součinkovanje in pomembni stranski učinki antibiotikov · 2012-12-24 · 5. salmeterol in...

Součinkovanje in pomembni stranski učinki

antibiotikovali

Klinično pomembne interakcije protimikrobnih zdravil

Podiplomski tečaj protimikrobnega zdravljenja za zdravnike, ki

delajo na primarni ravni

zdravstvenega varstva v Sloveniji

City Hotel Ljubljana, 11.-13.10.2012

Aleš [email protected]

Fakulteta za farmacijo, Univerza v Ljubljani

Valnea Jurečić, mag.farm. doc. dr. Mitja KosAnka Peganc, praktikantka asist. Janja Trček

Špela Žerovnik, diplomantkaLekarna Brdo, Ljubljana Fakulteta za farmacijo, Univerza v Ljubljani

Farmakoepidemiološka raziskava• anonimizirana baza podatkov ZZZS o ambulantno predpisanih

zdravilih v letu 2008

• analiza podatkov o bolnikih, ki so imeli na isti dan predpisano protimikrobno zdravilo in drugo zdravilo

• identifikacija klinično pomembnih interakcij po Lexi-comp (in SmPC-jih) med 7 najpogosteje predpisanimi protimikrobnimi zdravili in drugimi zdravili

• obravnava interakcij tipa:

D (sprememba režima odmerjanja ali sprememba terapije)

X (izogibanje kombinaciji)

• interpretacija mehanizmov interakcije

• predlogi za ukrepanje

Recept, Bilten ZZZS o zdravilih iz obveznega zdravstvenega zavarovanja/ št. 2/2009,

19. november 2009

Interakcije

• farmakodinamične (antagonizem, sinergizemin aditivnost na tarčah, idiosinkrazija)

• farmakokinetične (inhibicija ali indukcija metaboličnih encimov 1. faze (citokromi) in/ali 2. faze (glukuronozil oz. sulfotransferaze)

Farmakokinetične interakcije

Število receptov za 7 najpogosteje ambulantno predpisanih protimikrobnih zdravil

240144

155596

120643

62678

47089

30361

10982

0

50000

100000

150000

200000

250000

300000

amoksicilin azitromicin sulfametoksazol in trimetoprim

ciprofloksacin klaritromicin metronidazol doksiciklin

št. p

red

pis

anih

re

cep

tov

Celokupno število interakcij za 7 izbranih protimikrobnih zdravil

33

707915

1979

8647

100 360

1000

2000

3000

4000

5000

6000

7000

8000

9000

10000



št. I

nte

rakc

ij

Klaritromicin je močan inhibitor CYP3A4Ciprofloksacin je močan inhibitor CYP1A2

Število interakcij na 1000 receptov za 7 izbranih protimikrobnih zdravil

0,14,5 7,6

31,6

183,6

3,3 3,3

0,0

20,0

40,0

60,0

80,0

100,0

120,0

140,0

160,0

180,0

200,0



št. I

nte

rakc

ij n

a 1

00

0 r

ece

pto

v

1436

894

654616

552502

458 443

364 354

0

200

400

600

800

1000

1200

1400

1600

št. I

nte

rakc

ij

Prvih 10 zdravil, ki najpogosteje vstopajo v interakcije s 7 izbranimi protimikrobnimi zdravili

Escitalopram povzroča od odmerka odvisno podaljšanje intervala QT.Escitalopram je kontraindiciran pri bolnikih, ki imajo podaljšan interval QT ali prirojen sindrom dolgega QT.

Escitalopram je kontraindiciran skupaj z zdravili, ki podaljšujejo interval QT.

Prvih 15 zdravil, ki najpogosteje vstopajo v interakcije s 7 izbranimi protimikrobnimi zdravili

Protimikrobnozdravilo

Hkrati predpisanozdravilo amoksicilin azitromicin sulfametoksazol in trimetoprim ciprofloksacin klaritromicin metronidazol doksiciklin

escitalopram 437 499 226 274

bromazepam 563 331

atorvastatin 654

alprazolam 616

simvastatin 552

amlodipin 502

citalopram 139 141 86 92

amiodaron 59 94 252 38

zolpidem 364

teofilin 100 254

bisoprolol 303

diazepam 270

doksiciklin 33

kalcijev karbonat 260 19

varfarin 98

Amoksicilin

33

0

5

10

15

20

25

30

35

doksiciklin

št. I

nte

rakc

ij

Amoksicilin - najpomembnejše interakcije

1. Doksiciklin (33)

• Doksiciklin lahko zmanjša učinkovitost amoksicilina antagonistični efekt

UKREPI:

• Amoksicilin vzamemo vsaj 2 uri pred doksiciklinom

Amoksicilin - najpomembnejše interakcije

2. Metotreksat (38)• Amoksicilin lahko poveča serumske koncentracije metotreksata, tako da kompetitivno inhibira

renalno tubulno sekrecijo metotreksata. Očistek metotreksata se lahko zmanjša za 35- 66% toksični učinki metotreksata

UKREPI:• Ob hkratni uporabi spremljamo serumske koncentracije metotreksata, če je potrebno

zmanjšamo odmerek metotreksata• Lahko zamenjamo amoksicilin za drug antibiotik. Izbira je odvisna od povzročitelja okužbe. Ne

smemo uporabiti penicilinskega antibiotika.• Paciente opozorimo, da so pozorni na znake toksičnosti metotreksata: slabo počutje, vročina,

suho grlo, krvavitve, stomatitis...3. Varfarin (297)• Amoksicilin naj bi inhibiral agregacijo trombocitov večja možnost za krvavitve ob hkratni

uporabi varfarinaUKREPI:• Pozorno spremljamo INR predvsem ob uvedbi in ukinitvi amoksicilina in po potrebi

prilagodimo odmerek varfarina• Paciente opozorimo da so pozorni na znake krvavitev

Ti dve interakciji sta v bazi Lexi-comp obravnavani kot interakciji tipa C, sta pa navedeni tudi v SmPC-jih zdravil z amoksicilinom.

Azitromicin

437

139

5946

24

1 10

50

100

150

200

250

300

350

400

450

500

escitalopram citalopram amiodaron kvetiapin sotalol zuklopentiksol flupentiksol

št.I

nte

rakc

ij

Azitromicin - najpomembnejše interakcije

1. Escitalopram (437)2. Citalopram (139)3. Amiodaron (59)4. Kvetiapin (46)

• vse učinkovine podaljšajo QT- interval aditiven efekt• Torsades de pointes, ventrikularne aritmije

UKREPI:• Posebej spremljamo paciente z večjim tveganjem za neželene učinke: motnje

elektrolitov, srčno popuščanje, podaljšan QT- interval• Skušamo se izogniti istočasni uporabi učinkovin• Če to ni možno: v EKG-ju spremljamo dolžino QT- intervala• Spremljamo simptome podaljšanega QT- intervala: vrtoglavica, dispneja, sinkopa,

nereden utrip srca, omotica...

Sulfametoksazol in trimetoprim

499

141

94 86

59

29

0

100

200

300

400

500

600

escitalopram citalopram amiodaron kvetiapin metotreksat sotalol

št. I

nte

rakc

ij

Sulfametoksazol in trimetoprim –najpomembnejše interakcije


• vse učinkovine podaljšajo QT- interval aditiven efekt• Torsades de pointes, ventrikularne aritmije

UKREPI:• Posebej spremljamo paciente z večjim tveganjem za neželene učinke: motnje

elektrolitov, srčno popuščanje, podaljšan QT- interval• Skušamo se izogniti skupni uporabi učinkovin• Če to ni možno: v EKG-ju spremljamo dolžino QT- intervala• Spremljamo simptome podaljšanega QT- intervala: vrtoglavica, dispneja, sinkopa,

nereden utrip srca, omotica...

Sulfametoksazol in trimetoprim –najpomembnejše interakcije

5. Metotreksat (59)• Sulfametoksazol lahko izrine metotreksat z vezavnih mest na proteinih plazme

(albumin) in zmanjša njegovo izločanje preko ledvic povečana koncentracija proste oblike metotreksata v krvi večja supresija kostnega mozga

• Metotreksat in trimetoprim zavirata sintezo folne kisline sinergistično delovanje povečano tveganje za hudo mielosupresijo in megaloblastno anemijo

UKREPI:• Tej kombinaciji se je potrebno izogniti, če je le mogoče• Če zdravili uporabimo hkrati, redno spremljamo krvno sliko (značilna je

levkopenija, megaloblastna anemija, trombocitopenija)• Paciente opozorimo, da so pozorni na znake toksičnosti metotreksata: navzeja,

bruhanje, stomatitis, suho grlo, povišana telesna temperatura, izpuščaji, temen urin, dispneja...

• V nekaterih primerih (pomanjkanje folne kisline) lahko tudi dodajamo folno kislino, a v tem primeru se zmanjša učinek metotreksata

Ciprofloksacin

563

260 252226

101 100 92 86

58 5327

0

100

200

300

400

500

600

št. i

nte

rakc

ij

Ciprofloksacin - najpomembnejše interakcije

1. Bromazepam (563)

• Ciprofloksacin je CYP1A2 inhibitor, bromazepam pa CYP1A2 substrat povečana koncentracija bromazepama

UKREPI:

• Zamenjamo ciprofloksacin za levofloksacin, moksifloksacin

• Zamenjamo benzodiazepin za alternativo: oksazepam

• Prilagodimo odmerek bromazepama

• Spremljamo učinek bromazepama ob uvedbi/ukinitvi ciprofloksacina


2. Kalcijev karbonat (260)

• Kalcijevi ioni lahko tvorijo komplekse s ciprofloksacinom in tako zmanjšajo njegovo absorbcijo iz GIT manjši učinek protimikrobnega zdravila

UKREPI:

• Ciprofloksacin apliciramo vsaj 2 uri pred ali 6 ur po aplikaciji kalcijevega karbonata



• Vse učinkovine podaljšajo QT- interval aditiven efekt• Torsades de pointes, ventrikularne aritmije

UKREPI:• Posebej spremljamo paciente z večjim tveganjem za neželene učinke:

motnje elektrolitov, srčno popuščanje, podaljšan QT- interval• Skušamo se izogniti skupni uporabi učinkovin• Če to ni možno: v EKG-ju spremljamo dolžino QT- intervala• Spremljamo simptome podaljšanega QT- intervala: vrtoglavica, dispneja,

sinkopa, nereden utrip srca, omotica...


7. Teofilin (100)

• Teofilin se presnavlja s CYP1A2, ciprofloksacin pa je inhibitor tega encima povečana koncentracija teofilina

UKREPI:

• Če je le mogoče se izognemo skupni uporabi teh dveh učinkovin

• Lahko tudi zmanjšamo odmerek teofilina, vsaj za 60%

• Pozorneje spremljamo plazemske koncentracije teofilina ob uvedbi, povečanju odmerka ali ukinitvi ciprofloksacina

• Pozorni smo na znake toksičnosti teofilina: bruhanje, slabost, diareja, glavobol, tremor, nespečnost ali palpitacije

• Zamenjamo ciprofloksacin za levofloksacin, moksifloksacin


8. Propranolol (101)

• Ciprofloksacin je inhibitor CYP1A2, propranolol pa je substrat za CYP1A2 povečana koncentracija propranolola

UKREPI:

• Zamenjamo antibiotik, alternativi: moksifloksacin, levofloksacin

• Zamenjamo propranolol za bisoprolol

• Spremljamo povečan učinek propranolola ob uvedbi, povečanju odmerka ciprofloksacina


9. Tizanidin (92)

• Ciprofloksacin inhibira CYP1A2, tizanidin pa je substrat za CYP1A2 povečana koncentracija tizanidina

• 10- kratno povečanje AUC- ja tizanidina

• dolgotrajna hipotenzija, skupaj s somnolenco, vrtoglavico in zmanjšano psihomotorično stabilnostjo

UKREPI:

• Ta kombinacija je kontraindicirana!!

• Uporabimo alternativno protimikrobno zdravilo: levofloksacin

Klaritromicin

654

616

552

502

364331

303274 270

254

198

0

100

200

300

400

500

600

700

št. I

nte

rakc

ij

Klaritromicin - najpomembnejše interakcije

1. Atorvastatin (654)2. Simvastatin (552)• Klaritromicin inhibira CYP3A4, statina pa sta substrata za CYP3A4 povečana

koncentracija statinov• Miopatije, rabdomioliza

UKREPI:• Pretehtamo potencialno tveganje/ korist hkratne uporabe učinkovin• Zmanjšamo odmerek atorvastatina (maksimalni odmerek = 20mg/dan)• Uporaba alternativnih statinov: fluvastatin, pravastatin, rosuvastatin• Lovastatin tudi ni alternativa, ker gre za isti mehanizem interakcije kot pri

atorvastatinu in simvastatinu• Opozorimo pacienta na morebitne znake toksičnosti atorvastatina/ simvastatina:

nepojasnjena bolečina, šibkost, občutljivost mišic, temneje obarvan urin• Če je raven kreatin kinaze močno povišana (več kot 10-krat nad zgornjo mejo)

prekinemo terapijo

Po SmPC-ju je hkratna uporaba simvastatina in klaritromicina kontraindicirana!!


3. Alprazolam (616)

4. Bromazepam (331)

5. Diazepam (270)

• Klaritromicin je inhibitor CYP3A4, benzodiazepini pa so substrati za CYP3A4 povečana koncentracija benzodiazepinov

UKREPI:

• Zamenjamo antibiotik- alternativa azitromicin

• Spremljamo toksične učinke benzodiazepinov

• Zamenjamo benzodiazepin, alternativi: lorazepam, oksazepam


6. Zolpidem (364)

• Klaritromicin je inhibitor CYP3A4, zolpidem pa substrat tega encima povečana koncentracija zolpidema

UKREPI:

• Poskušamo zamenjati eno od učinkovin za alternativno učinkovino - azitromicin

• Spremljamo znake in simptome povečanega učinka zolpidema: bruhanje, slabost, diareja, zmedenost, povečana sedacija, vrtoglavica, nezavest

• Lahko tudi zmanjšamo odmerek zolpidema


7. Amlodipin (502)

• Klaritromicin je inhibitor CYP3A4, amlodipin pa substrat tega encima povečana koncentracija amlodipina

UKREPI:

• Poskušamo uporabiti makrolidni antibiotik, ki v interakcijo ne vstopa - azitromicin

• Spremljamo povečan učinek amlodipina ob uvedbi ali povečanju odmerka makrolida


8. Bisoprolol (303)

• Klaritromicin je inhibitor CYP3A4, bisoprolol pa je substrat tega encima povečana koncentracija bisoprolola

UKREPI:

• Zamenjamo eno od učinkovin za alternativno učinkovino -azitromicin

• Če ju uporabimo hkrati spremljamo povečan učinek bisoprolola ob uvedbi ali povečanju odmerka klaritromicina


9. Teofilin (254)

• Klaritromicin je inhibitor CYP3A4, teofilin pa substrat tega encima povečana koncentracija teofilina

UKREPI:

• Bolj pozorno spremljamo učinek teofilina ob uvedbi/ ukinitvi klaritromicina

• Prilagodimo odmerek teofilina

• Klaritromicin lahko zamenjamo za drug antibiotik. Izbira je odvisna od povzročitelja okužbe. Azitromicin ni alternativa.

• Pozorni smo na simptome: bruhanje, slabost, diareja, glavobol, tremor, nespečnost ali palpitacije


10. Lacidipin (198)11. Nifedipin (122)• Klaritromicin je inhibitor CYP3A4, lacidipin/nifedipin pa sta

substrata za ta encim povečana koncentracija lacidipina/nifedipina

UKREPI:• Poskušamo uporabiti makrolid, ki v to interakcijo ne vstopa -

azitromicin• spremljamo farmakološki učinek nifedipina/lacidipina ob uvedbi in

ukinitvi klaritromicina • Pacientu svetujemo,da je pozoren na neželene učinke, kot so

hipotenzija (vrtoglavica, omedlevica, omotica), nereden utrip srca, periferni edemi ali dispneja


12. Karbamazepin (93)

• Klaritromicin je inhibitor CYP3A4, karbamazepin pa je substrat za ta encim povečana koncentracija karbamazepina

UKREPI:

• Zamenjava antibiotika - alternativa azitromicin

• Če to ni možno, skrbno spremljamo povečan učinek karbamazepina

• Simptomi: navzeja, motnje vida, omotica ali ataksija

• Zmanjšamo odmerek karbamazepina


13. Escitalopram (274)14. Citalopram (92)15. Kvetiapin (58)16. Amiodaron (38)• Vse učinkovine podaljšajo QT- interval aditiven efekt• Torsades de pointes, ventrikularne aritmije

UKREPI:• Posebej spremljamo paciente z večjim tveganjem za neželene učinke:

motnje elektrolitov, srčno popuščanje, podaljšan QT- interval• Skušamo se izogniti skupni rabi učinkovin• Če to ni možno: v EKG-ju spremljamo dolžino QT- intervala• Spremljamo simptome podaljšanega QT- intervala: vrtoglavica, dispneja,

sinkopa, nereden utrip srca, omotica...• V nekaterih SmPC-jih so te kombinacije kontraindicirane!!

Klaritromicin in inhalacijski glukokortikoidi

1. Flutikazon - inhalacija (536) - interakcija tipa X

Flutikazon - nazalna uporaba (342) - interakcija tipa C

2. Budezonid - inhalacija (56) - interakcija tipa C

Budezonid - nazalna uporaba (96) - interakcija tipa C

3. Mometazon - inhalacija (47) - interakcija tipa C

• Klaritromicin je močan inhibitor CYP3A4, inhalacijski glukokortikoidi pa so substrati za ta encim povečana koncentracija IGK v plazmi

• Problematični so bolniki z astmo in KOPB

UKREPI:

• Hkratna uporaba klaritromicina in IGK ni priporočljiva, ker se lahko poveča sistemska izpostavljenost IGK neželeni učinki

• Klaritromicin lahko zamenjamo za azitromicin, ki ni inhibitor encima CYP3A4

Klaritromicin in β2- agonisti

4. Salmeterol (24) – interakcija tipa X

• Klaritromicin je močan inhibitor CYP3A4, salmeterol pa je substrat za ta encim povečana koncentracija salmeterola

• Neželeni učinki: podaljšanje QT- intervala, palpitacije

• Problematični so bolniki z astmo in KOPB

UKREPI:

• Hkratna uporaba salmeterola in klaritromicina ni priporočljiva

• Klaritromicin lahko zamenjamo za azitromicin, ki ni inhibitor encima CYP3A4

Klaritromicin ter inhalacijski glukokortikoidi in β2- agonisti

5. Salmeterol in flutikazon (371) - interakcija tipa X

• Obe učinkovini sta substrata za CYP3A4, klaritromicin pa je močan inhibitor tega encima povečane plazemske koncentracije obeh učinkovin

• Neželeni učinki salmeterola in flutikazona

UKREPI:

• Hkratna uporaba učinkovin ni priporočljiva

• Klaritromicin lahko zamenjamo z azitromicinom, ki ne inhibira CYP3A4

Metronidazol

98

2

0

20

40

60

80

100

120

varfarin acenokumarol

št. I

nte

rakc

ij

Metronidazol - najpomembnejša interakcija

1. Varfarin (98)

• Metronidazol lahko poveča serumsko koncentracijo varfarina, saj inhibira CYP2C9, ki presnavlja S-enantiomero varfarina

UKREPI:

• Poskušamo zamenjati metronidazol za drug antibiotik, ki v to interakcijo ne vstopa. Izbira je odvisna od povzročitelja okužbe.

• Če ju uporabimo hkrati, bolj pozorno spremljamo INR in prilagajamo odmerke

• Pozorni smo na simptome povečanega učinka varfarina: bolečino, zatekanje, glavobol, omotico, daljše krvavitve pri majhnih ranah, krvavitve iz nosu, krvavitve dlesni, rdeče ali rjavo obarvan urin...

Doksiciklin

33

19

13

1

0

5

10

15

20

25

30

35

amoksicilin kalcijev karbonat karbamazepin aluminijev hidroksid

št. I

nte

rakc

ij

Doksiciklin - najpomembnejše interakcije

1. Karbamazepin (13)

• Karbamazepin inducira metabolizem doksiciklina zmanjšana koncentracija doksiciklina zmanjšan protimikrobni učinek

UKREPI:

• Ob hkratni uporabi spremljamo protimikrobni učinek

• Po potrebi povečamo odmerek doksiciklina

• Zamenjamo doksiciklin za drug antibiotik. Izbira je odvisna od povzročitelja okužbe.


2. Kalcijev karbonat (19)

• Kalcijevi ioni tvorijo komplekse z doksiciklinom in tako zmanjšajo njegovo absorbcijo iz GIT manjši učinek doksiciklina

UKREPI:

• Doksiciklin apliciramo vsaj 2 uri pred ali 6 ur po aplikaciji kalcijevega karbonata


3. Amoksicilin (33)

• Doksiciklin lahko zmanjša učinkovitost amoksicilina antagonistični učinek

UKREPI:

• Amoksicilin vzamemo vsaj 2 uri pred doksiciklinom

Interakcija: etinilestradiol – protimikrobna zdravilaKlinični učinek: krvavitev ali nosečnost

Peroralni kontraceptivi

EstrogeniProgestageni

Ta interakcija je v bazi Lexi-compobravnavana kot interakcija tipa C, je pa navedena tudi v SmPC-jih nekaterih protimikrobnih zdravil.

Interakcija: etinilestradiol – protimikrobna zdravilaKlinični učinek: krvavitev ali nosečnost

Enterohepatični ciklus

DA, brez PMZ

podaljšanje t1/2

NE, z PMZ

skrajšanje t1/2

DoksiciklinPeniciliniCefalosporiniKinoloni(neželena nosečnost, številni primeri iz dolgoletne prakse prim. Alenke Pretnar Darovec)Ukrep: dodatna zaščita v obdobju do menstruacije

1266

600

215

12078

0

200

400

600

800

1000

1200

1400

azitromicin amoksicilin ciprofloksacin klaritromicin doksiciklin

št. I

nte

rakc

ij

Protimikrobnozdravilo

Hkrati predpisani peroralnikontraceptiv

Amoksicilin Azitromicin Ciprofloksacin Doksiciklin Klaritromicin Skupno število

interakcij

Drospirenon in estrogen 96 340 55 25 22 538

Gestoden in estrogen 314 619 98 37 61 1129

Levonorgestrel in estrogen 133 198 40 8 24 403

Norgestimat in estrogen 57 109 22 8 13 209

Skupno število interakcij 600 1266 215 78 120 2279

Interakcije etinilestradiol – protimikrobna zdravila

Najbolj izpostavljena zdravila glede naklinično pomembne interakcije

in ukrepi• Protimikrobna zdravila

klaritromicin, ciprofloksacin, sulfmetoksazol, azitromicin

• Druga zdravila

escitalopram/citalopram, bromazepam, atorvastatin/simvastatin,

alprazolam, amiodaron, zolpidem, teofilin, varfarin

• Ukrepi

retrospektivni pregled kartonov bolnikov, ki so jim bile predpisane

obravnavane kombinacije zdravil in ocenjevanje kliničnih slik glede na

opisane interakcije

prospektivno predpisovanje tistih kombinacij zdravil s katerimi se

izognemo opisanim klinično pomembnim interakcijam

součinkovanje in pomembni stranski učinki antibiotikov · 2012-12-24 · 5. salmeterol in...

Documents