Slovenian specific issues and unmet needs in AL amyloidosis

Samo ZverClinical Department of Hematology

UCC Ljubljana

With clinical examination we may discover:almost anything

Lab – laboratory, L – leukocytes, Hgb – hemoglobin, PLT – platelet, LDH – lactate dehydrogenase, CRP – C-reactive protein, BNP – beta natriuretic peptide, ISS – the International Scoring System, DS – the Durie-Salmon Staging System, FISH – fluorescence in situ hybridization, Ig –

immunoglobulin, Th – thoracic, L – lumbar

• cardiac involvement• kidney failure / renal involvement• GIT involvement / GIT failure

• Hepatosplenomegaly• Neurological imparements• Hemorrhagic diathesis• Bladder involvement

Incidence approximatelly 10-15/1.000.000 inhabitants

Hematological dept., UCC Ljubljana 01/2000 – 10/2019

• 51 patients during this period• 2,5 pts/year

• median age at diagnosis 64 years• 5% younger than 40 years• male predominance 2:1

• Female, born in 1975• 2004: Thrombocytosis over 700 x 109/L, BCR ABL neg., others mol. markers not in routine use• Budd Chiarri syndrome• 2005 visited my outpatient clinic , ET confirmed• 2007 liver biopsy not diagnostic• JAK-2 positive• 10/2018 liver transplant• 07/2019 spleen 20 cm i diameter• 10/2019 AL amyloidosis . Liver, Colon

• What to do now ? Treatment or maintanance or nothing ?

Two days ago ……..

• What to do now ? Treatment or maintanance or nothing ?

Diagnosis is like putting together mosaic picture

• anamnesis and clinical presentation• urin analysis• NT pro BNP // troponin• Kongo red cellular staining• Immunohistochenmistry

Divide AL amyloidosis from other subtypes

• Svetlobnomikroskopska imunohistokemija s specialnimi protitelesi (95% senz. in specif.)

• Imunoelektronska mikroskopija s protitelesi (100% spec.)• Masna spektrometrija (100% specif. in senz.), samo specializirani

centri.• Analiza DNA za potrditev dedne oblike amiloidoze.

SUBTYPES OF AMYLOIDIOSIS

tip proteini pridobljena/dedna

delež vseh oblik

prizadetost organov

AL monoklonske lahke verige imunoglobulinov

pridobljena 78% srce, ledvica, mehka tkiva, jetra, periferni in/ali avtonomni živčni sistem, GIT

ATTRm

ATTR wt

mutiran transtiretin

transtiretin(divji tip)

dedna

pridobljena

7%

6%

periferni in avtonomni živčni sistem, srce, oči, ledvica, leptomeninge

srce, ligamenti, sinovija

AA serumski amiloid A (SAA) pridobljena, reakcija na kronično vnetje

6% ledvica, jetra, srce, ščitnica, avtonomni živčni sistem, GIT

AApoAI apolipoprotein A-I dedna 3% jetra, ledvica, testisi, srce, periferni živčni sistem

ALECT2 povezava z levkocitnicelični kemotaksin -2

neznano 3% ledvica, jetra

Palladini G, Merlini G. Blood.2016;128:159-168

Blood picture:

↑ SR↑ normocytic anemia↑ roloeaux in periphblood↑ proteins↑ urea, creatinine↑ Ca↑ uric acid

Rolo formacije eritrocitov↑SR

Diagnoza: OSNOVNI PRIMERI EF

normalno

monoklonski zobec

hipergamaglobulinemijapoliklonalnaoligoklonalne frakcije

pomanjkanje alfa-1-antitripsinahipogamaglobulinemija

Proste lahke verige kappa in lambda v serumu

- proste lahke verige κ : 3,3 - 19,4 mg/L- proste lahke verige λ : 5,71 - 26,3 mg/L

- razmerje prostih lahkih verige κ/λ : 0,26 – 1,65

MGUS

- prevalence 3,2/100 old 50 y (4,0 ♂ ; 2,7♀)- Prevalence in older than 85 y: 8,9% ♂ ; 7,0%♀- progress 1%/year

↓

Rajkumar et al. Blood 2018. vol 131(2): 163-70

KLINIČNI ZNAKI

• Znaki AL amiloidoze

• Pozitivni biomarkerji pri bolniku z visokim tveganjem (MGUS): povišan NT-proBNP, albuminurija

HISTOLOŠKA DIAGNOSTIKA

• Biopsija podkožnega maščevja (žleza slinavka, rektalna sluznica, biopsija organa)

• Imunofiksacija seruma in urina, proste lahke verige v serumu

• Pregled kostnega mozga, FISH

• Opredelitev tip amiloida

• DNA analiza po potrebi

OCENA PRIZADETEGA

ORGANA

•SRCE (UZ srca, NT-proBNP, troponin, EKG, Holter EKG, MRI)

•LEDVICA (GFR, 24h proteinurija)

•JETRA (jetrni testi, UZ, CT, MRI)…

• NEVROLOŠKI PREGLAD; EMG, testiranje avtonomnega živčevja

Blood 2018; 1132 (14)

AL Amyloidosis - TREATMENT

Mediano preživetje 12-15 mesecev (srčno popuščanje: 6 mesecev)

Melfalan/prednizolon:- učinek v 20-30% (šele po 12 mesecih)

- podaljša preživetje če učinkovit (89 vs. 14 m.)

Avtologna PKMC

Bortezomib/CY/dexamethasonRevlimid/CY/dexamethason

Daratumomab combinationsIxazomib (carfilzomib ??)

Mainatanance ? LEN; CY/dmt

AL amiloidoza (+ DP) in avtoPKMC

- absolutna kontraindikacija (TRM 14-39%)!!!

- funkcionalna sposobnost srčne mišice

- KLO na HD; autonomna polin.; GIT sym./krvavitve

- brez primarne kemoterapije pred PKMC

- stimulacija CD34+: samo G- CSF

- avtologna PKMC: MEL100-200

Mediano preživetje: 42 mesecev5 oz. 10 – letno preživetje: 36% oz. 15%

(ohranjena funkcija srca, ledvic in jeter)

HSCT eligibillity

• age < 65-70 years,• Troponin T< 0,06ng/mL,• NT-proBNP < 5000 ng/L,• Systolic blood pressure >90mmHg,• GFR > 30ml/min,• ECOG < 2,• NYHA I ali II,• Involvement of 2 organs max• No pleural effusions• No need for oxygen treatment

Autologous HSCT in AL Amyloidosis 2009/19

• 23 pts.

• 6/23 died (3+, 5+, 2+, 1+, 2+, at HSCT)

• 42 - 69 years

• ME 200 21x ; MEL 140 2x

• further analysis required (BNP, troponin, organ involvement/kidney, liver, …, HSCT related toxicity; effectiveness - PFS, OS; …….)

Klinična slika sistemske AL amiloidoze

• Odvisna od prizadetosti organa – generalizirana (izjema CŽS).

• Klinično zelo heterogena.

• Splošni znaki: utrujenost, hujšanje.

• Prizadetost ledvic (70%): asimptomatska proteinurija, klinično nefrotski sindrom v 50%.

• Prizadetost srca (60%): restriktivna kardiomiopatija, nenadna srčna smrt, motnje ritma, ishemična bolezen srca.

• Prizadetost perifernega živčevja: periferna nevropatija, mešana senzorno /motorična (20%), in/ali avtonomna nevropatija (15%), sindrom karpalnegakanala.

• Prizadetost prebavnega sistema(70%): hepatomegalija z/brez splenomegalije, patološki jetrni testi, GIT krvavitve, gastropareza, zaprtje, malabsorbcija, psevdoobstrukcija zaradi motnje motilitete, diareje.

Klinična slika sistemske AL amiloidoze

• Odvisna od prizadetosti organa – generalizirana (izjema CŽS).

• Klinično zelo heterogena.

• Splošni znaki: utrujenost, hujšanje.

• Prizadetost ledvic (70%): asimptomatska proteinurija, klinično nefrotski sindrom v 50%.

• Prizadetost srca (60%): restriktivna kardiomiopatija, nenadna srčna smrt, motnje ritma, ishemična bolezen srca.

• Prizadetost perifernega živčevja: periferna nevropatija, mešana senzorno /motorična (20%), in/ali avtonomna nevropatija (15%), sindrom karpalnegakanala.

• Prizadetost prebavnega sistema(70%): hepatomegalija z/brez splenomegalije, patološki jetrni testi, GIT krvavitve, gastropareza, zaprtje, malabsorbcija, psevdoobstrukcija zaradi motnje motilitete, diareje.

AMILOIDNA PURPURA – pomanjkanje FX