Smoking, alcoholism,drug induced diseases, obesity

Dr. Attila Zalatnai

1965. Lyon

International Agency for

Research on Cancer (IARC)

Missions:

• Monitoring global canceroccurrence

• Identifying the causes of cancer

• Elucidation of mechanisms ofcarcinogenesis

• Developing scientific strategiesfor cancer control

A.R.C. (International Agency for Research on Cancer) has an interesting history. It was

established at the suggestion of Charles de Gaulle, first President of France after the Second World

War. He suggested that it might be a good idea for the industrialised countries of the world to

contribute approximately 1% of their military budget each year for research on cancer. This idea

was accepted by W.H.O. The Mayor of Lyon offered that the city would build a research

institution with an appropriate lecture/conference hall on land in the centre of the hospital and

university area in Lyon. The city would lease the building and land to W.H.O. for 1 French franc

per year.

The mailing centre for the tumour books in the IARC headquarters in Lyon. The Chief Librarian, Sue

Cotterell, is in the foreground.

Thus, the I.A.R.C. started its work in July 1965. The original buildings are still in use. A new

lecture theatre was built in 1988 with money donated by the Japan Shipbuilding Industry

Foundation of which Mr Ryoichi Sasakawa was Chairman. Another series of buildings was added

with further money provided by the governing council of I.A.R.C., together with money provided

by donations from other outside organisations. I.A.R.C.’s mission is stated as being cancer

research for cancer control with four main arms -

• Monitoring global cancer occurrence

• Identifying the causes of cancer

• Elucidation of mechanisms of carcinogenesis

• Developing scientific strategies for cancer control

The IARC categorizes agents, mixtures and exposures

into five categories.

• Category 1: carcinogenic to humans.

• Category 2A: probably carcinogenic to humans.

• Category 2B: possibly carcinogenic to humans.

• Category 3: not classifiable as to carcinogenicity

in humans.

• Category 4: probably not carcinogenic to humans.

Cigarette smoke:

Category 1 (carcinogenic to humans)

sufficient evidence of carcinogenicity in

humans

Life expectancy : 10 years shorter

Mortality : > 3 x

Over 4700 chemicals

(60 carcinogens, >20 promoters)

INITIATION - PROMOTION

r r r r r r r r r r

r r r r r r r r r r

r r r r r r r r r r

r r r r r r r r r r

TUMOR FREQUENCY

(%)

0

100

100

50

r r r r r

initiator r promoter

0

0

Component Harmful effect

Tar

Polyclic aromatic hydrocarbons (PAH)

Benz(a)pyrene

Dimethyl-benzanthracene

Benzo(b,j)fluorantrene

5-methylchrysene

3-methylcholantrene

NNK (nicotine-derived nitrosamine keton)

Nitrosamines (DEN, DMN)

Aromatic amines

Metals (chromium, cadmium, nickel

subsulfid, arsenic)

Polonium-210

Lactones

Fenols, fenol derivates

Formaldehid, acetaldehide

Benzene

Acrolein

Carbon monoxide

carcinogenic

carcinogenic

strong carcinogenic (paper!!)

strong carcinogenic

moderate carcinogenic

carcinogenic

promoter

lung-specific carcinogen (+ pancreas)

carcinogens

urinary carcinogens

carcinogens

radioactive compound (-emission)

strong carcinogens

promoters

mucosal irritants

Leukemogenic, myelodepressive

microvillus immobilizer

carboxyhemoglobin-production

Some very harmful compounds of the cigarette smoke

1. Carcinogenic effects

1912: 374 cases from around the

world !

2008: 8000 new cases/year (Hungary)

0

10

20

30

40

50

60

ko

ck

áza

tfo

ko

zó

dá

s r

ela

tív

nö

ve

ke

dé

se

1 2 3 4 5 6

A tüdőrák relatív kockázata nemdohányzók és dohányzók körében

1 = nemdohányzók2 = pipázók, szivarozók3 = 1-10 cigaretta / nap4 = 11-20 cigaretta / nap5 = 21-34 cigaretta / nap6 = 35-nél több cigaretta / nap

Relative risk of lung cancer in smokers

and non-smokersR

ela

tive

ris

k in

cre

as

e

1 = non-smokers

2 = pipe, cigar

3 = 1-10 cigarettes / day

4 = 11-20 cigarettes / day

5 = 21 – 34 cigarettes / day

6 = > 35 cigarettes / day

0

20

40

60

80

100

120

140

Évi tü

dő

ráko

s h

alá

lozási ará

ny / 1

00 0

00 lako

s

0

20

40

60

80

100

120

140

0 10 200 10 20 25

Eltelt évek a dohányzás abbahagyását követően

Tüdőrák-gyakoriság a dohányzásról való leszokást követően

Nemdohányók tüdőrák-gyakorisági arányaNon-smokers

Lung cancer incidence after stopping smoking

Years after quitting

Rel

ati

ve

yea

rly

lu

ng

ca

nce

r m

ort

ali

ty

Other cancers:

oral cavity

larynx

esophagus

pancreas

urinary bladder

2. Vascular effects

atherosclerosis

Buerger’s disease

(thrombangitis obliterans)

3. Respiratory effects (30-fold increase of risk)

Chronic bronchitis: pathology

• goblet cell metaplasia in the bronchioles

• mucous gland hyperplasia (Reid-index )

• mucous plugging in the small bronchi, bronchioles

• smooth muscle hypertrophy

• neutrophilic infiltrate accumulation

• continuous inflammation, mucopurulent exudate

• tissue destruction

• fibrosis of the brochial wall

• atrophy of the mucous membrane

• permanent dilatation of the small bronchi (distal to

the segmental bronci)

• pulmonalsclerosis

bullous emphysema

Emphysema

(centrolobularI

4. Gastrointestinal effects

Erosions ventricular ulcers

Aggravates the Crohn’s disease

5. Effect on pregnancy

CO fetal hypoxia

Spontaneous abortions

Dysmaturity („small for date”)

The only positive effect of smoking…

SN G

MAKES YOU SLIM…

The only positive effect of smoking…

Ethylalcohol

acetaldehyde

Men: 80 g pure alcohol/day

Women: 20 g /day

Beer (4 %) = 2 liters/0.5 liters

Wine (8 %) = 1 liter/2,5 dl

Palinka (40 %) = 2 dl/0.5 dl

Target organs:

• liver

• pancreas

• heart

• stomach

• CNS

• fetus

Fatty degeneration (fatty change)

Alcoholic hepatitis Liver cirrhosis

Decompensation

Parenchymal Vascular

icterus portal hypertension

hepatic encephalopathy splenomegaly

hepatorenal syndrome caput Medusae

esophageal varices

ascites

Other complications

spontaneous bacterial peritonitis

bleeding tendency

gynecomastia

spider nevi

risk for HCC!

Obesity

Increased risk for

Hyperlipidemia

Atherosclerosis

Diabetes mellitus

Arthrosis

Chronic cor pulmonale

Varicosity

Endometrial cancer

Drug-induced pathological conditions

The Contergan-story

(thalidomide)

GLYCOCORTICOIDS

TUMOR THERAPY

Myelodepression, thrombopenia

Cyclophosphamide: hemorrhagic urocystitis

Bleomycin – pulmonary fibrosis

Adriamycin – myocardial damage

Induced, secondary tumors

Cytostatics : „carcinogens to humans", or „probably carcinogens to humans” (IARC)

TARGETED THERAPIES

Generally: good toxicologic profile

BUT: unpredictable, sometimes fatal side effects

cetuximab

(EGFR Mab)

gefitinib – 2 % interstitial lung disease (0,8 % fatal)

Herceptin – congestive cardiomyopathy

antiangiogenetics– gastrointestinal perforations

IMMUNOLOGICAL TOXIKOLOGICAL

- Usually more than one dosis is necessasry - Frequently one dose is enough

- Not always dose-deoendent - Severity of side effects is dose-dependent

- Withdrawal (in most cases) leads to

quick recovery

- The total amount of the drug is an

important factor

- Reactions are variable, no organ specificity - Characteristic organ specificity

DRUG-INDUCED REACTIONS

Cardiotoxicity (Adriamycin)

Pseudomembranous colitis

(wide-spectrum antibiotics)

Cholestasis

(oral contraceptive pills)

Proton pump inhibitors (PPIs)

Dohányzás, alkoholizmus ésgyógyszerek okozta betegségek, elhízás

Dr. Zalatnai Attila

1965. Lyon

International Agency for

Research on Cancer (IARC)

Fő célkitűzések:

• A rákgyakoriság változásának követése

• Rákot okozó tényezők vizsgálata

• A carcinogenesismechanizmusának tanulmányozása

• A rákmegelőzés tudományosstratégiájának kidolgozása

IARC kategóriák különböző vegyi anyagokra vonatkozóan:

1. kategória: ismert humán carcinogén

2. kategória: legnagyobb valószínűséggel humán carcinogén

3. kategória: valószínű humán carcinogén

4. kategória: nem klasszifikált emberi carcinogenitás szempontjából

5. kategória: valószínűleg nem humán carcinogén

Cigarettafüst:

1.kategória (ismert humán carcinogén)

elégséges bizonyíték van emberi

carcinogenitására vonatkozóan

Életkilátások : 10 évvel rövidebb

Mortalitás : > 3 x

Több, mint 4700 kémiai anyag

(60 carcinogén, >20 promoter)

2 Marlboro

INITIATIO - PROMOTIO

r r r r r r r r r r

r r r r r r r r r r

r r r r r r r r r r

r r r r r r r r r r

TUMOR GYAKORISÁG

(%)

0

100

100

50

r r r r r

initiator r promoter

0

0

Összetevő A káros hatás jellege

Kátrány

Polyciklusos aromás szénhidrogének

Benzo(a)pirén

Dibenzanthracén

Benzo(b,j)fluorantrén

5-methylchrysén

3-methylcholantrén

NNK

Nitrosaminok (DEN, DMN)

Aromás aminok

Fémek (króm, cadmium, nikkel

subsulfid, arzén)

Polonium-210

Laktonok

Fenolok, fenolszármazékok

Formaldehid, acetaldehid

Benzol

Acrolein

Szén-monoxid

carcinogén

carcinogén

erős carcinogén

erős carcinogén

mérsékelt carcinogén

gyenge carcinogén

promotor

tüdő-specifikus carcinogén (+ pancreas)

carcinogének

húgyúti carcinogének

carcinogének

-sugárzó radioaktív anyag

carcinogének

promotorok

nyálkahártya-izgatók

leukaemogén

csillőszőr-bénító

carboxyhaemoglobin-képződés

A dohányfüst néhány kiemelten káros összetevője

1. Carcinogén hatások

Pancreas

1912: 374 tüdőrákos eset a

világirodalomban

2008: 8000 új eset évente (Mo.)

0

10

20

30

40

50

60

ko

ck

áza

tfo

ko

zó

dá

s r

ela

tív

nö

ve

ke

dé

se

1 2 3 4 5 6

A tüdőrák relatív kockázata nemdohányzók és dohányzók körében

1 = nemdohányzók2 = pipázók, szivarozók3 = 1-10 cigaretta / nap4 = 11-20 cigaretta / nap5 = 21-34 cigaretta / nap6 = 35-nél több cigaretta / nap

A tüdőrák relatív kockázata nemdohányzók és dohányzók körében

0

20

40

60

80

100

120

140

Évi tü

dő

ráko

s h

alá

lozási ará

ny / 1

00 0

00 lako

s

0

20

40

60

80

100

120

140

0 10 200 10 20 25

Eltelt évek a dohányzás abbahagyását követően

Tüdőrák-gyakoriság a dohányzásról való leszokást követően

Nemdohányók tüdőrák-gyakorisági aránya

0 10 20 25

Tüdőrák-gyakoriság a dohányzásról való

leszokást követően

Egyéb szervek carcinomái:

szájüreg

gége

nyelőcső

pancreas

húgyólyag

2. Vascularis hatások

atherosclerosis

Buerger kór

(thrombangitis obliterans)

3. Légzőrendszeri hatások (30-szoros kockázatfokozódás)

Chronicus bronchitis

• kehelysejtes metaplasia a bronchiolusokban

• nyákmirigyek hyperplasiája (Reid-index )

• nyákdugók a kisbronchusokban, bronchiolusokban

• simaizom hypertrophia

• neutrophil infiltráció, accumulatio

• folytonos gyulladás, mucopurulens exsudatatum

• szövetpusztulás

• a brochusfalak fibrosisa

• nyálkahártya atrophia

• a segmentalis hörgőktől distalisan lévő kishörgők

diffúz tágulata

• pulmonalsclerosis

bullous emphysema

Emphysema

(centrolobularisI

4. Gastrointestinalis hatások

Erosiok chronicus gyomorfekély

Crohn betegség súlyosbodik

5. Hatása terhességben

CO magzati hypoxia

Spontán abortus

Dysmaturitás („small for date”)

elsősorban localis hatások

Etilalkohol

acetaldehid

Férfi: 80 g tiszta alkohol/nap

Nő: 20 g /nap

Sör (4 %) = 2 liter/5 dl

Bor (8 %) = 1 liter/2,5 dl

Pálinka (40 %) = 2 dl/0.5 dl

Célszervek:

• máj

• pancreas

• szív

• gyomor

• idegrendszer

• magzat

Sziget

Zsíros degeneratio

Alcoholos hepatitis Májcirrhosis

Decompensatio

Parenchymalis Vascularis

icterus portalis hypertonia

hepaticus encephalopathia splenomegalia

hepatorenalis syndroma caput Medusae

oesophagus varixok

ascites

További szövődmények

spontán bacterialis peritonitis

vérzési tendencia

gynecomastia

póknaevusok

HCC!

Obesitas

Fokozott kockázat:

Hyperlipidaemia

Atherosclerosis

Diabetes mellitus

Arthrosis

Cor pulmonale chronicum

Varicositas

Endometrium carcinoma

Gyógyszer-indukált elváltozások patológiája

Contergan (thalidomide)

GLYCOCORTICOIDOK

DAGANATOK TERÁPIÁJA

Myelodepressio, thrombopenia

Cyclophosphamid: haemorrhaghiás urocystitis

Bleomycin – tüdőfibrosis

Adriamycin – szívizomkárosodás

Indukált, secunder tumorok

Cytostaticus szerek: „ismert humán carcinogének ", vagy „nagy valószínűséggel carcinogének” (IARC)

MOLEKULÁRISAN CÉLZOTT TERÁPIÁK

Általánosságban: jó toxicologiai profil

DE: megjósolhatatlan, néha halálos mellékhatások

cetuximab

(EGFR Mab)

gefitinib – 2 % interstitialis tüdőbetegség (0,8 % halálos)

Herceptin – congestiv cardiomyopathia

antiangiogén szerek – gastrointestinalis perforatio

IMMUNOLÓGIAI TOXIKOLÓGIAI

- Rendszerint több, mint egy dózis szükséges - Gyakran egy adag is elegendő

- Nem mindig dózisfüggő - A reakciók súlyossága az adag

nagyságától függ

- A gyógyszermegvonás (a legtöbb esetben) a

tünetek gyors megszűnéséhez vezet

- A károsodás mértéke az adagolt szer

összmennyiségétől függ

- A reakciók változatosak, és nem

szervspecifikusak

- Szervspecificitás jellegzetes

GYÓGYSZER-REAKCIÓK

Cardiotoxicitás (Adriamycin)

Pseudomembranás colitis

(szélesspectrumú antibiotikumok)

Cholestasis

(fogamzásgátló tabletták)

Protonpumpa gátlók (PPI)

A dohányzás egyetlen előnyös

hatása…

A dohányzás egyetlen előnyös

hatása…

o h á

k a r c s ú s í t !