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SPRINT-Studie: Update pharmakologische Therapie der Hypertonie –Welche Blutdruckziele für welche Patienten?Prof. Dr. med. Martin Hausberg, Städtisches Klinikum Karlsruhe

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SPRINT-Studie: Update pharmakologische Therapie der Hypertonie – Welche Blutdruckziele für welche Patienten?

Der Autor:Prof. Dr. med. Martin HausbergKlinikdirektor Medizinische Klinik IKlinikum KarlsruheMoltkestraße 9076133 Karlsruhe

Review:Prof. Dr. med. Rainer Wessely, KölnProf. Dr. med. Frank Weber, Nordhorn

Transparenzinformation arztCME

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Prof. Dr. med. Martin Hausberg, Klinikdirektor Medizinische Klinik I, Klinikum Karlsruhe, Moltkestraße 90, 76133 Karlsruhe erklärt:

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Die Produktneutralität dieser Fortbildung wurde durch ein Review mit zwei Gutachtern gepruft.

Diese Fortbildung ist auf www.arztCME.de online verfugbar (PDF-Dokument zum Download und HTML5-Umsetzung). Die Transparenzinformationen sind fur den Arzt dort einsehbar. Eine mögliche Druckauflage wird vom Sponsor getragen.

(*) Die Sponsoringbeiträge können je nach Art und Umfang der Fortbildung unterschiedlich sein.

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Zertifizierte FortbildungSPRINT-Studie: Update pharmakologische Therapie der Hypertonie

26 % der deutschen Männer und 27 % der deutschen Frauen eine bekannte Hypertonie (> 140/90 mmHg). Die Hypertonieprävalenz in Deutschland beträgt ca. 30 % [Neuhauser et al. 2013]. Berechnungen des Statistischen Bundesamtes ergaben im Jahr 2008 für die Diagnose Hypertonie direkte Krankheitskosten in Höhe von 9 Mil-liarden Euro [Statistisches Bundesamt 2010].

3 Klassifikation der Hypertonie in den Leitlinien

Den europäischen Leitlinien [European Heart Journal 2013], der Deutschen Gesellschaft für Kardiologie (DGK) und der Deutschen Hochdruckliga e. V. (DHL) zufolge wird die Hypertonie (Praxisblutdruck) folgendermaßen klassifiziert und definiert:

• optimal: < 120 / 80 mmHg • normal: 120 - 129 / 80 - 84 mmHg • hochnormal: 130 - 139 / 85 - 89 mmHg • Hypertonie Grad 1: 140 - 159 / 90 - 99 mmHg • Hypertonie Grad 2: 160 - 179 / 100 - 109 mmHg • Hypertonie Grad 3: ≥ 180 / ≥ 110 mmHg• isolierte systolische Hypertonie: ≥ 140 / < 90 mmHg

Die Kategorie des Blutdrucks definiert sich durch den jeweilig höheren systolischen oder diastolischen Blutdruck.

1 Einleitung

Ein erhöhter Blutdruck gehört zu den wichtigsten Risi-kofaktoren für einen vorzeitigen Tod. Dies betrifft über eine Milliarde Personen und verursacht geschätzte 9,4 Millionen Todesfälle pro Jahr weltweit [WHO 2013]. In vielen Studien wurde der Zusammenhang zwischen Blutdruck, tödlichen und nicht-tödlichen kardiovaskulä-ren Ereignissen überzeugend dargelegt [Lewington et al. 2002]. Trotz der robusten Daten aus Beobachtungs-studien blieb jedoch lange unklar, welche blutdrucksen-kenden Therapieziele für welche Risikopatienten den größten Nutzen bringen. Aktuelle große Studien tragen zur Evidenzlage bei und geben jetzt mehr Sicherheit bei der Behandlung von Hypertonikern mit einem hohen kardiovaskulären Risiko.

2 Epidemiologie Einer Datenanalyse [Kearney et al. 2005] in verschiede-nen Ländern zufolge, betrug die Anzahl der Hypertoni-ker unter der erwachsenen Bevölkerung im Jahr 2000 26,4 % (Männer 26,6 %, Frauen 26,1 %). Demnach betrug die geschätzte Anzahl Erwachsener mit Hypertonie im Jahr 2000 weltweit 972 Millionen. Nach Schätzungen für das Jahr 2025 soll ihre Anzahl um 60 % auf 1,56 Milliarden weltweit ansteigen [Kearney et al. 2005]. Nach den Daten einer vom Robert-Koch-Institut (RKI) in Deutschland durchgeführten Studie [RKI 2013] haben

Bewertung systolisch (mmHg) diastolisch (mmHg)

optimaler Blutdruck < 120 < 80

normaler Blutdruck 120–129 80–84

hoch-normaler Blutdruck 130–139 85–89

milde Hypertonie (Stufe 1) 140–159 90–99

mittlere Hypertonie (Stufe 2) 160–179 100–109

schwere Hypertonie (Stufe 3) ≥ 180 ≥ 110

isolierte systolische Hypertonie ≥ 140 < 90

Tab. 1: Klassifikation der Hypertonie nach DGK und DHL [European Heart Journal 2013]






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4 SPRINT-Studie: Neue Erkenntnisse zum Zielblutdruck

Bisher war nicht eindeutig durch Studien belegt, welche Blutdrucksenkung bei Personen ohne Diabetes, aber mit einem erhöhten kardiovaskulären Risiko, den größten Nutzen bringt. Deshalb wurde die Studie SPRINT (Systo-lic Blood Pressure Intervention Trial) in den USA initiiert [The SPRINT Research Group 2015]. In der Zielblutdruck-studie sollte die, von Experten des National Heart, Lung and Blood Institute (NHLBI) aufgestellte, Hypothese überprüft werden, dass ein systolischer Blutdruckziel-wert < 120 mmHg Hypertonie bedingte Komplikatio-nen bei Personen mit einem kardiovaskulären Risiko, aber ohne Diabetes, besser als der Standardzielwert (< 140 mmHg) verhindern kann.

Den Daten von SPRINT zufolge konnte jetzt zum ersten Mal für diese Hochrisikopatienten gezeigt werden, dass die systolische Blutdrucksenkung auf 120 mmHg kardio-vaskuläre Endpunkte besser verhindert als die bisher propagierte Blutdrucksenkung auf 130 mmHg. Diese Ergebnisse haben das Potenzial, die bisherige Praxis der Blutdrucksenkung zu verändern und die Leitlinien für diese Patientengruppe entsprechend anzupassen.

4.1 Design der SPRINT-Studie

In der randomisierten, kontrollierten und offenen Multi-centerstudie wurden 9.361 hypertone Patienten ohne Diabetes im Alter ≥ 50 Jahre mit einem systolischen Blutdruck ≥ 130 mmHg und einem erhöhten kardiovasku-lären Risiko in zwei Therapiearme aufgeteilt: im intensi-vierten Behandlungsarm sollte der systolische Blutdruck

3.1 Therapieziele für Hypertonie-Patienten

Die Leitlinien für das Management der arteriellen Hypertonie der europäischen kardiologischen Gesell-schaft (ESC: European Society of Cardiology) und die identischen Leitlinien der Deutschen Gesellschaft für Kardiologie (DGK) sowie der Deutschen Hochdruckliga e. V. (DHL) von 2013 [European Heart Journal 2013] emp-fehlen für die Mehrheit der Hypertonie-Patienten einen Zielblutdruck < 140/90 mmHg.

Ein systolischer Zielblutdruck < 140 mmHg wird emp-fohlen bei Patienten mit:

• niedrigem bis moderatem kardiovaskulären Risiko• Diabetes mellitus• einer Vorgeschichte von Schlaganfall und TIA (transi-

torische ischämische Attacke) • koronarer Herzerkrankung (KHK) • chronischer Nierenerkrankung

Ein diastolischer Zielwert von < 90 mmHg ist immer empfehlenswert. Eine Ausnahme bilden Diabetes-Patienten, deren diastolische Werte < 85 mmHg liegen sollten. Bei gebrechlichen älteren Patienten und bei über 80-jährigen Patienten empfehlen die Leitlinien einen systolischen Zielblutdruck zwischen 140 bis 150 mmHg. Der Beginn einer antihypertensiven Therapie ist auch bei diesen Patienten immer ab einem systolischen Blutdruck von > 160 mmHg angezeigt. Ein systolischer Zielblutdruck von < 130 mmHg kann bei Nephropathie in Verbindung mit einer Proteinurie (≥ 300 mg/d) ange-strebt werden.

Abb. 1: Bei gebrechlichen älteren Patienten und bei über 80-jährigen Patienten empfehlen die Leitlinien einen systolischen Zielblutdruck zwischen 140 bis 150 mmHg.

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Ausschlusskriterien waren ein Diabetes mellitus, ein Schlaganfall in der Vorgeschichte, Pflegebedürftigkeit und schwere therapierefraktäre Hypertonie.

Demografische Daten und Merkmale bei Baseline:Pre-spezifizierte Subgruppen wurden aufgeteilt nach dem Status der kardiovaskulären Erkrankung zum Studienbeginn, Geschlecht, Rasse (schwarz oder nicht-schwarz), Alter (< 75 vs. ≥ 75 Jahre) und systolischem Blutdruck (≤ 132 mmHg, > 132 bis < 145 mmHg sowie ≥ 145 mmHg).

4.3 Ergebnisse der SPRINT-Studie 4.3.1 Daten zur Blutdrucksenkung

In beiden Therapiearmen wurde eine rasche und an-haltende systolische Blutdrucksenkung erreicht. Nach einem Jahr betrug der durchschnittliche Blutdruck im Intensivarm 121,4 mmHg und im Standardarm 136,2 mmHg. Nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 3,26 Jahren wurde die Studie wegen des Vorteils der intensivierten antihypertensiven Therapie vorzeitig abgebrochen.

auf < 120 mmHg gesenkt werden, im Standardarm auf < 140 mmHg. Alle in den Leitlinien empfohlenen Antihypertensiva wie Diuretika, Calciumantagonisten, Beta -Blocker und Antagonisten des Renin-Angiotensin-Systems (ACE-Hemmer und Sartane) waren zur Be-handlung erlaubt.

Der primäre kombinierte Endpunkt wurde als Myokard-infarkt, akutes Koronarsyndrom, Schlaganfall, Herzin-suffizienz oder Tod aus kardiovaskulärer Ursache defi-niert. Die sekundären Endpunkte bestanden aus Tod, aus jeglicher Ursache sowie der Kombination aus dem primären Endpunkt oder Tod aus jeglicher Ursache.

4.2 Ein- und Ausschlusskriterien

Die Studienteilnehmer mussten mindestens 50 Jahre alt sein, einen systolischen Ausgangsblutdruck zwischen 130 und 180 mmHg aufweisen und ein erhöhtes Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse haben. Ein kardiovaskulä-res Risiko wurde folgendermaßen definiert:

• klinische oder subklinische kardiovaskuläre Erkran-kung außer Schlaganfall

• chronische Nierenerkrankung• ein 10-Jahres-Risiko für eine kardiovaskuläre Erkran-

kung von 15 % oder höher im Framingham-Risiko-Score • Alter ≥ 75 Jahre

Abb.2: Design der SPRINT-Studie

Forschungsfrage:Untersuchung des Effektes einer intensiveren Blutdrucksenkung als aktuell empfohlen

mit primärem Endpunkt kardiovaskuläre Ereignisse / kardiovaskulärer Tod

SPRINT-Medikation: Calcium-antagonisten, AT1-Rezeptor-Blocker,ACE-Hemmer, Diuretika u. a.

Standard-Therapiesyst. Ziel < 140 mmHg

n = 4.683

intensive Therapiesyst. Ziel < 120 mmHg

n = 4.678

randomisierte, kontrollierte Studie9.361 Hypertoniker mit CV Risiko (ohne Diabetes)mittl. syst. Ausgangsblutdruck 130 - 180 mmHg

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4.3.2 Primäre und sekundäre Endpunkte

Grund für den Abbruch der Stu-die war die signifikant niedrigere Rate am primären kombinierten Endpunkt im Intensivarm gegen-über dem Standardarm (1,65 % pro Jahr vs. 2,19 % pro Jahr). Demnach konnte in der Gruppe mit der in-tensivierten Blutdrucktherapie ge-genüber der Vergleichsgruppe eine Verringerung des relativen Risikos für den primären Endpunkt um 25 % erreicht werden (Hazard Ratio 0,75, p < 0,001).

4.3.3 Einfluss auf sekundäre Endpunkte

Auch bei den sekundären Endpunk-ten erwies sich die intensivierte Blutdrucksenkung als vorteilhaft. So war die Gesamtmortalität in der Intensivgruppe signifikant um 27 % geringer (p=0,003). Des Weiteren hatten diese Patienten ein signifi-kant um 38 % niedrigeres relatives Risiko für eine Herzinsuffizienz und ein um 43 % niedrigeres Risiko für einen Tod aus kardiovaskulärer Ursache.

Wie die Autoren der Studie beto-nen, erforderte die Absenkung des systolischen Blutdrucks auf Werte < 120 mmHg gegenüber dem Ziel-wert < 140 mmHg durchschnittlich ein zusätzliches Antihypertensivum. Die Therapieziele in der SPRINT-Studie wurden mit einer mittleren Anzahl von 2,8 antihypertensiven Medikamenten pro Tag im Intensiv- und 1,8 im Standardarm erreicht.

Die Anzahl der Patienten (NNT: Numbers needed to treat), die be-handelt werden müssen, um ein Ereignis des kombinierten primä-ren Endpunkts, Tod aus jeglicher Ursache sowie Tod wegen einer kardiovaskulären Ursache während der Studienlaufzeit von median 3,26 Jahren zu verhindern, betrug 61, 90 und 172. Der Nutzen der intensivier-ten Therapie konnte in allen Sub-gruppen, wozu auch die Gruppe der über 75-jährigen Studienteilnehmer gehörte, beobachtet werden.

Abb. 3: Nach einem Jahr Behandlung betrug in der SPRINT-Studie der durchschnitt-liche Blutdruck im Intensivarm 121,4 mmHg und im Standardarm 136,2 mmHg [The SPRINT Research Group 2015].

syst

olis

cher

Blu

tdru

ck (

mm

Hg

)

150

140

130

110

120

0 1 2 3 4 5

Jahre

10001048

31153204

39974029

42224231

46834678

19742035

39043920

40924091

43454375

274286

1,92,3

Standard-Therapieintensivierte Therapie

Standard-Therapie

Patientenzahl

Durschnittliche Anzahl der Medikamente

intensivierte Therapie1,82,7

1,82,8

1,82,8

1,82,8

1,82,8

1,82,8

1,82,8

1,82,8

1,93,0

intensivierte Therapie

Standard-Therapie

1,8 Tabletten

2,8 Tabletten

Ergebnisse der SPRINT-StudieNeues Blutdruckziel: < 120 mmHg systolisch für kardiovaskuläre

Hochrisiko-Patienten ohne Diabetes

Ku

mu

lati

ves

Ris

iko

0.08

0.06

0.04

0.00

0.02

0 1 2 3 4 5

Jahre

0.10

intensivierte Therapie(243 Ereignisse)

-25 %p < 0,001

Risikoreduktionfür CV Ereignisse /

CV Tod mit2,8 Tabletten

Hazard Ratio = 0,75 (95% CI: 0,64 bis 0,89)

Standard-Therapie(319 Ereignisse)

Studienabbruchnach 3,26 Jahren

Ergebnisse der SPRINT-StudiePrimärer Endpunkt: Risikoreduktion für CV Ereignisse /

CV Tod signifikant um 25 % reduziert

Abb. 4: In der SPRINT-Studie kam es unter der intensivierten Therapie zu einer relativen Risikoreduktion für kardiovaskuläre Ereignisse und Tod aus kardiovaskulärer Ursache um 25 % [The SPRINT Research Group 2015].

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der antihypertensiven Therapie statt, dies nach einem strikten Therapiealgorithmus mit synergistisch wirken-den Antihypertensiva. Dieser Bias mag die Studiener-gebnisse mit beeinflusst haben.

Für die Blutdruckmessung wurde ein automatisches Blutdruckmessgerät verwendet, dessen Messalgorith-mus den Weißkitteleffekt verringert hat. Somit sind die in der SPRINT-Studie angegebenen systolischen Blut-druckwerte wahrscheinlich 5 - 10 mmHg niedriger als die Werte bei einer üblichen Praxismessung.

In der Studie wurden die Patienten engmaschig über-wacht, deutlich engmaschiger als üblicherweise Hoch-druckpatienten in der Praxis ärztlich kontrolliert werden. In der SPRINT-Studie haben o. g. Nebenwirkungen in der intensiven Therapiegruppe nicht zu vermehrten Endpunkten im Sinne der Studie geführt. Dies könnte aber bei weniger intensiver Überwachung der Patienten durchaus der Fall sein.

Unerwünschte schwere Nebenwirkungen traten bei 1793 Studienteilnehmern in der Gruppe mit der inten-sivierten Behandlung (38,3 %) und bei 1736 (37,1 %) in der Vergleichsgruppe auf. Unerwünschte Ereignisse, wie Hypotonie, Synkopen, Elektrolytveränderungen und akute Nierenschäden oder akutes Nierenversagen, traten signifikant häufiger in der Gruppe mit der inten-sivierten Behandlung auf. Dies traf nicht für Stürze mit Verletzungsfolgen und Bradykardie zu.

4.3.4 Fazit der SPRINT-Studie

Aus den Studiendaten kann der Schluss gezogen wer-den, dass bei kardiovaskulären Hochrisikopatienten ohne Diabetes ein systolischer Zielblutdruck unter 120 mmHg tödliche und nicht-tödliche kardiovaskuläre Ereignisse und Tod aus jeglicher Ursache signifikant besser verhindern kann als ein Zielblutdruck unter 140 mmHg. Allerdings traten im Verlauf der intensivierten Therapie signifikant höhere Raten an unerwünschten Nebenwirkungen auf.

Bezüglich der möglichen Konsequenzen aus den Studien ergebnissen sind folgende Punkte wesentlich:Aus den Ausschlusskriterien wird klar, dass die Studie nur für einen kleinen definierten Anteil von Patienten mit Bluthochruck gilt, keineswegs für alle Hypertoniker.

Ein großer Anteil der Patienten hatte bei Einschluss in die Studie Blutdruckwerte von unter 140 mmHg sys-tolisch. Wurden diese Patienten auf die Standardthe-rapiegruppe randomisiert, so wurde die Intensität der Therapie meist reduziert. Hingegen fand bei allen Pati-enten in der intensiven Therapiegruppe eine Steigerung

Abb. 5: Für die Blutdruckmessung wurde ein automatisches Blutdruckmessgerät (allg. Beispiel) verwendet.

Die SPRINT-Studie stellt eine Schlüsselstudie für unser Verständnis einer bestmöglichen Hochdruck-behandlung dar. Diese Studie wird Einfluss auf die Empfehlungen zur Bluthochdruckbehandlung ha-ben, mit deren Überarbeitung sich die Fachgesell-schaften bereits beschäftigen.

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5 Aktuelle Metaanalyse untermauert die SPRINT-Ergebnisse

Eine neue Metaanalyse [Ettehad et al. 2015] von 123 randomisierten, kontrollierten Studien mit insgesamt 623.815 Teilnehmern unterstützt die Ergebnisse der SPRINT-Studie bezüglich des Nutzens einer systolischen Blutdrucksenkung < 130 mmHg. Analysiert wurden die Daten von Hochrisikopatienten mit kardiovaskulärer Er-krankung, koronarer Herzkrankheit (KHK), Schlaganfall, Diabetes, Herzinsuffizienz und chronischer Nierener-krankung in der Vorgeschichte.

Die wichtigsten Ergebnisse: • Jede Senkung des systolischen Blutdrucks um 10

mmHg verringerte signifikant das relative Risiko für schwere kardiovaskuläre Ereignisse (-20 %), KHK (-17 %), Schlaganfall (-27 %) sowie Herzinsuffizienz (-28 %). Dies führte zu einer ebenfalls signifikanten 13 %-igen Reduktion der Gesamtmortalität. Der Effekt der systolischen Blutdrucksenkung auf ein Nierenversagen war jedoch nicht signifikant (und ba-sierte auf den Ereignissen in nur zwei Studien mit 84 Vorkommnissen).

• Beim Vergleich der fünf in den Leitlinien empfohle-nen antihypertensiven Substanzklassen wurde eine ähnliche Effektivität beobachtet. Beta-Blocker waren jedoch gegenüber den anderen Substanzen bei der Prävention von schweren kardiovaskulären Ereignis-sen, Schlaganfall und Nierenversagen, unterlegen.

Calciumantagonisten erwiesen sich gegenüber den anderen Substanzklassen bei der Prävention von Schlaganfall als überlegen, jedoch bei der Prävention der Herzinsuffizienz unterlegen. Diuretika zeigten sich bei der Prävention der Herzinsuffizienz als überlegen.

Wie die Autoren betonen, sprechen die Beobachtun-gen über die mäßig ausgeprägten Unterschiede der Substanzklassen bei der Prävention von verschiedenen blutdruckassoziierten Komplikationen für eine gezieltere pharmakologische Hypertonie-Therapie. Der Analyse zufolge sollte die Blutdrucksenkung in einen eher nor-motensiven Bereich routinemäßig zur Prävention kar-diovaskulärer Erkrankungen bei Hochrisiko-Patienten angestrebt werden, so die Schlussfolgerung.

6 Möglichkeiten der medikamentösen Therapie der Hypertonie

Fünf Substanzklassen – Diuretika, Beta-Blocker, Calci-umantagonisten, ACE-Hemmer und Angiotensin-Re-zeptor-Blocker (Sartane) – sind als Monotherapie oder in Kombination für die Hypertonie-Behandlung geeignet. Bei Patienten mit milder Blutdruckerhöhung oder niedri-gem bis moderaten kardiovaskulärem Risiko wird in den Leitlinien eine Monotherapie empfohlen. Eine Kombina-tion aus zwei oder mehr Medikamenten ist bei deutlich erhöhten Blutdruckwerten oder einem hohen bis sehr hohen kardiovaskulären Risiko angezeigt.

CV Ereignisse KHK Schlaganfall Herzinsuffizienz Mortalität (alle Ursachen)

Senkung des relativen Risikos (%) bei 10 mmHg syst. BD-Senkung

-20 -17 -27 -28 -13

RR (relatives Risiko) 95 % KI(Konfidenzintervall) pro 10 mmHg

Reduktion des systolischen Blutdrucks

InterventionStudien

Ereignisse

schwerwiegende kardiovaskuläre Ereignisse

koronare Herzerkrankung

Schlaganfall

Herzfehler

Nierenversagen

Gesamtmortalität

55

56

54

43

16

57

13 209

4862

4635

3284

890

9775

137 319

136 986

136 682

115 411

39 888

138 298

Teilnehmer Ereignisse Teilnehmer

14 068

5301

5378

3760

834

9998

128 259

128 548

128 641

107 440

39 043

129 700

0,80

0,83

0,73

0,72

0,95

0,87

(0,77 - 0,83)

(0,78 - 0,88)

(0,68 - 0,77)

(0,67 - 0,78)

(0,84 - 1,07)

(0,84 - 0,91)

Kontrolle

1RR pro 10 mmHg Reduktion des systolischen Blutdrucks

Kontrolle bevorzugtIntervention bevorzugt

0,5 1,5

Abb. 6: Standardisierter Effekt einer Senkung des systolischen Blutdrucks um 10 mmHg auf kardiovaskuläre Krankheiten und die Gesamtmortalität (oben). Senkung des relativen Risikos in Prozentzahlen [The SPRINT Research Group 2015].

Ergebnisse: Senkung des syst. Blutdrucks um 10 mmHg senkt das Risiko für CV Ereignisse und Mortalität jeglicher Ursache signifikant

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Wie eine prospektive Analyse [Xie et al. 2014] aus der täglichen Praxis mit über 17.000 Patienten zeigte, fällt bei Hypertonikern die Adhärenzrate mit zunehmender Anzahl der täglich einzunehmenden Tabletten stark ab. Den Patienten waren drei Antihypertensiva - Olmesar-tan oder Valsartan plus Amlodipin und Hydrochlorothia-zid (HCT) - in Form einer Tablette als Fixkombination, als zwei oder drei Tabletten verschrieben worden. Patien-ten in der Gruppe mit zwei einzunehmenden Tabletten hatten eine um 55 % verminderte Adhärenz und in der Drei-Einzeltabletten-Gruppe eine um 74 % reduzierte Ad-härenz gegenüber der Fixkombination in einer Tablette.

6.1 Wahl der Substanzen zur Therapie der Hypertonie

Alle aufgeführten Substanzen werden in den Leitlinien [European Heart Journal 2013] für die Mono- und Kom-binationstherapie empfohlen. Dabei sollte beachtet werden: • Eine Kombination aus zwei Antagonisten des Re-

nin-Angiotensin-Systems wird ausdrücklich nicht empfohlen.

• Fixkombinationen aus zwei Antihypertensiva in einer einzigen Tablette werden empfohlen, da eine Reduzie-rung der täglichen Tablettenlast die Adhärenz verbes-sern kann.

7 Fixkombinationen können Adhärenz bzw. Compliance verbessern

Um die Therapieziele in der SPRINT-Studie [The SPRINT Research Group 2015] im intensivierten Arm zu errei-chen, wurden im Mittel pro Tag 2,8 Antihypertensiva benötigt. Dies deckt sich mit der Beobachtung, dass die meisten Hypertoniker zwei oder mehr Antihypertensiva benötigen, um die empfohlenen Blutdruckwerte zu er-reichen und aufrecht zu erhalten [Gu et al. 2012]. Dabei vereinfachen Fixkombinationen das Therapieregime und können die Adhärenz verbessern [Bramlage et al. 2014].

Abb. 8: Eine prospektive Analyse ergab, dass bei Hypertonikern die Adhärenzrate mit zunehmender Anzahl der täglich einzuneh-menden Tabletten stark abfällt [Xie et al. 2014].

Abb. 7: Mögliche empfohlene Kombinationen von antihyperten siven Substanzen [modifiziert nach European Heart Journal 2013]

sonstigeAntihypertensiva

bevorzugte Kombination

sinnvolle Kombination

nicht empfohlene Kombination

ACE-Hemmer

Calcium-antagonisten

Angiotensin-Rezeptor-Blocker

Thiaziddiuretika

Beta-Blocker

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8 Blutdrucksenkung unter einer dreifachen Kombinationstherapie

Viele Hypertonie-Patienten benötigen auch ≥ 3 Substan-zen, um das Therapieziel zu erreichen. Die Effektivität und Sicherheit einer solchen Kombinationstherapie wurde in einer randomisierten, doppelblinden und ak-tiv kontrollierten Parallelgruppenstudie [Calhoun et al. 2009] mit 2060 Patienten mit moderater bis schwerer Hypertonie geprüft. Der mittlere systolische Blutdruck im Sitzen betrug ≥ 145 mmHg und der diastolische Blut-druck ≥ 100 mmHg.

Die Studienteilnehmer wurden in 4 Gruppen aufgeteilt und erhielten Kombinationen aus Amlodipin, Valsartan plus Hydrochlorothiazid (HCT) 10 / 320 / 25 mg, Valsar-tan / HCT 320 / 25 mg, Amlodipin/Valsartan 10 / 320 mg oder Amlodipin/HCT 10 / 25 mg einmal täglich. Im Er-gebnis erreichten signifikant mehr Patienten unter der Dreifachtherapie Blutdruckwerte < 140 / 90 mmHg ge-genüber der Behandlung mit zwei Substanzen. 70,8 % der Studienteilnehmer erzielten unter der Therapie mit drei Medikamenten eine Blutdruckkontrolle im Ge-gensatz zu 48,3 % unter Valsartan/HCT, 54,1 % unter Amlodipin/Valsartan und 44,8 % unter Amlodipin/HCT. Die angestrebten Zielblutdruckwerte < 140 / 90 mmHg wurden unter der Dreifachtherapie signifikant häufiger als unter den Zweierkombinationen bei jeder Visite ge-messen. Der Nutzen der Dreifachtherapie wurde in allen Untergruppen beobachtet. Werden die Substanzen als Fixkombinationen eingesetzt, kann die Therapieadhä-renz gegenüber der Einnahme von Einzelsubstanzen verbessert werden [Chrysant et al. 2008]. Auch die europäischen Leitlinien [European Heart Journal 2013] empfehlen, zur Behandlung der Hypertonie Kombinati-onsprodukte zu bevorzugen.

9 Fazit aus den aktuellen Studiendaten

Die SPRINT-Studie und die Unterstützung der Ergeb-nisse durch die Metanalyse der Arbeitsgruppe von Ettehad et al. 2015 eröffnen neue Perspektiven: Die Evidenz der neuen Datenlage zeigt auf, dass es sich lohnen kann, den Blutdruck von einem definierten Teil von Hypertonie-Patienten mit hohem kardiovas-kulären Risiko stärker zu senken als bisher empfohlen: auf deutlich unter 130 mmHg systolisch. Diese Pati-enten benötigen dann allerdings eine engmaschige Therapieüberwachung.Durch die in den Leitlinien empfohlene Kombinations-therapie der zur Verfügung stehenden Antihypertensiva kann dieses Ziel erreicht werden. Fixkombinations-präparate wiederum erleichtern und ermöglichen im Praxis alltag die Compliance und Adhärenz der betroffe-nen, oft dazu multimorbiden, Patienten und machen die Zielerreichung und Beibehaltung möglich.

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10 Literatur 1. Bramlage P et al., Clinical impact of patient adherence to a fixed-dose combina-

tion of olmesartan, amlodipine and hydrochlorothiazide. Clin Drug Investig 2014; 34: 403-411

2. Calhoun DA et al., Triple antihypertensive therapy with amlodipine, valsartan, and hydrochlorothiazide: a randomized clinical trial. Hypertension 2009; 54: 32-39

3. Chrysant SG et al., Using fixed-dose combination therapies to achieve blood pres-sure goals. Clin Drug Investig 2008; 28: 713-734

4. Ettehad D et al., Blood pressure lowering for prevention of cardiovascular disease and death: a systematic review and meta-analysis. The Lancet. Published online December 23, 2015. doi: 10.1016/S0140-6736(15)01225-8

5. 2013 ESH/ESC guidelines for the management of arterial hypertension: the Task Force for the Management of Arterial Hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC). European Heart Journal 2013; 34: 2159-2219

6. Gu Q et al., Trends in antihypertensive medication use and blood pressure control among United States adults with hypertension: the National Health and Nutrition Examination Survey, 2001 to 2010. Circulation 2012; 126: 2105-2114

7. Kearney PM et al., Global burden of hypertension: analysis of worldwide data. Lancet 2005; 365: 217-113

8. Lewington S. et al., Age-specific relevance of usual blood pressure to vascular mortality: a meta-analysis of individual data for one million adults in 61 prospec-tive studies. Lancet 2002; 360: 1903-1913

9. Neuhauser H, Thamm M, Ellert U (2013) Blutdruck in Deutschland 2008-2011: Ergebnisse der Studie zur Gesundheit Erwachsener in Deutschland (DEGS1). Bun-desgesundheitsblatt-Gesundheitsforschung-Gesundheitsschutz, 56(5-6):795-801

10. RKI: Epidemiologisches Bulletin, 2. April 2013, Nr. 13 11. Statistisches Bundesamt, Fachserie 12. Reihe 7.2 StBA, Wiesbaden 201012. The SPRINT Research Group, A Randomized Trial of Intensive versus Standard

Blood-Pressure Control. N Engl J Med 2015; 373: 2103-211613. WHO. A global brief on hypertension. Geneva: 201314. Xie L et al., A medication adherence and persistence comparison of hypertensive

patients treated with single-, double- and triple-pill combination therapy. CMRO 2014; 30: 2415-2422

11 BildnachweiseTitel © Tuned_In @ Thinkstock.comAbb. 1 © Ingo Bartussek - Fotolia.comAbb. 2 arztCMEAbb. 3 arztCMEAbb. 4 arztCMEAbb. 5 © Sport Moments - Fotolia.comAbb. 6 arztCMEAbb. 7 arztCMEAbb. 8 © Kzenon - Fotolia.com

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Lernkontrollfragen

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1. Welche Aussage zu trifft zu? Wie hoch ist der Anteil der Hypertoniker unter der erwachsenen Bevölkerung?

a. 5 %b. 15 %c. 26 % d. 42 %e. 61 %

2. Welche Praxisblutdruckwerte definieren eine Hypertonie Grad 2?

a. 120 - 129 / 80 - 84 mmHgb. 130 - 139 / 85 - 89 mmHgc. 140 - 159 / 90 - 99 mmHgd. 160 - 179 / 100 - 109 mmHge. ≥ 180 / ≥ 110 mmHg

3. Welche Aussage trifft NICHT zu? Nach den europäischen Leitlinien von 2013 wird ein systolischer Blutdruck < 140 mmHg für Patienten mit folgenden Risikofaktoren empfohlen bei:

a. niedrigem bis moderatem kardiovaskulärem Risiko. b. Diabetes mellitus. c. Nephropathie mit Proteinurie (≥ 300 mg/d). d. koronarer Herzkrankheit (KHK). e. chronischer Nierenerkrankung.

4. Welche Aussage ist richtig? Welche Hypothese wurde in der Studie SPRINT überprüft?

a. Bei Patienten mit niedrigem kardiovaskulären Risiko kann ein systolischer Blutdruckzielwert < 120 mmHg Hyper-tonie bedingte Komplikationen am besten verhindern.

b. Bei Patienten mit niedrigem kardiovaskulären Risiko kann ein systolischer Blutdruckzielwert < 140 mmHg Hyper-tonie bedingte Komplikationen am besten verhindern.

c. Bei Patienten mit hohem kardiovaskulären Risiko kann ein systolischer Blutdruckzielwert < 140 mmHg Hyperto-nie bedingte Komplikationen am besten verhindern.

d. Bei Patienten mit hohem kardiovaskulären Risiko und Diabetes kann ein systolischer Blutdruckzielwert < 120 mmHg Hypertonie bedingte Komplikationen am besten verhindern.

e. Bei Patienten mit hohem kardiovaskulären Risiko ohne Diabetes kann ein systolischer Blutdruckzielwert < 120 mmHg Hypertonie bedingte Komplikationen besser verhindern als ein Zielwert < 140 mmHg.

5. Welche Aussage zur SPRINT-Studie ist falsch?

a. Die Studie wurde nach 3,26 Jahren wegen des signifikanten Vorteils der intensivierten Blutdrucktherapie vorzei-tig abgebrochen.

b. In der Gruppe mit der intensivierten Blutdrucktherapie gegenüber der Vergleichsgruppe konnte eine Verringe-rung des relativen Risikos für den primären Endpunkt um 0,5 % erreicht werden (Hazard Ratio 0,75, p < 0,001).

c. Ein Jahr nach Studienbeginn betrug der mittlere systolische Blutdruck im intensivierten Therapiearm 121,4 mmHg und im Vergleichsarm 136,2 mmHg.

d. Auch bei den sekundären Endpunkten der SPRINT-Studie erwies sich die intensivierte Blutdrucktherapie als überlegen.

e. Die Absenkung des systolischen Blutdrucks auf Zielwerte < 120 mmHg erforderte die Gabe eines zusätzlichen Antihypertensivums.

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6. Welche Aussage zu den Ergebnissen einer Metaanalyse [Ettehad et al. 2015] ist richtig?

a. Analysiert wurden Daten von Patienten mit niedrigem kardiovaskulärem Risiko. b. Jede Senkung des systolischen Blutdrucks um 10 mmHg verringerte das Risiko für schwere kardiovaskuläre

Ereignisse um 20 %. c. Calciumantagonisten erwiesen sich gegenüber anderen Substanzklassen bei der Schlaganfall-Prävention als

unterlegen. d. Diuretika erwiesen sich bei der Prävention der Herzinsuffizienz als unterlegen. e. Beta-Blocker waren bei der Prävention von schweren kardiovaskulären Ereignissen überlegen.

7. Welche Aussage ist falsch?

a. Diuretika, Beta-Blocker, Calciumantagonisten, ACE-Hemmer und Angiotensin-Rezeptor-Blocker (Sartane) sind als Mono- und Kombinationstherapie für die Hypertonie-Behandlung geeignet.

b. Bei Patienten mit milder Blutdruckerhöhung wird in den Leitlinien eine Monotherapie empfohlen. c. Eine Kombination aus zwei oder mehr Medikamenten ist bei deutlich erhöhten Blutdruckwerten und einem

hohen kardiovaskulären Risiko angezeigt. d. Fixkombinationen in einer einzigen Tablette werden in den Leitlinien empfohlen, da sie die Adhärenz verbessern

können. e. Kombinationen aus zwei Antagonisten des Renin-Angiotensin-Systems werden ausdrücklich empfohlen.

8. Welche Aussage ist falsch?

a. Die meisten Hypertoniker benötigen nur 1 Medikament, um die empfohlenen Blutdruckziele zu erreichen. b. Bei Hypertonikern nimmt die Adhärenz mit der Medikation mit zunehmender täglicher Tablettenzahl stark ab. c. In einer Parallelgruppenstudie [Calhoun et al. 2009] erreichten signifikant mehr Patienten unter einer antihyper-

tensiven Dreifachkombination die Blutdruckziele als unter einer Zweifachkombination. d. Die Kombination aus Amlodipin, Valsartan plus Hydrochlorothiazid (HCT) erzielte bei über 70 % der Patienten

eine Blutdruckkontrolle [Calhoun et al. 2009]. e. Mit der Kombination aus Amlodipin plus HCT wurde nur bei knapp 45 % der Patienten eine Blutdruckkontrolle

erreicht.

9. Welche Kombinationen antihypertensiver Substanzen werden in den Leitlinien NICHT empfohlen?

a. Thiaziddiuretika plus Angiotensin-Rezeptor-Blockerb. ACE-Hemmer plus Calciumantagonisten c. Angiotensin-Rezeptor-Blocker plus Calciumantagonisten d. Thiaziddiuretika plus Calciumantagonistene. Angiotensin-Rezeptor-BIocker pIus ACE-Hemmer

10. Welche Nebenwirkungen traten unter der intensivierten Behandlung in der SPRINT-Studie NICHT signifikant häufiger auf?

a. Hypotonie b. Elektrolytveränderungen c. Stürze mit Verletzungsfolgen d. Synkopen e. Nierenschäden

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Ich bin tätig als: □ niedergelassener Arzt □ Assistenzarzt □ Oberarzt

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Auswertung der Lernerfolgskontrolle

Erklärung: Ich versichere, dass ich die Beantwortung der Fragen selbstständig und ohne fremde Hilfe durchgeführt habe.

Antwort auf Frage a b c d e

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□ Chefarzt□ sonstiges

Zum Erhalt von bis zu 2 CME-Punkten füllen Sie bitte diesen Antwortbogen vollständig aus u. senden ihn an die Faxnummer:

+49 (0) 180‑3001783 (9 Ct./Min)Das Online-Lernmodul, die zertifizierende Ärztekammer und den Bearbeitungszeit-raum finden Sie unter:

Zur Teilnahme am Test scannen Sie bitte den QR-Code mit Ihrem Mobilgerät. Einen geeigneten QR-Reader finden Sie z. B. unter www.barcoo.com

Kontaktadresse: health&media GmbH • Dolivostraße 9 • 64293 Darmstadt • Tel.: +49(0)180-3000759 • www.arztcme.de

SPRINT-Studie: Update pharmakologische Therapie der Hypertonie – Welche Blutdruckziele für welche Patienten? (16011NV)

www.arztcme.de/sprint-studie

Evaluation des Fortbildungsmoduls

Welche Aspekte wurden in dieser Fortbildung nicht oder zu wenig berücksichtigt?

Welche Wünsche bleiben für künftige Fortbildungen offen?

Vielen Dank für Ihre Mitarbeit

Bitte bewerten Sie nach dem Schulnoten-System(1 = ja sehr, 6 = gar nicht) 1 2 3 4 5 6

A Meine Erwartungen hinsichtlich der Ziele und Themen der Fortbildung haben sich erfüllt.

B Während des Durcharbeitens habe ich fachlich gelernt.

C Der Text hat Relevanz für meine praktische Tätigkeit.

D Die Didaktik, die Eingängigkeit und die Qualität des Textes sind sehr gut.

E Gemessen am zeitlichen und organisatorischen Aufwand hat sich die Bearbeitung gelohnt.

F In der Fortbildung wurde die Firmen- und Produktneutralität gewahrt.

G Diese Form der Fortbildung möchte ich auch zukünftig erhalten.

H

Meine Fortbildungen verteilen sich prozentual wie folgt:

% Kongresse, Symposien, Workshops

% Internetfortbildungen

% CD-Fortbildungen

% Fortbildungen in schriftlicher Form

Sehr geehrte Teilnehmerin, sehr geehrter Teilnehmer,

bitte tragen Sie zur Qualitätssicherung der Fortbildung durch die Rückgabe des ausgefüllten Evaluationsbogens an den Veranstalter bei.

Den ausgefüllten Antwortbogen senden Sie dann bitte an die Faxnummer:

+49 (0) 180‑3001783 (9 Ct./Min)

Kontaktadresse: health&media GmbH • Dolivostraße 9 • 64293 Darmstadt • Tel.: +49(0)180-3000759 • www.arztcme.de

SPRINT-Studie: Update pharmakologische Therapie der Hypertonie – Welche Blutdruckziele für welche Patienten? (16011NV)

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Notizen:

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