Studiet av legemidlers interaksjoner med reseptor

PBF 353 - 2006

Harald Thidemann Johansen

Historisk perspektivTema i farmakologien: Hvordan påvirker kjemiske stoffer biologiske systemer

• Toksiner..... • Syntetisk organisk kjemi...

Reseptordefinisjonen : Avgrensning!Kan vi måle det som skjer?

• Ja

Forstår vi det som skjer?• ...Tja?

Tema-listenAgonistens binding til reseptor (occupancy)

(bedre: ”Ligand”!)• Likevekt?• Ikke-likevekt?

Agonistens respons ”Full” ”partiell” ”invers”

Reversible antagonisterIrreversibel antagonismeNon-kompetitiv antagonisme

Occupancy

Kan vi forholde oss kvantitativt til i hvilken grad en agonist er bundet til en reseptor??

Grunnleggende likevekter...

Viktig: pAR kan måles direkte i egne eksperimenter.

Presisering av hva konstantene betyr...

Hvordan forandres occupancy i tid?

Vanligvis tenker man likevekt, men det ligger et tidsaspekt i hvor hurtig effekt på reseptor blir etablert.

Biologisk komplisert: Det kan være tilførsel av stoffet som begrenser...

Partielle agonister

Definisjon : Agonist som ikke kan gi full respons

”Efficacy” : Hvor effektive er reseptorinteraksjonene??

• Intrinsic activity

• Efficacy

• Intrinsic efficacy

Hvordan knytte respons til hva som skjer ved den enkelte reseptor?

Inverse agonister

Reseptorer kan være aktive uten at agonist er tilstede

Ligand kan ha affinitet til flere varianter av reseptoren

ANTAGONISME ?

Hva betyr antagonisme?• ”Motvirke”???

Kjemisk

”Fysiologisk”

Farmakokinetisk

”Indirekte”....etc

Her: Antagonisme på reseptornivå!

Hvilke typer reseptorantagonisme?Reversibel kompetitivIrreversibel kompetitivReversibel nonkompetitiv”Kompetitiv”:

Agonist og antagonist konkurrerer om samme sete...(?)

”Reversibel”• Kjemisk likevektstilstand; massevirkningsloven

”Irreversibel”• Permanent kjemisk inaktivering,....relativt?!

Reversibel antagonisme

Antagonisme kan alltid overvinnes av høye konsentrasjoner av agonist

Logaritmisk dose-responskurve flyttes til høyre, men har samme form.

”Nøkkel-verdi” : r ; konsentrasjonsratio/dose-ratio

Hvordan beregne verdien r

Utledning av Schilds ligning

Massevirkningslov og reseptorregnskap!

Samme reseptor-occupancy av agonist, gir samme effekt!

Noen ”poenger”:Vinkelkoefissienten skal være 1.0 ved plotting

Må være gyldig over et stort område

Slik kan det se ut….

Hva skjer med ach-responsen nå?

Hva kan vi bruke dette til?

Karakterisering av antagonisters egenskaper... Nye substanser?

Studier av reseptorer....samme reseptorer eller forskjellige?

Klassifikasjon av agonister...Ett organ, og en kjent antagonist : ulike agonister skal gi samme KB

Hva viser egentlig dette forsøket?

Schild-plot

1

10

100

1 10 100

Lo

ga

ritm

en

til r

-1

Logaritmen til konsentrasjonen av atropin nM

Acetylkolin

Karbakolin

Kb FOR ATROPIN LIGGER MELLOM 2 OG

3 nM!!

Noen potensielle problemer

Uventede effekter av antagonist eller forurensninger....

Hva er egentlig konsentrasjonen av antagonist?

Hva er egentlig konsentrasjonen av agonist?

Hvordan skal vi forstå dette eksperimentet?

NA er agonist

Denervert organ

Intakte nerver til organ

Irreversibel antagonismeF.eks. Kovalente reaksjoner med reseptor

Konsekvenser for respons?Tap av parallellitet

Redusert maks. respons (?)

Tiden spiller rolle...

Kan brukes til å ”merke” reseptorer og anslå reseptorantall.

Kreativ vri: En agonist kan beskytte reseptoren mot en irreversibel antagonist...

Anvendelser av irreversible antagonisterKan brukes til å anslå KA

Samme ”logikk” som ved Schilds plot

Kan ”visualisere” reseptoroverskuddKan beregne graden av reseptoroverskudd...

Beregner occupancy basert på KA og hvilken konsentrasjon som gir 50 % av maksimal effekt

Hvilken fraksjon av reseptorene er okkupert ved 50% respons?

Modell for non-kompetitiv reversibel antagonisme

Reversibel non-kompetitiv antagonisme

Hvordan beregne respons?

Gjelder Schilds ligning?Over et begrenset konsentrasjonsintervall, ; reseptoroverskudd avgjør!

Hva er forskjellen?Nonkompetitiv reversibel antagonisme

Bare agonist

Økende antagonistkonsentrasjoner