Statine: futuro

Fattori di rischioper malattia coronarica e ictusIpotetica rappresentazione dell’importanzarelativa dei FR

Malattia coronaric

a Ictus

Malattia vascolare

Ipertensione

Ipercolesterolemia

Delanty N et al., Stroke 1997; 28:2315-2320

Heart Protection Study Collaborative Group. Lancet 2004; 363:757-767

Ictus 4.3 5.7 0.75 <0.0001(0.66-0.85)

Ischemico 2.8 4.0 0.70 <0.0001(0.60-0.81)

Emorragico 0.5 0.5 0.95 0.8(0.65-1.40)

Eventi vascolari maggiori 19.8 25.2 0.76<0.0001

(0.72-0.81)

Precedenti eventi 24.7 29.8 NA 0.4 cerebrovascolari

p Rischio relativo

(95% CI)

Placebo%

(n=10267)

Simvastatina 40 mg %

(n=10269) Outcome

Effetti della simvastatina sull’ictus e sugli eventi vascolari maggiori

Statine e scompenso cardiaco

Kjekshus J et al, J Card Fail 1997; 3:249; Sacks FM et al, N Engl J Med 1996; 335:1001Segal R et al, Eur J Heart Fail 2000; 2:S96

4S CARE ELITE II

0

35

Svilu

ppo S

C (

%)

15

20

25

30

Pazienti con coronaropatia,no SC

(prevenzione)

0

35

Rid

uzi

one d

i eventi

coro

nari

ci

(%)

15

20

25

30

Pazienti con coronaropatia, FE 25-40%

(LVSD asintomatico)

0

35

Rid

uzi

one m

ort

alit

à (

%)

15

20

25

30

Pazienti con SC(SC sintomatico)

10 10 10

5 5 5

10.38.3

32

24

17.6

10.6

n-3 PUFA 1 g/die placeboR1

Rosuvastatina 10 mg/die placeboR2

Diagnosi clinicadi scompenso cardiaco

cronicoPazienti eligibili

Elegibili per terapia con statine

7.000 pazienti, 3 anni di follow-up

GISSI-HF: Disegno dello studio

GISSI-HF: Studio

•Centri di reclutamento: 348

•Avanzamento al 29 febbraio 2004

Popolazione:

R1 - n-3 PUFA vs Placebo: n. 4624

R2 - Rosuvastatina vs Placebo n. 3080

Rosuvastatina: la cristallografia ai raggi X fornisce il razionale molecolare

per la potente inibizione enzimatica

Istvan and Deisenhofer, 2001

Interazione di legame

Arg568 e sulfone

Rosuvastatina:il complesso HMG-CoAreduttasi ha piùinterazioni di legamedi qualsiasi altra statina

Caratteristiche principali di rosuvastatina

•Farmacologia ben definita– 85-95% dell’attività farmacologica è dovuta alla

rosuvastatina non modificata

– Escreta principalmente (90%) per via fecale

– Lunga emivita di eliminazione (19 ore)

•Metabolismo limitato in vitro e in vivo– Metabolismo non significativo attraverso il

citocromo P450

Olsson AG, Am Heart J 2002; 144:1044-1051

0

Pazi

enti

a t

arg

et

C-L

DL

(%)

100

60

80

Atorvastatina

87.1%40

20

Rosuvastatina

+2.4%+5.2%+5.2%

+11.3%

+18.1%

+82.1%

+58.6%

96.2%

20.8(n=140)

13.4(n=134)

Dose media (mg)

InsuccessiRaggiunto a 20mgRaggiunto a 10mg

Raggiunto a 80mgRaggiunto a 40mg

Rosuvastatina: percentuale di pazienti che raggiungono il target per le LDL-C raccomandato dalle Linee Guida a 52 settimane

Brown VW, Am Heart J 2002; 144:1036-1043

Rosuvastatina: percentuale di pazienti che raggiungono il target per le LDL-C raccomandato dalle Linee Guida a 52 settimane

Pravastatina

+29.5%

+30.5%

32.6 (n=120)

Simvastatina

+8.8%

+13.7%

+50.0%

36.3 (n=118)

Rosuvastatina

+2.1%+6.3%

+79.2%

13.8 (n=116)

0

100

60

80

40

20

Pazi

enti

a t

arg

et

C-L

DL

(%)

Dose media (mg)

InsuccessiRaggiunto a 20mgRaggiunto a 10mg

Raggiunto a 80mgRaggiunto a 40mg

Studio STELLAR

Adattato da Jones et al., 2003

C-LDL: variazione media rispetto al basale alla 6a settimana

Rosuvastatina

Atorvastatina

Dose (mg) [scala logritmica]

Simvastatina

Pravastatina

-60Vari

azi

oni del basa

le (

%) 0

0 20 40 8010

-10

-20

-30

-40

-50

*

*

*

Rosuvastatina: abbassamento del C-LDL

Olsson et al., 2001

C-LDL: variazione media rispetto al basale alla 6a settimana (Studio dose-ranging)

Placebo (n=31)

Settimana

-60

Vari

azi

on

i d

el b

asa

le

(%)

0

0 2 4 61

-10

-20

-30

-40

-50

Rosuvastatina 10mg (n=17)

-703 5

Studio STELLAR

Adattato da Jones et al., 2003

C-HDL: variazione media rispetto al basale alla 6a settimana

Rosuvastatina

Dose (mg) [scala logritmica]

2

Vari

azi

on

i d

el b

asale

(%

)

12

0 40 8020

10

6

4

**

Atorvastatina

0

8

10

****

***

p=0.124

Ipertensione* (n=282)

Aterosclerosi (n=221)

Diabete di tipo 2 (n=32)

Rosuvastatina: efficacia in sottogruppi

Blasetto et al, 2003

-40

Vari

azi

on

i d

al b

asa

le

(%)

20

TGC-HDL

10

-10

-30

-60

0

C-LDL

Età >65 anni (n=195)

Donne (n=303)

Donne post-menopausa (n=267)

Obesità (n=157)

-20

-50

6.59.48.69.19.89.49.2

-17-21-20

-17-20-20

-17

-48-46-47-48-51-50-51

Programma di studi Galaxy con rosuvastatina

Profilo lipidico aterogeno

+/- markers infiammatori

Riduzione nella morbidità

e mortalità CV

Aterosclerosi

StellarMercury IMercury II

OrbitalDiscovery

Comets

AuroraJupiter Corona

OrionMeteor

Asteroid

Completati; In corso

Rosuvastatina: studi in corso sull’aterosclerosi inclusi nel Programma GALAXY

Studio di 24 mesi, randomizzato in doppio cieco, per valutare attraverso risonanza magnetica e ultrasuoni la progressione dell’ateroma carotideo dopo trattamento con alti e bassi dosaggi di rosuvastatina

Studio di 24 mesi, randomizzato in doppio cieco, controllato verso placebo, per valutare rosuvastatina 40 mg sulla progressione dell’ateroma carotideo attraverso misurazioni dello spessore dell’intima media in pazienti a basso rischio, asintomatici con ipercolesterolemia

Studio di 24 mesi, in aperto, per valutare l’effetto di rosuvastatina 40 mg sulla regressione dell’ateroma coronarico in pazienti con malattia coronarica utilizzando le nuove metodiche di indagine IVUS e QCA

Rosuvastatina: studi in corso sulla riduzione della morbilità e della mortalità inclusi nel Programma GALAXY

Studio a lungo termine, randomizzato in doppio cieco, controllato verso placebo, per valutare gli effetti della rosuvastatina 10 mg sulla sopravvivenza e sugli eventi cardiovascolari maggiori, in soggetti con malattia renale terminale in emodialisi cronica

Studio a lungo termine, randomizzato in doppio cieco, controllato verso placebo, per valutare gli effetti di rosuvastatina 20 mg nella prevenzione primaria di eventi cardiovascolari in soggetti con bassi livelli di C-LDL ed elevati livelli di proteina C-reattiva

Studio a lungo termine, randomizzato in doppio cieco, controllato verso placebo, per valutare gli effetti di rosuvastatina 10 mg sul tasso di morbilità e mortalità cardiovascolare e sulla sopravvivenza complessiva in pazienti con insufficienza cardiaca cronica sintomatica ad eziologia ischemica