TTüüberkberküülozloz TedavisinTedavisindede YanYanEtkilerEtkiler

Dr. Özlen TümerSüreyyapaşa Göğüs Hastalıkları ve Göğüs Cerrahi

Merkezi E.A.H.23.4.2008

Türk Toraks Derneği XI. Yıllık KongresiAntalya

• Tüberküloz tedavisi bir çok ilacın birlikte kullanımı prensibine dayandığı için tek bir ilacın toksik etkisini belirlemek oldukça zordur.

• Ayrıca ilaçların birlikte kullanımından kaynaklanan yan etkiler de ortaya çıkabilmektedir.

• Yan etkilerin yönetimi: ilaçların düzensiz kullanımı sonucu ilaç direncine yol açabilir, ilaçlar kesilmediğinde de hastanın hayatınıtehdit edebilir.

Yan etkiler için risk faktörleriYan etkiler için risk faktörleri

• İleri yaş• Malnütrisyon• Hamilelik, emzirme• Alkolizm• KC yetmezliği• Kr. Böbrek

yetmezliği• HIV enfeksiyonu

• Yaygın TB• Atopi• Anemi• D. Mellitus• Düzensiz ilaç

kullanımı• Aile öyküsü• Ek ilaç kullanımı

Plan:

TB tedavisinde kullanılan ilaçların özellikleri ve oluşturabilecekleri yan etkilerYan etkilerin yönetimiİlaç etkileşimleri

Tüberküloz tedavisinde kullanılan majör (birinci sıra) ilaçlar

TTüüberkberküüloz tedavisinde kullanloz tedavisinde kullanıılan majlan majöör r (birinci s(birinci sııra) ilara) ilaççlarlar

• İsoniazid

• Rifampisin

• Pirazinamid/Morfozinamid

• Etambutol

• Streptomisin

Günlük doz (mg/kg/gün)

İlaçlar Yetişkin Çocuk

Günlük maksimum doz (mg/gün)

İsoniazid 5 5-10 300

Rifampisin 10 10-15 600

Pirazinamid 25 20-40 2000

Morfozinamid 40-50 40-60 3000

Streptomisin 15 20-30 1000

Etambutol 15-20 15-25 1500

İSONİAZİD (H)İSONİAZİD (H)• 1912’de keşfedilmiş, 1952 yılından beri TB

tedavisinde etkisi biliniyor. • Oral yolla kullanılan, ucuz, hastalar tarafından

iyi tolere edilen sentetik bir ilaçtır.• Basilin hücre duvarında bulunan mikolik asit

sentezini bozar.• Aç karına,tek dozla alınır. 1-2 saatte etkili

serum konsantrasyonuna ulaşır. BOS’a geçer.

İsoniazidİsoniazid

• Koruyucu tedavide kullanılır.• Asetilasyon ile metabolize edilir. Genetik

olarak hızlı ve yavaş asetilleyicilervardır.

• Karaciğerde inaktif metabolitlere çevrilir, idrarla atılır.

İsoniazid’e bağlı yan etkilerİsoniazid’e bağlı yan etkiler• Hepatotoksisite:Genellikle tedavinin ilk 3

ayında çıkan hepatotoksik yan etki 20 yaş altında görülmez.Günlük alkol alımı hepatotoksisitegelişme riskini arttırır.

• Periferik nöropati: Erişkinlerde günlük doz 300 mg’ a kadar nöropati gelişmez. Günde maks. 10-15 mg piridoksin dozu koruyucu olarak önerilir.Hamilelik, alkolizm, yaşlılık durumunda, epileptik, üremik, diyabetik hastalarda önerilir.Parestezi ile başlar, ayaklarda ve ellerde yanma hissi oluşur.

• Periferik nöropati gelişen vakalarda ilaç kesilir. 100-200 mg/gün piridoksin başlanır.H’nın etkisini azaltabileceği bilinmeli.

İsoniazid’e bağlı yan etkilerİsoniazid’e bağlı yan etkiler

• Epileptik nöbet, halusinasyon, psikoz, optik nörit

• İdiosenkratik reaksiyonlar: Lupus, hematolojik hastalıklar (hemolitikanemi), romatizma benzeri sendrom, alopesi

• Aşırı duyarlılık reaksiyonları: İlaca bağlıateş, astım, dermatit.

RİFAMPİSİN (R)RİFAMPİSİN (R)• 1966 dan beri klinikte kullanılan, oldukça güçlü,

semisentetik ve bakterisit etkisi olan bir ilaçtır. Bakterilerde DNA tarafından düzenlenen RNA sentezini bozmak sureti ile etki eder.

• Oral yolla tek doz halinde ve aç karnına alındığında barsaklardan çabuk ve tam olarak absorbe edilir.Tüm vücut sıvılarına geçer. BOS’ta plasmanın %20’ si kadar bulunur. Anne sütü ile çocuğa geçer.

• KC’de metabolize olur. Safra ve idrarla atılır.• Metabolitleri idrar, ter, gözyaşını boyar (turuncu-

kırmızı). Kontakt lens kullananlar uyarılmalı.

RİFAMPİSİN’in Yan EtkileriRİFAMPİSİN’in Yan Etkileri• Tedavi başlangıcında bilirubin ve KC enzimlerinde

yükselme• Hepatotoksisite• Flu sendromu: Kas, eklem ağrıları, ateş bulguları ile

gribe benzer bir sendrom. İlaç yüksek doz kullanıldığında görülür.

• Kaşıntı ve ilaca bağlı ateş• Akut böbrek yetmezliği, trombositopenik purpura,

hemolitik anemi, toksik epidermal nekroliz, amenore, anafilaktik şok, psödomembranöz kolit, lupus,myopati

PİRAZİNAMİD (Z)PİRAZİNAMİD (Z)

• Hücre içindeki basillere bakterisit etkili olduğu ve kısa sürede sterilizasyon yaptığı anlaşılmıştır. Tüm tedavi rejimlerinde tedavinin ilk 2 ayında vazgeçilmez ilaç olmuştur.

• Tüm vücut sıvılarına yayılır. KC’deinaktive olur. İdrarla atılır.

Pirazinamid’in Yan EtkileriPirazinamid’in Yan Etkileri• Hepatotoksisite• Hiperürisemi: Pirazinamidin tubuler ürik asit

sekresyonunu inhibe etmesi nedeniyle vakaların %40’ında serum ürik asit düzeyi normalin üzerine çıkar.

• Gut benzeri Artralji: pirazinamid kullanılan hastalarda poliartraljiye sık rastlanır.

• Diğer:Döküntü,bulantı, anemi, lupus, konvulsiyon,fotodermatit

ETAMBUTOL (E)ETAMBUTOL (E)

• 1961 yılından beri kullanılan sentetik bir ilaçtır.

• Oral yolla kullanılır. Yemekle emilimi etkilenmez.

• BOS’a geçişi iyi değildir. • İdrarla atılır. Böbrek fonksiyonları bozuksa

serum seviyeleri takip edilmelidir.

Etambutol’un Yan EtkileriEtambutol’un Yan Etkileri• Optik Nörit: Yüksek doz kullanılan

hastalarda tedaviye başladıktan sonra ortaya çıkar. Görme bulanıklaşır. Yeşil kırmızı renk ayrımı güçleşir. Daha sonra santral skotom ve periferik görme alanında daralma olabilir.İlaç kesilir ve tedaviden çıkarılır. Genellikle reversibl’dir.

• Aplastik anemi• Döküntü, Lupus eritematosus, Trombositopeni• Hiperürisemi

STREPTOMİSİN (S)STREPTOMİSİN (S)

• 1946 yılından beri kullanılan bir aminoglikozittir.

• Intramüsküler uygulanır. • Bazen intravenöz uygulama tercih edilir.• Yaşlılarda doz düşürülür. • Hücre duvarından ve biyolojik zarlardan

geçmez, buna rağmen menenjit TB’de olduğu gibi inflamasyonlu zarlardan geçmektedir.

Streptomisin’in yan etkileriStreptomisin’in yan etkileri

• Ototoksisite: Vertigo,ataksi, işitme kaybı• Nefrotoksisite• Elektrolit ve tuz dengesizliği• Ateş ve döküntü• Aşırı duyarlılık reaksiyonu, anafilaksi

TİOASETAZONTİOASETAZON

• 1960’tan beri özellikle gelişmekte olan ülkelerde İsoniazid ile birlikte kullanılmıştır. Bugün için E bu ilacın yerini almıştır.

Yan Etkiler: özellikle HIV(+)’lerde fazladır. • Gastrointestinal bulgular• Santral sinir sistemi bulguları• Deri lezyonları• Agranulositoz

KullanKullanıılan ikinci slan ikinci sııra ilara ilaççlarlarAminoglikozitler 15 mg/kg

Kapreomisin 15 mg/kg

Kinolonlar(O/Cx) 600-800 mg/750-1500 mg

Levofloksasin 500-750 mg

Moksifloksasin 400 mg

Etionamid/Protionamid 500-750 mg

Sikloserin/Terizidon 500-750 mg

KullanKullanıılan ikinci slan ikinci sııra ilara ilaççlar(2)lar(2)

PAS 8-12 gr

Klofazimin 100-300 mg

Rifapentin 600mg/hf2

Amoksisilin+Klavulanik asit 2 gr

Klaritromisin 1000 mg

Rifabutin 300 mg

Linezolid (Zyvox) 1200 mg

İİkinci skinci sııra ilara ilaççlarla slarla sıık kark karşışılalaşışılan yan etkilerlan yan etkiler

Mide-barsak yakınmaları (PAS,ETH)İşitme kaybı (KM,AMK)Psikotik reaksiyon-depresyon (CS)Konvülsiyon (CS)

Hepatotoksisite (ETH,PAS)Artralji (Kinolonlar)Periferik nöropati (CS)Hipotiroidi (PAS,ETH)Deride renk değişikliği (Klofazimin)Elektrolit bozuklukları (CM,AMK,KM)

İLAÇLARIN NEDEN OLDUĞU YAN ETKİLERİN YÖNETİMİ

Minör Yan EtkilerMinör Yan Etkiler• İştahsızlık, bulantı, karın ağrısı,• Eklem ağrısı• Ayakta yanma hissi• Kırmızı idrar, gözyaşı vb.• Kaşıntı

Mide-barsak yakınmaları(Karın ağrısı,bulantı,kusma)• İlaç verilme saatleri değiştirilebilir,

dozlar bölünebilir, az yemekle verilebilir.

Antasitler (ilaçlardan 2 h önce veya sonra)

Anti-emetikH2blokerleri

• Sorumlu ilaç kısa süre tedaviden çıkarılabilir. • Sorumlu ilaç kesilebilir.

Periferik nöropati• INH• Aminoglikozitler Piridoksin 300mg

• Sikloserin CM,egzersiz

• Kinolonlarİlaç kesilebilir

Artralji• PZA• Kinolonlar NSAI ilaçlar,egzersiz

Majör yan etkilerMajör yan etkiler• Hepatotoksisite• İşitme kaybı, dengesizlik• Aşırı duyarlılık reaksiyonu-Anafilaksi• Görme bozukluğu• Akut böbrek yetmezliği• Trombositopenik purpura• Hemolitik anemi

Hepatotoksisite• INH,RIF, PZA• Etionamid,Kinolonlar,PAS• Hastanede tedavi edilmesi uygundur.

Tedavi kesilir. Enzimler normal seviyeye dönünce tedavi yeniden başlanır.

• Tekrarlarsa E ve S ile birlikte sorumlu tutulan ilaç ilk olarak düşük dozdan başlanarak basamaklı olarak tam doza geçilir. (H→R→Z)

Cilt reaksiyonları• Kızarıklıklar ve kaşıntı sık görülür.

Antihistaminiklerle tedavi edilebilir.• Ciltte aşırı duyarlılık reaksiyonları daha

ender: SM, PAS, TH• Eksfoliyatif dermatit • Stevens-Johnson Sendromu:

Müköz zarları da tutan toksik epidermalnekroz

İşitme kaybı• Aminoglikozitler

Kapreomisin daha az toksik• Uzun süreli tedavi başlamadan önce

odyometri yapılarak takibi önerilir.• Doz azaltılır veya kesilir.

Psikotik reaksiyon-Depresyon-Konvülsiyon

• INH• Sikloserin• KinolonlarAntipsikotik-antidepresan-antikonvülsan

tedaviPiridoksin 300 mg• Gözlem altında tutulur (İntihar,zarar verme)

• Doz azaltılır veya kesilir.

TTÜÜBERKBERKÜÜLOZ LOZ İİLALAÇÇLARININ LARININ DDİĞİĞER ER İİLALAÇÇLARLA LARLA ETKETKİİLELEŞİŞİMLERMLERİİ

İSONİAZİD

• Fenitoin• Karbamazepin• Warfarin• Diazepam• Teofilin

• Prednizolon• Ketokonazol

Serum seviyelerini yükseltir

INH’nın etkisini azaltır

INH

• PAS• İnsulin• Karbamazepin• Teofilin

• INH asetominofene bağlı KC toksisitesiniarttırır.

INH’nın etkisini arttırır.

RİFAMPİSİN sitokrom p450’yi indükler

• Oral antikoagülanlar• Oral kontraseptifler• Oral antidiabetikler• Kortikosteroid• Digoxin• Verapamil• Insulin• Antifungal,kloramfenikol• Teofilin• Proteaz inhibitörleri ve • Non-nükleozid revers transkriptaz inhibitörleri

Serum seviyelerini düşürür

RIF

• Kotrimoksazol RIF etkisini arttırır.

• Ketokonazol birlikte alındığında RIF’in emilimini bozar ve tedavide başarısızlığa yol açabilir.

Pirazinamid• Allopürinol plazma seviyesini yükseltir.

Bu nedenle artralji tedavisinde yararlıdeğil.

Etambutol• Aluminyum-Magnezyum antasidler

emilimini bozar.Streptomisin• Furosemid gibi diüretikler ototoksik

etkisini arttırır.

Kaynaklar• Toman’s Tuberculosis 2004• H. Rieder/Interventions for TB Control

and Elimination IUATLD 2002• WHO,Treatment of TB 2003• ATS: Hepatotoxicity of antituberculosis

Therapy. 2006• PIH/Medical management of MDR-TB

2003