stress, dna damage and ageing — an integrative approach

14
St. Petersburg Proceedings Stress, DNA damage and ageing Ð an integrative approach Thomas von Zglinicki * , Alexander Bu Èrkle, Thomas B.L. Kirkwood Department of Gerontology, Institute for the Health of the Elderly, Wolfson Research Centre, University of Newcastle upon Tyne, Newcastle General Hospital, Westgate Road, Newcastle upon Tyne NE4 6BE, UK Received 28 November 2000; received in revised form 26 January 2001; accepted 26 January 2001 Abstract Ageing is highly complex, involving multiple mechanisms at different levels. Nevertheless, recent evidence suggests that several of the most important mechanisms are linked via endogenous stress- induced DNA damage caused by reactive oxygen species ROS). Understanding how such damage contributes to age-related changes requires that we explain how these different mechanisms relate to each other and potentially interact. In this article, we review the contributions of stress-induced damage to cellular DNA through i) the role of damage to nuclear DNA and its repair mediated via the actions of polyADP-ribose) polymerase-1, ii) the role of damage to telomeric DNA and its contribution to telomere-driven cell senescence, and iii) the role of damage to and the accumulation of mutations in mitochondrial DNA. We describe how an integrative approach to studying these mechanisms, coupled with computational modelling, may be of considerable importance in resol- ving some of the complexity of cellular ageing. q 2001 Elsevier Science Inc. All rights reserved. Keywords: Cell replicative senescence; Stress; Oxidative damage; DNA repair; Telomere loss; PolyADP- ribose)polymerase PARP); Mitochondrial mutations; Mathematical models 1. Introduction Ageing is the progressive decline in an organism's internal condition leading to an increasing risk of death. While it is now commonly accepted that ageing evolved because of the declining force of natural selection with age and because of the metabolic costs of longevity assurance, there is as yet no general consensus about the exact bio- chemical mechanisms that are involved. Evolution theory suggests that ageing is caused Experimental Gerontology 36 2001) 1049±1062 www.elsevier.nl/locate/expgero 0531-5565/01/$ - see front matter q 2001 Elsevier Science Inc. All rights reserved. PII: S0531-556501)00111-5 * Corresponding author. Tel.: 144-191-256-3325; fax: 144-191-219-5074. E-mail addresses: [email protected] T. von Zglinicki), [email protected] A. Bu Èrkle), [email protected] T.B.L. Kirkwood).

Upload: thomas-von-zglinicki

Post on 17-Sep-2016

212 views

Category:

Documents


0 download

TRANSCRIPT

Page 1: Stress, DNA damage and ageing — an integrative approach

��� �������� ������ ���

������� ��� ���� �� ���� � �� ������������������

������ ��� ���������� ������ �� !����� ������ �"� #���$��

���������� ������ �� ��������� � ��� ������ ��� �������� ���� �������� ������� ����������

��������� ��� ���� ��������� ������� �������� ���� ��� ���� ��������� ��� ��� ��! "#�� �$

%������ &' �������� &((() ������� �� ������ *��� &+ ,����- &((.) ������� &+ ,����- &((.

��������

���� �� ����- �������� �������� ������� ���������� �� �**����� ������� ������������� ������

��� ���� ����� ���� ������� �* ��� ���� ��������� ���������� ��� ����� ��� �� ����� ������/

�� �� ��� ���� ���� �- �������� ��-�� ������� 0%1�2� 3� ������ �� ��$ ��� ����

���������� �� ��/������ ������ ��4���� ���� $� ������� ��$ ����� �**����� ���������� ������ ��

���� ����� �� ����������- ��������� 5� ���� �������� $� �����$ ��� ������������ �* ������/�� ��

���� �� ������� ��� ����� 0�2 ��� ���� �* ���� �� ������ ��� �� ��� ������ �� ���� ���

��� ������� �* ���-0���/������2 ���-������/.� 0��2 ��� ���� �* ���� �� ��������� ��� �� ���

����������� �� ��������/ ����� ���� ����������� �� 0���2 ��� ���� �* ���� �� �� ��� ����������

�* �������� �� �������� ���� ���� 6� ������� ��$ �� ���������� �������� �� �� -�� �����

����������� ����� $��� ������������ �� ������ ��- �� �* ����� ������ ���������� �� �����/

��� ���� �* ��� ���������- �* ������� ����� � &((. 7������� ������� 5��� ��� ����� ������� �

$������8 9��� ����������� ����������) ������) 1�� ����� ����) ��� ������) �������� ����) ���-0���/

������2���-������ 0��%�2) :������� ���� ��������) :����������� �� ���

� ���� ������

���� �� ��� ���������� ������ �� �� �������;� �������� ��� ����� ��� �� ��

�� ��������� ���� �* ����� 6���� �� �� ��$ �������- ������� ���� ���� ������

������ �* ��� ������� *���� �* ������ ��������� $��� �� �� ������ �* ��� ���������

����� �* �������- ��������� ����� �� �� -�� �� ������ �������� ���� ��� ����� ���/

�������� ���������� ���� ��� ������� � 7������� �����- ����� ���� ���� �� ����

% �� & �����'� �� ��% ( �)���������� ������ � *" +,--./ .-!01.-", .(<=

7����������� >��������- ?+ 0&((.2 .(<=@.(+&$$$������������A������A������

(B?./BB+BA(.AC / ��� *���� ������ � &((. 7������� ������� 5��� ��� ����� ������� �

�558 �(B?./BB+B0(.2((.../B

� 9�������� �� ������ ����8 �<</.=./&B+/??&B) *��8 �<</.=./&.=/B(D<�

�2���� ���������3 �����E�������F�������� 0�� ��� ��������2� ������ ���������F�������� 0�� !����2�

��������$�� F�������� 0�� �"� #���$�� 2�

Page 2: Stress, DNA damage and ageing — an integrative approach

�- � ��*�/��� ���������� �* ��� �� ���� �� ������� ����� �� ������� � ��

�� ������ ���������� �� ��� ������ �* ��- ����������� *������� 0#���$�� ��

���� � &(((2� ���� � ��� ����� ��� ��������� ���� �����-� ��� ���� � ������� ���� *��

���� ����������� �� ������ �������� ���������� �� ������� ��� ������ �* ��*�

0#���$�� � .=DD) #���$�� �� G���������� .==&) #���$�� � .==+2� � ����������

�� - �* ������������ ��� ���� *�� � ���� ���$��� ������ ���������� �� ������ �� �������-

��� ����� - �������� ��� ��� ���� ��� � *��� �� ��� �� ������������ �-�����

0:����� �� ���� .==+2� ��� �������� ���������� �* ��� ����� ������ �� � ���������� �* ����

$�� �������- ���������� �- ��� ��*� ���� ��������� ������� �� ��� ������ � �% ��� ���

$��� ���������� $��� ����� �-������� ������� � ������� �� �������� ��������

0:���� �� ���� &(((2� 5� �������� � �������� ����������� ���$��� ��� ���������� �* �����

H��������� ������ � ������- �* ��������� ���� �� ��� ����� ������� �� ��� ��*� ���� �*

������� ��� ���� ������� 0#����� �� ���� .===2� ��� �++��� �����/�� ����� $���� ��

������������ �- ��� ����� ������ ���������� �� ��*�/���� ��������� �- ?(I 0:�������� ��

���� .===2� ���������� ��� H��� �� ���� ��� ���� �� ������� �� ������ ���� ���$�

���������� �* ������ ���� ��� ��� ���� ����� �� ��� �* ��� ��J�� *���� �*

���� ���������� �� ��� ���� �* ����� �� �������� 0*�� �����$� ��� %����� ��

��������� .==+2� ��� ����� *�� ���� �������� �� ��� *��� ���� ������� ��� �� ���������-

������ �� ������� �� �� ����� ���/ ����� ������ ��� ������ ���� � ��������

��-�� ������� 0%1�2� $���� ��� ��� �� �� ���� ������ �- �������� ��� �� �-/

��� ��� �* �������� ��������� �� ��� ����������- �����) ������ ��� � �����������) ����

������ �������� ���) �� ��� ��� ������ �) �� ���-����� ������ ���� �������� ������

�- ���/ ����� ����� $��� ���� � ����/ ���� ��� ���������� �* ���� �� ���

������ �* �� �� ��� *��- ���������� �- ������� �*���� �� ������ �-������ ��� �������

�������� �� ������������ ���� �� A�� ��� ��� ��� �* ��$/H ����- ��� ������ ���

$��� �����*��� $��� ������������� �� ��� ����������� �� �����*��� ���������- ����� ����/

������� �* ����� �� ������� 6��� ���- *�$ ���������� 0��������$� .==<2� ����������� ��

������������ �� ��� ���H�� ���� ��������� ������� ��*� ����� ��� ���������- ��������� $���

��� �������- �� ���*��� ��� ������ 0K��� �� �����$� .=D<) L�J� .==() 6������/���$����

�� ���� .==<) 9��������� �� 6��� .==+) 6�� � �� ���� .==D) 9��� �� ���� .===) K��� � �� ����

.===) L��� �� ���� .===2 �� �� �-�������� ���-0���/������2 0>��� �� !����� .==&2�

�� ��������� ����������� �* ��� ��������� ���� �����- �� ��� ��� �� ����� �� ����/

���� ���������� �� ��� �� - �* ���� ������������ 5� ���������� �� �� ��������- �� � ��/

���� ��$ ���� ��������� ������� �**���� ��� *������ �� ��������- �* ��� ���$��� �� �

$����� �� �� ������� ����� ����������- �-�������� ������������� 5� � ������ �* ���$���

�� ��� �* ��� � ��� �������� ���������� �* ���� 0#�$�� �� #���$�� � .==+)

#���$�� �� #�$�� � .==D) #�$�� �� #���$�� � &((() ��E� �� #���$�� � &((.2 ��

$�� ���$� ��$ ��� ������������ ��� ������� ���- �* ��� ������������ H� ��� �� ����� ��

���������6� ������� ����� �� ���� � ��� �� �� ���������- *�� ���� ���������� �������� ��

�� ��M���� �� ������������ �� ��� �* ��� ���� �* ������/�� �� ��� ���� �� �����

� ����������� ���������� �� ������

� ������� ������������ �� �� *�� ������� ���� �� ��� �� ����� ���� �* ����

% �� & �����'� �� ��% ( �)���������� ������ � *" +,--./ .-!01.-",.(B(

Page 3: Stress, DNA damage and ageing — an integrative approach

H���������� H��� ������� �- K�-M��� �� :������ 0.=+.2� G���������� �� ����� ���/

�����*���� ���� ����� ���� ����� ����������� ��������� �*��� � H���� ����� �* ���������

������ �� ����� �� ����� � ����� �* ����������� ����������� ���� ����� 0���� ����� ���

K�-M��� �����2 �� *����- �������� � �� ���� �� ���� ����� ��� ������ �� ��� �� �� �H�

�����������- �- ��������� �� �������� ��������� ���������- ��� ����� ������ ������

0�������� �� ���� &(((2� ��������� ����� ������ ����� �� ������������- ������ *�� ���-

������ �� �**�� *��� ����� �����������/��������� ����������� $��� ������� �� ���- ���-

���������� ����� � ���� �� ��������- 0�������� ���� ��*��� �� ������ �������

���� ��������� �����-2� ������� ����������� �� ��-��������� ���������� 0K�-M����

.=DD2� ��� ���������� �������� 0"������� �� ���� .==B) 9������ �� ���� .==+) �����E�� ��

���� .==') 9������� .===) ������� �� ���� .===2� �������- �* � ������ ����������/���������

�/�������� ��� 0����� �� ���� .==B2 �� �������� ����� 0K����-� .==.) � ��� �� ����.=='2� ��������� H��������� ��� �� ���� ������ �* %1� ���� K&1&� ���- ������� ?(I

���� ���' > �� ��� �� *�� ����� �� ���- *��� ���'>� ������ �� ������ ������/

���� �* ��� ����� ��� ���� 09��� �� ���� .==B2�

����� �� ��� ���� �� ������ ��� ������ ���� ����������� ���������� �� ������ �� �� ����

���� 0*�� �����$� ��� 9������� .===2� ����� �� � �������� �����/������� �����������

���$��� ��� K�-M��� ����� �� H��������� �� ������ ��*� ���� �� �������� �� �����

��� ��� ���$�� ���������� �* ��������� ����� �� ���� �� �� ������� 09��� ��

K����-� .==B2� 5� ��� ���� ����� ���� ��������� �* ��� ����������� ��������� �* �������

�-��� �* �/�-�����-��� ���� ��������� �� ��������������� �� ����� ���� ����

07**���� .=='2� G�� ����� ���� �-��� 0��� H���������2 ��� ����������� ��������� ��

��� ������� ���� �� ��������- �� ������ 09�����*��� �� ���� .=='2� 7��� ��� ���

���������� �* ��������� H���������� $���� ���� � ����� ������ �� ������������ ������

����������� 0������� �� ���� .===2� ���� ����H�����- ��������� �� ���� ����� L��-

������ ����������� ���� ���H��� ���� ������� 0G�� �� ���� &(((2�

� ��� ����� �� ��� ���� �����

5� ���������� ������ �� ��������- ��������� �� ��������� ����� ���� �* �*���� ������

��� �����4����� �* ��� ���� $���� ��� ��� ���� ���� �����- ������� �� ��� ������/

���� �* ���� �-��� ������������ ���������- ��� �B?A�&.A�%� �-����� ���� $��� ����� ������

��������� ���� �-��� ������ 0�� ������2 �� ��������� ������ 0����������� ����������2 ���

��������-� ���������� � ��������� ������-�� ��� �� ������ ���������- �- ���/

����� ���������� 0��� ����$2� ����� �**���� ����� ���� ������� 4������� ����

��$ ��� ���� �������� ����� ���� �� � ����� ���� ��- �� �� ��$ �� � *�$ ����

����� $����� ��� $���� ������ 1�� ������� ��������� $���� ��� $��� ��� �� � �����/

$� � ������ *�� ���� �-��� �* ��� ���� �� ���-0���/�����-�2������ � �����������������

�� �H������ �* ������ �������� ���� �� ���������- ����� $��� ��� ��������� �* ��� �����

������ 0��� ����$2� ������������-� �������� �* ��� ���� $�� �� �� � ��� ������ �*

������ �H�� ����� �* ��� ����� ��� �� ������ �� ���������� ������ �� N���������;� *��

���� ������������ ���������� �* ���-������ ���� � ����- ������� �*���/�� ����4�����

�� ������ ��������� �� ������ ���� ����� �� ������ ���� ��� ������� ������� �$���� 0�*�

� �����- �� � ����2� %����� ��� ���� ����� ���� ��������� � ���- ������- ��� � �����

% �� & �����'� �� ��% ( �)���������� ������ � *" +,--./ .-!01.-", .(B.

Page 4: Stress, DNA damage and ageing — an integrative approach

� �������� ���������� �� ���� ����� ������

��������� ��� ��� �������� ������ �* ������������ 5� ���� ������ ���- ��������

������� ��� �� ������� 0� �� .B ��2 �* ��� ���� ��4���� ���>>>� ��������� �H��

��� �� � �* ����������� 0�� ������ �� ����� ������2 �� ��� ��4��� *�� �����������

��������- �� *�� *����*� ����������� �* ��� 0������� .==B2� 5� ���� ������� �����

����� � �� ���� �� ��� ������ �� ������ ��������� ������� �- ?(@&(( �� $��� ����

���� �������� 1� ��� ����� ��� � ����������� ���� ����� 0��� ������ �����2 ���������

�������� ��������� �- ���������� �* ���������� �� �- �� ����������� ���������� �����/

*���� �������� ��������� ��� ���� ����� �� *������ �� � N������������; 0������ ���

H���� ����� �* ���� ��������2 $���� ������ ����������� ���������� �� ������ �����

����� 0K����-� .==.2� ����� �������� $��� ���H��� �- ����������� ���� ����������

�* �������� ��������� �- �����*������ �* ��� �����-��� ����� �* ���������� �� �� ��

�������� ��������������� �* ����� H�������� ������ $���� ������� ��� ��������� 0 � ���

�� ���� .=='2�

!%.% ��� � �������� ������4

G�� � ��� ���� ��� ���� �* �������� ��������� $��� ����������� �� ��� ���� ��������

�����- �� ��� ��������- �* ��� ���-������� �� ��������� � ������ ��� �������� �� ��� ���-

�� 0��� ��/����� �� /����������� �������2� K�$����� ��� ����������� ����������� �* ���

�� /����������� ������� �� �������� ��������� �� ������ �������� *�� ���� ���� .( ����

����� ��� ��������� ����� 0��A��2 01��������� .=D?) K����-� .==.2� 5� ���������

�������� ��������� ���� ������ �����- ���$��� �**����� ���� ������� �� � ���������-� ��

�������� �� ��������� �� ��� ����� ������� ��������� ��� ���� H�� �� .( ����� *����� ����

������ �* H��������� ��� ��J���� �� ������� �-������� 0��� �������� �� ���� .==B) L�E���

�� ���� .==D2 �� ������� �������������� �* K&1& �� ����/��-�/�- �������� � 0�/ K�2� 0���

�������� �� ���� &(((�) �������� �� ���� �������� ������������2� 9��������-� ��� ���� �*

�������� ���� �������� �- ���* �* K�G� ��� ������ $��� ��� ���� ���� ������ �/����-�/�/��-�/������� 0� �2� � ������ *���/�� ���� �������� 0��� �������� �� ���� &(((�2� �� $���

� ������� 9 ��������� 0G����� �� ���� .=='2� G��������� ������� $���� �**�� �� �����

������� ����� ��������� ���$ � ��������� �� ��������� �� ����� �������� ��������� ������

:��������� �* �������� ��������� ����� �� ����� �**����� �������� ���$� ���� ���������

������� �- ���� .(( ��A�� � �� ����� ����� ��� ������ �� �- ���� ���� +(( ��A��

� �� ��� �-�������� �������� ��������� ���� �� ������� $��� ����- �*H����� ������� �/

���� �*���� �� �� ��$ �� .B@&( ��A�� � �� ���� ��� ������ 0��� �������� �� ���� &(((�2�

����� ��� ���� ���� ��� ����������� �* ��� �� /����������� ������� �� �������� �����/

���� �� ��� ����� ���� .B@&( ������� �� ��� ���� �������� �� ���� �� �� ��� ����� ����

$���� �� ������- ����������� *�� ��� ������ ���� �* �������� ���� �� ���� ���� ��������

!%,% �� � �������� ������4

6���� ��� ��������� �* ��� �� /����������� ������� �� $���/���������� � �� $�� ���

����� ��$ ��� ����� ������ ��� ��������� �� �������� ���������� 6� ���$� ���� �

��������/�����H� �H�����- �� ��� ���� ����� �* ��� ����/�������� ������ �� �� ���

���*�������� ���������� �* %1�/�� �� ��� �����/����� ������ �� ��������� $����

% �� & �����'� �� ��% ( �)���������� ������ � *" +,--./ .-!01.-",.(B&

Page 5: Stress, DNA damage and ageing — an integrative approach

����� ��� ��� �� �/����� 0�������� �� ���� .=='2� ����� �����/����� ������ ��������� ����

���������� �������� ��������� �� ���� �� ��� ����� ��������� ����� ��� 0����� �� ���� .=='2�

�����/����� ������ ������� �� �������� �� ��� ���-�������� ���- ���� ����������- �����

��� ����������� *��� �� ���� ������� ��� *�������� �* �� 1��E��� *������ �������� ���

������ 7����� �������� �* �� ������ ����� �� ��� �� �* � ����������� ��� ��� �� ���

����� *������ �������� ���������� 0��� ��������� &(((2�

���� ��������� *�H� ��� ��������� ��4�������� *�� � �������� *�� ��� ����� ���-

��� �� �������� �� ������� *�� ��� ����� ������ �- ���������� �* ����� ����� �������

�� ���- ������� ���������� ��������� � �� ������ ��� ������� ��� ��������� �������� �*

�� ��������� ����� �* �������� ������� �� ��� ������ 0*�� �����$� ��� "� ��� � &(((2

�� �� ����� ���� $��� ���� �������� �� �� ��� *��� ���� �������� -�*������ �������� ���

����������- �* ��������� ���� �� ������� �� ������ 06�� �� ���� &((() >�-������ �� ����

&(((2� �������� ��������� ������ ����������� ���������� � �� ������������ ��� ������

0 � ��� �� ���� .=='2 �� �� ��� ��������� �� ���� ����� 0#����� �� �� ���� .===) K��� ��

���� .===2� ���� ���� ������� ��� �B? ���������� �-����O

!%*% �� � ���� �������� ��� �� ����������4

��� ��������� � �� �� ������� �� ���� �� ����� �* ��� �� ���� ����������� �$� �� �

������� �������� ����� ������ ����������� ���������� 0K����-� .==.) ������� .==B) � ���

�� ���� .==') :������ �� ���� &(((2� ������ ��� ������� ���������� ��� ��� -�� ������ 5�

$�� ����� ���� ������ ��� ���� �* ��������� ������� ���� ��������- �� �������� �� �

��� ����/����� ����� �� ��� � ��������� �� ���������� �������� �� ���� ��������

��������� ���� ��M���� ��� �������� �* ����/�-��� ���� ������ �� ��� �������- �*

���������� ������ ��� ���������� �* ���� ��/����� �������� �������� �**��� 0��72

���� ���� *����- $��� ���� ��� �� -����� ����� ��� ���- *�$ ��� ������ ��� ���������

�* ��7 �� ���� ����� 01H� �� ���� .===2 �� �� ���������� ���$��� ��7 �� ����������

��� ���� ���$� �� *��� 1� ��� ����� ��� � �� �� ��� ����� ��$ �������� ��������� ���

�������� � ���/ ���� ������ 1�� ����������- ��� �� ���� �� /��/�� ����������

*������ $���� ���� �� ����� ����������- �� � �����4���� �* �������� ����� ��� ��

���������� ������ �� ��� ���� ���� �-��� 0L�E��� �� ��������� .==+2� 5� ��� ��$�����

�������� ���� �� � ������� �-��� �� ��� � �� �������� ��� ���������� ����������� ���

����������� ���$��� �������� ���� �� ��������� ���� �-��� ������ �� � ���������� ����

��**����� H�������� ������� ������� �� �**����� ������ �������� ����� 0G����� �� ����

&(((2� 9����� �* ��������� �- ���������� �������� ��� �������� �* ���� ���- �����

��������� ���� � ���� �-��� ������ �� ��������� ����$�- 0 �������� &(((2� 5� �� ��� ���

�������� ��������0�2 �� ��- ���������� ���� ������ ������� ������ ���- ����� ���������

��� ���� �� ����� ����������� 0���������- �� ���� ���������� .D2 *�� ���-

��������� ������ ��*��� ���������� 0:������ �� ���� &(((2� ��$ ��� ������� ���

���������� �* ��� ����� �� �� ������� �* ��� �������� 0>��*H�� �� ���� .===2� ���

����������� �* � ��������� ���� ����� �� �� ��������- �� �*H����� �� ������� ��� ���-

�� �* ��� ��������� $���� �� � �����/����� � ������� �* ��� >/���� ����� � *���

��� ����� �� A�� ����������� $��� �������� ��������� ��� ������- �� *��� � ���������

���� ���� �� ������� �- ������ �������� ��������� ����$ � ������� ������ �� �-

���������� �* ��������� ����� $���� $�� �����*��� $��� ��� ��������� ��������- �*

% �� & �����'� �� ��% ( �)���������� ������ � *" +,--./ .-!01.-", .(B?

Page 6: Stress, DNA damage and ageing — an integrative approach

��� ���� 0��� ��������� &(((2� 6� *�� ���� �� ��� ���� �* *��� �����/����� � >/����

��������� ��� 0���� *��� �����/����� � ��������� ��������2 ������ � �B?/ ���� ���

������� $���� ������ ������ �� ���� H���������� ���� ����� ���� ������ ������ �-

���������� �* ���������� �� ��������� �* ���������� � ��������� ������ $�� �� �� ��

�B?/��������� �� �.+5�'�<�/������� ���� ������ �� ������ ���� ��� �B?A�&./����$�- ��

��� ����� ����� �* ��� ��������� ���������� ����� 0�����E�� �� ���� .===2� ����� ���-� ���

���- �������� ��������� �� ��- ��������� ���� ��� � �� ��� ����� �� ������� �* ���

�������� >/���� �����/����� � ������� ���� �������� ��� ��� ���� ����������

��������- �� ��� �� �����������

� ���!�� "�������#�����

���-0���/�����-�2����� �� � ���������� ����������������� �� �H������ �* ������

��������� $��� ���� ������ �� ��������� �� ���������� �� ���� ���� ����-����

������� �������� �� ��� ���� �� �� �- ������� �� ������� ���-����� ����� ��

��� ����� 0*�� �����$� ��� !����� &(((���) � :���� �� ������ &(((2� ���-0���/

�����-�2����� �� �����-�� �- � ..?/��� ��E-�� ����� ���-0���/������2 ���-������/.

0��%�/.2� %������-� � ����� �* � ������� ���-����� �� ���� �� �����-�� ���-0���/

�����-�2����� ���� ���� � ����H� � 5� ���� H���������� ����� ��$ ������� �* ���

N��%� *����-; ���� �� ������ *�� � �� &BI �* ����� ������� ���-0���/������2

��� ������ �� ������ �� ���$� �� -�� ���� ����� ��������� *�������� 6���� ��%�/. ��

������������- �������� �� ��� �����*������ �� ���- ���/�����*������ ������ ��� �����-���

�������- ���� � ���������- �� ��� �������� �* �����/����� �� ����/����� ������ ��

���� $���� ��� �������� �- �$� E��� H���� �������� $����� ��� �����/��������

���/��� �� ����� �* ��� ��E-��� ���/����� ��� �� ����� ��� ���� ���� ��

������� ���������� �* ��� �����-��� ������� ���� �� �� ��� ������-/�������� ����/

��� �� ������ ��%�/. �� �����-������- ������ �� � ����� �� �� ������ ����� ��� ��E-��

�����* �� ��� ��J�� ����� ������� *�� �������� �� �H������ $��� ���-0���/������2� 5�

���� �� ���� ���� �� ��� ����� �* ������ ����� ���-0���/������2 �� *�� ���- �� ���

�������- �* ��� ����� ������� ����� ��� ���*/��*� �* ���-0���/������2 �� ���- ����� � ��

��� ������ �* ��� �������� � �� ��� ���� ��� ����� �- ���-0���/������2 �-��/

�- ������ 0��%>2 �� ������� ����� ��������� ��E-���� G��� � ����� ����� ����� �����

�* ���$� ��%�/. $�� �����*- � ������- ��� ���� ����� 0� ����� ��� �����2 ����

� ���- ����/������������� ������� �� �H������ $���� ������������ �� ��������� �� ���� ��

������ ���� ����� � *������ *�� ��%�/. �� � N������; *�� ��� ������ 0 � :���� ��

:�P������� � :����� .==<2 �� ��� ������� �* ���� �-��� ������������

5%.% �������� ������� ���+6�72��8���/����

���-0���/�����-�2����� ��� ���� ���$� �� ��������� ����H�����- �� ��� �������- �*

�����*������ ����� *��� ��$/����� ��� ���� �� �� �� *�� �������� �- ���-�����

����� �� ������� �� ������ 0#!���� �� ���� .==B2� �������- � �� �� ����������� ��

��� ����/�������� ������ 0:������� �� ���� .==?2� G��������� ���-0���/�����-�2�����

�������� ������ �� ����� �* ������ ����������- �- ��� ����� �� $�� ������� �-

�������� ������� ��������� ������� ���� �� ����������� ������������ ������/��������

% �� & �����'� �� ��% ( �)���������� ������ � *" +,--./ .-!01.-",.(B<

Page 7: Stress, DNA damage and ageing — an integrative approach

�������� ��� �����H������ 0#!���� �� ���� .==+2� ����������� 0������/:�-�J��� �� ����

.===2� 1� ���- ������ $��� ����������� ���� ��%�/. ������- ��� � �������- *������ *��

������/�������� ������� *�������� �� �� �- ���-����� ������ ������� � ������� ���� ��

�������- ������� �� ����������� $��� ��� ��E-�� �������- ����� 0:�-�� �� ���� &(((2�

5� � ������ ��%�/. ��� ���� ��������� �� ������ ����� ������� ���������� ���� ��

���� ���� �- �������� 0 � �� �������� �* ������� ���� �����2 �� ���������� ����

��������� ������� ������ ���� �� ��� ���-0���/�����-�2����� �-����8 ��������

�������/? �����-��� �������-��� ������� �* ��%�/. ���� �$� *������� ��� ���

�������� ����� �* ���������� $���� ���������� ��� �* ��� ���� *��4����- ��

����������� ������� *�� ��������� 0#�*���� �� ���� .==?) ������E/>��E���E �� ����

.===2� ���� ������� ���� ��������� ��� �������������� �* ��%�/. �� ��� �����

������� ������������� ����� �� � ���������� ���������� �* ���-0���/������2 0���� ���

���- ��� �� �* ��%� �������-2 ��������� �� ��������� ����� 0���� �� ���� .==D) !���� ��

���� .===2� K�$ ����� ���������- ���M����� H� ��� ��� �� ��������� �� ��� -�� ������

������� ����� ��� �**������� �� ����� 0���������� H���� *����$� �- �������2 �� �� ���

��������� �* ���-������� 0��� ��� ��%�/. �������� ��- �� ������ 2� G�����-� ���-/

������� ����� ���� ��%�/. ���� ��� �� ���������/��������� ���-0���/������2�

$ ���!�� "�������#����� �� ���������

5� ���$ �* ��� ��������� ����� ���$��� ��� ����� ������ ���������� 0$���� ��������

������� ����� �**������ �� ��� ������2 �� �������- �������� ����� �� �� ���$ �*

��� ���� �* ���-0���/�����-�2����� �� ��� ����/��������� ������� �� $�� ���������� ��

���������� � �������� ������������ ���$��� ���-0���/�����-�2����� �� �������-� 6�

���� �����*��� ������� ���-0���/�����-�2����� �������- �* ���������� �����-���

*��� ��������� ������� �* �**����� ��*� ���� 0>��� �� !����� .==&2� ��� ��� -��� �

� ������ �������� ����������� $��� ��� �������/�����H� ��*� ����� $���� $�� ��� �

�� �**����� ������ �* ��%�/. �������� �� $�� ������ ���� �� �**������� �� �����H�

��E-�� �������-� :��� �������-� $� ���� ������� ��� ���-0���/�����-�2����� �������-

�* �-����������� ���� ����� ���������� *��� �-�����-��� �* ���� ������������

$��� �������� �� &(@D( -����� ��� ��J������ $�� �� ��� �* ������������� $��

���� �*��� ��������� ���������- �� ������ ������� $�� ���� �����- �**�������

�� ���-0���/�����-�2����� �������- �� ������� $��� �� ��� ��� *��� ��� ������ ���/

������� ���� �* $��� $��� �� ��*��� ������� ��� �� �* .((� 1� ������ ������� �

����H�����- ������ ���-0���/�����-�2����� �������- �� ��� �����������/ ����� �����

0:���� �� ���� .=='2� *����� �������� ��� ����������� �* ��� ���-0���/�����-�2�����

�������- $��� �������-� 5� �� �� �� ����� �������- �* ��� ����� ����������� ��������������

�� $��� �� ���- ���������� �� �� - ��� ������ �* ���������� ���-0���/�����-�2����� ��

���� �� ����� ��� �- ����-��� ��������� ���� ��������� � ������� ������� �������

�* ��%�/. 0�*� #!���� �� ���� .==B� .==+) $��� �� �������2� ��� ���� ������ �� �� ����

������� �� � ���� ���� 4������ ���� ��� ������� 76�72. �����/�� ���� $����� ��

� ����� �� ��� ���� �* �����-��� *������ �* ��%�/.� ��� ���� �������- �H����� �� �G� �������� 01����� �� ���� .===2�

����� �������� ��� ������ �� ������ ���� ��%�/.� $���� *������� �� � �������

% �� & �����'� �� ��% ( �)���������� ������ � *" +,--./ .-!01.-", .(BB

Page 8: Stress, DNA damage and ageing — an integrative approach

������� �* ���/ ���� �� �� ������ ����������- 0:�-�� �� ���� &(((2� ���� ���

�����������- �� �������� ������ �- �� ����� �� ������� ���/ ����� ����� ��

��- �����*��� ���- � ���� �� ��������� ��� ���� �* ����� 5� ��� ������� �* ���� ��������

��� ������������� ������� �- ����� ����� ���$��� ��%�/. �� ��������� ��� �������8

���� ��%�/. 0 ;� � � G���� �� ���� .===2 �� � ��������/�����H� ��%�� ����-����

0����� �� � "���� &(((2� ������� �������� ����� ��� �� -�� ����$� �����������

G�����-� ��� ������� ����� ���$��� ����� ��� ���� ���������� �������� ����� ����

��%�/.� ��� �� ��:� �B? 0L�E��� �� ��������� .==+) L�E��� �� ���� .==D2 �� #'+

0L��� �� ���� .===2� $��� ���� �� ���������� ������ ��� ���� ������ ������ �* ���

���� ������� ���-�� ��������� ����� �� ��� ������� �* ��� ���� ��������

% &������� ��� �� ������

�� ��������� ���������� ���$��� ��� ����� ������ �� ���� �� ����� �- ���

���������� �* �������� ���� ��� 0�����2 �������� �� ����� �������� $��� ��

06������� .==&2� �� ����� �� ��������� ������ ��� ���� ���� � �- ��� �������� ����

����� ��� ��������- *�� ���� ���� �* ��� ����- ��������� �������� �����*���� ����

�� ����� �� �����- �� ����� �� ������� ��� ��� ������ ��/������ ��������� ��

*��4���- �* �-�������� � ��� ��� 091Q2/ �H����� ����� ���� ���� ������� �� ����

����� 0:!����/K�!����� .='=) ������- �� ���� .=='2 �� ����� 09������� �� ���� &(((� &((.2�

��������� $��� �������� *��4���- �* ����� ������ K�$����� ��� ����� �* �� �� �/

�� �� ����� ������� �� ������ �� �������- ��$ 0����- �.I2� �� ��� �* ��������/ ���� ������� ������� ��� ���������� �* �����������-� ���� ����� �� $�� �-�� 0$�2

����� ���� ������� $����� ��� ���� ���� �� ����� 0"����$���� �� ���� .==D2� ����� �� �

�������� ����� �* ����� �� $� �������� ���� ������ 0�-������- �&B@?(I $� �����2

$���� �� ��������- *�� ��� ����������� �*��� �� ������ ���������

1�� �* ��� ������� 4������� ���� ��� ���������� �* �������� �������� ��� $���

�� �� $�- ��������� $����� ��� �������� ���� ��������� ��� ��� ��� �� ������� ��� �������

����-/ ���� ��� ����� ��� ��� � *�� �������� ���� ������������ �� �� �� �����*��� ��� ��

��� ��$ � �*������ �������� ���� ��� ������� �� ���������� ������� ����� �������������

������� �� ��� ���� ���$� ���� ����� H���� $��� ������������� �* ��� �������� ���������

�-���� ��� ���������- ����� ���� �- �������� ��� �* � ����� ����� ����� ����-��

0:!����/K�!���� �� ���� .==?) ������- �� ���� .=='2� ������ ���� �*������ �������� ���

������$ ������$ ��� $�� /�-��� ���� �������� ���� �� ��� ���� ������� �- ���

������� ���� ����� �� $�� /�-�� �������� ��� �**�� ��� ���- �� ����� ����� �*

����������� �� ���� �� ����� ����� �* ��� ������ ������ �������� ��� ���� ���� ����

*����� ���� �*�������� ������ �* � ������ ���� �* %1�/�� �� ���� �� ��� ���������

�* �������� ��� $��� ������ ����������- ������ 0 � >��-� .==D) #�$�� �� #���$�� �

&(((2� 5� �����*������ ����� ��� $�� /�-�� �������� ���� ��������� ��� ���� ���$���

��������� ���� �������� �� �� �� �� ����� � ��� ����� ����� $��� � �*H����� ����� �*

�������- *��������� ��- ����� ���� *����� ����� �* ���� $��� ����������- ��

���������� �� � ����� �/����� �� ���� �������� �� �����*��� $��� �� �������

������� ���� ����������� � ������ �* ������ �������� ��� $��� ���� ����� ��������

�� � ��$ ����� $����� ��� ���� ���������� K�$����� �� ����/������� �� ���$�- ��� �� ������

% �� & �����'� �� ��% ( �)���������� ������ � *" +,--./ .-!01.-",.(B+

Page 9: Stress, DNA damage and ageing — an integrative approach

��� *��� ���� ������ �������� ��� ��� ���� ���� ���� ���� �- ���� �*������ ���� ��-

���� ��� *������� �* �*������ �������� ��� $����� ��� ��������� �� ���- �� �������� �-

� ������� ����� N������� �* ��� ���$���;�

5���������� ���$��� ����� ����� �� ���� �� ��������� �� ������ ������ ���

������ ������- ����� ��� ���� �* �������� ��� �� ��� ���� ������������ ����� �* %1��

K�$����� ����� ��- $��� �� �� �� ����� ���� ���$��� ��� ���� �� �������� ��� ��� �

�� � �**��� �* ����/�� �� ���������� �* ��%�/.� �����-� �������� �* ��� ��������

���� ��4��� ���� �- �������� ��� �� ��%�/.� 5� �� � ����� �� �� ��� ���� *�� �

�� ���� �* ��%�/. ���������� ���� � �-������������ �� � ���� � *������� ���� �� �� ���

���� �* ���������� �* ��� ��%�/. �������� ���� 0 !����� &(((�2� 6� ������� ���

�-�������� ���� ���� ���� � *������ ���������� �� ������� �� ��� ������ �* ����

��������� � ��� ��� �������� �������� ������� *��� � ���� �� ����� �������� �*

��%�/. �� ��� ���� ��- ����������- ����� ��� *�������� �* ���K 0*��� ����

��� �-���-��� �� #���� �-���2� ��� �������� ��� ����- �* �� ����� �4��������

��� ���K ���� �������� ���� �� �� � ����� �������� �������� M�$ ����� ���

����������- ������ 6������ ��� ������ $�� ���$ ��� �-������� �� ���� ������� ��

$�� ���� ������� %1� *�������� �� ���� �����*��� ����� ���� ������ �� ��

��� �� ����� ������������� *��� %1� ������� ��� � ��������� $�� ����� � ��

���������� ����������� *�� ��� ����������� ���� ���� ���� ����/������� ����� 0������ ��

�� *�� ���� ���� ��� �� ��� ������ �� � �������/���������� ���������2� ���� ���/

���� ���� �-��� ��� �� ������� � ���$ ������� ��%�/. ��� ���������� $���� �����/

���� ����� ��� �� ������-��� �$�/������ ��%�/. ���������-� ��� �-�������� $��

H� $��� �� ������� ����������� ���$��� ���-0���/�����-�2����� �������- �� ��*� ����8

���� ���/���� ������� $�� �������� ���� ��������� �� � ��$�� ����� �* ��� �����

��� �**�� �� ������ ���������� �* ����� ������� ������ ������ �� ��� ������� �* ������/

����- ���$�� ��� ��� ����� 0�*� ��������� ���� �����-2� 5� �� ���������� �� ���� ���� ��

9% ����������� �� ������� ������ ���-0���/�����-�2����� �������-� ��� ����� �* ����

������� �� �� ������ *�� ��� �������� �* ��������� �������� �� �* ���� ��� ���

����/ ���� ��� ������� �����-���� ���& 05��� �� ���� &((() >������� &(((2�

' (����������

6� ���� ���� ����� �� � ����� ���� �� ����� �� ��� ������� �* ������/�� �� ����

�� ������� ��������� �� �������� ���� ��� �� ������������ �� � ���$��� �* ����������

��������� �� �������� �� G�� .� ���� ����� �� � $�- �� �������� ��� ������ �����

����� $���� ������ ���������� �� ��/������ ������� ������������ �� ������� �� �� /

���� �������-������� ����� ��� ������ ��������� �� ������� ���$���� �* ���� ���������-�

$� ������� ���� ��� ���� *�� ��� �� �� ��������� ����� ��� ������������ ���$��� ���������

��- �� �� ��������� �� ��� �� ��� �� �������� 5� �� � �� ��- �� ���� �� ������E� ���� ��� ���

�* �� ��� ��� �������� �-�������� ���� ����� �* ���� �� ����� ��� �������� *�� ����/

���� ��������- �� �� ���$ ��$ � ���� �* �*��� 4�������� ����������� �� ��� ���������� �*

�������� �� ����� ���� ���� � ��� ������� ��� ������� �����J�� ����������� �� ������-��

���� ��� �� �������� *�����-� ����� ��- �� ��������- $��� � ������ ���

5* $� ��� �� � ������ ��� *�� ���������- �* ��$ ���$���� �� ������ ��M���� ���

% �� & �����'� �� ��% ( �)���������� ������ � *" +,--./ .-!01.-", .(BD

Page 10: Stress, DNA damage and ageing — an integrative approach

���� ������� ����� �� ����� ������ ��� *�� ���� ����������- ����������� ���� ��

������������ �� ������ ��� ���� �* ������������ �� ��� �� ��� ������ �� ����-���

����� *�� ��� � ������ �� �* ������� ��������� �� ����- ���$� �� ��������������

����������� ����������� �������-� ������-�����-� $�� ������� �� $��� ��

����� 5� � ����� �� ����������� �� ���� �� $��� �� �* H��� ���������� �� ������

������������ �-����� ���� ��� ����$ ��� ��� � �* ������������ $� ���� ������� �� ����

����� �� �� �� �� *������ ���� �* ��� ������ $� ���� ������� ��������� H��� ����� ��

���� ���������

��)�������

������E/>��E���E� %�� ������ K�� :!����� :�� !����� ��� .===� ��������� ���� �* ���-0���/������2 �� ��� 'B/

��� *������ �* ���-0���/������2 ���-������ �� ������� ��� ���-������/�� �� ��������� �* K�"� ������

,� ���� 9���� 0&D<2� ?&�.&&@?&�.&+�

�������� 7�K�� &(((� �������� ������ �� ���� *����� ����� 0<('2� B?@B+�

� ���� ��>�� 1�������� :�� G������� :�� K���� ��7�� 9��� 9���� :����� >� �� K����-� 9� �� ���-� ,�6��

% �� & �����'� �� ��% ( �)���������� ������ � *" +,--./ .-!01.-",.(B'

G�� .� ���$��� �* ������������ ���$��� ���� �� ������ �� ����� ������� �������� ���� 0��2 �� ���������

���) ����������) ���������) �� ����� :�J�� �������� ���8 0�2 ��� ����/�������� ������ 0 7%2 �*H�����-�

������ �**����� �� ������ �� �� ��������� ���� �� �������� *�� ��� ���� �* ����) 0��2 ��%�/. �������-

��M����� ��� ���� ���� ��� ���- ��� ���������� �* 7% �������- �� ���� ��� �������� �� *�������� �* %1�

� �� ���� �������� �� ��� �� -�� ��������� ����������� �� �������� �����������) 0���2 ��������� �����/

����� ���� ��� �� �� ����������� ���������� ��� ���- �� ���� H��������� �� ���� �� ����� ���� �� ����

����� �� $���) 0��2 %���������� ���������� �� ���������� �- ���*�� ������ �� ��� ���������� ��������� ��

����� ��������� �� �� ������ �� ������) 0�2 :������� ���� $���� ���� �� ����� ������ �- ��� ��� %1��

��������� �� ���� ����- �* ���� ������� �� ���� �������� ��� ��- ������- *����� ���� ������ �����

����� �������� ��� $��� �������� �� ���� ����� ������� �� ���� �����

Page 11: Stress, DNA damage and ageing — an integrative approach

"������������ ��� 6����� 6�7�� .=='� 7�������� �* ��*�/���� �- ����� ����� �* ���������� ���� ������ ����

������ �������� ?<=@?B&�

������-� 7�,�� ,������� :���� "����$����� %���� .=='� %��� �* �������� ���� ��� �������� �� ���� ���8

5����������� *�� ��� ������� ������ �-���� �� ������ � ���� ������ 0<?2� &.D@&&?�

!����� ��� &(((� ���-0���/�����-�2�����8 � ����������������� ������� �� �H������ ����� $��� �����

���������� �� ��������� �������-� ����������- 0.2� <.@<+�

!����� ��� &(((� ���-0���/�����-�2������ ������ ����������-� �� �������-� ���� �R ��� ���� 0=('2� .&+@

.?&�

!����� ��� #���E������� K���� ��$�� ��%�� .===� ���-0���/������2 ������������ �� ����� ���������

�� �� �- � ��������� *������ �* ����� �������� K��������� ,� 0?.2� D..@D.+�

9������� ,�� .===� %���������� ���������� �� ���������E������ 5�8 ������ >���� ������ %�� >��� ���� ���

������ �� ���� 07 ��2� ��� :������� ���� �* 9��� 9-��� �� >��$�� 9������� 6���-� ��$ R����

��� ?<'@?D?�

9������� ,�� ������ >�� K���� 7�� .==+� 9������ �* ����������� ����������� 5�8 ������ ��� 7�� %�$�� ,� 07 ��2�

K�� ���� �* ��� ����- �* ���� .� ��� ���� ������ ��$ R���� ��� .&.@.<=�

9���� 7�� K����-� 9� �� .==B� �������� ����� �� ����������� ��� �� ���� ������� ������� ����� ����� ���

���� 3�� 0=&2� ..�.=(@..�.=<�

9���� S�� G������� ��� %����� ,���� R��� "�,�� ����� ���� 1�� ������ ������� .==B� 1�� ����� ��� ����

�� ���������� �* ���� ����� H�������� ������ ����� ����� ��� ���� 3�� 0=&2� <??D@<?<.�

9���� ,�R�� #��� K���� #��� K�#�� "��� ��6�� 9���� 7�:�� 9��� :�K�� .===� ������������ '/�- ���-�����

��� �-���-���� $��� ��$ �������- �� ����������/���������� ���� � �� � �����/���� �������� G��� %� ���

���� :� � 0&D2� '<'@'B<�

9���������� >���� 6��� 7�� .==+� ����� �� ���������� �������� ���� ������������ ��������� �* ��� ������

�������-� :���� ���� ����� &..@&.'�

9�������� ����� 5���� ��>�� �����-� 7�"�� ,������� :���� 9������-� ��G�� K����� :�� ������� ��:�� &(((�

��������������� �� ������������� ������ �� � ������� �������� ���� ��� ������� ���� ��� ,� ����/

������� 7��� ������ 0B=2� +&.@+&D�

9�������� ����� �����-� 7�"�� ,������� :���� 5���� ��>�� ����$���� >�:�� ������� ��:�� &((.� %��� �*

�������� ���� ��� �������� �� ���� ����8 �-�������� � ��� ��� ������� H���� �������� �� ���

9�� $��� ��� ��������� ���� 0&&2� &+B@&D&�

9�����*���� L�,�� ������ %�>�� ������� %�,�� :������ �>�� ���� ,�9�� .=='� %����������� ���$��� ���� �� ��

��� ����������� ��*����� �* ���� ����� �� �����8 � ������������ ����� ����� ��� ���� 3�� 0=B2� .(�+.<@

.(�+.=�

������ >���� "��� Q�� ������ >�� ������� :�� ������ >�� %�������-� 9�� :� ����� 7�7�� "�������� :�� %���J� 5��

�������/������ 1�� �������� :�� 9������� ,�� .==B� � ��������� ���� � ����H�� ��������� ���� ����� ��

����� �� �� ��� ���� �� ����� ����� ����� ��� � ���� 3�� 0=&2� =?+?@=?+D�

7**���� %� �� .=='� %���������� ����������8 ������ �� � ���� ������- �� ��� �� ���-� ��� 0:�����2 0.(2� .B&�

;� � � G����� G�� K�� �� :���� ���� 6�:�� "��� ���� ��:�� 6��� ��S�� ,������� ����� .===� G������� �*

���-0���/������2 ���-������ �� ���������� �������� ����� �� ����������� ��������-� ���� >����� 0&?2�

D+@'(�

G������ %�� "�� �������� K�� K��������� :�� �������� #�L�� ������ ��� &(((� �������� ������� ������

��� �� ����� ��� �* ������ ���� H��������� *��� -�� �� � �� ������ 9����� %��� 0+(2� &DD(@&DD<�

G��� 6���� 6��� 9�#�� �������� ����� K����-� 9� �� ����� >���� K��*M��� 6�#�� &(((� ���������� ����������

�������� ����� �������- �� �� �����/�� H��������� �� � ����������� ���� �� ��� 7��� 9��� %��� 0&B'2�

&D(@&D'�

G������ #�� 5���� 7�� ����� ��� K�-���� 7�� :�$�� ��� .=='� ��/ ���� ��� �������� ��������� �� ���$�

�$� �- ���������� �* ������������ ������� 9 ��� ���������� �* ��� ����� ������� "�*� ���� 0+?2� =?B@=<'�

>�-������� G���� ������� 7�� :�����/9��������� ,�� G������ ��� K������� 7�� G������ ,�:�� �*M��� ����� ������

:���� &(((� ����� ��������� ����� �� ��������� �-�������������- �� ����E�� �� ������ �� �������� ,� 7���

:� � 0.=&2� .+&B@.+?+�

� >��-� ������,�� .==D� � ������� ��H������ �* ��� �������� ���� *��� �� ���� �����- �* ���� ��7���-� 0.=2�

.+.@.++�

>��*H��� ,���� 9����� "�� %����H�� � ��� �������� %�:�� ������� ��� :���� K�� � "���� ��� .===� :��������

��������� �� �� � ���� ���� ����� 9��� 0=D2� B(?@B.<�

% �� & �����'� �� ��% ( �)���������� ������ � *" +,--./ .-!01.-", .(B=

Page 12: Stress, DNA damage and ageing — an integrative approach

>���� #�� !����� ��� .==&� ���-0���/������2 ���-������ �������- �� ���������� �����-��� �* .? ���������

������� ���������� $��� �������/�����H� ��*� ����� ����� ����� ��� ���� 3�� 0'=2� ..�DB=@..�D+?�

>������� "�� &(((� ���& ����� ��������� ��������� ����������� �� ���� >���� ���� 0.<2� .(&.@.(&+�

K���� 6�9�� ���$���� ����� ������ :�6�� R���� ��>�� 7����� 7�� #������ ��� ��J��������� %�"�� #����� ,�K��

:�-������ :�� 6������� %���� .===� 5��������� �* ���������� ������ ��� ��$�� �* ���� ������ ������ ����

:� � 0B2� ..+<@..D(�

K��� �� R���� ������� ��� #����� :�� 5��$�� :�� 1����� :�� K������ ��� #������� R�� #����$�� :�� :�������

��� ����� �� 1�� ������� ��� .===� ��������� ��$�� *������ ����� ��*� ����� �� ����- ����� �* �������

���������� �� ����4��� ���������E����� �� ���� ������ ��� ���� ���� ��������� ��� > ����

:��� 9��� ���� 0.=2� &?++@&?D&�

K����-� 9� �� .==.� �������� ����8 ������� ����� �� ������ ���� ����O :���� %��� 0&B+2� &D.@&'&�

K���� %�6�� �����$� %� �� .=D<� 9���������� ���$��� ���-���������� ��� ��������/������ �� ��*�/���� �� �

����� �* ��������� �������� ����� ����� ��� � ���� 3�� 0D.2� &.+=@&.D?�

K�-M���� "�� .=DD� ��� ������� ����� *�� ��������� ���� 5�8 G����� 9�� K�-M���� "� 07 ��2� K�� ���� �* ���

����- �* ����� L�� ������� %������ � ��$ R���� ��� .B=@.'+�

K�-M���� "�� :������� � ����� .=+.� ��� ������ ���������� �* ���� ����� ���� �������� 7��� 9��� %��� 0&B2�

B'B@+&.�

5���� ��� ��������� 9�:�� #���������� :�� >������� "�� &(((� ��������������� �������� �� �������- �������

���& �� �� ���/ ���� ��� ������� �����-����� ����� 0<(?2� D=B@'((�

#������ ��� ������ :�7�� #���$�� � �� �� .===� �������� ����������� ���$��� ��������� ��*� ���� �� �������

���������� �� ������� G��� %� ��� ���� :� � 0&+2� <=B@B((�

#����� ��� ,�� �������� ��� ���� R�� K�� -� ��� � "��� ��� .===� �B?/ �� ��:/ ���� ��� ��������� �� �� �-

��������� ������ �%G&� ������� 0&'?2� .?&.@.?&B�

#�*����� ��K�� �����-���� ��� 1��������� R�� ���� ���� ��7�� �������� >�>�� .==?� �����H� �������-��� �������

�* ���-0���/������2 ���-������8 �� ����- ������ �* �����������-/�� �� ���������� 9����� %��� 0B?2�

?=D+@?='B�

#���$�� � �� �"�� .=DD� 7������� �* ����� ����� 0&D(2� ?(.@?(<�

#���$�� � �� �"�� .==+� K��� ����������� ������-� 0.'2� .((=@.(.+�

#���$�� � �� �"�� ���� � ����� &(((� 6�- � $� ��O ����� 0<('2� &??@&?'�

#���$�� � �� �"�� #�$�� � ��� .==D� ���$��� �����- �* ���� 7��� >�������� 0?&2� ?=B@?==�

#���$�� � �� �"�� G���������� 9�� .==&� 5� ��� �� ������� �� �� $�� ������O ���� ��$ R��� ��� � ����

0?.+2� <.&@<.D�

#�$�� � ��� #���$�� � �� �"�� .==+� � ���$��� �����- �* ����8 ��� ������������ �* �*������ �������� ����

�������� ��������� *��� �� ����� �� ��������� �� ��� ���� �������� :���� %��� 0?.+2� &(=@&?+�

#�$�� � ��� #���$�� � �� �"�� &(((� ���������� �* �*������ �������� ��� ����� ���-� ��� ����� �*

���� ��������� �� ��� �������� ���� �� ��� ���� �* ����/������� �� ��� �� ������ ,� ������ ���� 0&(&2�

.<B@.+(�

#!����� ,�K�� :!����� :�� ,�������� :�#�� ������/:�-�J���� ,�� 9�-��� ��� ,�������� 7�"�� !����� ��� .==B�

����/ ������� ���������� �* ���-0���/�����-�2����� �������E�� ����� ������ ����/���� ������ ��

�/����-�/� �/�����/�/���������� ��� �� ��� ��� ����� ��� ����������� �* � ���-��� ���� ���������

:��� 9��� ���� 0.B2� ?.B<@?.+?�

#!����� ,�K�� :!����� :�� !����� ��� .==+� �����/ ������� ���������� �* ���-0���/�����-�2����� �����������

���������/�� �� ��� �����H������ �� �L<(/�����*���� 9������ ������� ������ 9����� %��� 0B+2� &D.B@

&D.D�

"����$����� %���� 9������-� ��G�� ������� ��:�� K�$���� ��� .==D� :�������� �������� ���� �������8

���� ��-� �����������- �� ������� ���� � >����� 0.?2� <B(@<BB�

"�������� :�K�#�� G��� ,�� �� ��$�� 6�K�� 7���$� �7�� ������ ��:�� ������� "���� G��� 6���� L�����������

�� .==B� 9������� ������ ��� ���������� �� -�� �� ��������� ����� ��� ������� �**�������� �����-�

���� ��� %��� 0&?2� ?&<<@?&B.�

"� ��� � L�� &(((� ��� �� �8 ����������� �* ���������� ������� ����� ������ �* ���� ����� �������

:���� %��� 0<B.2� &&D@&<(�

:������� 3�:�� 9����E� 7���� ����� ����� �������� 9�� "��� ���� ��:�� &(((� ���������� �* ����� ��������� ��

���� H��������� ����� �� ����������� ����������� 7��� 9��� %��� 0&B+2� &=.@&==�

% �� & �����'� �� ��% ( �)���������� ������ � *" +,--./ .-!01.-",.(+(

Page 13: Stress, DNA damage and ageing — an integrative approach

:������ >�:�� ���� � ����� ,������� ��7�� .==+� >������ ����-��� �* ����8 ���� �* ��� ����� ���� ��

������������� ��������� ��� >����� 0.?2� &B@?<�

:����� ��� %��������*�� ,�� :����� ��� >���� :���� 6������ ��6�� 9��-���� ��7�� 6������� ��9�� :��*��-� ��

������$� ��%�� "����$� >�,�� &(((� 7�������� �* ��*�/���� $��� ������� � �������A�������� ���������

������� 0&'=2� [email protected]+=�

:�-��� %�� :!����� :�� ������ ��� #!����� ,�K�� !����� ��� &(((� ������� �������� �* ���-������/�� ��

������/�������� �������� �- ���-0���/������2 ���-������/. �������-� 5��� ,� 9����� 0''2� ?B.@?BB�

:��������� 7�� >������ :�� :���� ��� �������� >�� %���� �� ��� ��� ��H� ����� "��*�������� "�� �������� ��>�� .===�

��� �++��� � ����� ������� �������� ��� ����� ������ �������� �� ��*� ���� �� �������� ����� 0<(&2�

?(=@?.?�

:�������� :�� L�������� 6�� !����� ��� :�P�������/ � :����� ,�� #!����� ,/K�� K���J������� ,�K�,�� � :�����

>�� .==?� ��� ���-0���/������2 ���-������ ���/��� �� ����� ������ ���-������/�� �� ��� ������

�-������� �� ����� ������ 7: 1� ,� 0.&2� &.(=@&..D�

:����� :/"�� :!����� :�� ����!������ G�� !����� ��� .=='� 5������� ���-0���/������2 ���-������ �������- ��

�-����������� ���� ����� *��� ������������� ,� :��� :� � 0D+2� ?<+@?B<�

:!����/K�!����� ,�� .='=� 9-��������/�/��� ��� �H����� ��� ���-��-��� �� ��� ���� ����� � �� ��/������

����������� � ������������� �����-���������� �� -� ��� ,� ������� 0.?<2� [email protected]?�

:!����/K�!����� ,�� ������� ��� ������ �������� #�� .==?� ��**����� �� ��� �-��� �E����� �������� �* �������� ����

��� �� �-�������� � ��� ���/ �H����� ���������� ����� H���� �� ��� �� ���-� L�����$� ����� 0�<&&2�

[email protected]

� :����� >�� :�P�������/ � :����� ,�� .==<� ���-0���/������2 ���-������8 � �������� ����/������� ���� �

������� ���� 0.=2� .D&@.D+�

� :����� >�� ������ �� 07 ��2� &(((� ���- 0���/%����-������2 %��������� ��� ����� �� ������ �������� ��

9��� ����� 1�*�� 3��������- ������ 1�*�� �

����� 9�� ���E����� :�� ����� �� %�� %����� "�� !����� ��� ��������� ��5�� .==D� :������������� ������� ��

� ����*- ��������� ���� ������ 7��� 9��� %��� 0&?<2� .D<@.DD�

1H�� %�� 6��� ��9�� :������ � K�7�� ��������� #�"�� ����� ��� .===� �������� �**��� �* ���� ��������� �������

�� ����������� ������ ����� ����� ��� ���� 3�� 0=+2� ..�<?<@..�<?=�

1������ G�,�� .===� %��������� �� �� ������ ����� �� � �����4���� �* �*������ �G/� ���������� �� ���-0���/

������2���-������/. �H����� ����� 7: 1 ,� 0=+2� <<<+@<<B<�

1��������� ��:�� .=D?� � �����- �* ���������-8 ��� ���������� ���-�� �* �������� ����� �� ��E-���

�-������� �* ���-������� �� �� ��������� ����H����� �* ��� ����������� ,� ������ ���� 0<.2� .'.@.=(�

��������� ��� �����E��� >�� ��� ��������� ��� .=='� ���*�������� ���������� �* �����/����� � ������ ��

��������� �* ���� H���������� 7��� 9��� %��� 0&?=2� .B&@.+(�

��������$� ��7�� .==<� ��� ������ �� ��� �������� �* �������-8 � �������� ����-���� ,� ������ ���� 0.D(2�

&=.@?((�

%������ ��5���� ��������� 1� 07 ��2� .==+� :������� >��������- � %������� ����� �� ���������������

������ ��$ R����

�����E��� >�� G��� ,�� .=='� ������� ��� ���������� ������� �� ��������� �� �-�������/������ H����������

,� >�������� �� ���� ���� :� � ���� 0B?2� <?'@ <<&�

�����E��� >�� ������ ��� :������ 3�� 6��� %�7�� .===� �������� ��������� ������ � �B?/ ���� ��� ���� �-���

������ ��� ���������� �* >/���� ����� ����� � ��� *�������� 1������ 0.'2� B.<'@B.B'�

�������� ����� 9���� 7�� 6������� ����� 9���� ��� G��� 6���� .===� :��������- ����-��� �* �����������

����������� 9��� ���� 0=2� =?=@=<B�

������ ��� �����E��� >�� ��� ��������� ��� .=='� ���������� �������� ��������� �� H��������� �*��� ����� �

����� � �* ���M���-� G���� %� ��� ���� :� � 0&<2� ''B@'=?�

������ ��� &(((� ����-���� �������� �������� ��������� �� ���� ������ 9��� ���� 0.(2� .&==@.?(&�

��E�� ����� #���$�� � �� �"�� &((.� � ���������� �� �� �* ���� ����������� ���������� ���� �� ��������

���������� ��� ����� ������� �� ������� �������� �� ������ �� �������� ���� ���� ,� ������ ���� 0��

�����2�

������/:�-�J���� ,�� #!����� ,/K�� ������� K�� !����� ��� .===� �����/ ������� ���������� �* ���-0���/

�����-�2����� ����������� ���-������/�� �� ������/������ ��������� �� 9������ ������� ������ :��� 9���

������� 0.=?2� ?.@?B�

% �� & �����'� �� ��% ( �)���������� ������ � *" +,--./ .-!01.-", .(+.

Page 14: Stress, DNA damage and ageing — an integrative approach

��������� 1�� :� ����� 7�7�� ��� ��������� ��� &(((� 9������ �� �������� ���������� �* ������/�� ��

���������� 0�5��2 �* ���� ����� �������� H��������� �� �������-���� 7��� >�������� 0?B2� =&D@=<B�

L�E���� K�� ��������� ��� .==+� G��� �������� ���� �� �B? �� ����� �� ���������� �* � ���/ ���� ����$�- ��

����������8 ��� �������� ����A��� ���� �� �� �* ���� ���� 7��� >�������� 0?.2� &=B@?(.�

L�E���� K�� 6���� :���� �������� %�9�� �������� ����� 6� R���� ����$������ 9�K�� �������� >�>�� ��������� ���

.==D� ��:/ ���� ��� �������� ���� �� ��� ���� ����� H��������� �� ��� ���� ��� �� ��� ����/

������������� ���������� �* �B? ������� �������� ���-0���/������2 ���-������� 7: 1 ,� 0?.2� +(.'@+(??�

L�J� ,�� .==(� ��� ��4���� ������ �� ���8 ��$ *��4���� ��$ ���������O ��� 0&2� &&D@&&=�

L���� K�� "��� ����� #������-� >�� G����� � :�� K���-� ��� .===� �������� �* #'+ ����� ����- ����� �*

���������� �� ����� ����� ����� ��� � ���� 3�� 0=+2� .(�DD(@.(�DDB�

6������� ��9�� .==&� :������� ���� �������8 � ���� �� *�� ��� �� ���������� �������O ������� 0&B+2�

+&'@+?&�

6�� �� >�� ������� 5�� � 6��� ,�� :������ K�� ,�������� %�� L������� 9�,�� ��� ��� ��� ����� K�� ������� ���

K���J������� ,�K�,�� .==D� ��������� �* ���� 7%99. ������ �� � ����� ������ �-� ���� $��� ��$��

*������ ������ ������������� �� ����������� 9��� ���� 0D2� <&D@<?=�

6������/���$����� K�� 6������� K�>�� >����� �� ���$����� :�� K�����/#�**����� :�� .==<� 9����������

���$��� ���������� �� ��� ������ �� ����� *��� -�� �� �� �� ��� ��� �� �� �������� ���

�-� ������ :���� %��� 0?.+2� ?D@<'�

6��� #�#�� 9���� ��� 6������ ��%�� >������� ��� 9�� ���� ,�� ��� 9�� ����� �� ��7�� % ����� #�"�� >��������

>�,�� 9���� "�� ���� G�6�� �������� %���� &(((� �������� -�*������ ������� ��� ������ �� ��������

����������- �� ����E�� �� ������� ���� >����� 0&+2� 'B@''�

������� L���� .==B� ���������8 ������� �� � ������ ��� �� � ������� 0&D(2� .+(.@.+(D�

��� ��������� ��� &(((� ��� ���� �* ��� ����� ������ �� �������� ����� �������� �� ����������� �����������

���� �R ��� ���� 0=('2� ==@..(�

��� ��������� ��� �����E��� >�� ��!!���� 6�� "��E�� 9�� .==B� :�� �-������� �������� ��������� �� ��������

�����*������� �* H���������� � �� �� *�� ����������� 7��� 9��� %��� 0&&(2� .'+@&.?�

��� ��������� ��� ������ %�� ������ ��� &(((� ���������� �* �����/����� ������ �� ��� ��J�� ���� �* ��������

��������� �� ���� H���������� G��� %� ��� ���� :� � 0&'2� +<@D<�

��� ��������� ��� ������ L�� "����E� :�� �����E��� >�� "��E��/>��T�������� %�� >�T���� %�� %����� ���

���������/��������� 7�� &(((� ����� ��������� �� �������� $��� ������� �������8 �� �� ������ �* ��$

������� ����� �������- �� � �������� ��������� *�����O "��� 5������ 0'(2� [email protected]<D�

% �� & �����'� �� ��% ( �)���������� ������ � *" +,--./ .-!01.-",.(+&