

Std

. vo

r ern

eute

r Ein

nahm

e (

mm

Hg)

Smith et al. Blood Press Monit 2003;8:111–117

**

**

** P ≤ 0,01 gegenüber Losartan


Metaanalyse von 2 Studien (Titrieren bis zum Ansprechen)

-9

-8

-7

-6

-5

-4

-3

-2

-1

0

Dia

st.

BD

rela

tiv z

um

Ausg

angsw

ert

(m

mH

g)

Losartan 50–100 mg

Telmisartan 40–80 mg

2 4 10 14126 8 16 18 20 22 24Stundenverlauf nach Einnahme

Metaanalyse von 2 Studien (Titrieren bis zum Ansprechen)

Telmisartan gegenüber Losartan Stundenverlauf

Smith et al. Blood Press Monit 2003;8:111–117

P ≤ 0,01 Telmisartan vs. Losartan

-14

-12

-10

-8

-6

-4

-2

0

Zhu et al. (2004)

Telmisartan gegenüber LosartanSystol. Minimaldruck am Oberarm

-25

-20

-15

-10

-5

0

Lee et al. (2004)

Sys

tol.

BD

rela

tiv

zum

Ausg

angsw

ert

(m

mH

g)

Lee et al. Int J Clin Pract Suppl 2004;58:40–45Zhu et al. Int J Clin Pract Suppl 2004;58:46–49

* *


Metaanalyse von zwei Studien (Titrieren bis zum Ansprechen)


Telmisartan gegenüber Valsartan in den letzten 6 Stunden

-12

-10

-8

-6

-4

-2

0

SBD DBD

BD

gegenüber

Ausg

angsw

ert

in d

en letz

ten 6

S

td.

vor

ern

eute

r Ein

nahm

e (

mm

Hg)

White et al. Am J Hypertens 2004;17:347–353

*

**

* P = 0,02 gegenüber Valsartan** P = 0,01 gegenüber Valsartan

Valsartan 160 mgTelmisartan 80 mg

MICADO-II-Studie

-16

-14

-12

-10

-8

-6

-4

-2

0

Sys

tol. B

D r

ela

tiv

zum

Ausg

angsw

ert

(m

mH

g)

Valsartan 160 mg

Telmisartan 80 mg

The MICADO II study


Telmisartan gegenüber Valsartan nach getätigter Einnahme

White et al. Am J Hypertens 2004;17:347–353

P = 0,02Telmisartan vs. Valsartan

-14

-12

-10

-8

-6

-4

-2

0

Sys

tol. B

D r

ela

tiv

zum

Ausg

angsw

ert

(m

mH

g)

Valsartan 160 mg

Telmisartan 80 mg

Metaanalyse aus zwei unabhängigen Studien


Telmisartan gegenüber Valsartan nach versäumter Einnahme

Lacourcière et al. Blood Press Monit 2004:9;203–210

P < 0,05

P < 0,005

P < 0,0001

P < 0,001

P-Werte = Telmisartan versus Valsartan

Telmisartan gegenüber Ramipril in den letzten 6 Stunden

-14

-12

-10

-8

-6

-4

-2

0

SBD DBD

Dia

stol.

BD

rela

tiv

zum

Ausg

angsw

ert

(m

mH

g)

***

* P < 0,0001 vs. Ramipril


Ramipril 10 mgTelmisartan 80 mg

***-14

-12

-10

-8

-6

-4

-2

0

SBD DBD

***

***

PRISMA I PRISMA II

Williams et al. Hypertension 2004;44;576Lacourcière et al. Hypertension 2004;44:576

-14

-12

-10

-8

-6

-4

-2

0

BD

rela

tiv z

um

Ausg

angsw

ert

(mm

Hg)

Telmisartan 80 mg

Ramipril 10 mg

Daten aus der PRISMA-II-Studie


Lacourcière et al. Hypertension 2004;44:576

Telmisartan gegenüber RamiprilStundenverlauf

* P < 0,0001 für Telmisartan versus Ramipril über 24 Std.

*

75

80

85

90

95

100

105

Dia

stol. B

D (

mm

Hg)

Telmisartan ist bei starkem Morgenhochdruck wirksamer als Ramipril.

Telmisartan reduziert morgendlichen Blutdruckanstieg

-14

-12

-10

-8

-6

-4

-2

0

Morg

endlic

her

BD

(D

BD

mm

Hg)

Veränderungen bei Patientenmit morgendlichem Anstieg

von ≥ 35 mmHg

Morgendlicher Blutdruckanstieg:Definition

0 126 18 23


Aufwachen

Nächtlicher Tiefpunkt (NTP)

Morgendlicher Mittelwert (MMW)

Morgendlicher Anstieg =MMW – NTP

***

*** P = 0,0001 gegenüber Ramipril

Hour of the dayRamipril 10 mgTelmisartan 80 mg

80

85

90

95

100

Dia

stol.

BD

(m

mH

g)

208 10 12 14 16 18 22 24 2 4 6 8

Vor Behandlung

Nach Behandlung

Tageszeit (Std.)

P < 0,05 für Telmisartan vs. Perindopril über 24 Std.

Telmisartan 80 mg Perindopril 4 mg

Telmisartan gegenüber Perindopril in den letzten 8 Stunden

Vergleichende Doppelblindstudie

Nalbantgil et al. Int J Clin Pract 2004;58:50–54

P ≤ 0,05 für Telmisartan vs. Perindopril

Telmisartan gegenüber Perindopril

-14

-12

-10

-8

-6

-4

-2

0

SBD DBD

Klin

isch

e B

lutd

ruck

senku

ng

gegenüber

Ausg

angsw

ert

(m

mH

g)

Perindopril 4–8 mgTelmisartan 40–80 mg

Ragot et al. J Hum Hypertens 2002;16:865–873

Größere maximale Blutdrucksenkungen zu Hause

*

* P < 0,01 vs. Perindopril** P < 0,005 vs. Perindopril

**

Telmisartan gegenüber Enalapril

-14

-12

-10

-8

-6

-4

-2

0

2

SBD DBD

**Tro

ugh** B

lutd

ruck

senku

ng

gegenüber

Ausg

angsw

ert

(m

m H

g)

PlaceboEnalapril 20 mgTelmisartan 40 mgTelmisartan 80 mg

Smith et al. Adv Ther 1998;15:229–240

Signifikant größere maximale Blutdrucksenkungen

**

* P = 0,03 vs. Enalapril** P = 0,01 vs. Enalapril

*

Schutz gegen Morgenhochdruck Telmisartan versus Amlodipin

-20

-18

-16

-14

-12

-10

-8

-6

-4

-2

0

SBD DBD

Blu

tdru

ckse

nku

ng g

egenüber

Ausg

angsw

ert

(m

mH

g)

Amlodipin 5–10 mgTelmisartan 40–120 mg

Lacourcière et al. Blood Press Monit 1998;3:295–302

Letzte 4 Stunden vor der nächsten Einnahme

*

* P = 0,05 versus Amlodipin

Telmisartan gegenüber Amlodipin

Dia

stol. B

D g

egenüber

Ausg

angsw

ert

(mm

Hg)

08:00 12:00 16:00 20:00 24:00 04:00 08:00

120

100

80

60

0

Tageszeit

Placebo

Amlodipin (5–10 mg)Telmisartan (40–120 mg)

P < 0,05 Telmisartan vs. Amlodipin

P < 0,05 Telmisartan vs.

Amlodipin

Lacourcière et al. Blood Press Monit 1998;3:295-302

Größere diastolische Blutdrucksenkung nachts und morgens

Wirksamkeit bei eingeschränkter Nierenfunktion

-25

-20

-15

-10

-5

0

Leicht bismittelschwer Schwer Hämodialyse

KombinierteGruppen

Verä

nderu

ngen d

es

syst

ol.

BD

(m

mH

g)

Sharma et al. Clin Nephrol 2005;63:250–257

Schweregrad der Nierenfunktionsstörung

Blutdrucksenkung in allen nephropathischen Stadien

Wirksamkeit bei terminalerNiereninsuffizienz/Hämodialyse

-35

-30

-25

-20

-15

-10

-5

0

DBD SBD

Verä

nderu

ngen g

egenüber

Ausg

angsw

ert

(m

mH

g)

Losartan 100 mg/die

Telmisartan 80 mg/die

Cice et al. XLI ERA. 2004*P < 0,05 vs. Losartan

*

*

Größere Wirksamkeit als Losartan bei chronischem Nierenversagen

Zusammenfassung

► Morgendlicher Blutdruckanstieg ist ein wichtiges Ansatzpunkt zur Verhinderung von kardiovaskulärer Mortalität.

Eigenschaften von Telmisartan:

► Wirksame Blutdrucksenkung am Morgen (größter Datenbestand zu ambulanten Langzeitmessungen in der medizinischen Literatur).

► Wirksamere Blutdrucksenkung in den letzten Stunden vor der täglichen Einnahme als Valsartan, Losartan, Ramipril, Perindopril und Amlodipin.

► Morgendliche Blutdrucksenkung bei Patienten mit Morgenhochdruck (im Vergleich zu Ramipril).

► Gute Wirksamkeit und Verträglichkeit bei Patienten mit Nephropathie (einschließlich Dialysepatienten).

Wirksame Blutdrucksenkung am Morgen - Zusammenfassung

Vergleichssubstanzen Telmisartan(Dosis)

Differenz zugunsten Telmisartan (mmHg)

SBD DBDAT1-Rezeptorblocker Losartan 50 mg 40 mg 4,2 5,1*Losartan 50–100 mg 40–80 mg 2,1* 1,5**Valsartan 160 mg 80 mg 2,3* 1,8*Valsartan 160 mg 80 mg 2,0** 1,8**

Ca-Kanalblocker Amlodipin 5–10 mg† 40–120 mg 3,9 3,4*

ACE-Hemmer Perindopril 4–8 mg‡ 40–80 mg 3,4** 1,4*Ramipril 10 mg 80 mg 4,7*** 3,4***Ramipril 10 mg 80 mg 3,7*** 2,7***

*P < 0,05; **P < 0.01; ***P < 0,001† Letzte 4 Stunden vor täglicher Einnahme (ambulante Langezeitmessung)‡ Messung der Minimalwerte (häusliche Blutdruckmesssungen)

Telmisartan: Größere Wirksamkeit als andere Antihypertensiva

Klinische WirksamkeitKlinische Wirksamkeit

**P < 0,01 gegenüber äquivalenten Monotherapien

Faktorenstudie zuTelmisartan + HCTZ

-2,9

-6,9

-12,2

-15,4

-18,8

-23,9

-30

-25

-20

-15

-10

-5

0

Placebo H12.5 T40 T80 T40/H12.5 T80/H12.5

Mit

tler

er s

ysto

l. B

D r

elat

ivzu

m A

usg

angsw

ert

(mm

Hg)

T: TelmisartanH: HCTZ

**

**

McGill, Reilly. Clin Ther 2001;23:833–850

Mittlere systolische Blutdruckveränderungen über 8 Wochen

** P < 0,01 gegenüber äquivalanten Monotherapien† Anprechen: Systol. BD-Senkung gegenüber Ausgangswert um 10 mmHg

Faktorenstudie zuTelmisartan + HCTZ

29

36

6066

8185

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

Placebo H12.5 T40 T80 T40/H12.5 T80/H12.5

Ansp

rech

rate

bim

sys

tol. B

D (

%) T: Telmisartan

H: HCTZ

**


Ansprechrate beim systolischen BD† nach 8 Wochen

**

** P < 0,01 gegenüber Monotherapie mit Telmisartan†DBD-Kontrolle (< 90 mmHg nach 8 Wochen Monotherapie)

Erhöhtes Ansprechenauf Telmisartan + HCTZ

SBD

85

90

95

100

135

140

145

150

0 4 8

Wochen

Telmisartan 80 mg (n = 230)Telmisartan 80 mg/HCTZ 12,5 mg (n = 235)

DBD** **

****

Mit

tlere

r B

D (

mm

Hg)

Lacourcière et al. J Hum Hypertens 2001;15:763–770

Weitere BD-Senkungen ohne Monotherapie-Kontrollgruppen†

-20

-16

-12

-8

-4

0

Telmisartan + HCTZ wirksamerals Losartan + HCTZ

-20

-16

-12

-8

-4

0

Mit

tler

er s

ysto

l. B

D ü

ber

24 S

td.

geg

enüber

Ausg

angsw

ert

(mm

Hg)

*P < 0,01; **P < 0,01; ***P < 0,001 vs. Losartan/HCTZ

Losartan 50/HCTZ 12.5

Telmisartan 40/HCTZ 12.5 Telmisartan 80/HCTZ 12.5


*****

Neutel et al. Am J Hypertens 2004;17(5 pt 2):118A; Lacourcière et al. Int J Clin Pract 2003;57:273–279

****

Telmisartan + HCTZ wirksamerals Losartan + HCTZ

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

Diastol. Kontrolle Diastol. BD Systol. BD

Ansp

rech

rate

(%

)

Losartan 50/HCTZ 12.5Telmisartan 40/HCTZ 12.5Telmisartan 80/HCTZ 12.5

Ansprechdaten (2 unabhängige Studien mit festen Dosierungen)

*

***

Data on file, Boehringer Ingelheim GmbH*P = 0,016; ***P = 0,0005 gegenüber Losartan/HCTZ

Telmisartan + HCTZ 25 mg Valsartan + HCTZ 25 mg

-30

-25

-20

-15

-10

-5

0

Systol. BD Diastol. BD

Maxi

male

Rück

gänge g

egenüber

Ausg

angsw

ert

(m

m H

g)

Valsartan 160 mg + HCTZ 25 mgTelmisartan 80 mg + HCTZ 25 mg

Größere maximale Blutdrucksenkungen

** P < 0,01 vs. Valsartan + HCTZ

**

**


Telmisartan + HCTZbei systolischer Hypertonie

-25

-20

-15

-10

-5

0

Letzte 6 h 24 h Morgen Tag Nacht

Sys

tol.

BD

rela

tiv

zuA

usg

angsw

ert

(m

mH

g)

Amlodipin + HCTZTelmisartan + HCTZ

Wirksamere systolische BD-Senkungen als Amlodipin + HCTZ

* P < 0,05 T+H vs. A+H*** P < 0,001 T+H vs. A+H


**** ***

Telmisartan + HCTZbei älteren Patienten

► Telmisartan + HCTZ 12,5 mg senkt den Blutdruck noch stärker.

– Senkung des SBD/DBD um 10,1/6,6 mmHg

► Ältere Menschen sprechen auf Telmisartan + HCTZ ähnlich gut an wie jüngere Patienten.

– In einer Faktorenstudie betrugen die systolischen Blutdrucksenkungen 25,3 bzw. 23,5 mmHg.

► ATHOS-Studie: Größere Wirksamkeit von Telmisartan + HCTZ als von Amlodipin + HCTZ bei älteren Patienten mit isolierter systolischer Hypertonie.

Fenton et al. 2003;63:2013–2026; Karlberg et al. J Hypertens 1999;17:293–302; Data on file, Boehringer Ingelheim GmBH

Telmisartan +Temisartan/HCTZbei Diabetikern

-30

-25

-20

-15

-10

-5

0

SBD DBD

Maxi

male

BD

-Senku

ng g

egenüber

Ausg

angsw

ert

(m

m H

g)

Telmisartan 80 mgTelmisartan 80 mg + HCTZ 12,5 mg

Wirksam als Telmisartan-Monotherapie und in Kombination

Fenton et al. 2003;63:2013–2026

*P 0,05 vs. HCTZ 12,5 mg**P 0,01 vs. HCTZ 12,5 mg

Telmisartan + HCTZbei Afro-Amerikanern

-25

-20

-15

-10

-5

0

SBD DBD

Mit

tlere

BD

-Sen

ku

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egen

über

Au

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ert

(m

mH

g)

PlaceboHCTZ 12,5 mgTelmisartan 40 mg/HCTZ 12,5 mgTelmisartan 80 mg/HCTZ 12,5 mg

**

**

McGill, Reilly. Clin Cardiol 2001;24:66–72

Wirksame Senkung SBD und DBD

*

Telmisartan + HCTZZusammenfassung

► Telmisartan + HCTZ führt zu noch stärkeren Blutdrucksenkungen (auch bei ungenügendem Ansprechen auf Monotherapie).

– Stärkere Wirksamkeit bei Afroamerikanern, Senioren und Diabetikern.

► Telmisartan 80 mg + HCTZ 12,5 mg bewirkt stärkere systolische Blutdrucksenkungen als Losartan 50 mg + HCTZ 12.5 mg.

► Telmisartan 80 mg + HCTZ 25 mg bewirkt stärkere systolische Maximalsenkungen (Oberarmmanschette) als Valsartan 160 mg + HCTZ 25 mg.

► Bei Patienten mit systolischer Hypertonie bewirkt Telmisartan 80 mg + HCTZ 12,5 mg im Durchschnitt größere Senkungen des systolischen Blutdrucks über 24 Stunden als Amlodipin 10 mg + HCTZ 12,5 mg.

Effekte beiZielorganschädigung

Effekte beiZielorganschädigung

Renoprotektiver Effekt von Telmisartan

0

10

20

30

40

50

60

70

Ramipril Telmisartan

* P < 0,05 gegenüber Ausgangswert** P < 0,001 gegenüber Ausgangswert

**

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es

Nie

renpla

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s auf

L-N

MM

A (

%)

*

Schmeider et al. XVIth IASH Meeting, 2005

Telmisartan verbessert Funktionsstörungen des Endothels

Renoprotektiver Effekt von Telmisartan

0

100

200

300

400

500

600

700

800


* P<0.05 vs baseline

ml/m

in

*


Verbessert Nierenplasmastrom und reduziert Gefäßwiderstand

Vorher

9. Woche

0

20

40

60

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100

120


*

RU

Nierenplasmastrom Nierengefäßwiderstand

Renoprotektiver Effekt vonTelmisartan

0

2

4

6

8

10

12

14


* P < 0,05 gegenüber Ausgangswert

Alb

um

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Harn

(mg/2

4 h

)

*


Reduziert Albuminurie

Vorher 9. Woche


0

5

10

15

20

25

30

35

Ausgangswert 3 Monate 12 Monate

Alb

um

inuri

e (

mg/2

4 h

)

Redón et al. Pharmacogenomics J 2005;5:14–20** P < 0,01 gegenüber Ausgangswert

**

**

Reduziert Mikroalbuminurie bei Hypertonikern


-125

-100

-75

-50

-25

0

Lisinopril Telmisartan + Lisinopril

Reduzi

eru

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er

Alb

um

in-

Auss

cheid

ungsr

ate

(m

g/2

4 h

)

Ucak et al. EASD, 2002

***

Zusätzlicher Rückgang von durchschnittlich 44 %*** P < 0,001 gegenüber Monotherapie mit Lisinopril

Weiterer Albuminurie-Rückgang in Kombination mit ACE-Hemmer

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

Telmisartan Enalapril

GFR gesamt

* P = n.s. (Telmisartan versus Enalapril)

p= n.s.†

-17.9

-14.8

-25

-20

-15

-10

-5

0

Telmisartan Enalapril

GFR Veränderungen

p = n.s.*

Barnett et al. N Engl J Med 2004;351:1952–1961

Vorher Nach 5 Jahren

Rückgang der glomerulären Filtrationsrate


ml/m

in/1

,73

m2

ml/m

in/1

,73

m2


-10

-8

-6

-4

-2

0

2

Bis 1. Jahr 1. bis 2. Jahr 2. bis 3. Jahr 3. bis 4. Jahr 4. bis 5. Jahr

TelmisartanEnalaprilV

erä

nderu

ngen d

er

GFR

(ml/m

in/1

,73

m2)

Barnett et al. N Engl J Med 2004;351:1952–1961

Reduziert langfristig den Rückgang der GFR

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

0 1 2 3 4 5

Jahr

Keine BehandlungTelmisartan

GF

R (

ml/m

in/1

,73

m2 )

Übergang zu terminaler Niereninsuffizienz

Barnett et al. N Engl J Med 2004;1952–1961Parving et al. Semin Nephrol 2004;24:147–151


Telmisartan bei LVH

** P < 0,01 versus Ausgangswert

Behandlungsdauer mit Telmisartan 40–80 mg (Monate)

0

105

110

115

120

125

0 3 6 12

LVM

I (g

/m2)

**

Mattioli et al. Int J Cardiol 2004;97:383–388

Kontinuierliche Abnahme des linksventrikulären Masseindex

Telmisartan bei LVH

Telmisartan 80 mg(n=40)

HCTZ 25 mg(n=25)

LVM

I (g

/m2)

Galzerano et al. J Hum Hypertens 2004;18:53–59

0

120

125

130

135

140

145

** p < 0,01 gegenüber Ausgangswert

**

Reduktion der LVH im Vergleich zu HCTZ

Vorher Nach 12 Monaten

Telmisartan bei LVH

-25

-20

-15

-10

-5

0

Carvedilol Telmisartan

*** P < 0,0001 gegenüber Carvedilol

***Rück

gänge d

es

links

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ren

Mass

ein

dex (

LVM

I, g

/m2)

Galzerano et al. 53rd ACC, 2004, New Orleans, USA. 2004.

Größere LVH-Rückgänge als mit Carvedilol

Telmisartan bei LVH

*Diastolisches Füllungsverhältnis (früh:atrial)Mattioli et al. Int J Cardiol 2004;97:383–388

0

DFV

*

0.6

0.7

0.8

0.9

1.0

P < 0,05

P < 0,05

Verb

ess

eru

ng d

er

LV-F

unkt

ion

0 3 6 12

Behandlungsmonate mit Telmisartan 40–80 mg

Verbessert diastolische Funktion*

Telmisartan verbessert Elastizität der Arterien

Placebo Telmisartan 40 mg

* P ≤ 0,05 gegenüber Placebo

*

Asmar et al. J Renin Angiotensin Aldosterone Syst 2002;3:176–180

Impulswellen-Verlangsamung bei Hypertonikern mit Typ-2-Diabetes

-2,0

-1,5

-1,0

-0,5

0,0

0,5

Carotis-Femur Carotis-Radius Carotis-Femur Carotis-Radius

Mit

tlere

(±

SA

) V

erä

nderu

ngen

gegenüber

Ausg

angsw

ert

(m

/s)

Telmisartan verbessertElastizität der Arterien

1300

1400

1500

1600

1700

1800

1900

2000

Ausgangswert 3 Monate

** P < 0,01 gegenüber Ausgangswert

**

Impuls

welle

n-G

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(cm

/s)

Uchida et al. Hypertens Res 2004;27:545–550

Impulswellen-Verlangsamung bei Hypertonikern

Effekte bei ZielorganschädigungZusammenfassung

► Verbessert die Funktion des Nierenendothels wie auch den Nierenplasmastrom und reduziert den Gefäßwiderstand in der Niere wirksamer als Ramipril.

► Reduziert Albuminurie (weitergehende Effekte als bei ACE-Hemmern).

► Verlangsamt die GFR-Rückgänge bei Typ-2-Diabetes.

► Bewirkt stärkere Rückgänge der linksventrikulären Hypertrophie als HCTZ und Carvedilol.

– Die Effekte gehen über die Blutdrucksenkung hinaus.

► Verbessert die Elastizität der Arterien

VerträglichkeitVerträglichkeit

0

2

4

6

8

10

12

14

16

18

Kopfs

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%)

Placebo

Telmisartan

* P < 0,05 vs. Placebo

*


Verträglichkeit von Telmisartan ähnlich gut wie bei Placebo

Gute Verträglichkeit von Telmisartan

0

10

20

30

40

50

60

70

80

Schlecht Mittelmäßig Gut Sehr gut

Patientenbefragung zur allgemeinen Verträglichkeit

Pati

ente

n (

%)

Urteil der meisten Patienten = Verträglichkeit gut bis sehr gut

Michel et al. Drug Saf 2004;27:335–344

Verträglichkeit von Telmisartan + HCTZ ähnlich wie bei Placebo

0

0,1

0,2

0,3

0,4

0,5

0,6

0,7

0,8

0,9

Placebo Telmisartan Telmisartan + HCTZ

Unerw

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Ere

ignis

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Pati

ente

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Geringe Häufigkeit von unerwünschten Ereignissen

Mancia. Am J Hypertens 2002;15 (Supp 1):A54

Verträglichkeitsprofil

► Ähnliche Häufigkeit von unerwünschten Ereignissen wie bei Placebo (laut klinischen Studien)

► Unerwünschte Ereignisse traten dosisunabhängig auf und zeigten keinen Zusammenhang mit Geschlcht, Alter oder Rasse.

► In Pharmakovigilanz-Studien wurden 19,870 Patienten 6 Monate lang nachbeobachtet. 98,8 % dieser Patienten bewerteten die Verträglichkeit als gut bis sehr gut.

Zusammenfassung

Telmisartan SPCMichel et al. Drug Saf 2004;27:335–344

Besseres Verträglichkeitsprofil als ACE-Hemmer

0

1

2

3

4

5

6

7

8

Aufreten von Husten Absetzen wegen Husten

Pati

ente

n (

%)

Lisinopril 10–40 mg

Telmisartan 40–160 mg

Weniger Husten als bei Behandlung mit Lisinopril

* P < 0,05 gegenüber Lisinopril** P < 0,01 gegenüber Lisinopril Neutel et al. Am J Therapeutics 1999;6:161–166

*

**

Besseres Verträglichkeitsprofil als Amlodipin

0

10

20

30

40

50

60

UnerwünschteEreignisse

Periphere Ödeme Behandlunsabbrüche

Pati

ente

n (

%)

Amlodipin + HCTZ

Telmisartan + HCTZ

Weniger periphere Ödeme als bei Behandlung mit Amlodipin

*** P < 0,0001 gegenüber Amlodipin + HCTZ

******

***


Reduziert die hypokaliämischen Einflüsse von HCTZ

0

0

0

0

0

0

0

0

0

0

H12.5 T40/H12.5 T80/H12.5

Mit

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(m

Eq/l

)

T: TelmisartanH: HCTZ


VerträglichkeitZusammenfassung

► Placeboähnliches Verträglichkeitsprofil als Monotherapie oder in Kombination mit HCTZ

► Keine signifikante Zunahme von Husten wie bei ACE-Hemmern

► Keine signifikante Zunahme bei peripheren Ödemen wie bei Ca-Kanalblockern

► Verringerung des hypokaliämischen Effekts von HCTZ

Laufende StudienLaufende Studien

10 klinische Studien zu > 6500 Patienten aus 32 Staaten

Morgendlicher BlutdruckanstiegTelmisartan vs. Ramipril

Programme of Research tO show Telmisartan End-organ proteCTION

Systol. Hypertonie/ältere Hypertoniker

Telmisartan + HCTZvs. Amlodipine + HCTZ

Diabetes + Übergewicht

Telmisartan + HCTZ vs. Valsartan + HCTZ

Morgendlicher BlutdruckanstiegTelmisartan + HCTZvs. Losartan + HCTZ

Diabetische Nephropathie Telmisartan vs. Valsartan

Diabetische NephropathieTelmisartan vs. Losartan

Diabetische NephropathieTelmisartan vs. Placebo

Funktionsstörung des NierenendothelsTelmisartan vs. Ramipril

Diabetische NephropathieTelmisartan vs. Enalapril

► 15000 Patienten kurz nach ischämischen Schlaganfällen

– 32 Staaten, 600 Zentren

– Weltweit größte Studie zur Verhinderung von Schlaganfällen

► Ausgewertete Hauptkriterien:

– Telmisartan + standardmäßige antithrombozytäre Behandlungversus antithrombozytäre Behandlung als Monotherapie

– ER-DP + ASA im Vergleich zu Clopidogrel

► Behandlungsdauer: bis zu 4 Jahre

► Primäres Zielkriterium: Dauer bis zum zweiten Schlaganfall(Ziel: 2280 Schlaganfälle)

Prevention Regimen For Effectively avoiding Second Strokes

The PRoFESS Collaborative Group. Presented at the 30th ISC, New Orleans, USA. 2005

► 31.000 patients (Alter: 55 years) über 5,5 Jahre

► Vergleich zwischen Telmisartan, Ramipril u. Kombinationstherapie

► Die parallele TRANSCEND-Studie vergleicht Telmisartan mit Placebo bei Patienten mit Unverträglichkeit gegen ACE-Hemmer.

► Kardiovaskuläre Hochrisikopatienten mit vorangegangener

– koronararterieller Erkrankung

– peripherer Gefäßerkrankung

– Schlaganfall oder kurz zurückliegender ischämischer Insult

– Diabetes mellitus (Typ 1 oder 2) mit Zielorganschädigung

► Primäres Zielkriterium: Kombination aus kardiovaskulärem Tod, Schlaganfall, akutem Myokardinfarkt und Hospitalisierung wegen dekompensierter Rechtsherzinsuffizienz.

Größte Studie zu kardiovaskulären Schutzeffekten von AT1R

Zimmerman, Unger. Expert Opin Pharmacother 2004;5:1201–1208The ONTARGET/TRANSCEND Investigators. Am Heart J 2004;148:52–61

Telmisartan

Kardio-/zerebro-vaskulärer Tod

TerminaleHerzerkrankung/Hirnschaden und

Demenz

TerminaleNieren-

insuffizienzRisikofaktoren

DiabetesHypertonie

EndothelialeFunktionsstörung

Mikro-albuminurie

Stauungsinsuffizienz/erneuter Schlaganfall

NephrotischeProteinurie

Makro-proteinurie

Adapted from Dzau, Braunwald. Am Heart J 1991;121:1244–1263

Myokardinfarktund Schlaganfall

Atheroskleroseund LVH

Ventrikuläre Erweiterung/ Kognitive Störungen

Neubildung

Von zu

Zusammenfassung

► Die laufende Telmisartan-Studie umfasst über 54.000 Patienten.

► Das PROTECTION-Programm umfasst 10 Studien zu Telmisarten mit AT1-

Rezeptorblockern, ACE-Hemmern und Ca-Kanalblockern (Patienten mit erhöhtem Risiko einer Zielorganschädigung oder mit Nierenerkrankung).

► In der PROFESS-Studie wird Telmisartan bei antithrombozytär behandelten Schlaganfallpatienten mit einem Placebo (und anderen Antihypertensiva

außer AT1-Rezeptorblockern oder ACE-Hemmern) verglichen.

► In ONTARGET/TRANSCEND werden bei kardiovaskulären Hochrisikopatienten (Hyper- und Normotoniker) Telmisartan und Ramipril als Monotherapie und in Kombination erprobt.

► Das Studienprogramm wird umfassend zeigen, wie Telmisartan auf das kardiovaskuläre Kontinuum Einfluß nimmt.

telmisartan zur behandlung von hypertonie und gegen die risiken des morgendlichen blutdruckanstiegs

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