SAŽETAK OPISA SVOJSTAVA LIJEKA

1. NAZIV LIJEKA Nimedol 0,4 mg sublingvalne tablete Nimedol 2 mg sublingvalne tablete Nimedol 8 mg sublingvalne tablete 2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV Svaka sublingvalna tableta sadrži 0,4 mg buprenorfina (u obliku buprenorfinklorida). Pomoćna tvar s poznatim učinkom Svaka tableta sadrži 63,6 mg laktoze hidrata. Svaka sublingvalna tableta sadrži 2 mg buprenorfina (u obliku buprenorfinklorida). Pomoćne tvari s poznatim učinkom Svaka tableta sadrži 43,9 mg laktoze hidrata i 0,19 mg boje sunset yellow (E110). Svaka sublingvalna tableta sadrži 8 mg buprenorfina (u obliku buprenorfinklorida). Pomoćne tvari s poznatim učinkom Svaka tableta sadrži 175,6 mg laktoze hidrata i 0,76 mg boje sunset yellow (E110). Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1. 3. FARMACEUTSKI OBLIK Sublingvalna tableta. Nimedol 0,4 mg: Neobložene, bijele ili gotovo bijele okrugle tablete, ravnih površina, promjera 6 mm, s oznakom „B“ na jednoj strani tablete. Nimedol 2 mg: Neobložene, svjetlo narančaste ovalne, bikonveksne tablete, dimenzija 5x8 mm, s oznakom „B“ na jednoj strani tablete. Nimedol 8 mg: Neobložene, svjetlo narančaste ovalne, bikonveksne tablete, dimenzija 7,35x13,35 mm, s oznakom „B“ na jednoj strani tablete. 4. KLINIČKI PODACI 4.1 Terapijske indikacije Supstitucijska terapija u liječenju ovisnosti o opioidima, u okviru zajedničkog medicinskog, socijalnog i psihološkog liječenja. Liječenje je namijenjeno odraslima i adolescentima u dobi od 15 i više godina koji su pristali na liječenje ovisnosti. 4.2 Doziranje i način primjene Liječenje se treba odvijati pod nadzorom liječnika s iskustvom u liječenju ovisnosti o opioidima.

1

H A L M E D

09-06-2016 O D O B R E N O

Doziranje Liječenje buprenorfinom preporučuje se provoditi u sklopu sveobuhvatnog liječenja ovisnosti o opioidima. Rezultat liječenja ovisi o propisanoj dozi, kao i kombinaciji medicinskih, psiholoških, socijalnih i edukativnih mjera poduzetih u praćenju bolesnika. Mjere koje je potrebno poduzeti prije uvođenja liječenja Prilikom započinjanja liječenja buprenorfinom, liječnik mora biti upoznat s činjenicom da je buprenorfin parcijalni agonist μ (mi)-opioidnih receptora, što može potaknuti pojavu simptoma ustezanja u bolesnika ovisnih o opioidima. Potrebno je obratiti pozornost na samu vrstu ovisnosti o opioidima (tj. radi li se o dugodjelujućim ili kratkodjelujućim opioidima), na vrijeme proteklo od posljednje uporabe opioida te stupanj ovisnosti o opioidima. Da bi se izbjeglo izazivanje pojave ustezanja, Nimedol se treba uvesti kad objektivni i jasni znakovi ustezanja postanu očiti. Bolesnici ovisni o heroinu ili kratkodjelujućim opioidima prvu dozu buprenorfina trebaju uzeti samo kad se pojave objektivni znakovi ustezanja (npr. zbroj bodova koji ukazuje na blago do umjereno ustezanje na validiranoj Kliničkoj skali ustezanja od opioida (COWS, engl. Clinical Opioid Withdrawal Scale)). Za bolesnike koji dobivaju metadon, dozu metadona potrebno je smanjiti na najviše 30 mg na dan prije početka liječenja buprenorfinom. Kad se započinje primjena buprenorfina treba uzeti u obzir dugi poluvijek metadona. Prvu dozu buprenorfina potrebno je uzeti tek kad se pojave znakovi ustezanja ali općenito ne prije nego što je proteklo 24-48 sati nakon što je bolesnik zadnji put uzeo metadon i to zbog dugog poluvijeka metadona. Buprenorfin može izazvati simptome ustezanja kod bolesnika ovisnih o metadonu. Prije početka liječenja preporučuje se učiniti i dokumentirati pretrage funkcije jetre i status virusnog hepatitisa. Preporučuje se redovito praćenje funkcije jetre (vidjeti dio 4.4). Početak (uvođenje) liječenja Početna doza iznosi 0,8 mg do 4 mg i primjenjuje se jednom na dan. Tijekom uvođenja liječenja, preporučuje se svakodnevno nadgledati uzimanje lijeka kako bi se osiguralo pravilno sublingvalno postavljanje tablete i kako bi se uočio odgovor bolesnika na liječenje, kao smjerokaz za učinkovito titriranje doze sukladno kliničkom učinku. Prilagođavanje doze i terapija održavanja Doza se treba uzimati jednom na dan. Doziranje je potrebno individualno prilagoditi svakom bolesniku. Doza održavanja može biti različita u pojedinih bolesnika, a određuje se postupnim povišenjem doze dok se ne utvrdi najniža djelotvorna doza. Prosječna dnevna doza održavanja iznosi 8 mg, s time da neki bolesnici trebaju i do 16 mg dnevno. Maksimalna dnevna doza ne smije premašiti 16 mg. Doza se titrira sukladno ponovljenoj procjeni kliničkog stanja i cjelokupnom liječenju bolesnika. Preporučuje se izdavanje buprenorfina na dnevnoj bazi, osobito tijekom uvođenja liječenja. Kasnije, nakon stabilizacije, bolesniku se može dati zaliha lijeka dovoljna za nekoliko dana liječenja. Međutim, preporučuje se količinu danog lijeka ograničiti na količinu za najviše 7 dana liječenja. Snižavanje doze i prekid liječenja (postupno snižavanje doze lijeka) Kad se na osnovi kliničke procjene i želje bolesnika razmatra prestanak liječenja, to je potrebno provoditi s oprezom. Odluku o prekidu liječenja buprenorfinom nakon razdoblja održavanja ili kraće stabilizacije potrebno je donijeti u sklopu sveobuhvatnog plana liječenja. Radi izbjegavanja simptoma ustezanja i potencijalnog relapsa,uporabe zabranjenih sredstava ovisnosti, doza buprenorfina može se u povoljnim slučajevima postupno smanjivati sve dok se ne steknu uvjeti za prekid liječenja. Nakon što je postignuto zadovoljavajuće razdoblje stabilizacije, doza buprenorfina može se, uz suglasnost bolesnika, postupno sniziti; u nekim povoljnim slučajevima liječenje buprenorfinom može se prekinuti. Dostupnost sublingvalnih tableta od 0,4 mg, 2 mg i 8 mg omogućava postupno

2

H A L M E D

09-06-2016 O D O B R E N O

snižavanje doze. Bolesnike treba pratiti nakon prekida liječenja buprenorfinom zbog moguće pojave relapsa. Posebne skupine bolesnika Stariji Sigurnost i djelotvornost buprenorfina u bolesnika starijih od 65 godina nisu utvrđene te nije moguće dati preporuke o doziranju. Oštećenje funkcije jetre Nije poznat učinak oštećenja funkcije jetre na farmakokinetiku buprenorfina. Imajući u vidu ekstenzivni metabolizam buprenorfina, očekuje se da će njegove razine u plazmi biti više u bolesnika s umjerenim i teškim oštećenjem funkcije jetre. Budući da se farmakokinetika buprenorfina može promijeniti u bolesnika s oštećenjem funkcije jetre, niže početne doze i pažljivo titriranje doze preporučuju se u bolesnika s blagim do umjerenim oštećenjem funkcije jetre (vidjeti dio 5.2). Buprenorfin je kontraindiciran u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre (vidjeti dio 4.3). Prije početka liječenja preporučuje se učiniti pretrage funkcije jetre i imati dokumentiran status virusnog hepatitisa. U bolesnika koji su pozitivni na virusni hepatitis, istodobno uzimaju druge lijekove (vidjeti dio 4.5) i/ili s postojećim poremećajem funkcije jetre, rizik od oštećenja jetre je povišen. Preporučuje se redovito praćenje funkcije jetre (vidjeti dio 4.4). Oštećenje funkcije bubrega Promjena doze buprenorfina općenito nije potrebna u bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega. Preporučuje se oprez pri doziranju u bolesnika s teškim bubrežnim oštećenjem (klirens kreatinina < 30 ml/min) (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2). Pedijatrijska populacija Sigurnost i djelotvornost buprenorfina u djece u dobi ispod 15 godina nisu utvrđene. Nema dostupnih podataka. Zbog nedostatka podataka za adolescente (starosti 15 - 17 godina), bolesnike iz te dobne skupine potrebno je pažljivije pratiti tijekom liječenja. Način primjene

Primjena je sublingvalna: Liječnici moraju upozoriti bolesnike da je sublingvalni put primjene jedini djelotvoran i siguran put primjene ovog lijeka. Tabletu je potrebno držati pod jezikom dok se potpuno ne otopi, što se obično događa u roku od 5 do 10 minuta. Bolesnici ne smiju gutati niti konzumirati hranu ili tekućinu dok se tableta potpuno ne otopi. Doza se može sastojati od Nimedol 2 mg i Nimedol 8 mg tableta, primijenjeno sublingvalno odjednom ili razdijeljeno u dva dijela; drugi dio potrebno je staviti sublingvalno odmah nakon što se prvi dio otopi. Za posebne upute o doziranju tijekom uvođenja lijeka, stabiliziranja i terapije održavanja, vidjeti dijelove u gornjem tekstu naslovljene „Početak (uvođenje) liječenja“ i „Stabiliziranje doze i terapija održavanja“. 4.3 Kontraindikacije - Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1 - Djeca mlađa od 15 godina. - Teška respiratorna insuficijencija. - Teška jetrena insuficijencija. - Akutni alkoholizam ili delirium tremens. - Kombinacija s metadonom, opioidnim analgeticima III. stupnja, naltreksonom, nalmefenom (vidjeti dio 4.5)

3

H A L M E D

09-06-2016 O D O B R E N O

4.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi Ovaj se lijek preporučuje samo za liječenje ovisnosti o opioidima. Uporaba u adolescenata: Zbog nedostatka podataka za adolescente (starosti 15 do 17), bolesnike iz te dobne skupine potrebno je pažljivije pratiti tijekom liječenja. Također se preporučuje da liječenje propisuje liječnik koji osigurava sveobuhvatno liječenje ovisnika o opioidima (vidjeti „Dodatak II“). Pogrešna uporaba, zlouporaba i uporaba lijeka u nedopuštene svrhe Buprenorfin se može pogrešno rabiti ili zlouporabiti na sličan način kao i drugi opioidi, zakoniti ili zabranjeni. Neki rizici prilikom pogrešne uporabe i zlouporabe lijeka uključuju predoziranje, širenje krvlju prenosivih virusnih ili lokaliziranih i sistemskih infekcija, depresiju disanja i oštećenje jetre. Ako buprenorfin uzima netko drugi osim bolesnika kojem je on namijenjen, to predstavlja dodatni rizik od pojave novih ovisnika koji uzimaju buprenorfin kao primarno sredstvo ovisnosti, a može se javiti ako bolesnik koje mu je namijenjen izravno distribuira lijek za zabranjenu primjenu ili ako se lijek ne zaštiti od krađe. U slučaju intravenske pogrešne uporabe lijeka, zabilježene su lokalne reakcije, ponekad septičke (apsces, celulitis) i potencijalno ozbiljan akutni hepatitis i druge akutne infekcije, kao što su upala pluća i endokarditis. Suboptimalno liječenje buprenorfinom može potaknuti pogrešnu uporabu lijeka od strane bolesnika, dovodeći do predoziranja ili prekida liječenja. Bolesnik koji je subdoziran buprenorfinom reagirati će na nekontrolirane simptome ustezanja i potrebu za opioidom tako da se sam liječi opioidima, alkoholom ili drugim sedativnim hipnoticima poput benzodiazepina. Da bi se rizik od pogrešne uporabe, zlouporabe lijeka i uporabe lijeka u nedopuštene svrhe sveo na najmanju moguću mjeru, liječnici moraju poduzeti odgovarajuće mjere opreza pri propisivanju i davanju buprenorfina, poput izbjegavanja propisivanja višestrukih količina lijeka na početku liječenja te praćenjem bolesnika kroz posjete, uz kliničko praćenje koje je primjereno potrebama bolesnika. Depresija disanja Prijavljeni su smrtni slučajevi zbog depresije disanja, osobito kad se buprenorfin primjenjivao u kombinaciji s benzodiazepinima (vidjeti dio 4.5) ili kad se buprenorfin nije primjenjivao u skladu s propisanim uputama. Smrtni slučajevi također su prijavljeni vezano uz istodobnu primjenu buprenorfina i drugih depresora poput alkohola ili drugih opioida. Ako se buprenorfin primjenjuje u osoba koje nisu ovisne o opioidima i ne podnose njihove učinke, može se javiti po život opasna depresija disanja. Ovaj je lijek potrebno primjenjivati uz oprez u bolesnika s astmom ili respiratornom insuficijencijom (npr. kronična opstruktivna plućna bolest, plućno srce, smanjena respiratorna rezerva, hipoksija, hiperkapnija, prethodno postojeća depresija disanja ili kifoskolioza (iskrivljenje kralježnice koje dovodi do potencijalnog nedostatka zraka)). Bolesnike s fizičkim i/ili farmakološkim čimbenicima rizika navedenim iznad treba nadzirati i razmotriti snižavanje doze. Buprenorfin u djece i osoba koje nisu ovisne može, u slučaju nehotičnog ili hotimičnog uzimanja, uzrokovati tešku i potencijalno po život opasnu depresiju disanja. Bolesnike je potrebno upozoriti da pakiranja lijeka čuvaju na sigurnom, da blister nikada ne otvaraju unaprijed, da ga čuvaju izvan dohvata djece i drugih članova domaćinstva te da ne uzimaju lijek pred djecom. Ako se slučajno proguta ili se sumnja da je lijek progutan, potrebno se odmah obratiti službi za hitnu medicinsku pomoć. Depresija središnjeg živčanog sustava Buprenorfin može uzrokovati omamljenost, osobito ako se uzme zajedno s alkoholom ili depresorima središnjeg živčanog sustava (kao što su benzodiazepini, trankvilizatori, sedativi ili hipnotici) (vidjeti dijelove 4.5 i 4.7).

4

H A L M E D

09-06-2016 O D O B R E N O

Ovisnost Ispitivanja na životinjama, kao i kliničko iskustvo, pokazala su da buprenorfin, parcijalni agonist μ-opioidnih receptora, može tijekom kronične primjene izazvati ovisnost, no znatno manje razine od punog agonista (npr. morfija). Nagli prekid liječenja može uzrokovati sindrom ustezanja lijeka, koji može imati odgođeni nastup. Hepatitis, zbivanja vezana uz jetru Ozbiljni slučajevi akutnog oštećenja jetre prijavljeni su u pogledu pogrešne uporabe lijeka, posebno pri intravenoznoj primjeni. Ova oštećenja jetre uglavnom su primijećena pri visokim dozama i moguće da su posljedica mitohondrijske toksičnosti. U mnogo slučajeva prisutnost od prije postojećih mitohondrijskih oštećenja (genetskih bolesti, abnormalnosti jetrenih enzima, infekcije virusom hepatitisa B ili C, zloporabe alkohola, anoreksije, uz istodobnu primjenu drugih potencijalno hepatotoksičnih lijekova) i paralelna primjena sredstava ovisnosti injekcijom mogu biti uzrokom ili doprinijeti pojavi spomenutih oštećenja jetre. U bolesnika koji su pozitivni na virusni hepatitis, istodobno uzimaju druge lijekove (vidjeti dio 4.5) i/ili s postojećim poremećajem funkcije jetre, rizik od oštećenja funkcije jetre je povišen te se u tih bolesnika prilikom propisivanja buprenorfina i tijekom liječenja moraju uzeti u obzir ti podležeći čimbenici (vidjeti dio 4.2). Kad se sumnja na zbivanja vezana uz jetru, potrebna su daljnja biološka i etiološka ispitivanja. Ovisno o nalazima, može se prekinuti davanje lijeka, ali uz oprez, tako da se spriječi nastanak simptoma ustezanja lijeka i povrat na uporabu zabranjenih sredstava ovisnosti. Ako se nastavi s liječenjem, potrebno je pažljivo pratiti funkciju jetre. Poticanje pojave sindroma ustezanja opioida Pri započinjanju liječenja buprenorfinom liječnik mora biti svjestan parcijalnog agonističkog profila buprenorfina te da on može potaknuti pojavu simptome ustezanja lijeka u bolesnika ovisnih o opioidima, osobito ako se primijeni nakon manje od 6 sati od posljednje uporabe heroina ili drugog kratkodjelujućeg opioida, odnosno ako se primijeni nakon manje od 24-48 sati od posljednje doze metadona (zbog dugog poluživota metadona). Bolesnike je zbog prijavljenih simptoma ustezanja potrebno pažljivo pratiti tijekom razdoblja prelaska s metadona na buprenorfin. Da bi se izbjeglo poticanje pojave simptoma ustezanja od opioida, buprenorfin je potrebno uvesti nakon pojave očitih objektivnih simptoma ustezanja lijeka (vidjeti dio 4.2). Simptomi ustezanja lijeka također mogu biti povezani sa suboptimalnim doziranjem. Alergijske reakcije Slučajevi akutne i kronične preosjetljivosti na buprenorfin zabilježeni su i u kliničkim ispitivanjima i nakon stavljanja lijeka u promet. Najčešći znakovi i simptomi uključuju osip, urtikariju i svrbež. Prijavljeni su slučajevi bronhospazma, angioedema i anafilaktičkog šoka. Preosjetljivost na buprenorfin u anamnezi predstavlja kontraindikaciju za njegovu uporabu. Nimedol sadrži laktozu hidrat. Bolesnici s nasljednim poremećajima nepodnošenja galaktoze, nedostatkom Lapp laktaze ili glukoza-galaktoza malapsorpcijom ne bi smjeli uzimati ovaj lijek. Nimedol 2 mg i Nimedol 8 mg sublingvalne tablete također sadrže azo boju sunset yellow (E110) koja može uzrokovati alergijske reakcije. Oštećenje funkcije jetre Jetreni metabolizam buprenorfina može biti promijenjen u bolesnika s oštećenjem funkcije jetre, što može dovesti do porasta koncentracije buprenorfina u plazmi. Može biti potrebno smanjiti dozu buprenorfina (vidjeti dijelove 4.2 i 4.3). Oštećenje funkcije bubrega Eliminacija bubrezima može biti produljena jer se do 30 % primijenjene doze eliminira putem bubrega. U bolesnika sa zatajenjem bubrega nakupljaju se metaboliti buprenorfina. Preporučuje se

5

H A L M E D

09-06-2016 O D O B R E N O

oprez prilikom doziranja u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina <30 ml/min) (vidjeti dijelove 4.2 i 5.2). Opća upozorenja vezana za primjenu opioida Opioidi mogu uzrokovati ortostatsku hipotenziju.

Opioidi mogu povisiti tlak cerebrospinalne tekućine, što može uzrokovati napadaje. Stoga je buprenorfin, kao i druge opioide, potrebno primjenjivati s oprezom u bolesnika s ozljedom glave, intrakranijalnim lezijama i povišenim intrakranijalnim tlakom ili s napadajima u anamnezi. Mioza izazvana opioidima, promjene u razini svijesti ili promjene u percepciji boli kao simptoma bolesti mogu utjecati na procjenu bolesnika ili učiniti dijagnozu ili klinički tijek prateće bolesti nejasnim. Opioide je potrebno koristiti uz oprez u bolesnika s miksedemom, hipotireoidizmom ili insuficijencijom adrenalnog korteksa (npr. Addisonova bolest). Opioide je potrebno koristiti uz oprez u bolesnika s hipotenzijom, hipertrofijom prostate ili stenozom uretre. Pokazalo se da opioidi povećavaju intrakoledokalni tlak i stoga ih je potrebno koristiti uz oprez u bolesnika s disfunkcijom bilijarnog trakta. Opioide je potrebno koristiti uz oprez u starijih i oslabljenih bolesnika. Sportaši moraju biti upoznati s činjenicom da ovaj lijek može dati pozitivnu reakciju prilikom doping kontrole. Sljedeće kombinacije se ne preporučaju uz primjenu buprenorfina: opioidni analgetici II. stupnja, etilmorfin i alkohol (vidjeti dio 4.5). 4.5 Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija Kontraindicirane kombinacije lijekova (vidjeti dio 4.3) • Metadon: smanjenje učinka metadona kompetitivnim blokiranjem receptora s rizikom izazivanja

sindroma ustezanja. • Opioidni analgetici III. stupnja: kod bolesnika koji uzimaju analgetike III. stupnja, analgetički

učinak morfinomimetika može biti smanjen kompetitivnom blokadom receptora s rizikom izazivanja sindroma ustezanja.

• Naltrekson i nalmefen: naltrekson i nalmefen su antagonisti opioida koji mogu blokirati farmakološko djelovanje buprenorfina. Njihova primjena istodobno s buprenorfinom je kontraindicirana zbog potencijalno opasne interakcije koja može uzrokovati naglu pojavu dugotrajnijih i intenzivnih simptoma ustezanja od opioida.

Kombinacije lijekova koje se ne preporučaju • Analgetici II. stupnja (tramadol, kodein i dihidrokodein): smanjenje analgetskih učinaka

morfinomimetika kompetitivnim blokiranjem receptora s rizikom izazivanja sindroma ustezanja • Etilmorfin: u bolesnika koji koriste etilmorfin može doći do smanjenja analgetskog učinka

morfinomimetika kompetitivnim blokiranjem receptora, s rizikom izazivanja sindroma ustezanja. • Alkohol: alkohol pojačava sedativni učinak buprenorfina, što može biti opasno kod upravljanja

vozilima i strojevima. Izbjegavajte uzimanje buprenorfina zajedno s alkoholnim pićima ili lijekovima koji sadrže alkohol.

Potreban je oprez pri istodobnoj primjeni buprenorfina s:

6

H A L M E D

09-06-2016 O D O B R E N O

• Benzodiazepini: kombinacija s benzodiazepinima može dovesti do smrti zbog centralno prouzročene depresije disanja. Stoga je bolesnike potrebno pažljivo pratiti, a ta se kombinacija mora izbjegavati u slučaju rizika od pogrešne uporabe (vidjeti dijelove 4.4 i 4.8). Prije propisivanja ove kombinacije lijekova potrebna je primjerena medicinska procjena odnosa koristi i rizika. Bolesnike je potrebno upozoriti da je iznimno opasno samoprimjenjivati nepropisane benzodiazepine tijekom uzimanja ovog lijeka, a također ih je potrebno upozoriti da uzimaju benzodiazepine istodobno s ovim lijekom isključivo prema uputama svog liječnika (vidjeti dio 4.4).

• Drugi depresori središnjeg živčanog sustava: drugi derivati opioida (analgetici i antitusici),

određeni antidepresivi, sedativni antagonisti H1-receptora, benzodiazepini, drugi anksiolitici koji nisu benzodiazepini, neuroleptici, klonidin i klonidinu slične tvari: te kombinacije povećavaju depresiju središnjeg živčanog sustava. Smanjena razina pažnje može povećati rizik pri upravljanju vozilima i strojevima. Dodatno, za barbiturate, povećan rizik pojave respiratorne depresije.

• Inhibitori CYP3A4: ispitivanje interakcije buprenorfina s ketokonazolom (jaki inhibitor

CYP3A4) dovelo je do porasta Cmax (za 50 %) i AUC-a (za 70 %) buprenorfina te, u manjoj mjeri, norbuprenorfina. Bolesnike koji primaju buprenorfin potrebno je pažljivo nadzirati jer će u njih možda biti potrebno sniziti dozu buprenorfina ako se kombinira s jakim inhibitorima CYP3A4 (npr. inhibitori proteaze poput ritonavira, nelfinavira ili indinavira, ili azolni antimikotici kao što su ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol ili posakonazol).

• Induktori CYP3A4: u kliničkom ispitivanju provedenom u zdravih dobrovoljaca, pokazalo se da

kombinacija buprenorfina s rifampicinom ili rifabutinom snizuje razinu buprenorfina u plazmi 70 % kod istodobne primjene s rifampicinom i 35% kod istodobne primjene s rifabutinom, te uzrokuje pojavu simptoma ustezanja u 50% od ukupno 12 dobrovoljaca. Stoga se preporučuje pažljivo nadziranje bolesnika liječenih buprenorfinom ako se istodobno primjenjuju induktori (npr. fenobarbital, karbamazepin, fenitoin, rifampicin), a u skladu s tim može biti potrebno i prilagoditi dozu buprenorfina ili induktora CYP3A4.

4.6 Plodnost, trudnoća i dojenje Trudnoća Uzimajući u obzir raspoložive podatke i korist za majku/fetus, buprenorfin se može koristiti tijekom trudnoće. Međutim, dnevne prilagodbe doze mogu biti potrebne kako bi se održala djelotvornost liječenja. Kronična primjena buprenorfina pred kraj trudnoće može izazvati, u bilo kojoj dozi, sindrom ustezanja u novorođenčeta (plač visoke frekvencije, slabo hranjenje, poremećaj spavanja, iritabilnost, tremor, hipertoniju, mioklonus ili konvulzije). Sindrom se može pojavljivati s odgodom od nekoliko sati do nekoliko dana nakon rođenja. Također su zabilježeni slučajevi poremećaja disanja u novorođenčadi. Stoga, ako je majka primala terapiju sve do kraja trudnoće, potrebno je razmotriti praćenje novorođenčadi tijekom prvih dana nakon rođenja. Dojenje Vrlo male količine buprenorfina i njegovih metabolita prelaze u majčino mlijeko. Te količine nisu dovoljne za sprječavanje sindroma ustezanja, koji može biti odgođen u dojenčadi na majčinom mlijeku. Nakon procjene individualnih rizičnih čimbenika, može se razmotriti dojenje u bolesnica liječenih buprenorfinom. Plodnost U studiji s farmakološkim dozama u miševa, zabilježena je atrofija i mineralizacija tubula testisa u tih životinja. Nisu primijećeni štetni učinci na plodnost u ispitivanjima na štakorima; međutim, primijećene su poteškoće pri koćenju (vidjeti dio 5.3).

7

H A L M E D

09-06-2016 O D O B R E N O

4.7 Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima Buprenorfin malo do umjereno utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada na strojevima kad se primjenjuje u bolesnika ovisnih o opioidima. Ovaj lijek može izazvati omamljenost, omaglicu ili umanjiti sposobnost razmišljanja, osobito tijekom početka liječenja i prilagodbe doze. Ako se uzima zajedno s alkoholom ili depresorima središnjeg živčanog sustava, učinak će vjerojatno biti naglašeniji (vidjeti dijelove 4.4 i 4.5). Bolesnike je potrebno upozoriti da buprenorfin može utjecati na njihovu sposobnost angažmana pri upravljanju vozilom i radu na opasnim strojevima. 4.8 Nuspojave Sažetak sigurnosnog profila Najčešće prijavljene nuspojave vezane uz liječenje tijekom ključnih kliničkih ispitivanja bile su nuspojave povezane sa simptomima ustezanja (npr. insomnija, glavobolja, mučnina i hiperhidroza). Tablični popis nuspojava Tablica 1. sažima nuspojave prijavljene s većom incidencijom u bolesnika liječenih buprenorfinom (n=103) tijekom ključnog kliničkog ispitivanja u usporedbi sa skupinom koja je primala placebo (n=107). Učestalost mogućih nuspojava navedenih dalje u tekstu definira se na sljedeći način: vrlo često (≥1/10), često (≥1/100 i <1/10), manje često (≥1/1000 i <1/100), rijetko (≥1/10 000 i <1/1000), vrlo rijetko (<1/10 000). Tablica 1. sadrži i najčešće nuspojave zabilježene u bazi podataka o sigurnosti lijeka na globalnoj razini, a koje su identificirane u svim drugim kliničkim iskustvima i nakon stavljanja lijeka u promet. Učestalost nije poznata u slučajevima u kojima nuspojava nije identificirana u ključnom kliničkom ispitivanju. Tablica 1.: Nuspojave primijećene u ključnim kliničkim ispitivanjima i/ili nakon stavljanja lijeka u promet, navedene po organskim sustavima Klasifikacija organskih sustava

Vrlo često Često Manje često Rijetko Vrlo rijetko

Nije poznato

Infekcije i infestacije

Infekcija Faringitis

Psihijatrijski poremećaji

Insomnija Agitacija Anksioznost Nervoza

Halucinacije

Poremećaji živčanog sustava

Glavobolja Migrena Parestezija Somnolencija Sinkopa Vrtoglavica Hiperkinezija

Krvožilni poremećaji

Ortostatska hipotenzija

Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja

Dispneja

Depresija disanja1

Poremećaji Mučnina Konstipacija

8

H A L M E D

09-06-2016 O D O B R E N O

probavnog sustava

Bol u abdomenu

Povraćanje

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

Hiperhidroza

Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva

Spazmi mišića

Poremećaji reproduktivnog sustava i dojki

Dismenoreja Leukoreja

Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene

Sindrom ustezanja

Astenija

Sindrom ustezanja kod novorođenčeta2

Poremećaji imunološkog sustava

Reakcije preosjetljivosti3

Poremećaji jetre Porast razine transaminaza, hepatitis, žutica4

Opis odabranih nuspojava Slijedi sažetak drugih prijava štetnih događaja koje su prijavljene nakon stavljanja lijeka u promet i koje se smatraju ozbiljnima ili ih je potrebno spomenuti: 1Prijavljena je depresija disanja. Prijavljen je smrtni ishod uzrokovan depresijom disanja, posebno kad je buprenorfin primjenjivan u kombinaciji s benzodiazepinima (vidjeti dio 4.5) ili kad nije upotrebljavan u skladu s propisanim uputama. Smrtni su slučajevi zabilježeni i pri istodobnoj primjeni buprenorfina i drugih depresora središnjeg živčanog sustava kao što su alkohol ili drugi opioidi (vidjeti dio 4.4 i 4.5). 2Sindrom ustezanja kod novorođenčeta zabilježen je u novorođene djece majki koje su primjenjivale buprenorfin tijekom trudnoće. Sindrom može biti blaži i produžen u odnosu na sindrom koji se javlja pri uzimanju kratkodjelujućih potpunih agonista µ opioidnih receptora. Priroda sindroma može varirati ovisno o majčinoj anamnezi uporabe lijeka (vidi dio 4.6). 3Najčešći znakovi i simptomi preosjetljivosti uključuju osip, urtikariju i pruritus. Zabilježeni su slučajevi bronhospazma, depresije disanja, angioedema i anafilaktičkog šoka. 4Pojava porasta jetrenih transaminaza i hepatitisa sa žuticom koji se uglavnom završe s povoljnim ishodom (vidjeti dio 4.4). Prijava sumnji na nuspojave Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih djelatnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava navedenog u Dodatku V.

9

H A L M E D

09-06-2016 O D O B R E N O

4.9 Predoziranje Čini se da buprenorfin ima teorijski široku marginu sigurnosti zbog svojih svojstava parcijalnog agonista opioida. Simptomi Depresija disanja kao rezultat depresije središnjeg živčanog sustava je glavni simptom zbog kojeg je potrebna intervencija u slučaju predoziranja jer može dovesti do respiratornog aresta i smrti (vidjeti dio 4.4). Znakovi predoziranja također mogu uključivati sedaciju, miozu, hipotenziju, mučninu i povraćanje. Liječenje/zbrinjavanje U slučaju predoziranja potrebno je uvesti opće potporne mjere, uključujući strogu kontrolu respiratornog i kardijalnog statusa bolesnika. Potrebno je provesti simptomatsko liječenje respiratorne depresije i standardne mjere intenzivne njege. Potrebno je osigurati prohodnost dišnih putova te asistirano ili kontrolirano disanje prema potrebi. Bolesnika treba premjestiti na odjel na kojem postoji kompletna oprema za oživljavanje. Ako bolesnik povraća, mora se spriječiti aspiracija povraćanog sadržaja. Preporučuje se uporaba injektibilnog antagonista opioida (tj. naloksona) usprkos umjerenom učinku koji taj antagonist može imati u otklanjanju respiratornih simptoma predoziranja buprenorfinom jer se buprenofrin snažno veže na morfinske receptore. U slučaju korištenja naloksona, dugotrajnost djelovanja buprenorfina potrebno je uzeti u obzir prilikom određivanja trajanja liječenja i liječničkog nadzora potrebnog da bi se otklonili učinci predoziranja. Budući da klirens naloksona može biti brži od onog buprenorfina, moguć je povrat prethodno kontroliranih simptoma predoziranja buprenorfinom te bi stoga mogla biti potrebna kontinuirana infuzija. Brzinu i.v. infuzije koja je u tijeku trebalo bi titrirati prema reakciji bolesnika. Ako infuzija nije moguća, može biti potrebno ponoviti primjenu naloksona. 5. FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA 5.1 Farmakodinamička svojstva Farmakoterapijska skupina: lijekovi za liječenje ovisnosti o opioidima, ATK oznaka: N07BC01. Buprenorfin je parcijalni agonist/antagonist opioida koji se veže za μ i κ opioidne receptore u mozgu. Njegova aktivnost u održavanju liječenja ovisnosti o opioidima pripisuje se njegovom sporom reverzibilnom vezanju na μ receptore što, tijekom duljeg razdoblja može minimalizirati potrebu ovisnika za sredstvom ovisnosti. Budući da je buprenorfin parcijalni agonist opioida, ima široku marginu sigurnosti koja ograničava njegove depresorske učinke, posebno na srčane i respiratorne funkcije. Margine sigurnosti mogu se smanjiti pri kombinaciji s benzodiazepinima ili pogrešnoj uporabi buprenorfina. 5.2 Farmakokinetička svojstva Apsorpcija Kad se uzima peroralno, buprenorfin se metabolizira pri prvom prolasku N-dealkilacijom i konjugacijom s glukuronskom kiselinom u tankom crijevu i jetri. Zbog toga je primjena ovog lijeka peroralnim putem neprikladna. Apsolutna bioraspoloživost tableta buprenorfina pri sublingvalnoj primjeni nije dobro poznata, ali se procjenjuje na između 15 i 30 %. Vršne koncentracije u plazmi postiže 90 minuta nakon sublingvalne primjene, a maksimalni odnos između doze i koncentracije je linearan između 2 mg i 16 mg.

10

H A L M E D

09-06-2016 O D O B R E N O

Distribucija Nakon apsorpcije buprenorfina slijedi faza brze distribucije. Poluvijek je 2 do 5 sati. Metabolizam i eliminacija Buprenorfin se metabolizira 14-N-dealkiliranjem i glukurokonjugacijom ishodišne molekule i dealkiliranog metabolita. Klinički podaci potvrđuju da je CYP3A4 odgovoran za N-dealkilaciju buprenorfina. N-dealkilbuprenorfin je μ agonist sa slabom intrinzičkom aktivnošću. Eliminacija buprenorfina je bi- ili tri-eksponencijalna, s dugačkom završnom eliminacijskom fazom od 20 do 25 sati, djelomično uzrokovanom reapsorpcijom buprenorfina nakon hidrolize konjugiranog derivata u crijevima, a djelomično visoko lipofilnom prirodom same molekule. Buprenorfin se prvenstveno eliminira fecesom putem ekskrecije glukurokonjugiranih metabolita u žuči (70%), dok se ostatak eliminira mokraćom. 5.3 Neklinički podaci o sigurnosti primjene Ispitivanja kronične toksičnosti u četiri vrste životinja (glodavci i ne-glodavci) kod kojih je lijek primjenjivan na četiri različita načina, nisu pokazivale elemente relevantne za kliničku praksu. U jednom jednogodišnjem ispitivanju u kojem je lijek primjenjivan peroralno kod pasa, opažena je hepatotoksičnost pri primjeni vrlo visokih doza (75 mg/kg). Ispitivanja teratogenosti provedena na štakorima i kunićima omogućuju donošenje zaključka da buprenorfin nije ni embriotoksičan niti teratogen. Nisu zabilježeni neželjeni učinci na plodnost kod štakora, međutim kod te je vrste zabilježen visok peri- i postnatalni mortalitet nakon intramuskularne i peroralne primjene zbog teškog okota i narušene laktacije. U standardnom nizu ispitivanja nisu prikupljeni dokazi o genotoksičnom potencijalu. Ispitivanja kancerogenosti na miševima i štakorima pokazuju da nema razlike u incidenciji različitih vrsta tumora između životinja iz kontrolnih skupina i onih liječenih buprenorfinom. Međutim ispitivanje provedeno s farmakološkim dozama na miševima pokazalo je atrofiju i tubularnu mineralizaciju testisa kod liječenih životinja. 6. FARMACEUTSKI PODACI 6.1 Popis pomoćnih tvari magnezijev stearat natrijev citrat povidon (K29/32) citratna kiselina, bezvodna škrob, prethodno geliran (kukuruzni) laktoza hidrat Samo za Nimedol 2 mg i Nimedol 8 mg sublingvalne tablete: boja sunset yellow (E110) krospovidon (tip A) manitol 6.2 Inkompatibilnosti Nije primjenjivo.

11

H A L M E D

09-06-2016 O D O B R E N O

6.3 Rok valjanosti 2 godine 6.4 Posebne mjere pri čuvanju lijeka Ne čuvati na temperaturi iznad 25°C. Čuvati u originalnom pakiranju radi zaštite od vlage. 6.5 Vrsta i sadržaj spremnika Blister siguran za djecu (Al/Al). Veličine pakiranja: 7 i 28 sublingvalnih tableta. Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja. 6.6 Posebne mjere za zbrinjavanje i druga rukovanja lijekom Nema posebnih zahtjeva. Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal valja zbrinuti sukladno lokalnim propisima. Upute za korištenje blistera sigurnog za djecu: 1. Ne istiskujte tabletu izravno iz blistera. 2. Odvojite jedan odjeljak s tabletom od ostatka blistera uzduž perforirane linije blistera. 3. Povucite pažljivo pokrov sa stražnjeg dijela blistera na mjestu označenom strelicom. 4. Istisnite tabletu kroz foliju. 5. Stavite tabletu pod jezik. 7. NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET PLIVA HRVATSKA d.o.o. Prilaz baruna Filipovića 25 10 000 Zagreb, Hrvatska 8. BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET Nimedol 0,4 mg sublingvalne tablete: HR-H-221990733 Nimedol 2 mg sublingvalne tablete: HR-H-056604005 Nimedol 8 mg sublingvalne tablete: HR-H-481991441 9. DATUM PRVOG ODOBRENJA/DATUM OBNOVE ODOBRENJA 13.08.2015./- 10. DATUM REVIZIJE TEKSTA Svibanj, 2016.

12

H A L M E D

09-06-2016 O D O B R E N O