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Suivi Biologique des
Nouveaux Anticoagulants
M.M. Samama, M-H. Horellou, C. Flaujac, J. ConardGroupe Hémostase-Thrombose
Hôtel-DieuL. Le Flem, C. Guinet, F. Depasse
Biomnis - Ivry sur Seine
M.M. Samama, M-H. Horellou, C. Flaujac, J. ConardGroupe Hémostase-Thrombose
Hôtel-DieuL. Le Flem, C. Guinet, F. Depasse
Biomnis - Ivry sur Seine
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TFPI
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���� Anti F-Xa drugs
���� Anti F-IIa drugs
TFPI
AT
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IIaATAT
IIa
Héparine
pentasaccharide
Inhibition indirecte
Inhibition directe
(Melagatran)Dabigatran
THROMBINE ou F IIa
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Nouveaux anticoagulants
et examens de biologie
� Introduction
� Littérature
� Etudes in vitro
� Etudes ex vivo
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� Données pharmacodynamiques et pharmacocinétiques
���� réponse prévisible
� Fenêtre thérapeutique large.
� Essais cliniques effectués sans biologie.
� Données pharmacodynamiques et pharmacocinétiques
���� réponse prévisible
� Fenêtre thérapeutique large.
� Essais cliniques effectués sans biologie.
INTRODUCTION
Inutilité d’une surveillance biologique régulière
Pourquoi ?
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� Situations cliniques particulières (Foie ? Rein ?).
� Compliance.
� Interactions m édicamenteuses.
� Récidive ou hémorragie.
� Acte invasif urgent.
Remarque : Connaissance des réponses des différents
tests par le clinicien et le biologiste.
� Situations cliniques particulières (Foie ? Rein ?).
� Compliance.
� Interactions m édicamenteuses.
� Récidive ou hémorragie.
� Acte invasif urgent.
Remarque : Connaissance des réponses des différents
tests par le clinicien et le biologiste.
Situations cliniques particulièrespouvant n écessiter une étude de
la coagulation
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Les Tests
� Dosage chimique.
� Activité biologique
� Réponse de la coagulation du sujet traité
� Test spécifique ou non et mode d’expression
« Plasmas calibrés ».
� Disponibilité du test choisi
� Dosage chimique.
� Activité biologique
� Réponse de la coagulation du sujet traité
� Test spécifique ou non et mode d’expression
« Plasmas calibrés ».
� Disponibilité du test choisi
Variations selon les anticoagulants
Concentration m édicamenteuse
Activité anticoagulante
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Dagmar Kubitza et al, CURRENT MEDICAL RESEARCH AND OPINION 2008 VOL. 24, NO. 10,, 2757–2765
Correlation between rivaroxaban plasma concentrations and prothrombin time in healthy, elderly mal and female subjects(dashed line), and healthy, young male subjects (solid line). The shaded box shows the approximate average concentration range (minimum-maximum plasma concentration) in orthopaedicpatients receiving rivaroxaban 10 mg once daily
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Rivaroxaban = Xarelto® 10 mg en 1cp/j
Concentrations plasmatiques de Rivaroxaban dans différentes sous populations avec 10 mg en prise unique à l’état d’équilibre
patient (étude PTH en dose unique): 65 ans, 75 kg, CrCL 90 mL/min
Time (hours)
0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24
Riv
arox
aban
pla
sma
conc
entr
atio
ns (
µg/L
)
0
50
100
150
200
250
300intervalle de confiance
Patient âgé de 90 ansPatient avec une clairance rénale de 30 mL/min Patient de 40 kgPatient âgé de 90 ans et de 40 kg
Mueck et al. , Blood 2006
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� Dose 10 mg X 1 ���� Cmax 112 - 184 ng/mL
� Dose 20 mg X 1 ���� Cmax 111 - 294 ng/mL
(étude pharmacocinétique)
� Dose 20 mg X 2 ���� Moyenne Cmax 318 ng/mL
� Dose 10 mg X 1 ���� Cmax 112 - 184 ng/mL
� Dose 20 mg X 1 ���� Cmax 111 - 294 ng/mL
(étude pharmacocinétique)
� Dose 20 mg X 2 ���� Moyenne Cmax 318 ng/mL
Pharmacocin étique du Rivaroxaban
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� Remark : Fondaparinux does not prolong PT
Rivaroxaban (XARELTO) : TP
avec 6 thromboplastines différentes
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Les Tests
� Allongement variable selon le m édicament et le réactif.
� Disponibilité du test très grande
� Expression des résultats :
���� Concentration en ng/mL : « Plasmas calibrés »
���� INR corrigé.
� Allongement variable selon le m édicament et le réactif.
� Disponibilité du test très grande
� Expression des résultats :
���� Concentration en ng/mL : « Plasmas calibrés »
���� INR corrigé.
Temps de Quick et INR
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Nouveaux Anticoagulants
Les Tests
� Plasmas lyophilisés contenant une quantité connue de
l’anticoagulant confirm ée ou corrigée par dosage HPLC
… au laboratoire Bayer Healthcare.
� Plasmas lyophilisés contenant une quantité connue de
l’anticoagulant confirm ée ou corrigée par dosage HPLC
… au laboratoire Bayer Healthcare.
Plasmas calibrés
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Calibration TP rivaroxaban y = 0,0569x + 13,076R2 = 0,9977
0,0
5,0
10,0
15,0
20,0
25,0
30,0
35,0
40,0
45,0
0 100 200 300 400 500 600
Rivaroxaban (ng/mL)
Tem
ps d
e co
agul
atio
n (s
ec)
Calibration TP rivaroxabanavec 3 plasmas calibrés
(neoplastine +)
Temps plasma calibré
Temps patient
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PT Field Trial
Plasmas calibrés utilisés : 0 – 41 – 219 – 430 ng/mL
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Rivaroxaban - INR modifié
ISIAVK
1.00
1.01
1.17
1.75
1.22
0.93
ISIRivaroxaban
1.00
1.37
1.00
1.18
1.21
1.70
• Recombiplastine
• Thromborel S
• Neoplastine C Plus
• Neoplastine C
• Triniclot
• Innovine
A. Tripodi (in Press JTH)
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Rivaroxaban 0,2 µg/mL
Rivaroxaban 0,5 µg/mL
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Les anticoagulants dirigés
contre le Facteur Xa activé
Anti-FXa directs et indirects
FXa libreFXa libre
Prothrombinase :FVa - FXa - phospholipides
Ca²+
Prothrombinase :FVa - FXa - phospholipides
Ca²+
Fondaparinux+ AT
(indirect)Rivaroxaban(direct)
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DABIGATRAN
Examens de la coagulation
• TP
• TCA avec activateur
• Temps de Thrombine dilu ée (Hyphen )
• Temps d’écarine coagulation
• Temps d’écarine chromog énique
• Dosage de l’activité anti-IIa chromog énique
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PT dabigatran with 6 different thromboplastins
0,5
0,7
0,9
1,1
1,3
1,5
1,7
1,9
2,1
2,3
0,00 0,10 0,20 0,30 0,40 0,50 0,60[dabigatran] µg/mL
PT
rat
io
Recombiplastin(~1,0)Neoplastin (1,82)
Neoplastin + (1,28)
Innovin (0,93)
Thromborel S (1,01)
Simplastin (1,24)
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![Page 29: Suivi Biologique des Nouveaux Anticoagulants - UCL Namur · Activité anticoagulante Dagmar Kubitzaet al, CURRENT MEDICAL RESEARCH AND OPINION 2008 VOL. 24, NO. 10,, 2757–2765 Correlation](https://reader031.vdocuments.mx/reader031/viewer/2022011810/5e079930ad54f4131d1c8662/html5/thumbnails/29.jpg)
Corrélation entre l’Hémoclot TT ® et les concentrations de dabigatran aprèsadministration de 220 mg d’étexilate de dabigatran à des volontaires sains
Joanne van Ryn et al, Thromb and Haemostasis 103.6/2010
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![Page 31: Suivi Biologique des Nouveaux Anticoagulants - UCL Namur · Activité anticoagulante Dagmar Kubitzaet al, CURRENT MEDICAL RESEARCH AND OPINION 2008 VOL. 24, NO. 10,, 2757–2765 Correlation](https://reader031.vdocuments.mx/reader031/viewer/2022011810/5e079930ad54f4131d1c8662/html5/thumbnails/31.jpg)
![Page 32: Suivi Biologique des Nouveaux Anticoagulants - UCL Namur · Activité anticoagulante Dagmar Kubitzaet al, CURRENT MEDICAL RESEARCH AND OPINION 2008 VOL. 24, NO. 10,, 2757–2765 Correlation](https://reader031.vdocuments.mx/reader031/viewer/2022011810/5e079930ad54f4131d1c8662/html5/thumbnails/32.jpg)
� Rotachrom - Stachrom - Coatest et autres, m éthode
modifiée laboratoire Stago
� Méthode spécifique (A T inhibée)
Dosage des inhibiteurs directs - Hyphen Biomed.
���� Mode d’expression des résultats ?
Dosage de l’activité anti-Xa
Rivaroxaban
Les tests anti-Xa
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![Page 34: Suivi Biologique des Nouveaux Anticoagulants - UCL Namur · Activité anticoagulante Dagmar Kubitzaet al, CURRENT MEDICAL RESEARCH AND OPINION 2008 VOL. 24, NO. 10,, 2757–2765 Correlation](https://reader031.vdocuments.mx/reader031/viewer/2022011810/5e079930ad54f4131d1c8662/html5/thumbnails/34.jpg)
Mesure de l’activité anti-Xa à l’aide
d’une nouvelle méthode spécifique des
anti-Xa directs
MM Samama, J Amiral et al., 2010
![Page 35: Suivi Biologique des Nouveaux Anticoagulants - UCL Namur · Activité anticoagulante Dagmar Kubitzaet al, CURRENT MEDICAL RESEARCH AND OPINION 2008 VOL. 24, NO. 10,, 2757–2765 Correlation](https://reader031.vdocuments.mx/reader031/viewer/2022011810/5e079930ad54f4131d1c8662/html5/thumbnails/35.jpg)
![Page 36: Suivi Biologique des Nouveaux Anticoagulants - UCL Namur · Activité anticoagulante Dagmar Kubitzaet al, CURRENT MEDICAL RESEARCH AND OPINION 2008 VOL. 24, NO. 10,, 2757–2765 Correlation](https://reader031.vdocuments.mx/reader031/viewer/2022011810/5e079930ad54f4131d1c8662/html5/thumbnails/36.jpg)
![Page 37: Suivi Biologique des Nouveaux Anticoagulants - UCL Namur · Activité anticoagulante Dagmar Kubitzaet al, CURRENT MEDICAL RESEARCH AND OPINION 2008 VOL. 24, NO. 10,, 2757–2765 Correlation](https://reader031.vdocuments.mx/reader031/viewer/2022011810/5e079930ad54f4131d1c8662/html5/thumbnails/37.jpg)
![Page 38: Suivi Biologique des Nouveaux Anticoagulants - UCL Namur · Activité anticoagulante Dagmar Kubitzaet al, CURRENT MEDICAL RESEARCH AND OPINION 2008 VOL. 24, NO. 10,, 2757–2765 Correlation](https://reader031.vdocuments.mx/reader031/viewer/2022011810/5e079930ad54f4131d1c8662/html5/thumbnails/38.jpg)
![Page 39: Suivi Biologique des Nouveaux Anticoagulants - UCL Namur · Activité anticoagulante Dagmar Kubitzaet al, CURRENT MEDICAL RESEARCH AND OPINION 2008 VOL. 24, NO. 10,, 2757–2765 Correlation](https://reader031.vdocuments.mx/reader031/viewer/2022011810/5e079930ad54f4131d1c8662/html5/thumbnails/39.jpg)
![Page 40: Suivi Biologique des Nouveaux Anticoagulants - UCL Namur · Activité anticoagulante Dagmar Kubitzaet al, CURRENT MEDICAL RESEARCH AND OPINION 2008 VOL. 24, NO. 10,, 2757–2765 Correlation](https://reader031.vdocuments.mx/reader031/viewer/2022011810/5e079930ad54f4131d1c8662/html5/thumbnails/40.jpg)
Intérêt et Limitations duTest de Génération
de la Thrombine ( TGT)
� Etude de la génération de thrombine et sesdifférentes étapes
� Absence de circulation du sang
� Protéine C activée exclue dans test standard
� Phase contact coagulation peut être inhibée (CTI)
� Fonction endothéliale (thrombomoduline)
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P < 0•0001P < 0•001
NS
200
150
100
50
0
Preop(n=51)
152
nmol
Periop(n=51)
194
PostopDalteparin
172
PostopRivaroxaban
82Median
250
Peak thrombin [comparaison Daltéparine (n=25) - Rivaroxaban (n=26)]
TGT pre, péri et post-op ératoire(1 pmol/l facteur tissulaire + 4 µmol/l phospholipid es)
L. Green el al, 2010 British Journal of Haematology, 151,469-476
![Page 42: Suivi Biologique des Nouveaux Anticoagulants - UCL Namur · Activité anticoagulante Dagmar Kubitzaet al, CURRENT MEDICAL RESEARCH AND OPINION 2008 VOL. 24, NO. 10,, 2757–2765 Correlation](https://reader031.vdocuments.mx/reader031/viewer/2022011810/5e079930ad54f4131d1c8662/html5/thumbnails/42.jpg)
P < 0•001P < 0•001
P = 0•01
2000
1500
1000
500
0
Preop(n=51)
1276
nmol
/l m
in
ETP [comparaison Daltéparine (n=25) - Rivaroxaban (n=26)]
Periop(n=51)
1422
PostopDalteparin
1259
PostopRivaroxaban
1101Median
TGT pre, péri et post-op ératoire(1 pmol/l facteur tissulaire + 4 µmol/l phospholipid es)
L. Green el al, 2010 British Journal of Haematology, 151,469-476
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13 patients Rivaroxaban (10 mg) traités
depuis au moins 6 jours et prélevés 2 à 3
heures après la prise
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Influence sur les tests de coagulation
Dabigatran
+
++
++
-
++
Rivaroxaban
++
+
-
++
-
� ���� T. de Quick
� ���� TCA
� Temps de thrombineou Temps d’écarinecoag. ou chromogen.
� Anti-Xa
� Anti-IIa
Remarque : Retentissement possible sur de nombreux examensde la coagulation
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Dabigatran
Quel(s) test(s) préférer en pratique ?
Test global
Test spécifique
- TCA ou T d’écarine
- Temps de thrombinemodifié (Hemoclot)
- Activité anti-IIa
Rivaroxaban
- TP
- Activité anti-Xa
(tech. modifiées)
Expression des résultats en ng/mL souhaitable
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CONCLUSION
� Les réponses des différents tests de coagulationvarient en fonction de l’anticoagulant utilisé (Dabi gatranou Rivaroxaban …)
� TP et TCA sont disponibles à tout moment mais ne son tpas spécifiques de l’activité anticoagulante du m édicament
� Le dosage de l’activité anti-Xa ou anti-IIa est moinsdisponible mais est spécifique (standardisation néc essaire)
� Mode d’expression des résultats ? Nécessité de plasm ascalibrés
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CONCLUSION
� Importance de la sensibilité du test utilisé en
fonction du délai entre la prise m édicamenteuse
et le prélèvement sanguin
� Importance de la connaissance des réponses
des examens de la coagulation aux nouveaux
anticoagulants pour le clinicien et le biologiste
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� Inutilité des examens de laboratoire ?
� La fréquence des accidents hémorragiques est
modérément ou pas diminuée vs le traitement
conventionnel.
� « Absence de résultats avec une surveillance
biologique occasionnelle ».
CONCLUSION