szív- és érrendszeri betegségek megelőzése - állatkísérletes eredmények

Szív- és érrendszeri betegségek megelőzése- állatkísérletes eredmények

Leprán István, PhD, DSc

Farmakológiai és Farmakoterápiai IntézetÁltalános Orvostudományi KarSzegedi Tudományegyetem,

Szeged

EU IPA projectHUSRB/1002/214/120

Iszkémiás szívbetegség miatti halálozás (2006)Dr. Leprán István 2

Férfi Nő

Szívbetegségekben elhunytak száma Magyarországon (1990-2011)Dr. Leprán István 3

Életmódbeli eltérések dohányzás

alkoholfogyasztásfizikai aktivitástáplálkozás

rostszénhidrát – fehérje – zsír

koleszterintelítetlen zsírsavak

Dr. Leprán István 4

BMI

O

O

H

Eicosapentaensav(20:5, n-3)

O

O

H

Arachidonsav(20:4, n-6)

O

O

H

Linolsav(18:2, n-6)

O

O

H

α-Linolénsav(18:3, n-3)

O

O

H

Sztearinsav(18:0)

O

O

H

Olajsav(18:1, n-9)

Táplálékban lévő fontosabb zsírsavakDr. Leprán István 5

n-6 család n-3 család

(20:4, n-3)

(22:5, n-6)

Telített n-9 családPalmitinsav(16:0)

Palmitoleinsav(16:1, n-9)

Sztearinsav(18:0)

Olajsav(18:1, n-9)

Dihomo-γ-linolénsav(20:3, n-6)

Linolsav(18:2, n-6)

γ-Linolénsav(18:3, n-6)


Docosatetraensav(22:4, n-6)


Sztearidonsav(18:4, n-3)

---- Δ-6-desaturáz ----



Docosahexaensav(22:6, n-3)

Docosapentaensav(22:5, n-3)


DeDeckere et al., 1979.


Táplálékkal bejutott zsírsavak szerepe energiatermelés (ALA 15-35%) átalakulás – elongáció, deszaturáció

férfi-nő; egyedi eltérések raktározás

TG – telített származékokPL – sn-2 PUFAszfingolipidek, plasmalogen

membrán alkotófluiditás, membrán vastagságtranszmembrán fehérjék funkciójaszubsztrát – PG, LT, oxidált termék, resolvin,

protectinendogén

cannabinoid (AEA)PPAR aktivátor – gén reguláció

PUFA – essenciális zsírsavak – halakban is!


Módszerek Állatok: Hím, Sprague-Dawley CFY patkány Diéta: 4 hétig

RF 1: + 10% hal – kontroll RF 2: + 10% hal – 6% lenolajRF 3: + 10% hal – 3,5% lenolaj + 1,5% AA + 1%

DHARF 4: + 10% hal – 6% halolajRF 5: + 10% hal – 4,5% halolaj + 1,5% AARF SF: + 10% sertészsír

Ischemia-Reperfúzió: pentobarbital altatás mesterséges lélegeztetésa. coronaria leszorítás 6 min, majd

reperfúzió


Következtetések Hal hússal dúsított táp fogyasztása patkányban

isch-reperf aritmiákatRF1-RF3, RF5 – védő hatásúelegendő mennyiségű PUFA-t tartalmazottRF4 – nincs védőhatás'sovány' hal filé, kevés PUFA

A tenyésztett tavi ponty fogyasztása a tengeri halakhoz hasonló védőhatást biztosít.A táplálékban levő zsírsavak mennyisége és minősége tartós egészségügyi hatásokkal bír.



Munkatársak:

Morvay NikolettTóth Anikó

Csengeri IstvánSzűcsné-Péter JuditGyimes Ernő

University of Novi Sad,Inst. Food Technology

Monahan BP et al. JAMA 1990;264:2788–279090

0 20 40 60 80 100

Marhafaggyú

Sertészsír

Pálmaolaj

Olivaolaj

Napraforgóolaj

Szójaolaj

Repceolaj

Lenolaj

Halolaj

Zsírsav összetétel

Telített Mono n-6 n-3


Humán populációs és intervenciós vizsgálatok


Populációs vizsgálatok• Dyerberg et al: Am. J Clin. Nutr. 28: 958. 1975.

Bang et al: Acta Med. Scand. 200: 69. 1976. PUFA – MI+

• Seven Countries Study 1980, 1995SF – MI+

• The Western Electric Study 1981PUFA – MI+

• MRFIT (Multiple Risk Factor Intervent. Trial) 1992.PUFA – MI+

• Nurses’ Health Study, 1997PUFA – MI+

• Negatív eredmények


Elsődleges prevenció

• Los Angeles Veterans, 1969. 424 pts – LA – 8 év– CH MI+ 31 %

• Finnish Menal Hospital, 1979676 pts – LA – 6 év– CH MI+ 43 %

• Minnesota Coronary Survey, 1989.9057 pts – 4.5 év MI+ 0 %


Másodlagos prevenció

• DART (Diet and Reinfarction Trial), 1989.1015 MI pts – zsír – 2 év CH – MI+ 33 %

nem-fatális MI

• Lyon Diet Heart Study, 1999. 219 MI pts – LNA diéta – 4 év CH – MI+ 71 %

• GISSI Prevenzione, 1999.2836 MI pts – halolaj – 3.5 év CH – MI+ 30 %


Állatkísérletek


Antiaritmiás hatás

· n-6 diéta:

Leprán et al., 1981. patkány, occl.Leprán et al., 1992. patkány,

reperf.McLennan et al., 1990. patkányChan et al., 1995.

patkányMcLennan et al., 1985. marmosetCharnock, 1994 marmoset


Antiaritmiás hatás

· n-3 diéta:

McLennan et al., 1989. patkányBillman et al., 1994. kutya,

inf, occl.Billman et al., 1999. kutya,

MI+ingerlés


n-6 család n-3 család

(20:4, n-3)

(22:5, n-6)

COLO

COLO

COLO

PG-1

15-OH-DHGLA

PG-2

LT-4

PG-3

LT-5

Telített n-9 családPalmitinsav(16:0)

Palmitolsav(16:1, n-9)

Stearinsav(18:0)

Olajsav(18:1, n-9)

Dihomo-γ-linolénsav(20:3, n-6)

Linolsavc(18:2, n-6)

γ-Linolénsav(18:3, n-6)


Docosatetraensav(22:4, n-6)


Stearidonsav(18:4, n-3)

---- Δ-6-deszaturáz ----



Docosahexaensav(22:6, n-3)

Docosapentaensav(22:5, n-3)


DeDeckere et al., 1979.


(Piomelli et al.: TiPS 21: 218-224. 2000)Endogenous cannabinoid synthesis


Con

trol

AM

-251

AM

-630

VDM

-11

Con

trol

AM

-251

AM

-630

VDM

-11-80

-60

-40

-20

0

20

40

60

80

100

Survival rate and incidence of arrhythmias

NoneVEBVTRevVFIrrVF

Die

d (%

)

Sur

vive

d (%

)

n = 22 n = 8 n = 10 n = 14 n = 21 n = 9 n = 14 n = 13

*

*

+

SF SSO *

*

* P<0,05 SF+Control+ P<0,05 SSO+Control


Mechanism?

· Lipoproteine metabolism· Hemostatic changes· Arachidonic acid metabolites· Changes in receptors, enzymatic activity· Elektrofiziológiai hatások· Membrán ‘feszülés’


Receptor, enzim-aktivitás változások:

· β-receptor érzékenység(McLennan 1987; Wince 1987; Hoffmann 1988)

· α-receptor érzékenység - SHR ér(Crandall 1988)

· angiotenzin receptor érzékenység(Goodfriend 1986)


Mechanism?

· Lipoproteine metabolism· Hemostatic changes· Arachidonic acid metabolites· Changes in receptors, enzymatic activity· Electrophysiologic effects· Membrán ‘feszülés’


Elektrofiziológiai hatások

· VAT Murnaghan 1981· APD Szekeres 1982; Bogdanov 1998· hiperpolarizáció - refrakter periódus

· IKATP Kim, Duff, 1990· INa Xiao 1995, 1996 – batrachotoxin · ICa-L Xiao 1997; MacLeod 1998· Ito Bogdanov 1998; MacLeod 1998· IK Honore 1994; MacLeod 1998· INa upreguláció mexiletin után; Kang 1997


Mechanizmus?

· Lipoprotein metabolizmus· Hemostatikus változások· Arachidonsav-kaszkád metabolitok· Receptor, enzim-aktivitás változások· Elektrofiziológiai hatások· Membrán deformáció


Lundbaek, Andersen: Biophys. J. 76: 889-895. 1999.

Membrán deformációDr. Leprán István 36

Further questions:

· ‘Dose’ – response investigationsadverse effects ?

· Optimal fatty acid ratio – n-3 & n-6 interaction· Delivery· Interaction with drugs

eg. NSAID, -blockers, antiarrhythmic drugs · Mechanism – new therapeutic targets


Munkatársak:

Morvay NikolettTóth Anikó

Csengeri IstvánSzűcsné-Péter JuditGyimes Ernő

University of Novi Sad,Inst. Food Technology


Munkatársak:


Figure 6(a) Time trends in mortality from cardiovascular diseases in selected countries. 1970–92. Age 45–74 years. Men.

Figure 6(b) Time trends in mortality from cardiovascular diseases in selected countries. 1970–92. Age 45–74 years. Women.

Sans et al.: Europ. Heart J. 18: 1231–1248. 1997.


Age-standardized mortality from cardiovascular diseases (ICD390-459) in European regions in 1990–91. Age 0–64 years. Men.Europ. Heart J. (1997) 18, 1231–1248.


QTc = QT - 0.175 x (RR - 300)

140

160

180

200

0 5 10 15 20

Idő (perc)

(mse

c)

Kontroll SSO SF

lekötés reperfúzió


Szívfrekvencia

100

150

200

250

300

0 15 30 45 60 75Idő (perc)

(1/m

in)

SF-Phe-dSot SSO-Phe-dSot


Vérnyomás

80

100

120

140

160

0 15 30 45 60 75Idő (perc)

(Hgm

m)



QTc = QT-0.175x(RR-300)

100

150

200

250

300

0 15 30 45 60 75Idő (perc)

(mse

c)



Proc Natl Acad Sci USA 98: 4050-4054. 2001.


szív- és érrendszeri betegségek megelőzése - állatkísérletes eredmények

Documents