TEKRARLAYAN IVF BAŞARISIZLIKLARINDA

YAKLAŞIMDR. FARUK BUYRUİ.Ü. İSTANBUL TIP FAKÜLTESİ

KADIN HASTALIKLARI VE DOĞUM ANABİLİM DALIREPRODÜKTİF ENDOKRİNOLOJİ VE İNFERTİLİTE BİLİM DALI

Neden Olmadı?• IVF başarısızlığı hem hasta, hem de

doktor açısından sıkıntılı bir durumdur

• Pek çok soru var• Ancak net bir yanıt yok

Hasta kendini suçluyor

• Neyi yanlış yaptım?• Hareket, istirahat?• Stress?• Benim vücudum gebeliği kabul

etmiyor mu?

Hastayı anlayışla karşılamak gerekiyor

• IVF başarısızlığından sonra hasta çok kırılgandır

• Doktoruna kızgın olabilir• Doktorunu suçlayabilir• Doktor hastası ile kolaylıkla konuşabilmeli• Hastasını yalnız bırakmamalı, en çok bu anda

desteğe ihtiyacı vardır

İmplantasyon başarısızlığı olasılığı- Klivaj aşamasında iyi

kalitede embryoTransfer edilen embryosayısı

İmplantasyon başarısızlığı olasılığı

1 70%2 49%3 34%4 24%5 17%6 12%

İmplantasyon başarısızlığı olasılığı- Klivaj aşamasında kötü kalitede

embryoTransfer edilen embryo sayısı

İmplantasyon başarısızlığı olasılığı

1 90%2 73%3 66%4 59%5 53%6 48%

İmplantasyon başarısızlığı olasılığı-

iyi kalitede blastosistTransfer edilen embryosayısı

İmplantasyon başarısızlığı olasılığı

1 60%2 36%3 22%4 13%

Tekrarlayan İmplantasyon Başarısızlığı

• 40 yaş altı bir kadında, en az 3 siklus ve en az 4 embryo transferi sonrası gebelik oluşmaması

• Couglan et al. RBM Online 2014

İmplantasyon

Embryo

Endometrium

Beklenmeyen TİB

• Genç yaş

• Yeterli over rezervi

• İyi kalitede embryolar

• Rutin incelemede pelvik patoloji yokAraştırılmalı

Yönetim• Kadın doğumcu, embryolog birlikte

değerlendirmeli• İnfertilite nedeni, önceki tetkik

sonuçları, tedavi protokolü, oosit ve embryo kalitesi gözden geçirilmeli

• Ne araştırılmalı?

TİB – Etyoloji• Azalmış endometrial reseptivite– Uterin kavite ile ilgili anormallikler– İnce endometrium– Adezyon molleküllerinin bozuk

ekspresyonu– İmmünolojik faktörler– Trombofililer

TİB – Etyoloji• Defektif embryonik gelişim– Gamet / Embryoda genetik anormallikler– İnvitro kültürün yan etkileri– Suboptimal kültür koşulları

• Diğer faktörler– Endometriozis - adeno0myozis– Hidrosalpenks– Ovaryen stimülasyon– Suboptimal ET

TİB - Araştırma• Uterus

– Histeroskopi– SİS

• APL Tarama• Trombofili taraması?• Karyotip• TSH• HBA1c

Pek çok test var

• Pahalı• Etkinliği kanıtlanmış değil• Daha fazla kafa karışıklığına neden

oluyor• Klinik kullanım çok iyi tanımlanmamış

TİB’ye yaklaşım

• Klinisyen ne yapabilir?• Labaratuarda ne yapılabilir?• Ampirik tedavi seçenekleri

Klinisyen ne yapabilir?• Hidrosalpeksi çıkar• İntrakaviter lezyonları çıkar• 5 cm’den büyük intramural myomları

çıkar• Transfer tekniğini düzelt• Blastokist transferi

Hidrosalpenks• IVF uygulanan hastaların canlı doğum

oranları, hidrosalpenks olmayan IVF olgularının yarısı kadardır

• Hidrosalpenks olanlarda IVF öncesi salpenjektomi gebelik, implantasyon ve canlı doğum oranlarını düzeltir

Uterin Faktörler• USG: Myom, hidrosalpenks• HSG: İntrauterin patolojiler ve hidrosalpenks• Sonohisterografi • Histeroskopi:– TİB’da histeroskopik patoloji bulma % 25-50

(Makrakis and Pantos 2010)

– Erken folliküler faz, midluteal faz?

Endometrium

• Histeroskopi• Hidrosalpenks• Reprodüktif immünoloji• Daha yeni girişimler

Histeroskopi• Submüköz myomlar çapına bakılmaksızın

çıkartılmalı• İntramural myomlar: Kaviteye bası veya >5

cm• Endometrial polipler• Uterin septum• İntrauterin adezyonlar

Myomlar ve IVF• Myom çapı ve yerleşim yeri önemlidir• Uterin kavitede distorsiyon varsa

myomektomi yapılmalıdır• Büyük myomlar ve açıklanamayan

başarısız IVF siklusu olan hastalarda myomektomi düşünülmelidir

İnce Endometrium• hCG veya transfer günü < 7mm• Turner S, T şeklinde uterus• RT, intrauterin cerrahi veya

infeksiyon• Ashermann• Histeroskopi yapılmalı

İnce Endometrium - Tedavi

• Modifiye long protokol+Estrogen (2. günden itibaren E2 valerate 6-8 mg/g veya 400 mcg/gün E2 transdermal bant)

• 1 hafta sonra ve daha sonra 3-4 gün ara ile kontrol• Endometrium > 5 mm olunca Gn başla• hCG gününe kadar estrogen tedavisine devam

• Embryolar dondurulabilir, daha sonra yüksek doz E2 ile DET

İnce Endometrium- GCSF• hCG günü, endometrial kaviteye ‘granulosit

koloni stimüle edici faktör’ perfüzyonu

• Gleicher et al 2011

Endometrial Hasar Oluşturma

• Önceki siklusta luteal fazda endometrial hasar• Daha önce IVF uygulanmış ve gebe kalamamış 130 hasta• 8-12-21 ve 26. günlerde endometrial biopsi• İmplantasyon %27.7, gebelik % 66.7 ve canlı doğum

%48.9• Endometrial biopsi yapılmayanlarda %14.2, %30.3 ve %

22.5• Barash et al 2003, Raziel et al 2007, Karimzadeh et al 2009, Narvekar 2010

Endometrial Hasar• Daha önce 1 veya daha fazla IVF başarısızlığı

olanlarda, IVF öncesi siklusta tekrarlayan endometrial biopsiler implantasyon oranını önemli ölçüde arttırmaktadır

• Raziel A et al. Fertil Steril 2007.• Narvekar SA et al. J Hum Reprod Sci 2010.• Gnainsky Y et al. Fertil Steril 2010.• Barash et al Fertil Steril 2003

Embryo • Preimplantasyon genetik tanı• Blastosist transferi• Asiste hatching• Co-culture• Embryo seçiminde diğer yöntemler• Donör oosit/embryo

PGT• İki RKÇ yararı yok (Gianaroli 1999, Werlin

2003, Donoso 2007)

• Comparative genomic hybridisation (CGH, microarray- CGH ve single-nucleotide polymorphism microarray): Anöploidi için yararlı (Fragouli 2011)

Asiste Hatching

• Meta-analiz (Seit et al. Cochrane Database 2005)• AH ile gebelik oranları daha iyi, ancak canlı

doğum oranlarında fark yok• Sallam et al 2003: Tekrarlayan IVF

başarısızlığında AH ile daha yüksek implantasyon, gebelik ve devam eden gebelik oranları

Co-culture• Blastokist gelişimini desteklemek için medyanın

yetersizliğinden co-culture ihtiyacı doğmuş• Çeşitli hücre dizileri kullanılabilir:

– Vero hücreleri– Fibroblastlar– Granüloza hücreleri– Tubal epitelyal hücreler– Endometrial hücreler

• Prospektif randomize çalışmalar seçilmemiş hastalarda herhangi bir yararını göstermemiş (Sakkas 1993, Bolton 1994)

Embryo Transferi• Kötü embryo transfer tekniğinin yardımcı

üreme tekniklerindeki başarısızlıkların yaklaşık % 30’undan sorumlu olduğu tahmin edilmektedir

Cohen 1998

Sperm Kalitesi• Geleneksel semen analiz parametreleri

sperm kalitesini yansıtmaz• Genetik testler• Sigara, genital infeksiyonlar,

kemoterapi ve radyoterapi• Sperm DNA hasarı

Sperm DNA Testleri

• Sperm DNA fragmantasyon ölçümü• DNA fragmantasyon indeksi > % 27

ise gebelik başarısızlığı• Sonuçlar tartışmalı• Ancak araştırma amaçlı

Sperm DNA Fragmantasyonu

• Medikal tedavi: Oral antioksidan,• Düşük DNA hasarlı sperm seçimi:

IMSI vb• TESE ile cerrahi sperm elde edilmesi

Trombofili

• Antifosfolipid antikor sendromu• Konjenital trombofililer: FV Leiden,

MTHFR, protrombin gen mutasyonu• Çeşitli çalışmalarda çelişkili sonuçlar

Trombofili• Literatürde trombofili ve özellikle antifosfolipid

antikorlarının TİB ile bağlantısını ortaya koyan çalışmalar mevcuttur. Azem F et al. Hum Reprod 2004. Grandone E et al. Fertil Steril 2001.

• Trombofili saptandığında, LMWH tedavisinin IVF sonucunu olumlu etkilediğini gösteren çalışmalar vardır.

Bohlmann MK. J Reprod Immunol 2011. Qublan H et al. Hum Fertil 2008.

• Antifosfolipid antikor sendromu (AFS) saptandığında tedavi yöntemi olarak LMWH’ye ek mini-doz aspirin ve/veya kortikosteroidler de önerilebilir.

Trombofili

• Trombofili test sonuçları negatif olan TİB hastalarında, ampirik tedavi etkin değildir ve bu nedenle önerilmemelidir

• Seshadri S et al. Fertil Steril 2011.• Berker B et al. Fertil Steril 2011.

Yaşam Tarzı Değişiklikleri• Sigara-kadın: Daha fazla Gn, daha az oosit, daha

fazla siklus iptali, düşük implantasyon oranları• Sigara-erkek: Sperm sayısı ve motilitede azalma,

anormal sperm morfolojisi ve sperm DNA hasarında artış

• VKI: 19-29 kg/m2 • Alkol

Yönetim-kabul edilenler• İmplantasyonu bozacak intrakaviter

lezyonlar–Myomlar– Polipler– Septum

• Hidrosalpenksi çıkart• Transfer tekniğini düzelt

Yönetim-daha az tartışmalı• Stimülasyon protokolünü değerlendir

• Hafif stimülasyon• Asiste hatching• Blastosist aşamasında transfer

YAZAR YIL Çalışma 3. GÜN BLAST

CRUZ 1999 RETRO 9.1 40.0LEVITAS 2004 PRO RAND 13.7 29.4GUERIF 2004 RETRO 19.7 27.9BARRENETXEA 2005 RETRO 11.0 38.0

Yönetim-tartışmalı• Trombofili tedavisi• Ötiroid hastada, tiroid otoimmünitesi tedavisi• Intralipid ve IVIG• Heparin• PGS• Intrakaviter hCG• Intrakaviter GCSF• Medikal tedaviler

– Antibiyotikler, aspirin, kortikosteroid, multi-ajan luteal faz desteği

Tekrarlayan İmplantasyon Başarısızlığı

İyi kalitede embryolar

Klinisyenİntrakaviter lezyonlar

HidrosarpenksET tekniği

Blastokist transferi

EmbryologAH

Blastokist transferiPGD

Kötü kalitede

embryolar

PGDSitoplasmik transferBlastokist transferiOosit donasyonu

Özet • 3 siklus- 4 ET sonrası gebelik olmaması• Amaç embryo kalitesini ve endometrial reseptiviteyi

arttırmak• Histeroskopi• Hidrosalpenks• Submüköz myom, >5 cm intramural myom, septum• Endometrial scratch: Önceki siklusun luteal fazında• Endometriozis, adenomyozis: Ultralong protokol

TEŞEKKÜR

EDERİM