44..22000000

8. vuosikerta8 årgången8th Annual volume

PPääääkkiirrjjooiittuussHannes Wahlroos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

Jussi Holmalahti | Veijo Saano . . . . . . . . . . .

Pekka Hannonen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

UUuuttttaa llääääkkkkeeiissttääPekka Kurki . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

Pirkko Paakkari . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

Esko Nuotto . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

HHaaiittttaavvaaiikkuuttuukkssiissttaaMarja-Leena Nurminen | Erkki Palva . . . . . . .

RRoohhddoossvvaallmmiisstteeiissttaa Anna-Liisa Enkovaara . . . . . . . . . . . . . . . . . .

Sari Koski . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

EExx tteemmppoorree

Lääkeala ja e-tulevaisuus

Valmisteyhteenveto – lääkkeen virallinen käyntikortti

Fibromyalgian hoito

Etanersepti

Etonogestreeli

Terbinafiinin 1 % emulsiovoide itsehoitoon

HIV-lääkkeen vakavista yliherkkyysreaktioista varoitetaanuudestaan

Sisapridi ja kammioperäiset rytmihäiriöt

Löytävätkö rohdosvalmisteet paikkaansa EU:n lainsäädän-nössä?

Rohdosvalmisteiden kauppanimistä

Määräys kliinisistä eläinlääketutkimuksista

Farmasian päivät 2000 – alustava ohjelma

5

6

9

14

15

16

16

17

19

22

23

24

TABU

TABU 4.2000 55

Lääkeala ja e-tulevaisuus

Yksi lähivuosien suurimmista haasteista lääkealalla ontoteuttaa Suomeen sopivat turvalliset ja toimivat ratkai-sut sähköiseen tiedonvälitykseen ja asiointiin. Lääkealane-tulevaisuuteen kuuluvat muun muassa elektroninenlääkemääräys ja sen toimittaminen apteekista, lääkkei-den e-kauppa, lääkkeiden markkinointi ja lääkeinfor-maatio internetissä sekä kuluttajien ja yritysten sähköi-sen asiointipalvelun mahdollisuudet lääkeasioissa. Ete-nemistä vauhdittavat informaatioteknologian kehitys jakansainväliset esimerkit.

Elektroniseen reseptiin liittyviä ratkaisuja on Suo-messa toistaiseksi kehitelty yksittäisten asianharrastajientai IT-yritysten aloitteesta. Sivusta seuranneesta on näyt-tänyt siltä, että kehityskuvioissa ovat unohtuneet ne ter-veydenhuollon ja lääkehuollon perusraamit, joissa e-re-septinkin tulee toimia. Reunaehtoja ovat ainakin tieto-suoja, potilaan oikeudet, lääketurvallisuus, rationaalinenlääkkeenmäärääminen ja sairausvakuutuksen lääkekor-vausjärjestelmä. Lisäksi tulisi pyrkiä asian luonteestajohtuen valtakunnallisiin ratkaisuihin. Onkin erinomais-ta, että sosiaali- ja terveysministeriö on kiinnittänythuomiota näihin asioihin Satakunnan makropilotin lää-ketietojen käsittelyhankkeessa. Käytännön realiteettienhyväksyminen on myös hyödyllistä. Valitettava tosiasianimittäin on, että enemmistöllä sairaala- ja terveyskes-kuslääkäreistä ei ole käytettävissään työpaikallaanasianmukaisia työasemia.

E-kaupalla tarkoitetaan useimmiten Internetin väli-tyksellä tapahtuvaa osto- ja myyntitapahtumaa. Käsit-teeseen voisi vielä lisätä muutkin etäkaupan muodot ku-ten esimerkiksi television ja puhelimen välityksellä hoi-detut toimeksiannot. Lääkkeiden e-kauppaan liittyvätkehityspaineet näyttävät tulevan USA:sta sekä laittomis-ta lääkkeiden internet-kauppiaista, joiden välittämistälääkkeistä varoitellaan aika ajoin kansainvälisillä fooru-meilla.

Maailman terveysjärjestön, WHO:n ohjeet viimevuodelta on toistaiseksi painavin ja varoittava ohjeistussuhtautumisessa lääkkeiden internet-kauppaan. Suomenkannalta olisi parasta, jos täällä voitaisiin toteuttaa hal-

littu ja reunaehdot sisältävä ratkaisu. Mahdollinen tarvelainsäädäntömuutoksiin tulisi arvioida. Olisi luonnollis-ta, että apteekkisektorin toimijat vastaisivat kehitystyös-tä. Euroopan komissio on vasta käynnistänyt työryh-mät, joiden tulisi pystyä arvioimaan mahdolliset tarpeetEU-tason lainsäädännöksi tai ohjeistoksi lääkkeiden e-kaupassa. Toisen työryhmistä pitäisi ottaa kantaa kulut-tajiin kohdistuvassa ja erityisesti internetin välityksellätapahtuvaan reseptilääkkeiden markkinointiin, mikä onsallittua USA:ssa.

Kuluttajan ja potilaan muotokuva passiivisena sään-nöstellyn tiedon vastaanottajana on jo historiaa. Tämäkoskee myös lääkkeitä. Uusi kuluttaja on valveutunut,tietoinen oikeuksistaan ja halukas etsimään omaa lääki-tystään tai lääkitysmahdollisuuksia koskevia tietoja. Ti-lanne on luonut valtavan markkinointipotentiaalin eten-kin lääketeollisuudelle mutta myös ns. portaaliyhtiöille.Internet on toisaalta väline, jota on lähes mahdotontaaukottomasti valvoa. Tämän vuoksi onkin löydettäväkeinot, joilla joka tapauksessa varmistetaan se, että saa-tavilla on helposti myös kaupallisista intresseistä vapaa-ta ja validoitua tietoa lääkkeistä. Kysyntä tälle kasvaakoko ajan myös terveydenhuollon ammattilaisten piiris-sä. Euroopan lääkearviointivirasto ja monet EU:n jäsen-maiden viranomaiset julkaisevat jo www-kotisivuillaanlääkevalmisteiden valmisteyhteenvetoja, jotka ovat hy-väksyttyjä ja virallisia lääkkeen ominaisuuksia ja oikeaakäyttöä kuvaavia tietopaketteja. Myös Lääkelaitos tuleepanostamaan tähän kehitykseen.

IT-alan yrityksille tyypillistä on lehtitietojen mukaanse, että kehityksen kärjessä kulkevat teini-ikäisten koo-daajien ja nettieksperttien varaan tukeutuvat yritykset.Siksi on välttämätöntä, että kaikissa lääkealan e-hank-keissa vetovastuussa ovat vastuunsa tuntevat toimijat jatarpeelliset viranomaistahot.

HHaannnneess WWaahhllrroooossYlijohtajaLääkelaitos

P ä ä k i r j o i t u s

JJuussssii HHoollmmaallaahhttii

JOHTAVA ERIKOISTUTKIJA

Farmaseuttinen osasto

VVeeiijjoo SSaaaannoo

YLILÄÄKÄRI

Farmakologinen osasto

Lääkelaitos

66 TABU 4.2000

Valmisteyhteenveto – lääkkeen virallinen käyntikortti

Valmisteyhteenveto on lääkevalmis-teelle ratkaisevan tärkeä asiakirja.Hyvin tehtynä se toimii lääkeval-misteen parhaana suosittelijana,huonosti laadittuna se voi olla jopahaitallinen lääkevalmisteen menes-tykselle.

Lääkedirektiivin mukaan jokai-seen lääkevalmistetta koskevaanmyyntilupahakemukseen tulee haki-jan liittää ehdotus valmisteyhteen-vetotekstiksi. Arviointikäsittelyn ai-kana ehdotuksesta muovautuu lo-pullinen viranomaisten hyväksymädokumentti lääkevalmisteen tiedois-ta. Valmisteyhteenveto on lääke-muoto- ja vahvuuskohtainen.Markkinoinnissa ja tiedottamisessalääkäreille saman tuotenimen erivahvuuksien ja lääkemuotojen teks-tit voidaan yhdistää. Hyväksymisenjälkeen valmisteyhteenvetoa ei saamuuttaa ilman viranomaisen suos-tumusta.

Valmisteyhteenvetoteksti onmyyntilupaan kuuluva olennainenosa, johon kaikki lääkkeestä annet-tava tieto ja markkinointi perus-tuu. Valmisteyhteenveto sisältää ter-veydenhuollon ammattilaisille lääk-keen tehokkaaseen ja turvalliseenkäyttöön liittyvät perustiedot. Teks-tissä ei kuitenkaan anneta yleisiäsairauteen liittyviä tietoja tai hoito-ohjeita vaan keskitytään kyseisenlääkevalmisteen käytön ja vaikutuk-sien kannalta tärkeisiin asioihin.

Rakenne

Viranomaisten ohjeistama rakennemäärittelee yksittäiset otsikot ja nii-den sisältämät tiedot, jolla varmis-tetaan tekstin tarkoituksenmukai-suus ja tiedon ymmärrettävyys. Val-misteyhteenveto koostuu 10 pääot-sikosta ja niiden alakohdista. Tekstijakaantuu kolmeen osaan; farma-seuttisiin, kliinisiin ja farmakologi-siin tietoihin.

Lääkevalmisteen tiedot

Lääkevalmisteen nimi koostuu ni-mestä, vahvuudesta ja lääkemuo-dosta, jotka kaikki yhdessä muo-dostavat lääkkeen tunnistetiedot.Lääkevalmisteeseen voi kuitenkinviitata selvyyden vuoksi käyttäenpelkkää lyhyttä valmistenimeä. Vai-kuttava aine ilmoitetaan ensisijai-sesti Maailman terveysjärjestön(WHO) suosittelemalla kansainväli-sellä INN-nimellä tai Euroopan far-makopean nimellä.

Lääkevalmisteen vahvuus ilmoi-tetaan annosteluyksikköä, tilavuut-ta tai painoa kohden ottaen huomi-oon yhteisesti sovitut merkitsemis-säännöt. Lääkemuodon osalta nou-datetaan Euroopan farmakopeako-mission hyväksymää täydellistä lää-kemuotonimistöä välttäen viittauk-sia antotapaan tai pakkaukseen.

Vaikuttavat aineet ja niiden määrätilmoitetaan. Lääkevalmisteen sisäl-tämät kaikki apuaineet ilmoitetaankohdassa Apuaineet. Vaikuttavanaineen vahvuus ilmoitetaan annos-teluyksikköä (esim. tabletti, kapselitai muu kerta-annos), tilavuutta taipainoa kohden ottaen huomioonvaikuttavan aineen ja lääkemuodonerityispiirteet. Erilaisiin lääkemuo-toihin liittyen tulee ottaa huomioonlukuisia vaikuttavan aineen vahvuu-den ilmoittamiseen liittyviä seikkoja(Taulukko).

Kohtaan Lääkemuoto Euroopanfarmakopean mukaisen lääkemuoto-nimen alle erilliseksi kappaleeksi suo-sitellaan liitettäväksi lääkevalmisteenvisuaalinen kuvaus (väri, muoto,merkinnät) tunnistamisen helpottami-seksi.

Kliiniset tiedot

Käyttöaiheet määrittelee lääkkeenkäyttötarkoituksen. Yhä useamminsamalla määritellään myös ne poti-lasryhmät, joille tehdyillä tutkimuk-silla lääkkeen käyttökelpoisuus onosoitettu. Niinpä indikaatio on ny-kyisin usein muotoa "aikuisten po-tilaiden lievän ja keskivaikean ast-man ylläpitohoitoon, kun pelkkäkohtauksia lievittävä lääkitys ei rii-tä", kun aiemmin käyttötarkoitussaatettiin ilmaista vain "asthmabronchiale”-sanoilla.

Valmisteyhteenvedon (Summary of Product Characteristics, SPC) tarkoituksena on siirtää lääke-valmisteen kehityksen aikana kerätty laaja tietomäärä lukijalleen tarkoituksenmukaisesti tiivistet-tynä ja jaoteltuna. Valmisteyhteenvedon lukijoita ovat ennen kaikkea lääkärit ja lääkealan ammat-tilaiset, mutta yhä useammin myös tiedotusvälineiden edustajat ja potilaat.

TABU 4.2000 77

Annostus ja antotapa -kohdassakerrotaan, miten lääke annetaan po-tilaalle (antotapa), kuinka paljon si-tä annetaan kerrallaan (annostus) jakuinka usein. Terveydenhuoltohen-kilöstön tulee kiinnittää erityistähuomiota lääkevalmistekohtaisiinohjeisiin mm. nestemäisen lääkkeenlaimentamisesta, sekoittamisestaruokaan tai juomaan sekä ohjeetpitkävaikutteisten tablettien jakami-sesta tai hienontamisesta. Lasten,aikuisten, vanhusten, munuais- jamaksasairaiden ja tarvittaessa mui-denkin erityisryhmien osalta tiedotannetaan erikseen.

Vasta-aiheet kertovat tilanteista, jol-loin lääkettä ei saa käyttää potilaal-le (ehdottomat vasta-aiheet). Yli-herkkyys lääkkeen vaikuttavalle ai-neelle tai apuaineelle on vakiovaroi-tus. Lisäksi voi olla tarpeen varoit-taa yhteiskäytöstä muiden lääkkei-den kanssa, vaikka siitä kerrotaan-kin vielä myöhemmin.

Varoitukset ja käyttöön liittyvät va-rotoimet antavat tiedot lääkkeenkäyttöön liittyvistä riskeistä ja käy-tön vaatimasta varovaisuudesta. Tä-mä kappale sisältää myös suhteelli-set vasta-aiheet. Riskit kuvataan,koskivatpa ne kaikkia potilaita taivain tiettyjä potilasryhmiä. Samoinkuvataan ne tilanteet, jolloin lääk-keen käytössä vaaditaan erityistä

huolellisuutta. Lisäksi tässä kerro-taan, jos jonkun toisen lääkkeen sa-manaikainen käyttö vaatii varovai-suutta ja hoidon seurantaa.

Yhteisvaikutukset muiden lääkeval-misteiden kanssa sekä muut yhteis-vaikutukset kuvaa lääkeaineen vai-kutustapaan ja farmakokinetiik-kaan liittyviä yhteisvaikutuksia.Niitä voi teoriassa olla useita, mut-ta tässä keskitytään hoidon kannal-ta merkityksellisiin yhteisvaikutuk-siin. Kohdassa kuitenkin kerrotaanmyös ne tunnetut yhteisvaikutuk-set, joiden yhteydessä lääkeainei-den pitoisuudet elimistössä voivatmuuttua, vaikka oireisia kliinisiäseuraamuksia ei tunnettaisikaan.

Raskaus ja imetys -kohdassa onmainittava kliinisiin havaintoihinperustuvat riskit ja samoin niidenpuuttuminen. Kun lääke on todettuturvalliseksi myös raskauden ja ime-tyksen aikana, se mainitaan.

Jos kliinisiä tietoja lääkkeen vai-kutuksista sikiöön tai raskaudenkulkuun ei ole, on kuvattava pre-kliinisistä tutkimuksista kerätyt tie-dot, joiden perusteella lääkäri voitehdä arvion lääkkeen turvallisuu-desta raskauden ja imetyksen aika-na. Tässä yhteydessä tarvittaessakerrotaan myös lääkkeen vaikutuk-sista alkavan raskauden kulkuun.

Vaikutus ajokykyyn ja koneidenkäyttökykyyn kertoo lyhyesti sopi-vuudesta käytettäväksi tarkkuuttaja keskittymiskykyä vaativissa teh-tävissä, kuten ajoneuvon kuljettami-sessa. Vaikutuksen voimakkuus olisikuvattava selvästi joko todeten, ettävaikutusta ei ole, vaikutus on vä-häinen tai vaikutus on voimakas.Jos kliiniset tiedot ovat puutteelli-sia, mutta tiedot vaikuttavan aineenvaikutustavasta antavat aiheenodottaa haittoja, asiasta varoite-taan.

Haittavaikutukset koostaa lääkkeenkäytöstä koituvat haitat, vaikkaniistä onkin tietoa jo aiemmissakohdissa. Yleisiä toteamuksia tyy-liin ”yleensä X siedetään hyvin” tai”kuten muutkin lääkkeet, lääke Xvoi aiheuttaa haittoja” ei enää hy-väksytä, vaan tekstissä kerrotaanlääkkeen vaikutuksista kuvatenhaittojen yleisyyttä, voimakkuuttaja vakavuutta. Haittojen yleisyydenkuvaamiseen suositetaan ryhmitte-lyä ”erittäin yleinen” (esiintyyuseammalla kuin yhdellä kymme-nestä käyttäjästä), ”yleinen”(useammin kuin yhdellä sadasta,harvemmin kuin yhdellä kymmenes-tä), ”melko harvinainen” (> 1/1000, < 1/100), "harvinainen" (> 1/10000,< 1/1000), "erittäin harvinainen" (< 1/10000). Joskus on hyödyksikuvata vakavien haittojen ilmene-

Taulukko. Lääkevalmisteen vahvuuden ilmoittaminen

LLääääkkeemmuuoottoo VVaahhvvuuuuddeenn ii llmmooiittttaammiinneen

Jauheet oraaliliuosta Käyttövalmista annosyksikköä kohti (kerta-annosvalmisteet)

tai -suspensiota varten Käyttövalmiin valmisteen tilavuutta kohti (moniannosvalmisteet)

Viittaus molaariseen vahvuuteen voidaan joskus hyväksyä.

Parenteraaliset Tilavuutta (ml) tai pakkauksen kokonaistilavuutta kohti (kerta-annosvalmisteet)

lääkemuodot Tilavuutta (ml, 100 ml, 1000 ml) kohti (moniannosvalmisteet, annos ilmoitettu ml/kg)

Parenteraaliseen antoon Pakkausta kohti

valmistettavat jauheet Käyttövalmiin valmisteen tilavuutta kohti, jos mahdollista, ottaen huomioon erilaiset sekoitustavat

ja tilavuudet

Konsentraatit Tilavuutta kohti

Pakkausta kohti

Käyttövalmiin valmisteen tilavuutta kohti, jos mahdollista, ottaen huomioon erilaiset

sekoitustilavuudet

Depotlaastarit Laastaria kohti, ottaen huomioon laastarin lääkeainetta vapauttava pinta-ala

Keskimääräinen vapautuva annos aikayksikköä kohti

Usean annoksen sisältävät Annosyksikköä kohti

kiinteät ja puolikiinteät Massaa (g, 100 g) tai osuutena (%), jos annosyksikköä kohti ei ole mahdollista

lääkemuodot

88 TABU 4.2000

mistapaa ja oireita. Kliinisessä käy-tössä ilmenneet harvinaiset haitaton tapana listata lopuksi.

Yliannostus-kohta kuvaa ne oireetja seuraamukset, joita liian suurenannoksen saaminen aiheuttaa. Sa-malla kuvataan yliannostuksenhoito.

Farmakologiset ominaisuudet

Valmisteyhteenvedossa ei voida ku-vata lääkkeen vaikuttavan aineen(tai aineiden) ominaisuuksia täysinkattavasti. Tarkoitus on antaa vainkäytön kannalta oleellista tietoa, jo-ka auttaa lääkäriä karttamaan vaa-ratilanteita ja haittoja. Kauan käy-tössä olleiden valmisteiden valmis-teyhteenvedoissa seuraavat kohdatvoivat olla suppeita.

Farmakodynamiikkassa mainitaanensin farmakoterapeuttinen ryhmä,johon valmiste kuuluu (ATC-koo-di). Vaikutustapa ja vaikutukset ku-vataan lyhyesti, ja kliinisen vaiku-tuksen ilmenemisen nopeudesta javoimakkuudesta annetaan tietoa ai-nakin silloin, kun kyseessä on uuttavaikuttavaa ainetta sisältävä lääke.

Farmakokinetiikassa kuvataan vai-kuttavan aineen imeytyminen ky-seessä olevalla antotavalla käytetty-nä, samoin aineen jakautuminen eli-mistöön, metaboloituminen ja eritty-minen. Antotavasta ja lääkeaineenominaisuuksista riippuen nämä tie-dot voivat olla välttämättömiä tai nevoidaan jättää sopivilta osin pois.

Joskus kerrotaan myös lääkeai-neesta elimistössä syntyvän aktiivi-sen metaboliitin kinetiikasta. Iän,terveydentilan, rodun jne. suhteenerityisten potilasryhmien osalta voiolla tarpeen antaa enemmänkin tie-toa farmakokinetiikasta.

Prekliiniset tiedot turvallisuudes-ta ovat hyödyllisiä erityisesti sil-loin, kun kyseessä on uusi vaikutta-va aine.

Farmaseuttiset tiedot

Valmisteyhteenvedon farmaseuttisettiedot sisältävät terveydenhuolto-henkilöstön ja potilaan tarvitsemaatietoa lääkkeen oikeasta käsittelystäja säilytyksestä.

Yhteensopimattomuudet-kohtakertoo lääkevalmisteen fysikaalisis-ta ja kemiallisista yhteensopimatto-muuksista erityisesti niiden yhdistei-den osalta, joita voidaan mahdolli-sesti sekoittaa ja nauttia samanai-kaisesti lääkkeen kanssa. Erityisentärkeitä nämä tiedot ovat käyttö-valmiiksi saatettaville ja laimennet-taville parenteraaliseen antoon tar-koitetuille lääkkeille.

Yhteensopimattomuuksissa tuleeottaa huomioon myös mahdollinentarttuminen ruiskuihin, pakkausma-teriaaleihin, letkuihin ja laitteisiin,joita voidaan käyttää lääkevalmis-teen annostuksessa ja antamisessapotilaalle. Lääkkeellä suoritetut yh-teensopivuustutkimuksien tuloksetilmoitetaan käyttö- ja käsittelyoh-jeiden yhteydessä.

Kestoaika. Lääkevalmisteelle onmahdollista määritellä useita kes-toaikoja. Kestoajalla tarkoitetaanavaamattoman pakkauksen hyväk-syttyä kestoa säilyvyystutkimuksis-sa määritellyissä olosuhteissa. Senperusteella pakkauksiin merkitäänlääkevalmisteen viimeinen käyttö-päivämäärä. Lääkkeelle voidaanmääritellä myös laimentamisen,käyttökuntoon saattamisen taipakkauksen avaamisen jälkeinenkäyttöaika. Säilytys ilmoitetaan vi-ranomaisten antamien ohjeidenmukaan.

Pakkaustyyppi ja pakkauskoko an-taa tiedot lääkevalmisteen pakkauk-sista.

Käyttö- ja käsittelyohjeet kertovatfarmaseuttisen henkilöstön tarvitse-mat tiedot lääkevalmisteen antami-sesta potilaalle (yhteensopivuudet,käyttökuntoon saattaminen ja käyt-tövalmiin lääkevalmisteen kuvausym.). Muut mm. lääkärin ja muunterveydenhuoltohenkilöstön tarvit-semat tiedot liitetään ensisijaisestivalmisteyhteenvedon kohtaan An-nostus ja antotapa. Myös hävittä-misohjeet kerrotaan käsittelyohjeis-sa.

Valmisteyhteenvedon

laatiminen

Tekstin päätarkoitus on siirtää tie-toa ammattilaiselta ammattilaiselle,joten ammattikieltä voidaan ja on

joskus pakkokin käyttää. Tekstiälukevat kuitenkin myös muut, ja li-säksi valmisteyhteenveto toimiipohjana pakkausselosteelle, joka ontarkoitettu potilaan luettavaksi.

Valmisteyhteenvedon on ilmais-tava viestinsä tarkasti sekä asiasi-sällön että kieliasun puolesta. Kan-kea sanasta sanaan -käännös eng-lannista ei riitä, vaan viestin perillesaamiseen on käytettävä hyvää suo-men kirjakieltä. Toisaalta ei ole mi-tään syytä tavoitella juhlallista, pol-veilevaa kapulakielisyyttä, vaan onpyrittävä selkokieliseen ilmaisuunyksinkertaisilla lauserakenteilla.Koska erityisesti keskitetyn ja tun-nustamismenettelyn tuottamat val-misteyhteenvetotekstit ovat ainavain pitempiä, jopa 20-sivuisia, onviisasta käyttää lyhyitä sanoja ainakun se on mahdollista.

Valmisteyhteenvedon laatu nä-kyy selkeydessä, tekstin lukemisenja viestin omaksumisen helppoudes-sa. Huonosti koottu tai käännettyvalmisteyhteenveto voi puolestaanolla lukijalleen kuin labyrintti, jostapääseminen ulos ja avainsanomienlöytäminen on lukuisten mutkientakana. Hyvä valmisteyhteenvetokruunaa pitkää ponnistelua vaati-neen lääkevalmisteen myyntiluvan.Tekstin laadinta ansaitsee riittävästiaikaa ja yritystä; usein on viisaintaantaa valmisteyhteenvedon viimeis-tely erityisammattilaisille, jotkaovat perehtyneitä sekä lääketieteel-liseen tietoon, lääkealan kielenkäyt-töön että suomen kieleen.

TABU 4.2000 99

PPeekkkkaa HHaannnnoonneennLKT, DOSENTTI, YLILÄÄKÄRI

Sisätautien yksikköKeski-Suomen keskussairaalaJyväskylä

Fibromyalgian hoito

Oireyhtymän etiopatogeneesi ja pa-tofysiologia tunnetaan huonosti. Se-kä biologiset, psykologiset, sosiaali-set että kulttuuritekijät vaikuttavatkivun ja uupumuksen kokemiseen.Siten muutokset missä tahansa niis-tä saattavat altistaa oireyhtymäänjoko laukaisemalla ja/tai ylläpitä-mällä oireilua.

Kliininen diagnoosi perustuuanamnestisiin tietoihin sekä anato-misesti ennalta määrätyissä paikois-sa todettavaan palpaatiokipuun, mi-kä puolestaan näyttää heijastavanyksilön yleistä ahdinkoa ja kurjuut-ta.

Huolimatta siitä, että ICD-10:ntautiluokitus tuntee fibromyalgian(M79.0), sille on validoitu kansain-väliset luokittelukriteerit ja WHOon hyväksynyt sen kipuoireyhtymä-nä, osa lääkäreistä suhtautuu fibro-myalgiaan (FM) epäillen ja torjuvas-ti. Eniten rajatun FM-diagnoosinkäyttöä näyttävät vieroksuvan ns.kipuasiantuntijat, joilla ei ole oma-kohtaista kokemusta näistä potilais-ta, sekä sosiaalilääketieteellistenetuuskysymysten parissa työskente-levät lääkärit.

Nykyisin fibromyalgia halutaanluokitella ns. toiminnallisten so-maattisten oireyhtymien joukkoon,joille on tunnusomaista runsasmuo-toinen oireilu, kärsiminen ja toimin-takyvyn rajoittuneisuus ilman ra-kenteellisia vaurioita. Monioireisuu-desta johtuen on yleistä, että potilas

leimautuu useilla diagnooseilla, mit-kä eivät heijastele potilaan esittämiäoireita tai kliinisiä löydöksiä, vaanlääkärin edustamaa erikoisalaa.

Diagnoosi, epidemiologia ja

patofysiologia

FM:n diagnosointi on sinälläänhelppoa, koska se ei vaadi erikois-tutkimuksia, vaan perustuu potilaal-ta saatuun tietoon kipujen pitkäkes-toisesta esiintymisestä vartalon kai-killa anatomisilla neljänneksillä sekäaksiaalisesti ja sovituista paikoistalöytyviin kipupisteisiin. On erityisentärkeää huomata, että FM:aan ei oleerityisiä poissulkukriteerejä.

Lihaskipu ja uupumus ovatyleisiä oireita, ja ne vaivaavat lähesjoka toista lääkärin hoitoon hakeu-tuvaa potilasta. Yhdessä englantilai-sessa tutkimuksessa yli 40 % aikuis-väestöstä ilmoittaa kärsivänsä kroo-nisesta kivusta ja toisessa yli 10 %laaja-alaisesta kivusta. Väestöstä2–3 %:lla voidaan diagnosoida FM.Valtaosa potilaista on naisia, ja –koska vain harva lääkärin apua ha-kevasta potilaasta paranee – oire-yhtymän esiintyminen lisääntyyikääntymisen myötä.

On syytä painottaa, että FM:nluokittelukriteeristön täyttävän vä-estön oireiden kokemisen kirjo onlaaja. Suuri osa heistä ei tarvitse ter-veydenhuollon palveluja. Lisäksipoikkileikkaustutkimuksissa FM:n

diagnoosin saavien henkilöiden en-nuste on tutkimuksiin ja hoitoonhakeutuvia potilaita parempi. Toi-saalta, vaikka psyykkinen sairasta-vuus ei suoranaisesti korreloidukaanFM-oireyhtymään, stressi ja taipu-mus psyykkiseen oireiluun näyttävätmyötävaikuttavan potilaiden hakeu-tumiseen terveydenhuollon piiriin.

Perifeeristen ja keskushermosto-peräisten mekanismien merkitysFM:n etiopatogeneesissa on jakanutfibromyalgiatutkijat koulukuntiin.Unen aikaisia aivosähkötoiminta-,neuroendokrinologisia (hormonaali-sia, aivojen alueellisia verenkierto-ja neurotransmitteripitoisuuspoik-keavuuksia) sekä lihaksiston veren-kierto- ja aineenvaihduntahäiriöitä,sidekudoksen poikkeavaa rakennet-ta, yksilön ristiriitatilanteiden pro-sessointikeinojen puutteellisuutta japrimaarisia psykiatrisia ongelmia onmuiden muassa tarjottu fibromyal-gian patogeneettisiksi mekanismeik-si. Kiistely jatkuu.

Fibromyalgian hoito

Riittämätön tieto fibromyalgiaoire-yhtymän patofysiologiasta on johta-nut kirjavaan hoitokäytäntöön.Hoitoa on kohdennettu muunmuassa kipuun, unen laatuun, ma-sennukseen ja ahdistukseen sekäfyysiseen kuntoon.

Fibromyalgiapotilas vaatii ehdot-toman luottamuksellisen potilas-lää-

Fibromyalgian oireyhtymän keskeisiä piirteitä ovat tuki- ja liikuntaelimistön kivut, lepoa antama-ton yöuni sekä selittämätön, heti heräämisestä alkava uupumus. Lisäksi potilaat kertovat kärsi-vänsä ’’usein näennäisesti toisiinsa liittymättömistä’’ psykosomaattisista, psykiatrisista, neurologi-sista sekä muista vaikeasti luokiteltavista oireista. Siitä huolimatta heissä ei ole objektiivisia löy-döksiä.

1100 TABU 4.2000

kärisuhteen. Mikäli asennetasot ovatväärät, hoito ei voi olla tuloksekastaja hoitosuhteesta muodostuu sekäpotilaalle että lääkärille turhauttava.Yksilöllisen hoidon suunnittelun jasen toteutuksen seurannan perus-edellytys on potilaan ja lääkärin tii-vis yhteistyö. Parhaiten FM-potilas-takin pystyy hoitamaan perustervey-denhuollon omalääkäri. Joskus po-tilas on eri kanavista, mm. interne-tistä, hankkinut runsaasti tietoa javaatii päästä erikoislääkärin tutki-muksiin. Ainoastaan ennakkoasen-teeton, huolellinen potilaan kuunteluja yksityiskohtainen kliininen tutki-mus sekä perusteellinen selvitys ki-vun kokemisen monisyisestä luon-teesta voi tuolloin estää lähetteenkirjoittamisen. Koska tutkimukseenperustuvaa tietoa FM:n vaarateki-jöistä ei ole, oireyhtymää ei voidaehkäistä.

Varsinainen hoito voi puolestaankäynnistyä vasta sen jälkeen, kundiagnoosi on asetettu. Siihen tulisipyrkiä nopeasti ilman tarpeettomia,tutkimuskierteeseen johtavia poissul-kututkimuksia. Kuitenkin spesifi-semmin hoidettavat uupumuksen(erityisesti anemia, hypotyreoosi, hy-perparatyreoosi ja estrogeenin puu-te) tai kroonisten kipujen (artriitit,polymyalgia) syyt on huomioitava.Diagnostinen ja terapeuttinen pidät-tyväisyys on omiaan vähentämäänpotilaan pelkoa rampauttavasta jatoimintakykyä vaikeasti rajoittavas-ta sairaudesta. Potilaan omien teo-rioiden kuuntelu ja niiden asiallinentarkastelu tutkitun tiedon valossaosoittautuu usein hyödylliseksi. Poti-laan oireiden kieltäminen on sen si-jaan tyhmää. Oireita tai potilaanlaatimia teorioita ei myöskään sovivähätellä. Toisaalta on tärkeää, ettälääkäri korostaa oireiden toiminnal-lista luonnetta (ei rakennevikaa) janiin muodoin hyvänlaatuisuutta.

Vakavasti masentunut potilas oh-jataan psykiatriseen hoitoon. Mikälimasennusta ei saada hallintaan,kaikki muu hoito on tuloksetonta.

Hoidon tavoitteet on alusta alka-en asetettava reaalisiksi. Parantavaahoitoa ei ole, joten hoidon tavoittee-na on oireiden vähentäminen ja toi-mintakyvyn sekä elämänlaadun pa-rantaminen. Parantamiseen tähtää-vän hoidon sijasta potilaasta on pi-dettävä huolta ja hoidossa keskity-tään oireiden kanssa selviämiseen.

Fibromyalgikon hoitoa ei olesyytä annostella portaittain, vaankaikki käytettävissä olevat hoitokei-not on käynnistettävä välittömästi.Pyrkimyksenä tulee olla potilaan si-touttaminen oman hoitonsa tärkeim-mäksi toteuttajaksi. Paras keino sensaavuttamiseksi on asiallinen, tois-tettu informaatio, mikä muodostaavankan perustan muullekin hoidolle.Oikein mitoitettuun tietoon liittyyyleensä myös vähiten haittoja.

Hoidossa lääkärin tulee tukeutuatutkittuun tietoon ja suositella poti-laalle ainoastaan siihen perustuviahoitomuotoja. Suuri osa FM-poti-laista kuitenkin pettyy lääketieteenantamaan apuun. Niinpä he useinturvautuvat myös uskomuslääkin-tään. Erityisen suosittuja ovat yh-täältä erilaiset ravitsemukselliset di-eettimuunnokset ja hivenainelisät se-kä toisaalta tuki- ja liikuntaelimis-tön käsittelyhoidot, etenkin lymfa-terapia. On selvää, ettei lääkäri saaväheksyä, puhumattakaan pilkatapotilaan hyödyllisiksi kokemia usko-muksellisia hoitomuotoja. Tämä tie-tenkin edellyttää, ettei niistä koidupotilaalle kohtuutonta haittaa.

Sosiaalinen anamneesi on tärkeä,koska sen avulla selviävät mahdolli-set perhepiiri- ja työympäristöristirii-dat, potilaan elintavat, unihygieniaja harrastukset. Niihin kaikkiin onmahdollisuus vaikuttaa. Tarvittaessamyös muita perheenjäseniä voidaanottaa hoidon toteuttajiksi. Työergo-nomian selvittelyssä ja työolosuhtei-den järjestelyssä on syytä turvautuatyöterveyshuollon apuun.

Lääkkeettömät hoitokeinot

Kontrolloitujen FM-tutkimusteneräänä ongelmana ovat objektiivises-ti arvioitavissa olevien päätetapahtu-mien puute. Muutokset kivun ja uu-pumuksen määrässä, unen laadussasekä potilaan kokonaisarviossa hoi-don vaikuttavuudesta perustuvat po-tilaan omaan ilmoitukseen. Lisäksipotilaan oma arvio muutoksista toi-mintakyvyssä ja elämänlaadussa, ki-pupisteiden määrän tai kipukynnyk-sen mittaaminen sekä hoitavan lää-kärin kokonaisarvio annetun hoidonvaikuttavuudesta antavat korkein-taan semikvantitatiivista tietoa.Kaikki julkaistut tutkimukset kärsi-vät lisäksi pienistä potilasmääristä.Lisäksi potilasaineistot ovat hetero-

geenisia ja puutteellisesti kuvattuja.Eräs ongelma tulosten arvioinnissaon myös FM-potilaiden herkkyysreagoida, joko myönteisesti tai kiel-teisesti, näennäishoitoihinkin.

FM-potilaiden fyysinen kunto onyleensä terveitä verrokkeja huonom-pi. Niinpä sekä kuntokestävyyttä et-tä lihasvoimaa kasvattavalla harjoit-telulla on kyetty vähentämään poti-laiden oireita sekä parantamaansuoritusta. Koska fyysistä kuntoa eipystytä varastoimaan, harjoitteluntulisi olla jatkuvaa. Se useimmitenmuodostuu näiden hoitomuotojenkompastuskiveksi. Niinpä kullekinpotilaalle sopiva kuntoilumuoto jarasittavuustaso tulisi sopia yhdessäpotilaan kanssa. Useimmille potilail-le sopivat tavanomaiset liikunta-muodot (kävely, uinti, pyöräily, hiih-to), mutta potilaan mieltymykset tu-lee luonnollisesti huomioida. Vesi-voimistelu sopii useimmille potilail-le. Musiikkia ja rytmiikkaa kannat-taa myös hyödyntää. Ryhmäkuntoi-lu toimii usein riittävänä valvonta-muotona ja se auttaa useimpia FM-potilaita jatkuvaan kunnon ylläpi-toon ja kehittämiseen.

Hoitoon liittyen sekä potilaalleettä hänen läheisilleen jaetaan fibro-myalgiaan ja sen hoitoon liittyväätietoa, opetetaan kivun käsittelyä,(positiivisten) mielikuvien muodos-tamista, rentoutusta, meditaatiota,joogaa, venytysharjoitteita jne.Useimmiten näissä tutkimuksissa po-tilaat ovat myös jatkaneet käynnissäolevia lääkehoitoja. Yksittäisiä ra-portteja FM-oireiden lievittymisestäon saatu myös sähköakupunktiosta,palauteharjoitteista, hypnoterapiastasekä homeopatiasta.

Fibromyalgian lääkehoito

Kaikki FM-potilailla tehdyt satun-naistetut, kontrolloidut lääketutki-mukset (sekä rinnakkaisia että vaih-tovuoroisia tutkimusmalleja) kärsi-vät monista puutteista. FM:aa sai-rastavien potilaiden patogeneesija/tai kivun prosessointiin osallistu-vat mekanismit eronnevat yksilöstätoiseen, joten tutkimustulosten risti-riitaisuudet mahdollisesti selittyvätpotilasaineistojen heterogeenisuudel-la. Potilaiden depressiiviset piirteeton vain harvoin huomioitu tutkitta-vien valinnassa, joten erityisesti ma-sennuskipulääkkeiden tutkimustu-

TABU 4.2000 1111

lokset ovat alttiita vinoumille. Lisäk-si useimmat tutkimukset kärsivätpienistä potilasmääristä sekä lyhyis-tä tutkimusajoista. Tutkimusten ly-hytkestoisuutta on perusteltu potilai-den huonolla lumehaaran hoito-myöntyvyydellä (yllättävän suurimäärä haittavaikutuksiakin lumelää-kitykselle). Toisaalta, tutkimuksessajatkavilla FM-potilailla on huomat-tavan hyvä vaste lumeeseenkin.

Masennuslääkkeet

Pieniannoksisten trisyklisten masen-nuslääkkeiden (erityisesti amitripty-liinin, annos 10–50 mg/pv) on useis-sa kontrolloiduissa tutkimuksissaosoitettu olevan lumelääkettä vai-kuttavampia ja siten käyttökelpoisiaFM-potilaiden hoidossa. Koska näinpienillä annoksilla ei lääkkeillä oleosoitettu varsinaista antidepressiivis-tä vaikuttavuutta, niitä on tapananimittää masennuskipulääkkeiksi.

Jo 1970-luvulla tehdyt havainnotFM:aan usein liittyvästä unihäiriöstäja samanaikaisesta masennuksestalienevät toimineet alkusysäyksinähoitokokeiluille. Sittemmin lääkkeil-lä on osoitettu myös puhdas anal-geettinen vaikutus. Trisyklisillä ma-sennuskipulääkkeillä on monia vai-kutusmekanismeja, joista merkityk-sellisimmät FM:n hoidossa lienevätserotoniinin ja noradrenaliinin takai-sinoton esto, alfa-adrenergisten re-septorien salpaus sekä muskariini-,kolinergisten ja histamiinireseptorienantagonismi. Parhaiten tämän lää-keaineryhmän valmisteet vaikuttavatunen laatuun, kipuun ja uupumuk-seen, vähäisemmässä määrin arkuu-teen. Vaikka lievää helpotusta näistälääkkeistä saa suurin osa lääkkeitäsietävistä potilaista, apu on merkit-tävää (lumelääkitystä tilastollisestimerkitsevästi vaikuttavampi) ainoas-taan noin joka kolmannella potilaal-la.

Lääkkeiden käyttöä estävät eri-tyisesti niiden antikolinergiset haitat(suun kuivuus, näön hämärtyminen,ummetus, pahoinvointi) ja joskushallitsematon painon nousu.

Potilaille onkin syytä kertoa, ettäjokainen saa näistä lääkkeistä aluksiepämiellyttäviä haittoja (mm. suunkuivuminen ja toistaitoinen olo),mutta ne menevät vähitellen ohihyötyjen ilmaantumisen myötä.Yleensä myönteinen vaste on havait-

tavissa 1–2 viikon hoidon jälkeen. Haittojen vähentämiseksi lääki-

tys tulee aloittaa mahdollisimmanpienellä annoksella, tarvittaessa 10mg:n amitriptyliinitabletti voidaanmurentaa, ja lääke tulisi ottaa hyvis-sä ajoin (1–3 tuntia) ennen aiottuanukkumaan menoa. Lääkettä voi-daan ottaa jaksoittain. Lääkkeenpitkäkestoisesta vaikuttavuudesta eiole tutkittua tietoa. Eräille potilaillejoku toinen trisyklinen, vähemmänantikolinerginen masennuslääke so-pii amitriptyliiniä paremmin.

Rakenteellisesti amitriptyliiniämuistuttavaa siklobentsapriinia(Suomessa ei myynnissä) pidetäänlähinnä lihasrelaksanttina, mutta sil-lä on myös osoitettu suotuisa vaiku-tus FM-potilaiden oireisiin.

Spesifisellä serotoniinin takaisi-noton estäjäjällä, fluoksetiinilla, ra-portoitiin alustavissa kontrolloimat-tomissa tutkimuksissa suotuisa vai-kutus fibromyalgiaan, mutta kont-rolloiduissa tutkimuksissa vaikutta-vuus osoittautui lumeen veroiseksi.Myöskään kahdessa sitalopraamitut-kimuksessa aktiivihoitoryhmään sa-tunnaistettujen potilaiden kipu ei vä-hentynyt lumeryhmäläisiä enempää.

Pienessä 19 potilaan vaihtovuo-roisessa tutkimuksessa amitriptylii-nin ja fluoksetiinin yhteisvaikutta-vuus on kuitenkin raportoitu parem-maksi kuin kummankaan lääkkeenvaikutus yksinään. Tuloksen on ar-veltu osittain johtuvan fluoksetiinin

amitriptyliinin plasmapitoisuuttasuurentavasta vaikutuksesta.

Äskettäin on erässä avoimessapienimuotoisessa tutkimuksessamyös venlafaksiinin, serotoniinin janoradrenaliinin takaisinoton estäjän,raportoitu hyödyttävän FM-potilai-ta. Tässä vaiheessa on kuitenkin syy-tä odottaa kontrolloitujen tutkimus-ten tuloksia.

Sokkoutetussa lumekontrolloi-dussa tutkimuksessa myös palautuvamonoamiinioksidaasin estäjä, mok-lobemidi (masennusta lievittävilläannoksilla), osoittautui pieniannok-sista amitriptyliinihoitoa huonom-maksi ei masentuneiden FM-potilai-den hoidossa. Vaikka moklobemidivähentää kipua lumelääkitystäenemmän, sillä on epäedullinen vai-kutus unen laatuun.

Muu lääkehoito

Fibromyalgikot ovat lääkkeidensuurkuluttajia. Suomessa tämä kos-kee erityisesti ilman reseptiä saataviatulehduskipulääkkeitä.

Kontrolloiduissa tutkimuksissatulehduskipulääkkeet ja glukokorti-koidit ovat kuitenkin osoittautuneetlumelääkkeen veroisiksi. Omassatoistaiseksi julkaisemattomassakontrolloidussa tutkimuksessammemyöskään ibuprofeenin ja kodeiininyhdistelmävalmiste ei millään mita-tulla muuttujalla menestynyt tilastol-lisesti paremmin kuin lumelääke.

1122 TABU 4.2000

maan terveiden henkilöiden tavan-omaisiksi ärsykkeiksi kokemat aisti-mukset kipuna. Patofysiologian pin-nallisesta tuntemuksesta johtuenhoitokin on puutteellista.

Vaikeimmin oireilevien potilai-den hoito on suunniteltava moniam-matillisesti. Useilla terveydenhuollonammattilaisilla on lääkäriä parem-mat edellytykset oman osa-alueensasuhteen osallistua potilaan hoitoon.Erityisen tärkeäksi olen havainnutomasairaanhoitajan ja fysioterapeu-tin merkityksen, mutta joidenkinpotilaiden kohdalla toimintatera-peutin, ravitsemussuunnittelijan taipsykologian antama apu on osoit-tautunut keskeisen tärkeäksi. Mo-niammatillisena työryhmänä voi toi-mia esimerkiksi terveyskeskuksenkuntohoitola. Kaikkein vaikeimminoireilevien potilaiden hoito tulisimielestäni keskittää harvoihin osaa-miskeskuksiin. Valitettavasti useaterikoissairaanhoidon yksiköt ovatresurssipulaan vedoten porrastaneetFM-potilaiden hoidon kokonaisuu-dessaan perusterveydenhuoltoon.

Jotkut potilaat saattavat hyötyäsäännöllisistä lääkärin tapaamisista.Tuolloin ei kuitenkaan ole syytäkerrata potilaan kaikkia oireita jatoistaa joitain koneellisia tutkimuk-sia varmuuden vuoksi, vaan kont-rollikäynneillä pyritään tukemaanpotilasta toteuttamaan laadittuahoito- ja kuntoutusmissuunnitel-maa. Parhaiten se onnistunee myön-teisen palautteen avulla.

Fibromyalgian lääkehoito etsiiedelleen läpimurtotuotettaan. Siitähuolimatta suurin osa FM-potilaistahyötyy jo nykyisin käytössä olevistalääkevalmisteista. Niinpä lääkehoitotulee liittää kiinteänä osana useim-pien potilaiden kokonaishoitoon.

Itse käytän ensisijaistuotteinapieniannoksisia masennuskipulääk-keitä, yleensä amitriptyliiniä.

Monet potilaat kokevat myöshyötyvänsä parasetamolin, kari-soprodolin ja kofeiinin yhdistelmä-valmisteesta. Haittojen minimoimi-seksi annostelen tämänkin lääkkeenainoastaan iltaisin. Itse en ole ha-vainnut lääkkeelle muodostuvanriippuvuutta tai tarvetta nostaa lää-keannosta. Lääkkeitä voidaan käyt-tää myös samanaikaisesti.

Selvästi masentuneet potilaathyötyvät spesifisistä masennuslääk-keistä, sekä selektiivisistä serotonii-

den potilaiden hoitovaste ei kuiten-kaan tilastollisesti merkitsevästieronnut verrokeista.

Toisin kuin ilmeisesti osittainsentraalisesti vaikuttavalla siklo-bentsapriinilla, perifeerisesti vaikut-tavalla lihasrelaksantilla, kloorimet-sanonilla, ei pienessä sokkoutetussalumekontrolloidussa tutkimuksessasaavutettu hyötyä sen paremmin po-tilaiden virkeydessä, unen laadussakuin kivun määrässäkään.

On olemassa ainoastaan harvojaterapiatutkimuksia, jotka on suun-niteltu fibromyalgian oletettu pato-geneesi mielessä.

Gammahydroksibutyraatti onkeskushermoston luonnollinen me-taboliitti. Sen uskotaan toimivan vä-littäjäaineena tai neuromodulaatto-rina. Gammahydroksibutyraattilisänon unenaikaisessa EEG-rekisteröin-nissä havaittu lisäävän hidasaal-tounen määrää. Yhdellätoista poti-laalla (joista 8 ei täyttänyt ACR:nFM-kriteerejä) tehdyssä avoimessatutkimuksessa 4,5 g gammahydrok-sibutyraattia iltaisin neljän viikontutkimusjakson ajan vähensi kipuaja uupumusta samalla kun potilai-den unenaikainen EEG-löydös nor-malisoitui.

Kasvuhormonin puolestaan tie-detään erittyvän pääosin syvän unenvaiheessa ja sen pitoisuutta voidaanseurata mm. mittaamalla seerumininsuliinin kaltaisen kasvutekijä I:npitoisuutta.

Potilaita, joilla todettiin alentu-nut insuliinin kaltaisen kasvutekijäI:n pitoisuus, satunnaistettiin 9 kuu-kauden mittaiseen hoitoon joko kas-vuhormonilla tai lumelääkkeellä.Aktiivihoito korjasi potilaiden oirei-ta ja toimintakykyä, mutta vaste hä-visi hoidon keskeytyksen jälkeen.

Lopuksi

FM on yleinen, ilmeisen monietiolo-ginen, vaikeusasteeltaan laajakirjoi-nen, patogeneesiltaan riittämättö-mästi tunnettu ja kansanterveydelli-sesti varsin merkittävä kipuoireyhty-mä. Vaikeimmin oireilevat potilaatkäyttävät myös runsaasti terveyden-huollon palveluja. Oireyhtymän ta-loudellista rasitetta ei kuitenkaantietääkseni ole selvitetty. Lisääntyvätutkimusnäyttö viittaa siihen, ettäkeskushermostoperäiset mekanismitaltistavat nämä potilaat tulkitse-

Tutkitun tiedon valossa fibromyal-giakipuun ei tulisi käyttää tulehdus-kipulääkitystä.

Muutamilla potilailla tehdyssävaihtovuoroisessa kontrolloidussatutkimuksessa suonensisäisesti an-nosteltu tramadoli lievitti FM-poti-laiden kipua lumetta paremmin.Alustavien (ainoastaan abstraktit)raporttien mukaan tramadolilääki-tykseen satunnaistetut potilaat lo-pettavat tutkimuslääkkeen vaikutta-mattomuuden takia harvemminkuin lumeverrokit. Toisaalta tutki-muksessa, mistä tramadolista hait-toja saaneet potilaat oli poissuljettu,aktiivilääke vähensi kipua lumelää-kettä enemmän.

Parasetamolia ja opiaatteja ei tie-tääkseni ole tutkittu FM-indikaa-tiossa. Parasetamolin ja kodeiininyhdistelmävalmisteen on toisaaltaosoitettu toimivan tramadolin veroi-sesti erilaisista kroonisista kivuista,mm. fibromyalgiasta, kärsivien poti-laiden hoidossa.

Lähinnä addiktiovaaran takiabentsodiatsepiineja pitäisi välttääkroonisten kiputilojen hoidossa,vaikka eräässä vaihtovuoroisessatutkimuksessa alpratsolaamia jaibuprofeenia yhdessä käyttäneet po-tilaat kokivat kipujensa merkitsevääparanemista kaksoislumetta saa-neisiin potilaisiin verrattuna.

Unihäiriö on FM:n oireistossakeskeisesti esillä, mistä syystä poti-laiden oireita pyritään helpottamaanmyös nukahtamislääkkeillä. Sekätsopiklonin että tsolpideemin onkinlumekontrolloidusti osoitettu paran-tavan potilaiden nukahtamisnopeut-ta, unen laatua ja seuraavan päivänuupumusta, mutta niillä ei ole osoi-tettu vaikuttavuutta kipuun.

Pienissä avoimissa tutkimuksissaspesifisillä 5-HT3-salpaajilla (tropi-setroni, ondansetroni) on joidenkinFM-potilaiden oireita pystytty lievit-tämään. Viiden päivän ondanset-ronitutkimuksessa verrokit saivat1000 mg parasetamolia päivittäin.Tämän verrokkiryhmän potilaillaoireet jopa pahenivat seurannan ai-kana.

Eräässä norjalaisessa 8 viikkoakestäneessä tutkimuksessa myös pa-rasetamolin, kofeiinin ja karisopro-dolin yhdistelmävalmiste osoittautuiFM-potilaiden oireita vähentäväksi.Lumeryhmän huomattavasta vas-teesta johtuen aktiivihoitoa saanei-

TABU 4.2000 1133

nin takaisinoton estäjistä että mok-lebemidistä. Unirytmin turvaamisek-si näitä valmisteita tulisi yleensä an-nostella aamupäiväpainotteisesti.

Keskeisesti uniongelmasta kärsi-vien potilaiden hoitoon voidaan ly-hytkestoisesti liittää nukahtamislää-ke.

Tulehduskipulääkkeiden tai para-setamolin hyödystä ei ole dokumen-toitua näyttöä. Toki useimmilla FM-potilaillakin on oheissairauksia, joi-den hoidossa näillä valmisteilla ontärkeä oirehoitotehtävä.

Potilaiden monimuotoiset oireetmuodostavat ristiriidan vähäisiin ob-jektiivisiin löydöksiin. Niinpä poti-laiden oireita varsin usein vähätel-lään ja heidät luokitellaan joko so-matisoijiksi, sosiaalisten etuuksientavoittelijoiksi tai psyykkisesti sai-raiksi. Koska somatisoinnin neuro-kemiallisia substraatteja ei tunneta,sitä ei voida hoitaa spesifisesti.

Täsmähoidon puuttuessa tulisi-kin kaikki tutkitusti vaikuttavat hoi-tomuodot hyödyntää heti oireyhty-män diagnosoinnista lähtien.

Kirjallisuutta

Arnold LM, Keck PE, Welge JA. An-tidepressant treatment of fibromyal-gia. A meta-analysis and review.Psychosomatics 2000;41:104-13.

Bennett RM, Clark SC, WalczykMS. A randomized, double-blind,placebo-controlled study of growthhormone in the treatment of fibro-myalgia. Am J Med 1998;104:227-31.

Bennett RM and the TPS-FM StudyGroup. A blinded, placebo control-led evaluation of tramadol in themanagement of fibromyalgia pain.J Musculoskel Pain 1998;6 (suppl2):146.

Bohr TW. Fibromyalgia pain synd-rome and myofascial pain syndro-me: do they exist? Neurol Clin1995;13:365-84.

Doherty M, Jones A. ABC of rheu-matology. Fibromyalgia syndrome.Br Med J 1995;310:386-9.

Fisher P, Greenwood A, Huskisson

EC, Turner P, Belon P. Effect of ho-moepathic treatment on fibrositis(primary fibromyalgia). BMJ1989;299:365-6.

Godfrey RG. A guide to the under-standing and use of tricyclic anti-depressants in the overall manage-ment of fibromyalgia and otherchronic pain syndromes. Arch IntMed 1996;156:1047-52.

Hannonen P. Fibromyalgi. FinskaLäkaresällskapets Handlingar1999;159:49-55.

Hannonen P, Malminiemi K, Yli-Kerttula U, Isomeri R, Roponen P. Arandomized, double-blind, placebo-controlled study of moclobemideand amitriptyline in the treatment offibromyalgia in females withoutpsychiatric disorder. Br J Rheumatol1998;37:1279-86.

Jaesche R, Adachi J, Guyatt G, Kel-ler J, Wong B. Clinical usefulness ofamitriptyline in fibromyalgia: Theresults of 23 N-of-1 randomizedcontrolled trials. J Rheumatol1991;18:447-51.

Leventhal LJ. Management of fibro-myalgia. Ann Rheum Dis1999;131:850-8.

Olin R. Fibromyalgi. Ett neuroim-munoendokrinologisk syndrom. Lä-kartidningen 1995;92:755-63.

Pattrick M, Swannell A, Doherty M.Chlormezanone in primary fibromy-algia syndrome: a double blind pla-cebo controlled study. Br J Rheuma-tol 1993;32:55-8.

Reilly PA. How should we managefibromyalgia? Ann Rheum Dis1999;58:325-6.

Scharf MB, Hauck M, Stover R,McDannold M, Berkowitz D. Effectof gamma-hydroxybutyrate on pain,fatigue and the alpha sleep anomali-ty in patients with fibromyalgia. Pre-liminary report. J Rheumatol1998;25:1986-90.

Sörensen J, Bengtsson A, Ahlner J,Henriksson KG, Ekselius L, Bengts-son M. Fibromyalgia are there diffe-rent mechanisms in the processing of

pain? A double blind crossover com-parison of analgesic drugs. J Rheu-matol 1997;24:1615-21.

Vaeroy H, Abrahamsen A, Forre O,Kåss E. Treatment of fibromyalgia(fibrositis syndrome): a paralleldouble blind trial with carisoprodol,paracetamol and caffeine (Somadrilcomp) versus placebo. ClinicalRheumatol 1989;8:245-50.

Wessely S, Nimnuan C, Sharpe M.Functional somatic syndromes: oneor many? Lancet 1999;354:936-9.

Wolfe F, Smythe H, Yunus MB et al.The American College of Rheumato-logy 1990 criteria for the classifica-tion of fibromyalgia. Report of themulticenter criteria committee. Arth-ritis Rheum 1990;33:160-72.

Täydellinen kirjallisuusluettelo on saa-

tavissa kirjoittajalta.

.

1144 TABU 4.2000

Etanersepti on tarkoitettu aktiivisennivelreuman hoitoon aikuisilla silloin,kun vaste reumalääkkeille, mukaanluettuna metotreksaatti (ellei vasta-ai-heinen) on ollut riittämätön. Lisäksietanersepti on tarkoitettu aktiivisen ju-veniilin polyartriitin hoitoon 4–17-vuotiailla lapsilla, joilla vaste meto-treksaatille on ollut riittämätön tai jot-ka eivät ole sietäneet metotreksaattia.Etanerseptin annos on 25mg kahdestiviikossa ihonalaisena injektiona. Ker-ran viikossa tapahtuva anto voi ollariittävä ylläpitohoidossa. Etanerseptinvaikutus perustuu tulehdusreaktiossatärkeän tuumorinekroosifaktorin(TNF) eliminaatioon. Vaikutus alkaanopeammin kuin niin sanotuilla hi-taasti vaikuttavilla (slow-acting) reu-malääkkeillä. Etanerseptin yleisimmäthaittavaikutukset ovat hengitystiein-fektiot ja pistoskohdan ärsytys.

Farmakologia

Tulehdussolujen, lähinnä makrofagien(TNF-alfa) ja T-lymfosyyttien (TNF-beta, lymfotoksiini) tuottamallaTNF:lla näyttää olevan keskeinen ase-ma tulehdusreaktiossa. TNF:n elimi-naatio vaimentaa tulehdusreaktiota.Kroonisen tulehduksen vaimentaminenon edullista kroonisessa synoviitissa,mutta sillä voi toisaalta olla epäedulli-sia vaikutuksia elimistön puolustusky-kyyn.

Ihonalaisen injektion jälkeen eta-nerseptin huippupitoisuus plasmassasaavutetaan noin 48 tunnin kuluttua.Absoluuttiseksi hyötyosuudeksi ilmoi-

PPeekkkkaa KKuurrkkiiLKT, YLILÄÄKÄRI, CPMP:N JÄSEN

Farmakologinen osastoLääkelaitos

U u t t a l ä ä k k e i s t ä

EtanerseptiEnbrel 25mg injektiokuiva-aine ja liuotin, Wyeth Europa Ltd., UK

Etanersepti on tervetullut lisä nivelreuman ja juveniilin polyartriitin hoitoarsenaaliin. Toistaiseksi etanerseptin terapeuttinenasema on epäselvä ja siksi hoito on syytä varata niille potilaille, joille tavanomainen hoito ei sovi ja joiden sairaus on tavan-omaista vaikeampi. Kokemukset yhdistelmähoidosta muiden reumalääkkeiden kanssa ovat toistaiseksi riittämättömät, jottatiettyä kombinaatiota voisi suositella. Toistaiseksi ei tiedetä, hidastaako etanersepti nivelreuman ja juveniilin polyartriitin ai-heuttamien pysyvien nivelmuutosten syntymistä. Etanerseptin siedettävyys on yleensä hyvä, mutta elimistön puolustuskyvynheikentyminen, etenkin vakavien infektioiden ja autoimmuunioireiden riski on pidettävä mielessä.

tetaan 76 %. Vakaatilan plasmapitoi-suudet ovat noin kaksinkertaiset kerta-annokseen verrattuina. Aineen puoliin-tumisaika on noin 70 tuntia. Etaner-septiä on käytetty yhdessä tulehduski-pulääkkeiden, kortikosteroidien jametotreksaatin kanssa ilman viitteitähaitallisista yhteisvaikutuksista.

Raskauden aikaisesta käytöstä eiole kokemusta, joten etanerseptiä eitule antaa raskaana oleville naisille.Etanerseptin mahdollisesta erittymises-tä äidinmaitoon ei ole tietoja.

Teho

Etanerseptin tehoa on tutkittu potilail-la, joilla yksi tai useampi reumalääkeon osoittautunut tehottomaksi taihuonosti siedetyksi. Teho on osoitettulumekontrolloiduissa tutkimuksissa,mutta vertailevia tutkimuksia muihinreumalääkkeisiin ei ole vielä rapor-toitu. Vaste alkaa nopeasti, yleensäkahden viikon kuluessa hoidon aloit-tamisesta. Toisaalta taudin aktiivisuuslisääntyy yleensä kuukauden kuluessahoidon keskeyttämisen jälkeen.

Etanersepti on tehokas nivelreu-man ja juveniilin polyartriitin oireidenja akuutin tulehdusreaktion hoidossa.Potilaiden toimintakyky näyttää myösparanevan etanerseptihoidon aikana.Kliinisesti erittäin merkittävää tuleh-dusoireiden ja -löydösten paranemistatodettiin noin 40 %:lla nivelreumapo-tilaista. Toisaalta hoito oli tehotonnoin 15 %:lla tutkituista potilaista.Potilailla on todettu vasta-aineita eta-nerseptille, mutta niiden esiintymiseen

ei ole liittynyt tehon tai siedettävyydenalenemista.

Turvallisuus

Tiedot etanerseptin pitkäaikaisestakäytöstä ovat toistaiseksi vähäisiä.Kliinisissä tutkimuksissa valmiste oliyleensä hyvin siedetty. Vain harva po-tilas joutui lopettamaan hoidon haitto-jen takia. Lumelääkkeeseen verrattunavain paikalliset reaktiot injektiokoh-dassa ja infektiot lisääntyivät. Todetutinfektiot olivat yleensä lieviä hengitys-tieinfektioita, mutta harvoja vakavia,jopa fataaleja infektioita on rapor-toitu. Etanerseptiä ei siis tule käyttääpotilailla, joilla on hoitamaton infek-tio. Erityistä varovaisuutta tulee nou-dattaa potilailla, joiden vastustuskykyon alentunut tai joilla muuten on eri-tyinen infektioriski (esimerkiksi teko-nivelleikkaus). Toistaiseksi on syytä pi-dättäytyä eläviä mikrobeja sisältävienrokotteiden käytöstä etanerseptihoi-don aikana.

Toistaiseksi ei ole näyttöä lisäänty-neestä alttiudesta kasvaimille etaner-septihoidon aikana, mutta riskin li-sääntymistä ei vielä voida sulkea pois.Etanersepti voi indusoida kiertävienautovasta-aineiden, varsinkin DNA-vasta-aineiden tuotantoa. Tähän ilmi-öön ei toistaiseksi ole liittynyt kliinisiäautoimmuunitaudin oireita. Lastenhaittavaikutusprofiili ei olennaisestipoikkea aikuisilla todetusta, joskinpäänsärkyä ja pahoinvointia raportoi-tiin hieman useammin.

Lisätietoja valmisteesta (European Public Assessment Report, EPAR ja valmisteyhteenveto) on löydettävissä EMEA:n kotisivuilta internet-osoitteesta www.eudra.org/emea.html

TABU 4.2000 1155

PPiirrkkkkoo PPaaaakkkkaarrii

LKT, YLILÄÄKÄRI

LääkeinformaatioyksikköLääkelaitos

Etonogestreeli Implanon 68 mg implantaatti, N. V. Organon, Hollanti

U u t t a l ä ä k k e i s t ä

Tehon ja haittojen (lähinnä epäsäännölliset vuodot) suhteen etonogestreelia sisältävä Implanon on vähintään Nor-plantin veroinen. Yhden implantaatin asentaminen ja poistaminen on luonnollisesti yksinkertaisempaa kuin Nor-plantin kuuden implantaatin. Norplantin ehkäisyteho säilyy viisi vuotta, Implanonin kolme vuotta.

Ihon alle neulan ja kanyylin avullaasetettava implantaatti on pelkkääprogestiinia, etonogestreelia, sisältä-vä ehkäisyvalmiste. Kyseessä ei olevarsinaisesti uusi aine, sillä etono-gestreeli on ehkäisytableteissa käyte-tyn desogestreelin aktiivinen meta-boliitti. Implantaatin pituus on 4 cmja halkaisija 2 mm.

Farmakologia

Implantaatti sisältää 68 mg etono-gestreelia, josta vapautuu ensim-mäisten viikkojen ajan 60–70 µg/vrkja sittemmin noin 30 µg/vrk. Eto-nogestreelilla on voimakkaampiprogestiinivaikutus ja vähäisempiandrogeenivaikutus kuin deso-gestreelilla tai levonogestreelilla.

Seerumin etonogestreelipitoisuu-det olivat ensimmäisen vuoden lo-pussa noin 200 pg/ml ja kolmannenvuoden lopussa noin 150 pg/ml.Koska pitoisuus plasmassa on kään-täen verrannollinen painoon, isoko-koisille naisille saattaa olla aiheel-lista asentaa uusi implantaatti aikai-semmin kuin normaalipainoisille.Implantaatin poiston jälkeen etono-

gestreelipitoisuudet pienenevät mit-tausrajan (20 pg/ml) alle viikon ku-luessa, eli fertiliteetti palautuu no-peasti.

Farmakodynaamisissa tutkimuk-sissa osoitettiin, että vähintään 90pg/ml pitoisuus riittti yleensä estä-mään ovulaation, minkä lisäksi koh-dunkaulan liman viskositeetti li-sääntyi merkitsevästi. Endometriu-min osalta Implanon ja vertailuval-miste Norplant tuottivat samanlai-set muutokset eli inaktiivisen taiheikosti proliferatiivisen endomet-riumin.

Teho ja turvallisuus

Tärkeimmissä tutkimuksissa (n=14)oli 2 019 Implanonia käyttänyttänaista, joita hoidettiin 3 386 nais-vuoden eli 44 173 syklin ajan.Ylikaksi vuotta Implanonia käyttäneitänaisia oli noin 1 000, yli kolmevuotta käyttäneitä noin 200. Kaikkikliiniset tutkimukset yhteenlasket-tuina käsittävät 57 081 sykliä. Yh-tään raskautta ei ilmennyt Implano-nia eikä vertailuvalmiste Norplantiakäyttäneillä (n. 1 200 naista).

Akne oli yleisin haitta, seuraavi-na päänsärky ja rintojen aristus(kaikkia hieman vähemmän kuinNorplant-ryhmässä). Välivuotoja jatiputtelua oli vähemmän ja amenor-reaa enemmän kuin Norplantinkäyttäjillä. Veren hyytymisominai-suuksia seurattiin 43 + 43 potilaal-la. Tulos oli sama molemmissa ryh-missä, ja muutosten suunta viittasihyytymisen hidastumiseen. Lipidi-metabolian osalta ryhmien välillä eiollut eroja. Glukoosimetabolianmittauksissa insuliinivaste voimistuilievästi. Maksan entsyymien tasoissailmeni satunnaisia, kliinisesti merki-tyksettömiä nousuja.

Välivuotojen takia käytön kes-keytti 0–29 % naisista riippuenmaanosasta (Euroopassa eniten kes-keyttäneitä), noin 1 % keskeyttimuista syistä (libidon heikkous, ak-ne, masennus).

Implantaatti aiheutti paikallisiatuntemuksia erittäin harvoin. Poistoaiheutti komplikaatioita 1 %:lla,Norplantin poisto 6 %:lla.

1166 TABU 4.2000

EEsskkoo NNuuoottttooYLILÄÄKÄRI

Farmakologinen osastoLääkelaitos

Markkinoillamme on useita reseptit-tä saatavia paikallisesti käytettäviäsienilääkkeitä. Nyt myös terbinafii-nia sisältävä Lamisil 1 % emulsio-voide on siirretty itsehoitoon. Resep-tilääkkeenä valmiste on ollut mark-kinoilla Suomessa vuodesta 1993,eikä tänä aikana erityisiä turval-lisuusriskejä ole ilmennyt. Tässäsuhteessa siirto itsehoitoon noudat-taa muiden sienilääkkeiden osalta jokäytännöksi muodostunutta linjaa.Uutta on se, että myyntiluvan haltijaon rajannut itsehoitoindikaatiot kos-kemaan vain jalkasilsaa ja varpaidenvälisen sienitulehduksen hoitoa.

Täysin varauksetonta hyväksyn-tää ihon erilaisten sienitautien oma-toiminen taudinmääritys ja sitä seu-raava itsehoito ei ole saanut (TABU2.2000, Kokeilenpa sienilääkkeel-lä...). Oikea taudinmääritys voi ollavaikeaa alan ammattilaisellekin saatisitten tavalliselle potilaalle. Väärinperustein tapahtuva ihotautien oma-toiminen hoito sienilääkkeillä saat-taa johtaa oikean hoidon viivästymi-seen samalla kun se voi muuttaataudinkuvan vaikeammin tunnistet-

tavaksi. Onkin esitetty, että ilmanreseptiä saatavia sienilääkkeitä suo-siteltaisiin käytettäväksi vain varvas-välin silsan omatoimiseen hoitoon.

Toisaalta, kun valmisteet soveltu-vat oikein käytettyinä myös muidenihon sienitautien hoitoon, ei edellämainittu käyttöalueen tiukka rajausole täysin ongelmaton ratkaisu se-kään.

Ruotsissa sienilääkkeet on luoki-teltu reseptilääkkeiksi, mutta niitäsaa apteekista myös reseptittä jalka-sienen hoitoon. Suomessa vastaavamenettely ei tule kyseeseen, sillätäällä reseptilääkettä ei saa apteekis-ta luovuttaa kulutukseen ilmanasianmukaista lääkemääräystä. Joi-denkin lääkkeiden kohdalla asia onratkaistu siten, että on haettu erilli-nen myyntilupa itsehoitopakkauksel-le ja toinen myyntilupa reseptin vaa-tivalle pakkaukselle. Tällöin samallalääkkeellä voi olla eri indikaatioalueriippuen siitä, myydäänkö lääkettäreseptivalmisteena tai pienemmässäpakkauksessa itsehoitoon.

Kun Lamisil 1 % emulsiovoide3.2.2000 siirrettiin reseptiltä itsehoi-

tovalmisteeksi rajattiin sen käyttöai-heeksi: ”jalkasilsa (tinea pedis) javarpaiden välinen sienitulehdus”.Lääkepakkaus ja pakkausseloste onlaadittu tämänkaltaista käyttöä sil-mällä pitäen. Tämä kattaakin itse-hoitoon parhaiten soveltuvat indi-kaatiot. Koska lääkäreitä on haluttuinformoida myös muista Lamisil 1%emulsiovoiteen käyttömahdollisuuk-sista, on lvalmisteyhteenvetoon lii-tetty lisämaininta: ”Muihin ihon sie-ni-infektioihin kuten vartalosilsaan(tinea corporis) ja nivustaipeen sil-saan (tinea cruris) sekä ihon hiiva-sieni-infektioihin ja pityriasis versi-coloriin vain lääkärin määräyksel-lä.”

Hoitavan lääkärin kannalta näintoteutettu itsehoitoon siirto mahdol-listaa valmisteen käytön kuten aiem-minkin sen vielä ollessa reseptilääke.Valmisteen markkinointi yleisölle onkuitenkin rajattu kattamaan vainhelpoimmin tunnistettavat ja tätenparhaiten itsehoitoon soveltuvatkäyttötarkoitukset.

Itsehoitopakkaukset on jo saatuapteekkeihin.

Terbinafiinin 1 % emulsiovoide itsehoitoon

U u t t a l ä ä k k e i s t ä

Tammikuussa HIV-potilaita hoitaville lää-käreille kerrottiin abakaviiria sisältävänZiagen-lääkkeen käytön yhteydessä ha-vaituista vaarallisista, jopa kuolemaanjohtavista yliherkkyysreaktioista, joidenoireet voivat muistuttaa tavallisia hengi-tystieinfektioita. Varotoimiksi suositeltiin,että Ziagen-hoitoa ei saa koskaan aloit-taa uudestaan potilaalle, jonka hoito onkeskeytetty yliherkkyysreaktion takia jaettä Ziagenin uudelleenaloittamista tuleevälttää, jollei yliherkkyysreaktiota voi sul-kea pois. Lisäksi Ziagenia saavia potilaitakehotettiin viipymättä ottamaan yhteyttähoitavaan lääkäriin hoidon keskeyttämi-

sen harkitsemiseksi, mikäli heillä esiintyyseuraavista oireista kaksi tai useampia:♦ kuume♦ hengenahdistus, kurkkukipu tai yskä♦ ihottuma (punoitus ja/tai kutina)♦ pahoinvointi, oksentelu, ripuli tai ma-

hakipu♦ voimakas väsymys, yleiset säryt tai

huono yleisvointi

Tämä jälkeen on kuitenkin esiintynyt no-peasti kehittyneitä, hengenvaarallisia yli-herkkyysreaktioita Ziagenin uudelleen-aloittamisen jälkeen potilailla, joilla onesiintynyt vain yksi tai ei mitään yllämai-

nituista oireista. Tästä syystä abakaviirinkäytössä kehotetaan noudattamaan ai-empaa suurempaa varovaisuutta ja kes-keyttämään hoito tilanteissa, joissa yli-herkkyysreaktiota ei voida sulkea pois.Mikäli lääkkeen uudelleen aloittaminenon välttämätöntä, sen tulee tapahtua sai-raalassa. Mikäli potilaalla ei ole esiinty-nyt aiemmin mainittuja oireita tai vain yk-si niistä, lääkityksen voi aloittaa uudel-leen myös avohoidossa kun huolehdi-taan, että nopea pääsy hoitoon on mah-dollista.Aiheesta enemmän Lääkelaitoksen kotisi-vulla www.nam.fi kohdassa Tiedotteet.

HIV-lääkkeen vakavista yliherkkyysreaktioista varoitetaan uudestaan

TABU 4.2000 1177

Marja-Leena Nurminen

YLILÄÄKÄRI

EErrkkkkii PPaallvvaa

TUTKIMUSJOHTAJA, PROFESSORI

Lääkeinformaatioyksikkö

Lääkelaitos

1990-luvun puolivälin jälkeen sisa-pridivalmisteiden käytön yhteydessäraportoitiin ensimmäisen kerranhengenvaarallisia sydämen rytmihäi-riöitä. Sisapridi salpaa kaliumkana-via, mikä saattaa pidentää QT-aikaaja altistaa vakaville kammioperäisillerytmihäiriöille. Kliinisissä tutkimuk-sissa rytmihäiriöitä ei ole esiintynyt,mutta viranomaisille ja myyntiluvanhaltijalle on ilmoitettu tapauksiaQT-ajan pitenemisestä, kammiotaky-kardiasta, kääntyvien kärkien taky-kardiasta sekä kammiovärinästä.Kun haittavaikutusilmoitusten mää-rä suhteutetaan lääkkeen käyttöön,rytmihäiriöriski näyttäisi olevan hy-vin pieni; EU-maissa QT-ajan pitene-mistä tai vakavia kammioperäisiärytmihäiriöitä on arvioitu esiintyvän1,5 potilaalla miljoonaa potilaskuu-kautta kohden. Suurin osa näistä ta-pauksista oli potilaita, joilla oli sa-manaikaisesti käytössä sisapridinmetaboliaa estäviä lääkkeitä ja/taiennestään sydänsairaus tai rytmihäi-riöiden riskitekijöitä. USA:ssa hait-toja on raportoitu hieman EU-maitauseammin, 7,6 tapausta miljoonaapotilaskuukautta kohden. Tapauk-sista 90 prosentilla oli vähintään yk-si samanaikainen riskitekijä.

Lääkelaitoksen haittavaikutusre-kisteriin on tullut yhteensä kolme il-moitusta sisapridihoitoon liittyvästäQT-ajan pitenemisestä ja yksi ra-portti kääntyvien kärkien takykar-diasta. Tässä ilmoituksessa kyseessäoli 72-vuotias nainen, jolla oli useitarytmihäiriöille altistavia riskitekijöi-tä, mm. tiatsididiureetin aiheuttama

hypokalemia ja samanaikainen tri-syklinen masennuslääke. Potilaallealoitettiin lisäksi roksitromysiinihoi-to, jonka katsottiin laukaisseenreaktion.

Sisapridihoidon vasta-aiheet

Valtaosa sisapridihoitoon liittyvistävakavista sydänhaitoista on siis ra-portoitu potilailla, jotka ovat käyt-täneet samanaikaisesti joko sisapri-din metaboliaa estäviä lääkeaineita,QT-aikaa pidentäviä lääkeaineita taijoilla on ollut taustalla rytmihäiriöil-le altistava sydänsairaus. Valmiste-yhteenvedossa on lueteltu lukuisiatilanteita, joissa sisapridi on kont-

raindisoitu tai joissa sen käytössä onnoudatettava erityistä varovaisuutta.

Sisapridi metaboloituu pääasias-sa CYP3A4-entsyymien kautta. Näi-tä entsyymejä estävien lääkkeidensamanaikainen käyttö saattaa johtaaplasman sisapridipitoisuuden nou-suun ja vakaviin sydämen rytmihäi-riöihin. Siksi näiden lääkkeiden yh-teiskäyttö sisapridin kanssa on kont-raindisoitu (Taulukko). Myös greip-pituoremehu yhdessä sisapridinkanssa nautittuna lisää sisapridinhyötyosuutta, joten niitä ei saa käyt-tää samanaikaisesti. Sisapridia eimyöskään saa käyttää potilailla,joilla on aiemmin kehittynyt QT-ajan piteneminen esimerkiksi QT-ai-

H a i t t a v a i k u t u k s i s t a

Sisapridi ja kammioperäiset rytmihäiriöt

Sisapridi (Prepulsid) on prokineettinen lääkeaine, joka aktivoi mahan ja suoliston motoriikkaa si-toutumalla 5-HT-reseptoreihin ja tehostamalla asetyylikoliinin vapautumista postganglionaarisistahermopäätteistä. Se on ollut Suomessa käytössä vuodesta 1989 lähtien.

Taulukko. Sisapridihoidon yhteydessä kontraindisoituja aineita

Potentit CYP3A4-estäjät, esim.

– atsolisukuiset sienilääkkeet (kuten ketokonatsoli, itrakonatsoli,

mikonatsoli ja flukonatsoli)

– makrolidiantibiootit (kuten erytromysiini, klaritromysiini ja

troleandomysiini)

– HIV-proteaasin estäjät (kuten ritonaviiri, indinaviiri, sakinaviiri

ja nelfinaviiri)

– nefatsodoni

– greippituoremehu

QT-aikaa pidentävät lääkeaineet, esim.:

– tietyt rytmihäiriölääkkeet, kuten ryhmään IA kuuluvat (esim. kinidiini,

disopyramidi ja prokaiiniamidi) ja ryhmään III kuuluvat (esim. amiodaroni

ja sotaloli)

– tietyt trisykliset depressiolääkkeet (esim. amitriptyliini)

– tietyt tetrasykliset depressiolääkkeet (esim. maprotiliini)

– tietyt psykoosilääkkeet (esim. fentiatsiinit, pimotsidi, haloperidoli ja

sertindoli)

– tietyt antihistamiinit (esim. astemitsoli ja terfenadiini)

– tietyt fluorokinolonit (esim. grepafloksasiini ja sparfloksasiini)

– bepridiili (epäselektiivinen kalsiuminestäjä)

– malarialääke halofantriini

1188 TABU 4.2000

kaa pidentävien lääkkeiden sa-manaikaisen käytön yhteydessä(Taulukko), tiedossa olevan hypoka-lemian tai hypomagnesemian yhtey-dessä tai kliinisesti merkittävän bra-dykardian yhteydessä. Vasta-aiheitasisapridin käytölle ovat myös tiedos-sa oleva synnynnäinen QT-ajan pite-neminen tai suvussa esiintyvä piden-tyneen QT-ajan syndrooma.

Sisapridin sydänhaittojen

käsittely EU:n lääkevalvonta-

järjestelmässä

Rytmihäiriöriskin vuoksi Prepulsi-din valmisteyhteenvetoa on muutet-tu useaan otteeseen. Viimeisin muu-tos tapahtui helmikuussa 2000, jol-loin myyntiluvan haltija (Janssen-Cilag Oy) tiedotti asiasta myös kir-jeitse lääkäreille.

Maaliskuussa 2000 FDA ilmoit-ti, että Janssen on päättänyt lopet-taa sisapridin markkinoinninUSA:ssa ja pitää lääkettä saatavillaainoastaan rajoitetusti. Tässä yhtey-dessä myös EMEA:n lääkevalmiste-komitean (CPMP) lääketurvatyöryh-mässä käynnistyi keskustelu sisapri-din hyöty-haittasuhteesta eri käyttö-tarkoituksissa. Nämä käyttötarkoi-tukset ovat olleet hyvin erilaisia erimaissa. Sisapridia on käytetty laajal-ti mm. ummetukseen ja toiminnalli-seen dyspepsiaan, jotka eivät oleSuomessa virallisesti hyväksyttyjäindikaatioita.

Saksan aloitteesta sisapiridistakäynnistettiin kesäkuussa 2000 EU-direktiivin mukainen arviointi, jokakoskee hyväksyttäviä käyttöaiheitaottaen huomioon vakavat haitat.Tämä arvio tulee aikanaan johta-maan kaikkia EU:n jäsenmaita sito-vaan komission päätökseen. Saksaon toistaiseksi myös peruuttanut si-sapridia sisältävien valmisteidenmyyntiluvat.

♦ Sisapridia tulisi määrätä vain vaikeaan, asianmukaisin tutkimuksin to-dettuun ylemmän maha-suolikanavan motiliteettihäiriöön (esim. sklero-derman aiheuttamaan vaikeaan ruokatorven motiliteettihäiriöön, erisyistä johtuvaan gastropareesiin tai intestinaaliseen pseudo-obstruktioonliittyen).

♦ Sisapridia suositellaan käytettäväksi vain erikoislääkärin aloittamaanhoitoon.

♦ Potilaat tulee arvioida tarkoin ennen sisapridin käyttöä, ja lääkkeenmahdolliset hyödyt tulee punnita suhteessa vakavien kammioperäistenrytmihäiriöiden riskiin. Hoidon aikana potilaiden tulee olla lääkärinsäännöllisessä seurannassa.

♦ Sisapridia ei saa käyttää samanaikaisesti CYP3A4-estäjien tai QT-aikaapidentävien lääkeaineiden kanssa (ks. taulukko).

♦ Lääkettä ei saa käyttää, jos potilaalla on aiemmin kehittynyt QT-ajan pi-teneminen esimerkiksi QT-aikaa pidentävien lääkkeiden käytön yhtey-dessä, tiedossa olevan hypokalemian tai hypomagnesemian yhteydessätai kliinisesti merkittävän bradykardian yhteydessä. Lääke on vasta-ai-heinen myös, jos potilaalla on synnynnäinen QT-ajan piteneminen tai jossuvussa esiintyy synnynnäistä pidentyneen QT-ajan syndroomaa.

♦ Erityistä varovaisuutta tulisi noudattaa potilailla, joilla on sydänsairaustai epäillään olevan sydämen rytmihäiriöiden riskitekijöitä. Ennen sisa-pridihoidon aloittamista näille riskipotilaille tulisi tehdä EKG-tutkimuspidentyneen QT-ajan poissulkemiseksi ja heiltä tulisi määrittää seeruminelektrolyytit (kalium, magnesium) sekä munuaisten toiminta.

♦ EKG-tutkimus tulisi tehdä lisäksi kaikille potilaille n. 2 viikon kuluttuasisapridihoidon aloittamisesta.

♦ Sisapridia ei tule käyttää potilailla, joiden QTc-aika on > 450 msek taijoilla on korjautumaton elektrolyyttitasapainohäiriö.

Lääkelaitos kutsui sisapridin käyttöön liittyvien ongelmien vuoksi koolleasiantuntijaryhmän kesäkuussa. Kokouksessa arvioitiin, että sisapridi on har-vinaisesta mutta vaarallisesta rytmihäiriöriskistä huolimatta tarpeellinen tie-tyille potilasryhmille, joiden hoitoon ei ole käytettävissä korvaavaa lääkitys-tä. Kokouksen perusteella Lääkelaitos suosittelee sisapridin (Prepulsid) käy-töstä seuraavaa:

TABU 4.2000 1199

Löytävätkö rohdosvalmisteet paikkaansa EU:nlainsäädännössä?

Rohdosvalmisteet ovat pääasiassalääkekasveja sisältäviä valmisteita,joita myydään Euroopassa vuosit-tain noin 40 miljardilla markalla(1). Lainsäätäjien ja rohdosteolli-suuden mukaan ne ovat lääkkeitä,monien lääkäreiden mielestä tar-peettomia lumevalmisteita ja yhäuseimmille potilaille tärkeitä ter-veyden ylläpitäjiä. Saksassa ne ovatosa lääkevalikoimaa, mutta Britan-niassa ravintolisinä myytäviä elin-tarvikkeita. Mikä on näiden ristirii-toja herättävien valmisteiden asemaEU:ssa?

Ensimmäinen rohdosvalmistetyö-

ryhmä jo 1970-luvulla

Lääkevalmisteilla tulee olla viran-omaisen myyntilupa (2). Luvanmyöntämisen yhteydessä hakijanon toimitettava selvitykset valmis-teen laadusta, tehosta ja turvalli-suudesta (3). Vuonna 1978 ETY:nkomissio perusti ensimmäisen väli-aikaisen rohdosvalmistetyöryhmän,jonka piti selvittää, voitaisiinkonäitä lääkedirektiivien vaatimuksiasoveltaa myös lukuisiin Keski-Eu-roopassa markkinoilla oleviin kas-viperäisiin valmisteisiin (4).

Vuonna 1986 peruslääkedirek-tiiviin lisättiin määräykset koskienns. kirjallisuushakemuksia (65/65ETY artikla 4.8.a.ii). Niiden mu-kaan hakijan ei tarvitse toimittaakyseisellä valmisteella tehtyjä far-makologisia, toksikologisia taikliinisiä tutkimuksia turvallisuudenja tehon osoittamiseksi, mikäli ha-kija pystyy yksityiskohtaisilla viit-

tauksilla julkaistuun tieteelliseenkirjallisuuteen osoittamaan, ettävalmisteen sisältämillä aineilla on‘vakiintunut asema lääketieteellises-sä käytössä, tunnustettu teho ja hy-väksyttävä turvallisuus’. Tämäpoikkeussäädös tehtiin vanhojen,vuosikymmeniä markkinoilla ollei-den lääkkeiden myyntilupien uudis-tamisen helpottamiseksi. Myös mo-nilla rohdosvalmisteilla oli vakiin-tunut asema keskieurooppalaisessahoitokäytännössä, joten periaat-teessa näidenkin valmisteidenmyyntilupahakemukset voitaisiinkäsitellä em. poikkeuspykälän mu-kaisina kirjallisuushakemuksina.Sellaisille rohdosvalmisteille, joidenkoostumus tai käyttötarkoituspoikkesi näistä ns. vanhoista val-misteista, ei voisi hakea kirjallisuu-teen perustuvaa myyntilupaa.

Laissa ei tarkemmin selvitetty,mitä termeillä ‘vakiintunut asema’,‘tunnustettu teho’ ja ‘hyväksyttäväturvallisuus’ tarkoitettiin. Tämäjohti kirjavaan käytäntöön eri jä-senmaissa: vakiintunut asema saat-toi toisessa maassa olla 10 vuottaja toisessa 50 vuotta. Samoin vaati-mukset, joiden perusteella valmis-teen tehoa voitiin pitää tunnustet-tuna ja turvallisuutta hyväksyttävä-nä, vaihtelivat suuresti.

Rohdosvalmistetyöryhmänvauhdittamana komissio antoi1988 kaksi, edelleen voimassa ole-vaa rohdosvalmisteiden valmistustaja laatuvaatimuksia koskevaa oh-jetta (5,6). Kun rohdosvalmisteillehaettiin myyntilupaa lääkkeenä,niiden turvallisuus ja teho tuli

osoittaa samanlaisin selvityksinkuin muidenkin pitkään markki-noilla olleiden lääkkeiden eli no-jautuen julkaistuun tieteelliseen kir-jallisuuteen lääkedirektiiviin lisätynartiklan 4.8.a.ii mukaisesti. Mitäänerityismääräyksiä tai poikkeusmah-dollisuuksia ei rohdosvalmisteillesäädetty.

ESCOP:n perustaminen ja toinen

rohdosvalmistetyöryhmä

Rohdosvalmisteista oli olemassavain vähän tieteellistä kirjallisuutta,jonka perusteella luotettavasti olisivoitu päätellä jollakin valmisteellaolevan ‘tunnustettu teho’ ja ‘hyväk-syttävä turvallisuus’. ESCOP eliEuroopan tieteellisten fytoterapia-järjestöjen kattojärjestö ryhtyi1990-luvun alussa valmistelemaanrohdosmonografioita, joissa esitet-tiin kunkin rohdoksen käyttötar-koitus ja annostus sekä käytettävis-sä olevat tiedot sen farmakokinee-tiikasta ja -dynamiikasta sekämahdollisista prekliinisistä tutki-muksista (7). ESCOP:n tavoitteenaoli, että rohdosmonografiat hyväk-syttäisiin kirjallisuushakemuksiinnäytöksi rohdosvalmisteen tehostaja turvallisuudesta.

Ensimmäiset monografialuon-nokset esiteltiin 1990 ETY:n ko-missiolle. Lääkevalmistekomitean(CPMP) suosituksesta monografioi-den rakenne muutettiin vastaamaanlääkkeiden valmisteyhteenvetoa.Useiden keskustelujen ja muutostenjälkeen CPMP lopulta hyväksyi1994 neljän perinteisen laksatiivi-

AAnnnnaa--LLiiiissaa EEnnkkoovvaaaarraa

YLILÄÄKÄRI

Farmakologinen osasto

Lääkelaitos

R o h d o s v a l m i s t e i s t a

2200 TABU 4.2000

rohdoksen monografiat mallival-misteyhteenvedoiksi (core-SPC).Näissä esitettiin yhteisesti hyväksy-tyn käyttötarkoituksen ja annostuk-sen lisäksi myös mm. vasta-aiheetja haittavaikutukset. Mallivalmis-teyhteenvetojen hyväksyminen ei si-tonut jäsenmaita päätettäessä kan-sallisista myyntiluvista, ja CPMP eikäsitellyt enää uusia rohdosmo-nografioita. CPMP oli 1992 kuiten-kin vahvistanut, että rohdosvalmis-teet ovat lääkedirektiivin tarkoitta-mia lääkkeitä ja niille tulee hakeamyyntilupa (4). Ainakin kaksi Eu-roopan Yhteisöjen tuomioistuimenpäätöstä varmisti myöhemmin tä-män tulkinnan (8,9).

1990-luvun alussa käytyjen kes-kustelujen yhteydessä CPMP perus-ti toisen lyhytaikaisen rohdosval-mistetyöryhmän. Ryhmän esitykses-tä CPMP julkaisi listan 33 rohdok-sesta, joiden hyöty-riskisuhde ar-vioitiin negatiiviseksi ja joidenlääkkeellistä käyttöä ei enää suosi-teltu (4). Listalla oli mm. maksa-toksisia pyrrolitsidiinialkaloideja si-sältäviä rohdoksia ja karsinogeenis-ta aristolokkianhappoa sisältäväaristolokkianyrtti. CPMP pyysimyös Saksan lääkeviranomaisia te-kemään selvityksen rohdosvalmis-teiden asemasta Euroopassa. Selvi-tyksen mukaan EY:ssä oli 1991markkinoilla 1 400 lääkkeellistärohdosvalmistetta, joista 145 val-mistetta käytettiin ainakin viidessäjäsenmaassa (4).

ESCOP jatkoi CPMP:n kieltei-sestä asenteesta huolimatta työtäänyhteistyössä EU:n Biomed-tutki-musohjelman kanssa julkaisten yh-teensä 50 rohdosmonografiaa, joi-den rakenne vastaa lääkevalmistei-den valmisteyhteenvetoja (10,11).

Tunnustamismenettely vauhditti

uuden rohdosvalmistetyöryhmän

perustamista

Nykyään lääkkeille voidaan myön-tää myyntilupa EU:ssa pääasiassajoko keskitetyn tai tunnustamisme-nettelyn kautta. Kansallisesti lupavoidaan edelleen myöntää valmis-teelle, jota myydään vain kyseisessäjäsenmaassa. Keskitetty myyntilu-pamenettely ei koske rohdosvalmis-teita. Sen sijaan tunnustamismenet-telyä sovelletaan periaatteessa myösvanhoihin lääkkeisiin ja kirjal-

lisuushakemuksiin ja täten myöskauan markkinoilla olleisiin roh-dosvalmisteisiin. Kolme rohdosval-mistetta on useiden vaikeuksienkautta saanut myyntiluvat tunnus-tamismenettelyn kautta muutamas-sa jäsenmaassa (12). Kesällä 1998komissio ilmoitti, että kirjallisuuteenperustuvat myyntilupahakemuksetvoidaan toistaiseksi käsitellä kansal-lisesti (13). EMEA:n nykyinen roh-dosvalmistetyöryhmä perustettiin1997 ja vakinaistettiin 1999 (14).Työryhmässä on edustettuna kaik-kien 15 jäsenvaltion lääkevirastot jaedustajat Euroopan parlamentista,komissiosta ja farmakopearyhmästäsekä EMEA:sta. Työryhmä jatkaaedellisen työryhmän keskenjäänyttätehtävää tavoitteenaan tehdä sellai-sia yhteisesti hyväksyttäviä, voimas-sa olevan lainsäädännön tulkinta- jalisäysehdotuksia, joilla voitaisiinharmonisoida rohdosvalmisteidenmyyntilupahakemusten käsittelyjäsekä edistää niiden tunnustamisme-nettelyä.

Työryhmä on mm. ehdottanut,että myyntiluvan hakijoiden oh-jeisiin lisättäisiin suositus siitä, ettärohdosvalmisteiden kirjallisuusha-kemuksissa valmisteiden tehon jaturvallisuuden arvioinnissa voi-taisiin suurelta osin luottaaESCOP:n ja WHO:n rohdosmo-nografioihin (11,15,16). Ehdotustaei ole toistaiseksi hyväksytty.

Työryhmä laatii myös CPMP:nhyväksymien mallivalmisteyhteen-vetojen mukaisesti muidenkin roh-dosten valmisteyhteenvetojaESCOP:n monografioiden pohjalta(14,15).Tämän työn tarkoitus onlähinnä kokeilla, pystytäänkö näitärohdosmonografioita käyttämäänapuna harmonisoitaessa rohdosval-misteiden arviointivaatimuksia.Toistaiseksi työryhmä on päässytyksimielisyyteen vasta kahden roh-doksen valmisteyhteenvedosta. Työ-ryhmän valmisteyhteenehdotukseteivät edelleenkään ole jäsenmaitasitovia.

Neuvoston selvityspyyntö johti

direktiivin selvennykseen

Ministerineuvosto pyysi 1995 ko-missiota selvittämään rohdosval-misteiden nykytilaa EU:n alueella(17). Komissio antoi selvityksentehtäväksi AESGP:lle, joka on eu-

rooppalaisten itsehoitolääkkeidenvalmistajien järjestö. Vuonna1998valmistuneessa raportissa kuvataanrohdosvalmisteiden heterogeeninenasema eri jäsenvaltioissa, koroste-taan valmisteita koskevan lainsää-dännön selkeyttämistä ja painote-taan EMEA:n rohdosvalmistetyö-ryhmän merkitystä harmonisointiinpyrittäessä (18).

Vuonna 1999 komissio antoiuuden direktiivin, jolla se pyrki sel-ventämään niitä perusteita, joillalääkkeelle ja myös rohdosvalmis-teelle voidaan hakea myyntilupaapääasiassa kirjallisuuteen nojautuen(19). Direktiivin mukaan lääkkeenvakiintuneella käytöllä (Well-estab-lished medicinal use) tarkoitetaanvähintään 10 vuoden järjestelmäl-listä käyttöä lääkevalmisteenaEU:ssa. Tällaiselle valmisteelle voi-daan hakea myyntilupaa kirjal-lisuushakemuksen perusteella. Vi-ranomainen arvioi hakemusvaihees-sa, täyttääkö hakijan toimittamakirjallisuuskatsaus kaikki valmis-teen tehon ja turvallisuuden arvioi-miseen tarvittavat näkökohdat. Di-rektiivissä korostetaan hakemuksenasiantuntijalausunnon merkitystäarvioitaessa kirjallisuuden riittä-vyyttä. Uusi direktiivi osittain myöskumoaa 1995 Yhteisöjen tuomiois-tuimen päätöksen ns. Scotia-tapa-uksessa, jonka mukaan myös kirjal-lisuushakemuksessa tulisi aina ollakaikki tavanomaiset teho- ja turval-lisuustutkimukset (20).

Rohdosvalmisteet vuonna 2000

EU:n lääke-, elintarvike- ja kulutta-javiranomaiset ovat vuosikymmeniäpyrkineet sellaiseen rohdosvalmiste-lainsäädäntöön, joka tyydyttäisi se-kä lääketieteen asiantuntijoita,vaihtoehtolääketieteen kannattajia,rohdosteollisuutta, kuluttajia ettälainsäätäjiä. Toistaiseksi tässä ei oleonnistuttu, vaikka joitakin selven-nyksiä on saatu aikaan. CPMP:nnäkemyksen mukaan rohdosvalmis-teet ovat lääkkeitä, EMEA:n roh-dosvalmistetyöryhmä on selkeyttä-nyt rohdosvalmisteen (Herbal medi-cinal product) määritelmän, ja ko-missio on täsmentänyt kirjallisuus-hakemuksen vaatimuksia. Tulevai-suudessa saattavat toteutua jokokomission edustajan näkemyksetuudesta lainsäädännöstä koskien

TABU 4.2000 2211

RRoohhddoossvvaallmmiisstteeeenn mmäääärr ii tteellmmiiää

EEUU:: RRoohhddoossvvaallmmiisstteeeett ((HHeerr--bbaall mmeeddiicciinnaall pprroodduuccttss)) oovvaattllääääkkeevvaallmmiisstteeii ttaa,, jjoottkkaa ssiissääll--ttäävväätt vvaaiikkuuttttaavviinnaa aaiinneeoossiinnaayykkssiinnoommaaaann kkaassvvii rroohhddookkssiiaattaaii kkaassvvii rroohhddoossttuuootttteeii ttaa..((EEMMEEAA//HHMMPPWWGG//99//9999)) ..

WWHHOO:: RRoohhddoossvvaallmmiisstteeeett((HHeerrbbaall mmeeddiicciinneess)) oovvaatt llääää--kkeevvaallmmiisstteeii ttaa,, jjoottkkaa ssiissääll ttää--vväätt kkaassvvii rroohhddookkssiiaa ttaaii kkaassvvii--rroohhddoossttuuootttteeii ttaa yyhhddeessttää ttaaiiuusseeaammmmaassttaa kkaassvviissttaa sseekkääjjoosskkuuss ll iissääkkssii mmyyööss eeppääoorr--ggaaaanniissiiaa aaiinneeii ttaa ttaaii eellääiinnmmaa--tteerr iiaaaall iiaa ((WWHHOO 11999933))..

SSuuoommii:: RRoohhddoossvvaallmmiisstteeeettoovvaatt ppeerr iinntteeiisseesstt ii llääääkkkkeeeell ll ii--sseesstt ii kkääyytteettttyyjjää vvaallmmiisstteeii ttaa,,jjooiiddeenn vvaaiikkuuttttaavvaa((tt)) aaiinneess--oossaa((tt)) oonn((oovvaatt)) ppeerrääiissiinn kkaass--vvii -- ttaaii eellääiinnkkuunnnnaassttaa,, bbaakktteeee--rreeiissttaa ttaaii kkiivveennnnääiissaaiinneeiissttaa((LLääääkkeellaakkii 2211 §§ 22 mmoommeenntttt ii )) ..

‘luonnonlääkkeitä’, joiden tehoa eitarvitse ollenkaan osoittaa (21)taikka lääketeollisuuden näkymät‘kansallisista rohdosvalmisteista’,joille myönnetään myyntilupa kan-sallisen perinteen mukaisesti (22).Kolmantena teoreettisena vaihtoeh-tona voi olla se, että osaa rohdos-valmisteista säädellään tulevan ra-vintolisädirektiivin nojalla (23).

Kirjallisuutta

1. Blumenthal M, Buss WR, Gold-berg A, Gruenwald J, Hall T, Rig-gins CW, Rister RS. The CompleteGerman Commission E monog-raphs. Therapeutic guide to herbalmedicines. American BotanicalCouncil 1998.

2. Neuvoston direktiivi 65/65/ETY(1965)

3. Neuvoston direktiivi 75/318/ETY(1975)

4. Keller K. Phytotherapy at a Eu-ropean Level. European Phytote-legram 1994: 6: 40-45.

5. Quality of Herbal Remedies(1988). The Rules Governing Me-dicinal Products in the EC, Vol III.

19. Komission direktiivi1999/83/EC

20. Päätös No C 440/93,5.10.1995

21. Lutz F. Present and future regu-lations for herbal medicinal pro-ducts in the EU. PharmaceuticalsPolicy and Law 1999; 2:17-25

22. Cranz H. How to establish afree market for herbal medicinalproducts: An industrial view. Phar-maceuticals Policy and Law 1999;2:47-53.

23. Ehdotus Euroopan Parlamentinja Neuvoston direktiiviksi ravinto-lisiä koskevan jäsenvaltioiden lain-säädännön lähentämisestä.KOM(2000) 222 lopullinen,8.5.2000

6. Manufacture of Herbal Medici-nal Products (1989). The Rules Go-verning Medicinal products in theEC, Vol IV.

7. Steinhoff B. Monographs forherbal medicinal products: A wayto reach harmonization. Pharma-ceuticals Policy and Law 1999;2:37-46

8. Official Journal of the EuropeanCommunities No. C 310/2,7.11.1992

9. Päätös No C 117/91, 14.1.1993

10. EU Biomedical and Health Re-search. The BIOMED I program-me. Determining European stan-dards for the safe and effective useof phytomedicines. JOS Press 1995.

11. ESCOP Monographs on themedicinal uses of plant drugs.ESCOP Secretariat. Fasc 1-5 1996-97.

12. Bass R. European agency forthe evaluation of medicinal pro-ducts (EMEA). The European Phy-tojournal Special Edition 1999:14-17.

13. Commission Communicationon the Community Marketing Aut-horisation Procedures for Medici-nal Products C98/2016

14. Keller K. EMEA WorkingGroup on Herbal Medicinal Pro-ducts. The European PhytojournalSpecial Edition 1999:18-24.

15. Report of ad hoc workinggroup on herbal medicinal pro-ducts 1997/1998 (EMEA/HMPWG /25/99) (http://www.eud-ra.org/emea.html.

16. WHO monographs on selectedmedicinal plants. Vol 1. WHO1999

17. Official Journal of the Euro-pean Communities. No C 350, 30.12.1995.

18. Herbal medicinal products inthe European Union. EuropeanCommission/AESGP 1998.http://pharmacos.eudra.org/

2222 TABU 4.2000

Rohdosvalmisteiden kauppanimistä

R o h d o s v a l m i s t e i s t a

aineista on kirjoitus edellisessä TA-BU-numerossa 3/2000.

Jos vaikuttavana aineena käyte-tystä kasvirohdostuotteesta (HerbalDrug Preparation) valmistetaan erimääriä samaa vaikuttavaa ainettasisältäviä rohdosvalmisteita, valmis-teen kauppanimeen liitettävät mer-kinnät määräytyvät sen mukaan,onko terapeuttisen vaikutuksen ai-kaansaava yhdiste tai yhdisteryhmätunnettu vai ei. Mikäli terapeuttisenvaikutuksen aikaansaava yhdiste taiyhdisteryhmä on tunnettu, merki-tään vahvuus rohdosvalmisteenkauppanimen yhteyteen (esimerkit2a ja 2b). Jos terapeuttisen vaiku-tuksen aikaansaavasta yhdisteestätai yhdisteryhmästä ei ole täyttävarmuutta tai jos siitä ei ole mitääntietoa, käytetään eri määriä samaavaikuttavaa ainetta sisältävien val-misteiden erottamiseen toisistaanmuita keinoja. Tällaisissa tapauksis-sa voidaan sisällyttää kauppanimeenlatinankielisiä adjektiiveja erotta-maan valmisteita toisistaan (esimer-kit 3a ja 3b). Jos samaa vaikuttava-na aineena käytettyä kasvirohdos-tuotetta on eri vuorokauden aikanakäytettäväksi tarkoitetuissa rohdos-valmisteissa eri määrät, voidaankäyttöajankohtaa osoittavalla yleis-nimen kaltaisella osalla tehdä tarvit-tava ero valmisteiden kauppanimiin(esimerkit 4a ja 4b).

Vaikka rohdosvalmisteiden vai-kuttavina aineina käytetyt kasviroh-dostuotteet olisi valmistettu samastakasvista, vaikuttavien aineiden eivoida katsoa olevan samat, mikäliesimerkiksi valmistukseen käytetytkasvinosat, uuttoliuottimet tai kas-virohdostuotteiden fysikaaliset muo-dot ovat erilaiset. Lisäksi, mikälikasvirohdostuotteiden valmistus-menetelmissä, kasvirohdos-kasvi-rohdostuote -suhteissa tai kasviroh-dos-uuttoliuotin -suhteissa on oleel-lisia eroja, ei vaikuttavina aineina

käytettyjä kasvirohdostuotteita voi-da rinnastaa samoiksi vaikuttaviksiaineiksi. Aina, kun rohdosvalmis-teen vaikuttavana aineena käytettykasvirohdostuote on ominaisuuksil-taan erilainen kuin markkinoillaolevissa rohdosvalmisteissa, tuleemyös sitä sisältävän rohdosvalmis-teen kauppanimen poiketa riittäväs-ti markkinoilla olevien ja viime vuo-sina markkinoilla olleiden rohdos-valmisteiden kauppanimistä.

Esimerkki 1.

Tabl. Xxxxx-Nokkonen/Xxxxx-Nässla

Xxxxx tarkoittaa keksittyä, molemmis-

sa kohdissa samanlaista kauppanimen

osaa.

Esimerkki 2 a.

Kaps. AAAAA 25 mg

Esimerkki 2b.

Kaps. AAAAA 50 mg

Esimerkki 3a.

Tabl. BBBBB

Esimerkki 3b.

Tabl. BBBBB FORTE

Esimerkki 4a.

Kaps. CCCCC PÄIVÄ/DAG

Esimerkki 4b.

Kaps. CCCCC YÖ/NATT

SSaarrii KKoosskkiiERIKOISTUTKIJA

Farmaseuttinen osastoLääkelaitos

Lääkevalmisteen kauppanimellä tar-koitetaan valmisteelle annettua ni-meä, joka voi olla keksitty nimi,yleisnimi (geneerinen nimi) yhdessätavaramerkin tai valmistajan nimenkanssa tai tieteellinen nimi yhdessätavaramerkin tai valmistajan nimenkanssa. Kauppanimi ei voi olla sa-ma tai erehdyttävästi samantapai-nen kuin Suomessa kaupan olevallatai viime vuosina kaupan olleellalääkevalmisteella, jolla on muukoostumus. Kauppanimi ei myös-kään saa olla erehdyttävästi yleisni-men kaltainen tai muutoin, esimer-kiksi terapeuttisessa tai farmaseutti-sessa merkityksessä, harhaanjohta-va. (Lääkelaitoksen määräys: Lääke-valmisteen myyntiluvan hakeminenja ylläpitäminen.)

Rohdosvalmisteen kauppanimes-sä voi edellä mainitusta poiketen ol-la yleisnimen kaltaisia osia. Mikäliyleisnimen kaltaisia osia käytetään,osat tulee merkitä kauppanimeen se-kä suomeksi että ruotsiksi. Koko-naisuudessaan kauppanimi tuleemerkitä yhtenäisenä käyttäen samaakirjasinkokoa ja -tyyppiä. Sanat voi-daan aloittaa isolla alkukirjaimella(esimerkki 1). Esimerkiksi pelkkääsuomenkielistä tai ruotsinkielistäkasvinimeä ei ole mahdollista käyt-tää rohdosvalmisteen kauppanime-nä.

Elintarvikelainsäädännön alais-ten erityisvalmisteiden (luontaistuot-teiden) kauppanimille ei ole asetetturajoituksia. Elintarvikevirasto voipuuttua erityisvalmisteen kauppani-meen, mikäli se pitää kauppanimeäharhaanjohtavana.

Rohdosvalmisteen vaikuttava ai-

ne ja kauppanimi

Rohdosvalmisteen sisältämällä vai-kuttavalla aineella on oma merki-tyksensä valmisteen kauppanimeen.Rohdosvalmisteiden vaikuttavista

TABU 4.2000 2233

Määräys kliinisistä eläinlääketutkimuksista

Määräys kliinisten eläinlääketutkimusten ennakkoilmoitusvelvollisuudestatuli voimaan heinäkuun alussa. Lääkelain 88a §:n perusteella annettu mää-räys koskee lääkkeen kohde-eläinlajiin kuuluvilla eläimillä tehtäviä kliinisiätutkimuksia, jotka tehdään farmaseuttisen tai immunologisen eläinlääkkeenmyyntilupaan tarvittavan aineiston tuottamiseksi tai jotka voivat johtaamyöhemmin myyntilupahakemukseen tutkimukseen liittyvän uuden inno-vaation vuoksi. Tutkimuskohteina voivat olla lääkkeen toivotut vaikutukset,haittavaikutukset tai lääkeaineen farmakokinetiikka, aineenvaihdunta taijäämät. Ennakkoilmoitusten käsittelystä ei peritä maksua. Tutkimuksista,joissa selvitetään valmisteen turvallisuutta kohde-eläinlajille, on oltava liit-teenä eläinsuojelulain (247/96) 31 §:n edellyttämä koe-eläinlupa tai kopiolupaa koskevasta hakemuksesta.

Kliinisten eläinlääketutkimusten ennakkoilmoitusvelvollisuus on ollutvoimassa vuoden 1998 alusta lähtien. Vuosittain ilmoituksia on tehty puo-lenkymmentä ja nämä ilmoitukset ovat koskeneet sekä tuotantoeläimillä et-tä seuraeläimillä tehtäviä tutkimuksia. Pääosa ilmoituksista on käsitellyt far-maseuttisia valmisteita, mutta joukossa on ollut myös immunologisia val-misteita koskevia tutkimussuunnitelmia.

Miksi ennakkoilmoitus on tehtävä?

Tuotantoeläimille saa käyttää Euroopan yhteisön säädösten mukaisesti vainsellaisia lääkeaineita, joiden vaikuttava aine on hyväksytty tuotantoeläimil-le. Ennakkoilmoituksen tarkastuksen yhteydessä Lääkelaitos asettaa tuotan-toeläimistä saataville elintarvikkeille varoajat. Näin varmistetaan, ettei tutki-museläimistä saatavissa elintarvikkeissa ole kuluttajan terveydelle haitallisiajäämiä.

Immunologisia lääkkeitä käytettäessä on lisäksi otettava huomioon Suo-men hyvä eläintautitilanne. Suomessa ei sallita sellaisia rokotteita, jotka voi-vat sotkea Suomen tautivapausseurannan tai vastustusohjelmat. Eläviin ro-kotteisiin liittyy myös vaara saada rokotteen mukana erilaisia vieraita viruk-sia, joten näiden testaukselle ennen pääsyä Suomeen on asetettu varsin tiu-kat vaatimukset, joita on noudatettava myös kliinisissä tutkimuksissa.

Hyvään kliinisen tutkimuksen suorittamiseen kuuluu myös velvollisuusantaa eläimen omistajalle riittävästi ennakkotietoa siitä, millaiseen tutki-mukseen eläin halutaan mukaan. Tämän vuoksi Lääkelaitos edellyttää, ettäomistajaa varten valmistellaan kirjallinen selvitys ja omistajan suostumuspyydetään kirjallisesti.

Liisa Kaartinen

E x t e m p o r e

Määräys löytyy Lääkelaitoksen kotisi-vulta www.nam.fi kohdasta Määräykset,ohjeet ja muu ohjeistus. Lisätietoja an-tavat Lääkelaitoksen eläinlääkärit Kris-tina Lehmann ja Liisa Kaartinen.

Ennakkoilmoituslomaketta voi tilatamaksutta Lääkelaitoksesta (Eläinlääk-keiden kliiniset tutkimukset, Lääkelai-tos, PL 55, 00301 Helsinki, faksi (09)4733 4355).

2244 TABU 4.2000

ALUSTAVAN OHJELMAN TIIVISTELMÄ

FARMASIAN PÄIVÄT

17. - 19.11.2000 Helsingin Messukeskus

Yhteistyöllä parempaa lääkehoitoa

PERJANTAI 17.11.

C1-sali18.00 AVAJAISET18.20 PALKINNOT JA TUNNUSTUKSET

Näyttelyhalli19.20 NÄYTTELYN AVAJAISET19.30 - 21.00 AVAJAISJUHLAT

LAUANTAI 18.11.

C1-sali10.00 - 12.00 APTEEKKILAINEN – NÄYTÄ AMMATTITAITOSI

Lääkeinformaation antaminen on ammattiapteekin keskeinen tehtävä. Apteekkilainen – näytä ammattitaitosi

14.15 - 17.20 UUDET LÄÄKEAINEET JA -VALMISTEETMoksifloksasiini – fluorokinoloniryhmän antibioottiKetiapiini – uusi atyyppinen neuroleptiHiilihappoanhydraasinestäjät ja prostaglandiinianalogitglaukooman hoidossaTsaleploni, tsopikloni ja tsolpideemi unihäiriöiden hoidossaUutta diabeteksen hoidossa – repaglinidi ja aspartinsu-liini

5c-halli10.00 - 12.00 DEPRESSIO

Depressio on yleistyvä kansantauti. Viimeaikaisten tutkimusten mukaan ainakin joka 10. suomalainen tarvitsisi depressiolääkkeen. Onko palveluasenteemmejäänyt jälkeen lääkityksen ja tietämyksen kehityksestä?Kuinka apteekki voi tukea mielenterveyskuntoutujaa?Masennuksen kansantaloudellinen merkitysOnko naisen ja miehen masennuksessa eroja?

14.15 - 17.15 DEPRESSIOMasennuslääkkeiden farmakologiaaMillä perusteilla mielialalääke valitaan?Masennuksesta kuntoutuminenPuhumatta paras?

Ballroom10.00 - 12.00 TERVEYDENHUOLLON YHTEISTYÖ – IDEOISTA

TOIMIVIKSI MALLEIKSITavoitteena on antaa apteekkilaisille konkreettisia esi-merkkejä ja apuvälineitä paikallisen yhteistyön rakenta-miseen ja kehittämiseen. Tulevaisuuden apteekki terveydenhuollon ja ihmistennäkökulmastaEsimerkkejä toimivasta yhteistyöstä: Apteekki ja mie-lenterveyspalvelut Apteekin laaja-alainen yhteistyö terveydenhuollossa: Siilinjärven toimintamalli

Paikallinen yhteistyö – ideoista toimintamalliksi

14.15 - 17.10 TERVEYDENHUOLLON YHTEISTYÖ – KOORDINOITU LÄÄKENEUVONTAPotilasryhmät ja lääkeinformaation tarve: ketkä kaipaa-vat lisäinformaatiota?Korvatulehduspotilaan räätälöity lääkeneuvonta – apu-välineenä hoitosuositusLääkettä vai kylmää käärettä – paikallinen kivun itse-hoitosuositus Kuopiossa Reseptien solmukohdat - SAL:n tutkimus reseptienepäselvyyksistä ja toimitusvirheistä

C2-sali10.00 - 12.00 KILPAILU FARMASIAN OSAAJISTA KIRISTYY!

Menestyvän työnhakijan tunnusmerkitFarmasian osaajan vahvuudet ja heikkoudetrekrytoinnin ammattilaisen näkökulmastaLääketeollisuus murrosvaiheessa – osaajia metsästetäänOpinnot takana – työelämä edessä

14.15 - 17.15 KILPAILU FARMASIAN OSAAJISTA KIRISTYY!Paneelin keskustelijoille voi lähettää kysymyksiä etukä-teen sähköpostitse:inka.puumalainen@salnet.fi tai tele-faksilla (09) 680 2894. Sektiossa käytetään Lääkehuol-lon täydennyskoulutuskeskuksen Interactive Presenter -ohjelmistoa.Paneelikeskustelu: Yhteistyön lisääminen elinkeinoelämän ja yliopistojen välilläFarmaseutin tutkinnon sisällön kehittäminenFarmaseuttien koulutusKommenttipuheenvuorot SFL ja SAL

Pyöreä sali10.00 - 12.00 LÄÄKENEUVONNAN KEHITTÄMINEN APTEEKISSA

Tavoitteena on antaa osallistujille valmiuksia laatia ap-teekkikohtainen lääkeneuvonnan kehittämissuunnitel-ma. Sektioon voivat osallistua vain siihen erikseen il-moittautuneet. Sitova ilmoittautuminen 6.10. mennes-sä, päivän osallistumismaksu on 550 mk. Max. 100osallistujaa.Mihin suunnitelmallista kehittämistä tarvitaan ja mitäsuunnitelmaa tehdessä on otettava huomioon?Miten motivoin muutokseen?

Pyöreä sali14.15 - 17.20 TIETOTEKNIIKKA TAITAJAN TUKENA

Suomen Apteekkariliiton tavoitteena on, että kaikki ap-teekit ovat tietoverkkopalvelujen käyttäjiä vuoden 2001aikana. Sektiossa analysoidaan tietotekniikan vaikutuk-sia apteekin arkipäivään ja mahdollisuuksia yhteistyönkehittämiseen muun terveydenhuollon ja sidosryhmienkanssa. Lisäksi esitellään tietolähteitä ja työkaluja käy-tännön työhön. Muutosvastarinta avain muutokseenMitä tietotekniikka muuttaa käytännön työssä – yhtenä esimerkkinä elektroninen reseptiInternet apteekissa – apteekki internetissäTiedonjanoinen asiakasLinnea&Salix-nixiboxi – löydä ohjelmasta käytännöntyötä helpottavia ominaisuuksia

TABU 4.2000 2255

Ryhmätyötilat14.15 - 17.00 Ryhmätyöskentely: Apteekkikohtaisen lääkeneuvon-

nan kehittämissuunnitelman tekeminenRyhmäkohtainen yhteenveto ja loppukeskustelu

SUNNUNTAI 19.11.

C1-sali09.00 - 11.30 HAAMUT APTEEKISSA

Elämyksellinen aamupäivä Tippaa tarvitsevilleNäe asiakas, kuuntele asiakasta, arvosta asiakkaanyksilöllisyyttäHaamuasiakastutkimuksen tuloksia

13.45 - 16.25 TIPPA TAVAKSILääkeneuvonnan itsearviointiSanomattakin selvää? Sanaton viestintä asiakaspalve-lussaMiten saan itsehoitoneuvonnan onnistumaan?Lääkeneuvojan työkalupakki

5c-halli 09.00 - 11.30 DIABETES – LISÄÄNTYVÄ KANSANTAUTI VAI

IKÄÄNTYVIEN SAIRAUS? Yhteistyöllä parempaan hoitotasapainoon; potilaan elä-män laatu kohenee ja yhteiskunnan kulut pienenevät.Miten diabetes muutti elämääni? Tyypin 2 diabetes – lievä sokeritauti vai valtimotauti?Tyypin 1 diabetes – suomalaislapset sairastavuustilasto-jen kärjessäDiabeteksen hoito-ohjelma

13.45 - 16.25 APTEEKKI DIABEETIKON APUNA Mikä on DEHKO? Apteekki ja diabeetikon lääkeneuvontaTasapainossa vai ei? Sokerina pohjalla – diabeteksen lääkehoito

Ballroom09.00 - 11.30 AJANKOHTAISTA LÄÄKEHUOLLOSSA

Lääkealan ammatillinen perustutkintoLääkkeiden osuus terveydenhuollon kokonaiskustan-nusten alentajana?Lääkekorvaustyöryhmän työLuento ajankohtaisesta aiheesta

13.45 - 16.10 AJANKOHTAISTA LÄÄKEHUOLLOSSACase NorwayYksi vai monikanava – strategiat selviytymiseen Luento ajankohtaisesta aiheesta

C2-sali09.00 - 11.30 ASTMA

”Toiminnan kulmakivenä on astmapotilaita hoitavienlääkäreiden ja hoitajien sekä apteekin välinen yhteis-työ.” Valtakunnallinen astmaohjelman apteekkiohjelma.Sektio soveltuu erityisesti apteekkien astmayhdyshen-kilöille. Uusi Käypä hoito -suositus – mikä muuttuu astman hoi-dossa?Pharmaceutical care services for asthma patients in Ger-

man pharmaciesMiksi apteekkien astmaohjelma toimii Kuopiossa?Astmayhdyshenkilökyselyn tulokset

13.45 - 16.00 PAREMPI ASIAKASPALVELIJA - Työssä jaksaminenParempi asiakaspalvelija -kolmiosaisen luentosarjako-konaisuuden (1999–2001) kuunnelleet saavat todistuk-sen. Sektion toteutuksessa käytetään InteractivePresenter -järjestelmää.Ennakkotehtävä: Mieti ja listaa 10–15 asiaa, jotka tuot-tavat iloa, innostusta ja energiaa.Jos lisään myönteisen palautteen antamista 10–20 % niinmiten se näkyy käytännössä ?Yhdessä tiimissä – asioiden palauttaminen muistiin in-teraktiivisestiYksilönä palvelualan työyhteisössä – yksilön voiman-lähteet, rakentava itsekkyys, omat rajat ja rajallisuus,unelmien ja tavoitteiden energisoiva vaikutusYhdessä tiimissä – vuorovaikutteisesti – toimiva työyh-teisö, arvostava vuorovaikutus, palautteen voima, louk-kaantumisten käsittely

POSTERIT Posterinäyttelyyn valitaan 30 posteria. Postereissa toivo-taan esitettävän uutta, tutkimukseen tai toiminnan arviointiin perus-tuvaa tietoa. Posterin pääesittäjä pääsee Farmasian Päiville ilmanosallistumismaksua. Lisätietoja saa Lääkehuollon täydennyskoulu-tuskeskuksesta. ILMOITTAUTUMINEN ilmoittautumislomakkeella 6.10.2000 mennes-sä. OSALLISTUMISMAKSUT, jotka sisältävät lounaat ja luentomateriaalinovat seuraavat:La + su (muut sektiot, paitsi erikoissektio lauantaina) 770,-Lääkeneuvonnan kehittäminen apteekissa ja sunnuntaipäivä 935.-Lääkeneuvonnan kehittäminen apteekissa (erikoissektio lauantaina)550,-La tai su (muut sektiot, paitsi erikoissektio lauantaina.) 465,-Opiskelijat ja työttömät 290,- (sisältää lounaat) ja 145,- ilman lounai-ta.HUOM! Osallistumismaksuihin tulee 20 %:n korotus, mikäli ilmoittau-tumislomake lähetetään 6.10.2000 jälkeen. Osallistumismaksut las-kutetaan. Laskutus ja osallistujien rekisteröinti tapahtuvat ilmoittau-tumislomakkeen tietojen mukaan. Vain ennakkoilmoittautuneet voi-vat osallistua Farmasian Päiville. Ilmoittautuneilta, jotka peruvatosallistumisensa ennen 10.11. peritään 105 mk:n peruutusmaksu.10.11. jälkeen tehdyistä peruutuksista ei osallistumismaksuja palaute-ta. Osallistuja voidaan veloituksetta vaihtaa toiseen. Hintoihin lisä-tään arvonlisävero 8 %.

OPISKELIJAT/TYÖTTÖMÄTOpiskelijamaksu koskee vain päätoimisia opiskelijoita, ja työttömienosallistumismaksu vain työttömyyspäivärahaa saavia. Kyseisillä osal-listumismaksuilla ei voi osallistua Lääkeneuvonnan kehittäminen ap-teekissa erikoissektioon. Opiskelijoilla ja työttömillä ei ole yhden päi-vän osallistumismaksua. HUOM! Opiskelijoiden on ilmoittautuessaanMessukeskuksessa esitettävä voimassa oleva opiskelijakortti.

TIEDUSTELUT, ALUSTAVAN OHJELMAN TILAUS JA ILMOITTAUTUMIS-LOMAKKEIDEN PALAUTUKSETLÄÄKEHUOLLON TÄYDENNYSKOULUTUSKESKUS Pieni Roobertinka-tu 14 C, 00120 HELSINKI, puh. (09) 2287 1233, faksi (09) 680 2894