solutii medicamentoase

of 64 /64
Solutii medicamentoase Catedra de Tehnologie farmaceutica si Biofarmacie

Author: alexandra-scurtu

Post on 19-Jan-2016

375 views

Category:

Documents


7 download

Embed Size (px)

DESCRIPTION

Solutii

TRANSCRIPT

  • Solutii medicamentoase

    Catedra de Tehnologie farmaceutica si Biofarmacie

  • Solutii medicamentoase

    Solutiile medicamentoase sunt preparate farmaceutice lichide care contin una sau mai multe substante active dizolvate intr-un solventsau un amestec de solventi ; sunt destinate administrarii interne sau externe (FR X).

    Sisteme disperse omogene, in care substantele sunt dispersate molecular.

    Solutii reale sau adevarate.

  • Clasificare natura solventului :

    - solutii apoase : solutii medicamentoase de uz intern, ape aromatice,siropuri, limonade- solutii alcoolice- solutii uleioase- solutii medicamentoase in amestecuri de solventi

    natura substantei active modul de preparare :

    - solutii obtinute prin dizolvare - solutii obtinute prin extractie (solutii extractive apoase, tincturi i extracte)

    calea de administrare :solutii de uz intern, extern, parenterale

  • Forme orale lichide Preparate multidoza Preparate unidoza

    Siropuri Potiuni Forme reconstituite Solutii buvabile Fiole cu solutii buvabile.

  • Monografii

    Preparate lichide pentru uz oral(Preparationes liquidae peroraliae).

    Se inscrie pe eticheta preparatului denumirea conservantului antimicrobian utilizat in cazul solutiilor care se administreaza in picaturi => numarul de

    picaturi care corespunde unui mililitru sau miligram de preparat.

    Preparate lichide pentru aplicaii cutanate(Preparationes liquidae ad usum dermicum):

    (inclusiv sampoanele i spumele dermice).

  • Monografii Alte forme farmaceutice care se pot prezenta i

    sub forma de solutii: Ophtalmica, Auricularia,Parenteralia, Rectalia, Preparationes bucales.

    Extracta (Extracte): Solutiile obtinute prin extractia produselor vegetale cu apa, respectiv alcool

    Solutiones - monografie de generalitati referitoare la solutii (editiile mai vechi ale Farmacopeei).

  • Administrarea medicamentelor sub forma de solutii

    Avantaje Dezavantaje

    Aspecte biofarmaceutice

  • Solubilitate

    Molecule solvent

    Solutie saturata

    Solubilitate

    Substanta medicamentoasa => solubilitate constanta intr-un solvent, la o anumita temperatura.

  • SolubilitateMod de exprimare 1g SM dizolvata in cantitatea de apa necesara grame de SM / 1g de apa grame de SM/ 100 g solutie / 100 ml solutie g/g, g/v, v/v; concentratie molara, molala, normala; F.R. X.: volumul solvent (ml) pentru 1 g de substanta; termeni

    aproximativi:

  • Termodinamica solubilitatii

    A solid A solutie K = a solutie / a solida = activitatea solidului = 1

    Ks = a (solutie) = solubilitatea de saturatie a substantei.

    G = H T.SG = variatia entalpiei libereH = variatia caldurii de dizolvareS = variatia entropiei

    G = - RT ln K

    H = Hsolut + Hsolvent - Hsolut-solventInteractiuni: solut-solut, solvent-solvent, solut-solvent.

  • Factori care influenteaza solubilitatea solidelor in lichide

    Temperatura Ecuatia vant Hoff : d logKs / dT = H / 2,3 RT2

    >0 proces endoterm

  • Solutii conditii de calitate

    Asigurarea concentratiei dorite de substanta medicamentoasa

    Stabilitatea fizica a formei farmaceutice Stabilitatea fizico-chimica a substantei medicamentoase Puritatea microbiologica Puritatea chimica Puritatea mecanica.

  • Solutii preparare

    Componente: Substanta medicamentoasa Vehicul (solvent) Substante auxiliare Recipiente

    Fluxul tehnologic Conditii de preparare, aparatura. Controlul calitatii; Conditii de conservare.

  • Prepararea solutiilor medicamentoase-operatii-

    Cantarirea (conditii, reguli practice); Dizolvarea (metode de crestere a solubilitatii, factori care

    cresc viteza de dizolvare: temperatura, agitare, etc.); Completarea la masa; Filtrarea (materiale filtrante, aparatura, conditii); Conditionare/ambalare (materiale de ambalare, tipuri de

    recipiente); Controlul calitatii; Etichetarea.

  • Adjuvanti utilizati la prepararea solutiilor medicamentoase

  • 1.VehiculeApa-utilizare larga-calitati:Apa distilata (Aqua destillata)-distilare: transformare in vapori, condensare-schimbatori de ioni-osmoza inversa-ultrafiltrare

  • VehiculeAlcooli-capacitate de dizolvare =>dizolva produse hidrofobe

    putin sau insolubile in apa1.Alcool etilic-incolor, sinteza-95% in volume-solvent puternic polar, bun solvent pentru substante

    organice polare, acizi, baze, uleiuri volatile, iod, etc.

    -bun antiseptic

  • VehiculeAlcooli2.Glicerol (Glycerolum, glicerina)-gust dulce, higroscopic, vascos, incolor,-miscibil cu apa-foarte bun solvent: dizolva alcooli, polioli, unii

    alcaloizi, zaharuri, etc. Se poate utiliza externi intern ;

    -este incompatibil cu agentii oxidanti.-in amestec cu apa pt. prep de uz extern

  • VehiculeAlcooli3.Propilenglicolul (CH3-CHOH-CH2-OH)-incolor-p.a. foarte putin solubile in apa-hidrofil i higroscopic-are o capacitate dizolvanta superioara glicerolului;-constituie un bun solvent pentru cloramfenicol,

    mentol, anestezina, barbiturice, sulfamide, iod, etc.-se administreaza intern i extern ;-are o actiune bacteriostatica per se (potenteaza

    actiunea conservanta a esterilor acidului p-hidroxiaminobenzoic).

    -amestecuri neapoase sau apoase

  • VehiculeAlcooli4.Polietilenglicoli (Macrogolum) carbowax-uri

    HO-CH2-(CH2-O-CH2)n-CH2-OH

    Lichizi, semisolizi, soliziAmestecuri apoase

  • VehiculeAlcooli4.Polietilenglicoli (Macrogolum)-dizolva anestezina, camfor, sulfamide, barbiturice, antibiotice,

    etc.-GM< 600 sunt lichizi, peste 600 sunt semisolizi/solizi.

    -se utilizeaza cu predilectie extern; -sunt incompatibili cu saruri colidale de argint, fenoli, acid

    salicilic, ioduri, etc. -se conserva ferit de lumina; incompatibil cu bachelita sau

    polietilena (evitare recipiente).

  • VehiculeUleiuri-origine vegetala: mono-, di-, trigliceride Acizi grasi saturati:CH3-(CH2)n-COOH

    Denumire Atomi de carbon Acid lauric C12 Acid miristic C14 Acid palmitic C16 Acid stearic C18 Acid arahidic C20

  • VehiculeUleiuri-origine vegetala: mono-, di-, trigliceride Acizi grasi nesaturati:CH3-(CH2)n-COOH

    Denumire Atomi de carbon Nr. duble legaturi

    Acid oleic C18 1 Acid linoleic C18 2 Acid linolenic C18 3

  • 2.Modificatori de pHSisteme tampon-pH de solubilitate, stabilitate-0,1M-clorura de amoniu, TEA, acid boric, a. carbonic, a. fosforic,

    a. glutamic, a. tartric, a. citric, a.benzoic, a. lactic, a.gluconic + sarurile respective

    -capacitate de tamponare-netoxic-sa nu scada stabilitatea produsului-proprietati organoleptice acceptabile

  • 3.Agenti antimicrobieniGhidul privind excipienii n dosarul pentru cererea

    de autorizare de punere pe pia a unui medicament (Doc. Ref EMEA/CHMP/QWP/396951/2006):

    "Conservanii antimicrobieni sunt, n mod normal, adugai pentru a preveni proliferarea microbilor care apar n condiiile utilizrii. Sunt substane care fac parte din grupe chimice care sunt, de obicei, periculose pentru celulele vii i, prin urmare, ar putea fi asociate cu anumite riscuri atunci cnd sunt utilizate la om."

  • Agenti antimicrobieni

    -dezvoltarea microorganismelor factor de risc Criterii de selectie:-eficient pentru un spectru larg-stabilitate fizica, chimica si microbiologica pe

    durata pastrarii medicamentului-netoxic, neiritant, solubil-compatibil cu ingredientele solutiei-proprietati organoleptice acceptabile

  • Agenti antimicrobieni

    -esterii metilic i propilic ai acidului p-hidroxibenzoic in raport de 10 : 1 sau 3 : 1, 0,1-0,2%

    Solutio conservans (FR IX) -eficienti intr-un domeniu de pH intre 1-11,

    activitatea scade la pH> 9.

  • Agenti antimicrobieni

  • 4.Antioxidanti

    agenti antioxidanti-intrerup reactiile de propagare prin unire cu

    peroxizii intermediari formati=> compusi mai stabili

    SM: neomicina, penicilina, alcaloizi, salicilati, steroizi

  • Antioxidanti

    Cei mai folositi antioxidanti in solutiile apoase:

    -sulfit i bisulfit de sodiu: 0,05-0,15% metabisulfit de sodiu: 0,1%

    -acid ascorbic: 0,004% in asociere cu acid tartric, citric (la concentratii mai mari actioneaza ca si pro-oxidant)

  • Antioxidanti Cei mai folositi antioxidanti in solutiile

    uleioase:-butilhidroxianisol: 0,01% -palmitat de ascorbil 0,02%-alfa-tocoferol: 0,02%-acid nordihidroguaiaretic: 0,03% acid citric

    0,01%-galat de propil: 0,01% acid citric 0,01%

  • Antioxidanti Agenti chelatanti i sechestranti:

    se folosesc la complexarea urmelor demetale ce actioneaza catalitic in proceselede oxidare.

    EDTA disodic in concentratie de 0,01-0,05% este cel mai des folosit ca sechestrantal celor mai obisnuiti ioni metalici.

  • 5.Tensioactivi

    sunt substante tensioactive amfifile organizarea in micele Valoarea HLB (Hydrophil-Lypophil

    Balance) exprima raportul dintre partea hidrofila i partea lipofila a moleculei tensioactivului.

  • Tensioactivi

    HLB = 20 (1 - M0/M)

    unde :M0 = masa moleculara a portiunii hidrofobeM = masa moleculara a tensioactivului

  • TensioactiviDenumirea emulgatorului

    Valoarea HLB

    Sorbitan trioleat (Span 85) 1,8 Sorbitan tristearat (Span 65) 2,1 Gliceril monostearat 3,8 Sorbitan monooleat (Span 80) 4,3 Sorbitan monostearat (Span 60) 4,7 Sorbitan monopalmitat (Span 40) 6,7 Guma arabica 8,0 Sorbitan monolaurat 8,6 Polietilenglicol 200 lauril eter (Brij 30) 9,5 Gelatina 9,8 Polietilenglicol 400 monostearat (Cremophor AP) 11,6 Oleat de trietanolamina 12,0 Polietilenglicol 400 monolaurat 13,1 Tragacanta 13,2 Polioxietilen sorbitan monostearat (Tween 60) 14,9 Polioxietilen sorbitan monooleat (Tween 80) 15,0 Polioxietilen sorbitan monolaurat (Tween 20) 16,7 Polietilenglicol 1800 monostearat (Myrj 52) 16,9 Oleat de sodiu 18,0 Oleat de potasiu 20,0

    HLB-ul unor tensioactivi folositi in practica farmaceutica

  • TensioactiviValoare HLB

    Utilizare

    1,5-3 Antispumanti 3-6 Emulgatori A/U 7-9 Umectanti 8-18 Emulgatori U/A 13-15 Detergenti 15-18 Solubilizanti

    Clasificarea agentilor tensioactivi in functie de valoarea HLB

    Alegerea agentului solubilizant: determinarea solubilitatii la echilibru, la o temperatura constanta, in functie de concentratii diferite ale solubilizantului.

    -utilizarea concomitenta de substante hidrotrope, cosolventi

  • TensioactiviAgenti solubilizanti folositi pentru substante medicamentoase

    Agent solubilizant Substante medicamentoase solubilizate micelar

    Polisorbati (Tweenuri) Benzocaina,barbital, cafeina, cloramfenicol, cloroform, acetat de cortizona, digoxina, mentol, metiltestosterona, fenobarbital, progesterona, uleiuri volatile, Vit. A, D, E, K

    Polioxietilen monoalchil eteri (Brij, Mirj) uleiuri volatile, benzocaina, iod, Monoesteri de glucoza Vit. A, D, E Esteri si eteri de lanolina Uleiuri volatile, hexaclorofen, palmitat de

    Vit. A

  • Tween 80Synonyms: Polyoxyethylenesorbitan monooleate; Sorbitan monooleate ethoxylate

  • 6.Agenti de crestere a vascozitatiiConcentratiile uzuale ale unor compusi macromoleculari utilizati ca i agenti de CRESTERE A VASCOZITATII SOLUTIILOR

    Natura compusului macromolecular

    Concentratia (%) de compus macromolecular (pulbere)

    GUMA ARABICA 2-5 ALCOOL POLIVINILIC 2-5 TRAGACANTA 0,5-1 METICELULOZA 0,5-1 ALGINAT DE SODIU 1-2 PECTINA 1-2 GELATINA 0,5-1

  • Clasificarea agentilor de vascozitate

    Dup origine: Naturali (anionici acid hialuronic, alginic,

    pectin; cationici chitosan, polilizina; neutri dextran, agaroza)

    De sintez De semisintez

  • Clasificare

    Dup metoda de obinere : Aditie Condensare Dup tipul monomerului: Homopolimeri Copolimeri.

  • Clasificare

    Dup afinitatea pentru ap: Hidrofili: PVP, Carbopoli, HPMC, etc. Hidrofobi (crospovidona,croscarmeloza

    sodic) Dup stabilitatea n mediul biologic: Biodegradabili Nebiodegradabili

  • Clasificare

    n funcie de structura chimic: Derivai vinilici (polivinil pirolidona, acetat de polivinil alcool, alcool

    polivinilic, copolimer de polivinil pirolidona i acetat de polivinil alcool, acetoftalat de polivinil, policlorur de vinil, copolimer de etilen i acetat de vinil, copolimer de acetat de vinil i acid crotonic);

    Derivai acrilici i metacrilici (carbopoli, carboximetilen, caboxivinil polimer, polimeri ai acidului acrilic, acid poliacrilic);

    Derivai acril amidici: poli(N-izopropil acril amida); Derivai maleici (copolimeri de stiren i acid maleic)

  • Clasificare

    n funcie de structura chimic: Derivai polioxietilenici (PEG, polioxipropilen-co-polioxietilen,

    polietilenoxizi);

    Derivai ai siliciului (polidimetil siloxan); Peptide (albumine, gelatin., colagen); Polizaharide (hidroxietil celuloza, hidroxietilmetil celuloza,

    hidroxipropil celuloza, hidroxipropilmetil celuloza, carboximetil celuloza sodic, acetoftalat de celuloz);

    Polilactai; Policaprolacton

  • Compui macromoleculari utilizai n formularea medicamentelor exemple, caracterizare, aplicaii

    Acidul AlginicDenumire BP: Acid AlginicPh.Eur.: Acidum AlginicumSinonimeE400, Kelacid, Acid Polimanuronic, Protacid

    Agent dezagregant, stabilizant, liant in prepararea comprimatelor.

  • Compui macromoleculari utilizai n formularea medicamentelor exemple, caracterizare, aplicaii

    BentonitaBP: Bentonita

    Ph.Eur.: BentonitumSinonimeE558, Spun mineral, ArgilFormula empiric: Al2O3 4SiO2 H2OBentonita - un coloid natural, sub denumirea de silicat de aluminiu hidratat, ce are

    la baz montmorilonit. Aceasta mai poate conine: calciu, magneziu i fier. Substane nrudite cu bentonita: caolin, silicat de aluminiu i magneziu, trisilicat de magneziu, bentonita purificat, talc.

    F o r m e R o l

    T a b le te

    C a p s u le

    F o rm a f a rm a c e u t i c d e u z

    o r a l

    S u s p e n s ie

    A g e n t d e a d s o rb i i e

    S u s p e n s ie

    G e l

    A g e n t d e s u s p e n d a re

    F o rm a f a rm a c e u t i c

    d e u z to p ic

    E m u ls ie u le i n

    a p

    A g e n t d e s t a b i l i z a r e

  • Compui macromoleculari utilizai n formularea medicamentelor exemple, caracterizare, aplicaii

    CarbomerBP: CarbomerPh.Eur.: Carbomera

    Sinonime: Polimer acid acrilic, Carboxi-polimetilen, Acid poliacrilic, Polimer Carboxivinil

    Forme Rol

    Tablete

    Tablete cu eliberare modificat

    Forma farmaceutic

    de uz oral (carbomer 971P si 974P- doar reziduri de acetat de etil) Suspensii

    Liant

    Agent de control al excipienilor

    Crema

    Gel

    Unguente (pentru uz oftalmic i

    rectal)

    Agent de suspendare Agent de cretere a vscozitii

    Forma farmaceutic

    de uz topic

    Emulsie ulei n ap Agent de emulsionare

  • Compui macromoleculari utilizai n formularea medicamentelor exemple, caracterizare, aplicaii

    Carboximetilceluloza de sodiuDenumire: BP:Carmeloz sodic, PhEur: Carmellose SodiumUSP: Carboximetilceluloz de sodiuSinonimeGum de celuloz, CMC de sodiu, E466, SCMC, Akucell

    IncompatibilitiCarboximetilceluloza de sodiu este incompatibil cu soluii de acizi tari i cu sruri solubile

    de fier i alte metale precum: aluminiu, mercur i zinc. Carboximetilceluloza de sodiu formeazcompleci cu gelatina, pectina i colagenul i este capabil s precipite unele proteine ncrcate pozitiv.

  • Utilizarea carboximetilcelulozei de sodiula prepararea medicamentelor

    Forme Rol

    Tablete

    Capsule

    Forma farmaceutic

    de uz oral

    Emulsii

    Liant

    Agent de dezintegrare Agent de stabilizare Agent de cretere a vscozitii

    Cosmetice

    Produse chirurgicale

    Forma farmaceutic

    de uz topic

    Plasturi

    dermatologici

    Adsorbant Agent de cretere a vscozitii

  • Chitosan

    PhEur: Chitosan Hydrochloridum- diacetilarea parial a chitinei- polizaharid format din doi copolimeri: glucozamina i N acetilglucozamina.

    Chitosanul este incompatibil cu agenii oxidani tari.

    Forme Rol

    Tablete

    Tablete cu eliberare modificat

    Suspensii

    Forma farmaceutic

    de uz oral

    Capsule

    Liant

    Agent de acoperire Agent de dezintegrare Mucoadeziv

    Crem Forma farmaceutic de uz topic

    Gel

    Agent de cretere a vscozitii

  • Gelatina amestec de proteine purificate obinute fie prin hidroliza parial acid (tipul A)

    fie prin hidroliza parial alcalin (tipul B) a cologenului animal. gelatina poate fi un amestec format din ambele tipuri. Fracia proteic este

    format aproape n ntregime de aminoacizi legai ntre ei prin legturi amidice pentru a forma polimeri liniari

    produs amfoteric, reacioneaza att cu acizii ct i cu bazele este o protein cu proprietile chimice caracteristice acestui compus (poate fi

    hidrolizat de majoritatea sistemelor proteolitice pentru a se obine aminoacizi). Gelatina va reaciona cu aldehidele i zaharuri aldehidice, polimeri anionici i

    cationici, electrolii, ioni metalici, conservani, plastifiani i tensioactivi. Este precipitat de alcoli, cloroform, eteri, sruri de mercuri i acid tanic.

    Cteva dintre aceste interaciuni sunt exploatate pentru a modifica favorabil proprietile fizice ale gelatinei (amestecat cu plastifiani precum glicerina pentru a produce capsule gelatinoase moi i supozitoare).

    Liant, agent de acoperire, agent de crestere a vascozitatii.

  • MetilcelulozaSinonime: Benecel, Culminal MC, E461, Metocel, Tyloz

    Forme Rol

    Tablete

    U leiuri m inerale de

    alune i msline

    Siropuri

    Form a farm aceutic

    de uz oral

    Suspensii

    Crem e

    Geluri

    Form a farm aceutic

    de uz topic

    Preparate oftalm ice

    Liant, Agent dezagregant Agent de em ulsifiere

    Agent de ngroare, suspendare

    Agent de cretere a vscozitii

    Agent de cretere a vscozitii

  • Alcoolul PolivinilicSinonimeAirvol, Alcotex, PVA, Polimer alcool vinilic(C2H4O)n 20,000 - 200,000Polivinil alcoolul este un polimer sintetic solubil n ap. Valoarea lui n

    pentru compusul comercial disponibil este ntre 500 i 5,000.IncompatibilitiAlcoolul polivinilic => hidroxilice secundare, precum esterificarea. Este

    descompus n acizi tari i dizolvat n acizi sau baze slabe. Este incompatibil la concentraii mari cu sruri anorganice, n special cu sulfai i fosfai.

    Povidona(C6H9NO)n 2.500 3.000.000compatibil n soluie cu sruri anorganice, rezine naturale i sintetice i alte

    chimicale. n soluie formeaza aducii moleculare cu sulfat tiazol, salicilat de sodiu, acid salicilic, fenobarbital, tanin i ali compui.

  • Asigurarea proprietatilor organoleptice ale solutiilor medicamentoase orale

    Obiectiv: crearea unor caracteristici organoleptice acceptabile =>asigurarea cooperarii pacientului cu medicatia

    Edulcoranti=agenti de indulcireSenzatia subiectiva pe care o transmit papilelor gustativeSisteme frecvent utilizate:-zaharoza sau sorbitolul cu /fara adaos de edulcoranti sintetici-Amestecuri de edulcoranti naturali cu /fara adaos de

    edulcoranti sintetici

  • Asigurarea proprietatilor organoleptice ale solutiilor medicamentoase orale

    Cel mai placut: combinarea zaharului natural cusorbitol i eventuala potentare a gustului dulcecu edulcoranti sintetici.

    Edulcorantii sintetici:- zaharina sodica i calcica, - ciclamatul de sodiu i de calciu, - acidul ciclamic, - Aspartamul

  • Asigurarea proprietatilor organoleptice ale solutiilor medicamentoase orale

    - Aspartamul: inocuitate, o mare putere deindulcire i lipsa senzatiei de amareala careurmeaza gustului dulce in cazul zaharinei.

    =Dipeptida: acidul L-aspartic si L-fenilalanina- Utilizare la pH: 4-6 (in medicamente lichide

    care se consuma in maxim 7 zile)

  • Asigurarea proprietatilor organoleptice ale solutiilor medicamentoase orale

    - Puterea de indulcire a unor edulcoranti exprimata in echivalenti zaharoza

    Edulcorant Echivalent zaharoza Sorbitol 0,5 Sorbitol solutie 70% 0,5 Sirop simplu 0,9 Zaharoza 1 Ciclamat 30 Acid ciclamic 30 Ciclamat : zaharina (10:1) 60 Aspartam 180 Zaharina 300

  • Asigurarea proprietatilor organoleptice ale solutiilor medicamentoase orale

    - Caracterul indulcitor al vehiculelor:1.usor indulcitor: sub 50% echivalenti zaharoza

    => la lichide care nu au un gust neplacut2.moderat indulcitor: 50-100% echivalenti

    zaharoza 3. Puternic indulcitor: peste 100% echivalenti

    zaharoza (la solutii cu gust dezagreabil).

  • Aromatizantii

    =>imbunatatirea gustului Preferinta individuala Procedee de selectionare a unui corector=>

    Purdum-Wright, evaluarea statistica a rezultatelor

    =>atitudine generala

  • Aromatizantii

    Selectionarea aromatizantilor pentru corectarea gustului unor solutii de uz intern

  • Aromatizantii

    Probleme majore ale aromatizarii:-alegerea necorespunzatoare a aromatizantului-aromatizare excesiva-dificultatea compensarii gustului neplacut

    =>loturi mari de subiecti in evaluarea statistica a rezultatelor

  • Aromatizanti Aromatizanti naturali: sirop de fructe, licviritie,

    uleiuri volatile Aromatizanti sintetici: -vanilina-aldehida benzoica-acetat de etil-formiat de etil-amil hidroxieugenol (cuisoare)-butirat de etil (ananas)

    !stabilitatea in solutie

  • Coloranti Culoare si claritate Rol:-aspect placut: cresterea compliantei-avertizare-identificare Preparate de uz intern: culoare complementara

    aromatizantilor Preparate de uz extern: asociat cu destinatia

    aplicarii

  • ColorantiExemple de coloranti admisi la prepararea formelor farmaceutice