stemi – die neuen esc-leitlinien. was hat sich geändert? · universitÄt leipzig h e r z z e n t...

UNIVERSITÄT LEIPZIGH E R Z Z E N T R U M

STEMI – Die neuen ESC-Leitlinien. Was hat sich geändert?

Holger Thiele

Klinik für Innere Medizin/Kardiologie, Universität Leipzig – Herzzentrum


40 Min. ca. 25% Nekrose

Jennings et al. Circulation 1983;68:25-36

3 h ca. 60% Nekrose

24 h >90% Nekrose

Auftreten von No-reflow (Mikrovaskuläre Obstruktion)

Wellenfrontphänomen - Tierversuch


Zeitliche Faktoren und Mortalität

Boersma E. et al. Lancet 1996; 348:771-775De Luca et al. Circulation 2004;109:2737-2743

0

20

40

60

80

100

1/2h 1h 3h 6h 9h 12h 15h 18h

Goldene Stunde

Lyse

Ger

ette

te L

eben

/ 10

00 B

ehan

delte

Symptombeginn - Lyse

Anstieg der relativen Sterblichkeit7,5 % / 30 Min. Verzögerung

PCI

60 120 180 240 300 360

12

10

8

6

4

2

01-

Jahr

esst

erbl

ichk

eit (

%)

min

Symptombeginn - PCI


0102030405060708090

EMIP

GREATM

ITI

ASSENT 3+

Berlin ISIS

GUSTO I

Injec

tGUST

O III

ASSENT 3Gre

ensb

oro

NRMI 3

/4PAM

I -Ste

nt

(%)

< 2 h< 1h

Reperfusion < 2h nach Reperfusion < 2h nach SymptombeginnSymptombeginn

43%

61%

80%

56%

62%

15%27%

19%28% 28%

12% 13% 14%

Prähospitale Lyse

Intrahospitale LysePCI


Lyse vs. PCI - Metaanalyse randomisierte StudienPCI besser Lyse besserStudie

ZijlstraRibieroGrinfeldZijlstraAkhrasWidimskyDe BoerWidimskyDe WoodGrinesGibbonsRibichiniGarciaGUSTO IIbLe MayBonnefoySchömigVermeerAndersenKastratiAversanoGrinesHochman

Gesamt

LyseN Tod (%)149 11 (7%)50 1 (2%)58 8 (14%)53 1 (2%)45 4 (9%)99 14 (14%)41 9 (22%)421 42 (10%)44 2 (5%)200 13 (7%)56 2 (4%)55 3 (6%)94 10 (11%)573 40 (7%)61 2 (3%)419 16 (4%)69 5 (7%)75 5 (7%)782 59 (8%)81 5 (6%)226 16 (7%)66 8 (12%)150 85 (56%)

3872 360 (9%)

PCIN Tod (%)152 2 (1%)50 3 (6%)54 5 (9%)47 1 (2%)42 0101 7 (7%)46 3 (7%)429 29 (7%)46 3 (7%)195 5 (3%)47 2 (4%)55 1 (2%)95 3 (3%)565 32 (6%)62 3 (5%)421 20 (5%)71 3 (4%)75 5 (7%)790 52 (7%)81 2 (3%)225 12 (5%)71 6 (8%)152 71 (47%)

3867 270 (7%)

Keeley, et al, Lancet 2003; 361:13-20

0 1.0 2.0 3.0 4.0

Mortalität


0

20

40

60

80

100

Streptokinase tPA PTCA

< 2 h

2-4 h

4-6 h

> 6 h

TIMI 1 GUSTO-1 PAMI-Stent

TIMI Fluss 3 [%]

Zeitverzögerung und Offenheit IRA

rPABode C

Circulation 1996


OR 30-Tage Mortalität

PCI besser Lyse besser1 1,50,50

Boersma E et al., Eur Heart J 2006;27:779-788

0 – 1 h

>1 – 2 h

>2 – 3 h

>3 – 6 h

>6 – 12 h

Alle Patienten

Verzögerung vor 1. Kontakt

0,63 (0,42 – 0,84)

Vorteil der PCI in Abhängigkeit von Behandlungsverzöge rung

22 randomisierte Studien; 6763 Patienten


Prähospitales Management bei STEMI

Infarkt-Symptome

Notarzt

Transport

PCI-Krankenhaus(24h/7Tage)

Prähospitale Diagnose

(12-Kanal-EKG), Triage,

Behandlung

Hausarzt Selbsteinweisung

Selbsttransport

Nicht-PCI-Krankenhaus

Transfer

Zu vermeiden

ESC STEMI Guidelines. Eur Heart J.2008;29:2909-2945

= bevorzugte Strategie


Reperfusionsstrategien bei STEMI


PCI-Krankenhaus(24h/7 Tage)

Rettungsdienst Nicht-PCI-Krankenhaus

Zeit-limit

PCI < 2 h möglich*

PCI < 2 h ∅∅∅∅ möglich#

Primäre PCI

Prä, in-hospitale Lyse

Erfolg∅∅∅∅ ErfolgRescue PCI

Frühe PCI(3-24 h nach

Lyse)

2 h

12 h

24 h

1. med. Kontakt

# wenn PCI < 2 h ∅∅∅∅ möglich -> Lyse so früh, wie möglich

* Zeit 1. med. Kontakt bis PCI muss < 90 min sein, bei Patienten mit Symptomdauer < 2 h

= bevorzugte Strategie


50 km

Katheterlabordichte in Deutschland

-> Primäre PCI sollte immer möglich sein innerhalb der Zeitvorgaben


Netzwerke

St. Georg-Krankenhaus

Diakonissen-Krankenhaus

Friesen-Krankenhaus

Elisabeth-Krankenhaus

Universität Leipzig

Herzzentrum

Park-Krankenhaus

NEF Nord

NEF Ost

NEF Mitte

NEF West

NEF Süd

NEF KT Ost/West

KH Torgau

KH Weißenfels

KH Naumburg KH ZeitzKH Zwenkau

KH Altenburg

KH Grimma

KH Wurzen

KH EilenburgKH Schkeuditz

KH Bitterfeld

KH Delitzsch

KH Riesa

KH Leisnig

KH Döbeln

NEF Bad LausickNEF Schmölln

35 km


Zeitliche Einflüsse – Direkte PCI-Einweisung

0 80 160 240 320 400 4800

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

Symptom-Ballon-Zeit

P<0.001

Minuten

Ant

eil d

er P

atie

nten

(%

)

Rettungsdienst-PCI-Center direkt

Rettungsdienst-Nicht-PCI-CenterVerlegung PCI-Center

Le May et al. NEJM 2008;358:231-240


Deutsche Leitlinien Deutsche Leitlinien -- ZeitlimitsZeitlimits

Erstkontakt bis prErstkontakt bis präähospitale Lysehospitale Lyse < 30 min.< 30 min.Einleitung intrahospitale Lyse Einleitung intrahospitale Lyse ((„„doordoor--toto--needleneedle““)) < 30 min.< 30 min.

Max. tolerabler Zeitverlust PCI vs. LyseMax. tolerabler Zeitverlust PCI vs. Lyse 90 min.90 min.

Erstkontakt bis PCI Erstkontakt bis PCI ((„„contactcontact--toto--balloonballoon““)) < 120 min.< 120 min.Einleitung primEinleitung primääre PCI re PCI ((„„doordoor--toto--balloonballoon““))

mit Ankmit Anküündigungndigung < 30 min.< 30 min.ohne Ankohne Anküündigungndigung < 60 min.< 60 min.

Deutsche Gesellschaft für Kardiologie, Z Kardiol 2004


Door-to-Balloon-Time - Real Life

HZL Uni St. Georg

Facilitated PCI

0

20

40

60

80

100

120

140

min

78 ± 32

p=n.s.p=n.s.

p=n.s.

67 ± 21

n=42

61 ± 21

n=23

Primäre PCI

117 ± 18109 ± 34

95 ± 37

n=101 n=9n=23

p=n.s.p=0,003

p=n.s.

n=11

78 ±±±± 32

Thiele et al, Eur Heart J 2005


Door-to-Balloon-Time HZL seit 07.11.03

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

82 ± 35

32 ± 8

Ab 11/03Vor 11/03

Range 10-103 min.


Door-to-Balloon-Time HZLhttp://www.uni-leipzig.de/~kard/d2bt/


Ziele pharmakologische Therapie

PharmakologischeRekanalisation

PräventionRe-Okklusion

Prävention distale Embolisation

Verbesserung Perfusion

PCISymptombeginn

Zeit


Antiplättchen-Therapie

KollagenThrombin

TXA2

ADP Rezeptor (P 2Y12)

Rezeptor

TXATXA22

ADP

ADPADP

GP-IIb/IIIaAktivierung

COX

Clopidogrel

Tiklopidin

Aspirin

ADP = Adenosindiphosphat, TXA2 = Thromboxan A2, COX = Cyclooxygenase.

Adaptiert nach Schäfer et al. Am J Med 1996;101:199-209


ALBION -StudieOptimale Clopidogrel Loading Dosierungen

�� p< 0,05 vs. 300 mg LD

Verkürzte Zeit bis zur höchstenInhibition

Maximale Inhibition der Plättchen-Aggregation (5 µM/L ADP)

0

5

10

15

20

25

30

35

40

45

1 2 3 4 5 6 24

Zeit (h)

(%)

In

hib

itio

n

300 mg LD600 mg LD900 mg LD

Montalescot et al. JACC 2006;48:931-938


Clopidogrel bei STEMI

Vlaar et al; Circulation 2008;118:1828-1836

0

5

10

15

20

25

30

35

40

TIMI-Fluss Mortalität Tod/MI

Clopidogrel präPCIClopidogrel postPCI

%

p<0,001 p<0,001 p<0,001

26 randomisierte Studien; N=8429 Patienten: 4114 Loading-Dose 300 mg, 4315 Clopidogrel im HK-Labor



KollagenThrombin

TXA2


Rezeptor

TXATXA22

ADP

ADPADP


COX

Clopidogrel

Tiklopidin

Aspirin



Gp IIb/IIIa-Inh.


Abciximab i.v. + PCI- Mortalität 6 Monate Meta-analyse -

De Luca et al. JAMA 2005;293:1759-1765

RAPPORTISAR-2

ADMIRALCADILLACPetronio et al

Zorman et alACE

No. Tod/No. Patienten (%)

Kontrolle (n=1916) Abciximab (n=1996) Abciximabbesser

Kontrollebesser

P-Wert

0,830,33

0,130,830,150,04

0,04

0,01

11/242 (4.5) 10/241 (4.1)17/200 (8.5) 12/201(6.0)

11/151(7.3) 5/149 (3.4)

45/1030 (4.4) 44/1052 (4.2)

6/45 (13.3) 2/44 (4.5)

7/51 (13.7) 5/112 (4.5)

21/197 (10.5) 10/197 (5.0)

118/1916 (6.2) 88/1996 (4.4)

Odds Ratio (95% CI)0,1 1,0 10,0

Total


CADILLAC

RAPPORT

ISAR-2

ACE

ADMIRAL

0

100

20

40

60

80

0 5 10 15

Mortalität in Placebogruppe nach 1 Jahr (%)

Mor

talit

ätsr

eduk

tion

in

Abc

ixim

ab-G

rupp

e (%

)

GP IIb/IIIa-Inhibitoren zur PCI

Größeres Benefit bei höherem Risiko

Aber: Wann ist der optimale Zeitpunkt des Beginns?


Up-stream Gp IIb/IIIa?

p<0,05P=0,007P=0,05

P=0,14 P=n.s.

EGYPT EURO-TRANSFER APEX-MI

FINESSEON-TIME 2

3,2

4,8

0123456789

10

3,8

7,5

0123456789

10

2,5

6,5

0123456789

10

%

5,54,5

0123456789

10

2,3

4

0123456789

10

% %

%%

upstream

im HK-Labor

Mortalität

De Luca et al. Heart 2008; doi:10.1136/hrt.2008.141648Huber et al. Circulation; 2007;116;II-673 /Abstract)

Dudek. et al. Eur Heart J 2007;38;(Abstract)Van’t Hof et al. Lancet 2008; 372;537-546 Ellis SG et al; NEJM 2008;358:2205-2217

vs. Placebo

Register

Post-hoc Analyse

Meta-analyse

Post-hoc Analyse


Primäre PCI mitAbciximab im HKL

N=806

HK-Labor antizipierte Verzögerung 1-4 h

FINESSE Studie

R

Reteplase/Abciximab Facilitated

Primäre PCIN=828

?Abciximab FacilitatedPrimäre PCI

N=818 ?

?

Ellis SG et al; NEJM 2008;358:2205-2217


Primärer kombinierter Endpunkt

10.7%

10.5%

9.8%

Tage

0 30 60 90

2

4

6

8

10

12

14

16 Primäre PCI

Reteplase/Abciximab Facilitated PCI

Abciximab Facilitated PCI

Tod

, Kam

mer

flim

mer

n >

48

h na

ch R

and.

, C

HF

, kar

diog

ener

Shc

ok(%

)

Ellis SG et al; NEJM 2008;358:2205-2217


Primärer Studienendpunkt DE-MRI

0

5

10

15

20

25

30

i.v. i.c.% LV

IS

23,4(13.6; 33.2)

15,1(6.1; 25.2)

p=0,01

IS

p=0,01

MO früh

1,1(0.0; 3.7)

3,4(0.1; 7.3)

MO früh

p=0,02

MO spät

0,1(0.0; 1.6)

1,1(0.0; 2.8)

MO spät

LIPSIAbciximab

Thiele et al. Circulation 2008;118:49-57


Ereignisrate (Tod, Re-MI, neue CHF, TVR) 30 Tage

LIPSIAbciximabp=0,06

Tage nach Randomisation

%

i.c.

20

15

10

5

0

0 5 10 15 20 25 30

i.v.

Thiele et al. Circulation 2008;118:49-57


Studiendesign Abciximab-STEMI

Randomisation (n=1868)

Abciximab i.v. (n=934) Abciximab i.c. (n=934)

Kontrolliert, randomisiert, Multicenter, open-label1) Angina > 30 min, < 12 h; 2) 12-Kanal-EKG: STEMI; 3) Einwilligung

Primäre PCI Nach Drahtpassage Abciximab-Bolus i.v.

Primäre PCINach Drahtpassage Abciximab-Bolus i.c.

Abciximab i.v. kontinuierlich Abciximab i.v. kontinuierlich

EKG 90 min + 24 h nach PCI EKG 90 min + 24 h nach PCI

CK + CK-MB alle 8 h für 48 h CK +CK-MB alle 8 h für 48 h

Postinfarktmobilisierung EKG 90 min + 24 h nach PCI

Entlassung bzw. AHB Entlassung bzw. AHB

90 Tage Follow-up: Primärer Endpunkt 90 Tage Follow-up: Primärer Endpunkt

12 Monate Follow-up (telefonisch) 12 Monate Follow-up (telefonisch)

TIMI-Fluss prä + post PCI TIMI-Fluss prä + post PCI

Cor

e-La

b



KollagenThrombin

TXA2


Rezeptor

TXATXA22

ADP

ADPADP


COX

Clopidogrel

Tiklopidin

Aspirin



Prasugrel


Studien-Design TRITON-TIMI 38

Doppelblind

ACS (STEMI oder IA/NSTEMI ) & geplante PCIASS

PRASUGREL60 mg LD/ 10 mg MD

CLOPIDOGREL300 mg LD/ 75 mg MD

1o Endpunkt: CV Tod, MI, Apoplex2o Endpunkte: CV Tod, MI, Apoplex, erneute Ischämie

CV Tod, MI, dringende TVRStentthrombose (ARC definitiv/wahrscheinlich)

Sicherheit: TIMI Major + Lebensbedrohliche Blutung, Substudien: Pharmakokinetik

Median Therapiedauer – 12 Monate

N= 13,600

Wiviott et al. NEJM 2007;357:2001-2015


0

5

10

15

0 30 60 90 180 270 360 450

HR 0,81(0.73-0.90)P=0,0004

Prasugrel

Clopidogrel

HR 0.80P=0,0003

HR 0.77P=0,0001

Tage

Prim

ärer

End

punk

t(%

)

12,1(781)

9,9 (643)

PrimPrim äärerrer EndpunktEndpunkt -- CV CV TodTod , MI, Apoplex, MI, Apoplex

NNT= 46

N= 13,608N= 13,608 LTFU = 14 (0,1%)LTFU = 14 (0,1%)



Netto klinischer BenefitTod, MI, Apoplex, Major Blutung

0

5

10

15

0 30 60 90 180 270 360 450Tage

End

punk

t(%

)

HR 0.87P=0.004

13.9

12.2

Prasugrel

ClopidogrelN= 13,608N= 13,608

-23

6

-25

-20

-15

-10

-5

0

5

10

EreignisseEreignisse pro 1000 pro 1000 PatientenPatienten

MIMI Major Major BlutungenBlutungen(non(non --CABG)CABG)

++GesamtGesamt

MortalitMortalit äättClopidogrel 3.2%Clopidogrel 3.2%Prasugrel 3.0 %Prasugrel 3.0 %

P=0,64P=0,64



Netto klinischer BenefitBlutungs-Risiko Subgruppen

Gesamt

>=60 kg

< 60 kg

< 75

>=75

Nein

Ja

0.5 1 2

FrühererApoplex/ TIA

Alter

Gewicht

Risiko (%)

+ 54

-16

-1

-16

+3

-14

-13

Prasugrel Besser Clopidogrel BesserHR

Pint = 0,006

Pint = 0,18

Pint = 0,36

PostPost --hoc Analysehoc Analyse


Thrombektomie


Thrombektomie + Distale Protektion


Thrombektomie + Stenting vs. konventionelle PCI

Svilaas T et al. NEJM 2008;358:557

TAPAS trial

17

26

3741

45

32

05

101520253035404550

Thrombektomie Konv. PCI

Pat

ient

en (

%)

0/123 17

26

3741

45

32

05

101520253035404550

Thrombektomie Konv. PCI

Pat

ient

en (

%)

MBG 0/1MBG 2MBG 3

1071 STEMI Patienten

535 Thrombektomie 536 konventionelle PCI

Primärer Endpunkt Blush-Grad ST-Resolution

P<0,01 P<0,001


Vlaar et al. Lancet 2008;371:1915-1920

Mortalität 1 Jahr Mortalität, Re-MI 1 Jahr

0 100 200 300 400

0

2

4

6

8

10

12

0 100 200 300 4000

2

4

6

8

10

12

Zeit (Tage) Zeit (Tage)

Mor

talit

ät (

%) Log-rank; p=0,04

Thrombektomie

Konv. PCI

Log-rank; p=0,008

Thrombektomie

Konv. PCI

Thrombektomie + Stenting vs. konventionelle PCI


Thrombektomie – Meta-Analyse

De Luca et al Eur Heart J 2008;29:3002-3010

Mortalität

PIHRATE

EXPIRA

DEAR MIDe Luca et al

Export

VAMPIRETAPAS

REMEDIA

Total (95% CI)

Behandlungn/N

Kontrollen/N

OR(95% CI)

0/882/381/87

0/24

0/740/38

3/120

0/74

37/120121/1200

Kontrolle besserThrombektomie besser0,1 0,2 0,5 1 2 5 10

Export Study1/26

5/129

3/100 3/943/48 3/48

1/179 1/174

11/529 21/531


ESC Leitlinien-Empfehlungen



� STEMI → Triage zur primären PCI (kurze DTB!)

(außer: sehr lange Transportwege, VWI + <65 Jahre + Symptome < 2h dann prähospitale Lyse)

� Direkte Einweisung in PCI-Zentren (wie bei Polytrauma)

� Ko-Medikation Heparin, ASS, Clopidogrel

� Thrombektomie erwägen

� Im Katheterlabor Gp IIb/IIIa-Inhibitor

Schlussfolgerung


Zunahme der Prähospitalzeit in Deutschland

Mark et al, Deutsches Ärzteblatt 2006

166176

192180

0

50

100

150

200

1994-1996 1997-1998 1999-2000 2001-2002

P<0,001 für Trend

Prä

hosp

italz

eit i

n m

in.


Vielen Dank

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