Caso clinico Titolo articolo anche lungo

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[ SPeCiale taVola rotoNda CoNgreSSo SiP / 4 ]

Uso e abuso degli inibitori di pompa protonicaNegli ultimi anni si è registrato un drammatico aumento dell’uso degli IPP nei bambini.

N el 2009 un editoriale di Philip E. Putnam del Cincinnati Children’s Hospital Medi-cal Center ha focalizzato l’attenzione sul

drammatico aumento dell’uso degli IPP nei bambini.1 Considerando le crescenti evidenze che questi farmaci offrono scarsi benefici per la maggior parte dei sintomi per i quali sono prescritti, l’autore ha sottolineato la necessità di un serio intervento per limitare il loro uso

Annamaria Staiano

Dipartimento di Scienze Mediche Traslazionali, Sezione di Pediatria – Università di Napoli “Federico II”, Napoli staiano@unina.it

empirico. L’editoriale era collegato ad un trial clinico controllato-randomizzato di Orenstein et al, che non ha rilevato alcuna differenza di efficacia tra lansoprazolo e

placebo per i sintomi attribuiti alla malattia da reflusso gastroesofageo (MRGE) nei lattanti di età compresa tra 1 e 12 mesi.2 Gli autori hanno anche riportato eventi avversi gravi, in particolare infezioni del tratto respiratorio infe-riore, che si verificavano nel gruppo trattato con

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lansoprazolo. Risultati simili sono stati segnalati alcuni anni più tardi nei neonati trattati con esomeprazolo. In questo studio la variazione percentuale del numero totale di segni e sintomi correlati alla MRGE non era statisticamente significativa tra i gruppi cha assumevano esomeprazolo e placebo; inoltre, la diminuzione media del numero degli episodi di reflusso non era significativamente differente nei due gruppi; tuttavia, la percentuale del tempo di acidifi-cazione esofagea ed il numero di episodi di reflusso acido superiore a 5 minuti erano diminuiti significativamente nel gruppo trattato con esomeprazolo rispetto al placebo. Infine, in una recentissima review sugli effetti degli IPP sull’irritabilità e pianto inconsolabile nei lattanti, gli autori sono giunti alla conclusione che questi farmaci non offrono sollievo da questi sintomi per i quali sono comunemente prescritti.3 D’altronde, un lavoro di Susan R. Orenstein dell’ University of Pittsburgh School of Medicine ha recente-mente ipotizzato che il fattore determinante i sintomi da reflusso nei lattanti sia il volume piuttosto che l’acidità. Nel primo anno di vita, infatti, i bambini ingeriscono un volume enorme di nutrienti in un breve periodo di tempo che li porta a triplicare il loro peso. La distensione gastrica, indot-ta dall’iperalimentazione e dall’involontaria ingestione di aria, è associata ad un aumento dei rilasciamenti transitori dello sfintere esofageo inferiore, che è considerato uno dei principali meccanismi che contribuiscono al reflusso gastroesofageo (RGE) post-prandiale.4

Nonostante tutte queste evidenze, i tassi di prescrizione di IPP in età pediatrica sono aumen-

tati in modo esponenziale nel corso degli ultimi anni. Le linee-guida internazionali pubblicate dal NA-

SPGHAN/ESPGHAN nel 2009 riportavano che nel bambino, così come nell’adulto, i farmaci IPP sono ef-ficaci per il trattamento dei sintomi della MRGE e per la guarigione dell’esofagite erosiva e che gli stessi sono superiori agli antagonisti dei recettori dell’istamina H2

(H2Ras); entrambi si sono dimostrati, inoltre, più efficaci del placebo.5 Le stesse linee-guida riportavano che nessun IPP è stato approvato per i lattanti. Infatti, studi clinici controllati randomizzati hanno mostrato che gli IPP e il placebo migliorano in modo simile sintomi quali il pianto e l’irritabilità, nonostante il riscontro di una soppressione dell’acidità gastrica nel gruppo che assumeva gli IPP.

Generalmente per i lattanti con RGE fun- zionale sono sufficienti misure conservative come

l’educazione dei genitori e le modifiche della composizio-ne, della frequenza e del volume dei pasti. Tuttavia, una survey effettuata nel 2012 dal nostro gruppo sull’approccio da parte dei pediatri europei ai bambini con RGE ha mostrato che solo l’1,8% dei pediatri coinvolti gestiva i bambini nel pieno rispetto delle linee-guida internazio-nali. La violazione più rilevante delle raccomandazioni delle linee-guida riguardava proprio la prescrizione inap-propriata di farmaci acido-soppressivi. La percentuale di pediatri che prescrivevano impropriamente gli IPP nella loro pratica clinica era >60% in tutti i Paesi coinvolti nello studio.6 Con lo scopo di indagare i motivi per cui i pediatri non seguivano le raccomandazioni delle linee-guida internazionali e di valutare l’efficacia di 2 diversi interventi formativi, abbiamo quindi effettuato un altro studio nel quale gli stessi pediatri sono stati sottoposti ad una formazione specifica sulle principali raccomandazioni delle linee-guida e successivamente sorvegliati nella loro pratica clinica per un periodo di 6 mesi. Il principale ri-sultato è stato che il tasso di prescrizioni inappropriate di IPP è sceso drammaticamente in seguito alla formazione. Nello specifico, i lattanti con irritabilità e pianto inconso-labile trattati con IPP sono scesi dal 45,2 al 3,7% e i lattanti con rigurgito/vomito ricorrente non complicato, trattati con IPP in disaccordo con le linee-guida, dal 37,1 al 4,5%.7

Studi clinici controllati randomizzati hanno mostrato che gli IPP e il placebo migliorano in modo simile sintomi quali il pianto e l ’irritabilità.

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In relazione ai possibili effetti collaterali che si possono osservare come conseguenza dell’utilizzo

degli IPP, uno studio ha mostrato che l’assunzione di tali farmaci modifica le caratteristiche di acidità del reflusso, portando ad un aumento dei reflussi debolmente acidi rispetto a quelli acidi. L’aumentato numero di reflussi de-bolmente acidi è stato associato ad un maggior rischio di positività colturale del lavaggio broncoalveolare in bam-bini con disturbi respiratori, promuovendo in tal modo lo sviluppo di possibili infezioni polmonari.8 A conferma di questi risultati, nel 2014 Rosen et al hanno pubblicato su “JAMA” un lavoro sui cambiamenti nella microflora gastrica e polmonare in seguito alla soppressione acida. Essi hanno concluso che l’uso degli IPP provoca una proliferazione di batteri nello stomaco, tra cui principal-mente Stapylococcus e Streptococcus ed è inoltre associato ad una maggiore concentrazione di batteri nelle basse vie respiratorie.9 Anche se sono necessari ulteriori studi per determinare se le modifiche nella microflora indotte dagli IPP possono predire possibili rischi infettivi, questi dati sono molto interessanti.

Bibliografia

1. Putnam PE. Stop the PPI Express: They Don’t Keep Babies Quiet! J Pediatr 2009;154;514-20.2. Orenstein SR, Hassall E, Furmaga-JablonskaW et al. Multicenter, double-blind, randomized, placebo-controlled trial assessing efficacy & safety of proton pump inhibitor lansoprazole in infants with symptoms of gastroesophageal reflux disease. J Pediatr 2009;154:514–20.3. Gieruszczak-BiałekD,KonarskaZ,Skórka A et al. No effect of proton pump inhibitors on crying and irritability in infants: systematic review of randomized controlled trials. J Pediatr 2015;166:767-70. 4. Orenstein SR. Infant GERD: symptoms, reflux episodes & reflux disease, acid & non-acid refllux--implications for treatment with PPIs. Curr Gastroenterol Rep 2013;15:353

5. Vandenplas Y, Rudolph CD, Di Lorenzo C et al. Pediatric gastroesophageal reflux clinical practice guidelines: joint recommendations of the North American Society for Pediatric Gastroenterology, Hepatology, and Nutrition (NASPGHAN) and the European Society for Pediatric Gastroenterology, Hepatology, and Nutrition (ESPGHAN). North American Society for Pediatric Gastroenterology Hepatology and Nutrition, European Society for Pediatric Gastroenterology Hepatology and Nutrition. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2009; 49:498-554.6. Quitadamo P, Papadopoulou A, Wenzl T et al. European Pediatricians’ Approach to Children with Gastroesophageal Reflux Symptoms: Survey on the Implementation of 2009 NASPGHAN-ESPGHAN Guidelines. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2014;58:505-9.7. Quitadamo P, Urbonas V, Papadopoulou A et al. Do pediatricians apply the 2009 NASPGHAN-ESPGHAN guidelines for the diagnosis and management of gastroesophageal reflux after being trained? J Pediatr Gastroenterol Nutr 2014;59:356-9.

8. Rosen R, Johnston N, Hart K et al. Higher rate of bronchoalveolar lavage culture positivity in children with nonacid reflux and respiratory disorders. J Pediatr 2011;159:504-6.9. Rosen R, Amirault J, Liu H et al. Changes in gastric and lung microflora with acid suppression: acid suppression and bacterial growth. JAMA Pediatr 2014;168:932-7.10. Turco R, Martinelli M, Miele E et al. Proton pump inhibitors as a risk factor for paediatric Clostridium difficile infection. Aliment Pharmacol Ther 2010;31:754-9.11. Pashankar DS, Israel DM. Gastric polyps and nodules in children receiving long-term omeprazole therapy. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2002;35:658–62.

Nel 2013 Trikha ha mostrato che i bambini con MRGE trattati con IPP hanno un maggiore

rischio di allergia alimentare rispetto a quelli con MRGE non trattati. Inoltre, nel 2010, Turco et al hanno osservato che l’uso degli IPP costituisce anche un fattore di rischio per l’infezione da Clostridium difficile. Secondo i loro dati, infatti, una percentuale significativamente più alta (22% vs 5,9%) di bambini che assumono IPP sviluppava l’in-fezione da Clostridium difficile rispetto ai controlli.10 Per la prima volta all’inizio del 2000 è stato segnalato che la terapia a lungo termine con IPP si può associare alla comparsa di polipi e noduli gastrici nei bambini, anche se in una percentuale molto bassa di pazienti.

Considerando tutte queste evidenze disponibili, all’i-nizio del 2015 il National Institute for Health and Care Excellence (NICE) ha riassunto le sue raccomandazioni per l’utilizzo degli IPP in 2 punti:

1) non prescrivere IPP né H2RAs per trattare il RGE funzionale dei lattanti, che si manifesta con epi-sodi ricorrenti di rigurgito/vomito, in un paziente peraltro sano;

2) proporre il trattamento con IPP solo a lattanti, bambini e adolescenti con esofagite da reflusso documentata endoscopicamente.11 .