SLIT

Cosa dicono i singoli studi primari

Stefano Miceli Sopo

In fondo anche la mia è una revisione,un documento di sintesi

• E ha dei seri limiti. Ho preso infatti in considerazione esclusivamente studi

– Riguardanti l’ efficacia su sintomi e consumo di farmaci – Esclusivamente pediatrici o con dati pediatrici estrapolabili– Con disegno randomizzato– E in doppio cieco– Con esclusione dall’ analisi finale dei dati di meno del 20% dei

pazienti randomizzati

• A me sta bene aver posto questi pesanti limiti– Garantiscono una buona affidabilità e trasferibilità dei risultati degli studi

selezionati

• Naturalmente se vi non vi fossero studi con queste caratteristiche si dovrebbe guardare ad altro

– Ma fortunatamente non è il caso della SLIT

• Comunque …

No metanalisi

• Pooling of the data seems inappropriate

• All meta-analyses showed a substantial statistical heterogeneity among trials

• If statistical heterogeneity is present and can be explained, meta-analysis should not be considered

• The heterogeneity among SLIT trials can be explained by the clinical diversity (variability in participants, intervention and outcomes) and methodological differences (variability in trial design and quality) presented in the trials

Esther Roder et alImmunotherapy in children and adolescents

with allergic rhinoconjunctivitis: a systematic reviewPediatr Allergy Immunol 2008; 19: 197–207

Surrogheremo la metanalisi con Hans Jorgen

Malling, Allergy 2006: 61 (Suppl. 81): 24–28

• Clinical efficacy was estimated according to statistical significance and graded as

– unequivocal efficacy (statistically significant difference from placebo in both symptom and medication scores or the combined score)

– possible efficacy (significant improvement in either symptom or medication scores)

– and no efficacy (no statistical difference between active treatment and the placebo group)

• The magnitude of efficacy additional to placebo treatment must be >20% in order to justify the treatment

Interpreting Effect Size Results

• Cohen’s “Rules-of-Thumb”

– standardized mean difference effect size

• small = 0.20 – 0.49

• medium = 0.50 - 079

• large > 0.80

Gentilmente rubata all’ amico Salvatore Tripodi

Finalmente i numeri !!!

• Prima quelli riguardo a:

SLIT PER ACARI VS PLACEBO

Primo autore Anno

Azienda

N°. bambini(range età)

Punteggio sintomi asmatici

Punteggio sintomi rinitici

Punteggio consumo farmaci

Altro

Tari1990Neo Abellò

66(5-12 anni)

< punteggio /settimana da 10

a 6 = 40%

< da 14 a 8 = 43%

< 20% nel 40% in più di b. del gruppo attivo

Nessun miglioramento

dei sintomi congiuntivali

Hirsch1997Allergopharma

30(6-15 anni)

< pari a 0.29/die = 80%

No diff intergrup

Nessuna differenza

Nessuna differenza

Nessuna differenza nel

VAS

Pajno2000Alk Abellò

24(8-15 anni)

< punteggio /mensile da 14 a

6 = 57%

Non determinato Da 260 a 83 (<68%) nell’

attivo vs <30% nel placebo

Esacerbazioni asmatiche/mese:

da 1.73 a 0.68 (<61%)

Bahceciler2001Stallergenes

15(7-18 anni)

< punteggio/die da 0.64 a 0.30 =

53%No diff intergrup

Nessuna differenza

< per beta2 Trend x ster nasNo significative

diff per CSI

3 esacerbazioni asmatiche nell’ attivo vs 30 nel placebo (pox ?)

Ippoliti2003Alk Abellò

86(5-12 anni)

< punteggio/die da 3.28 a 1.28 =

61%

< punteggio/die da 0.84 a 0.39 =

54%

Non determinato Non si accenna a sintomi

congiuntivali

Niu2006Stallergenes

110(6-12 anni)

< punteggio/die da 0.11 a 0.04 =

67%No diff intergrup

Non determinato Nessuna differenza

Il 53% nell’ attivo passò da pers a intermitt vs 40%

nel plac

Lue2006Stallergenes

20(6-12 anni)

< punteggio/die sint notturni da 0.51 a 0.16 =

68%

Non determinato Nessuna differenza

Per i sintomi asmatici diurni si

sfiora la significatività

Con il metro di Malling e Cohen - 1

LA SLIT PER ACARO351 bambini arruolati tra attivo e placebo

• Per quanto riguarda l’ effetto sull’ asma– Due studi (Tari e Pajno) efficacia piccola-media e non equivocabile– Uno (Ippoliti) efficacia media e probabile– Uno (Bahceciler) efficacia piccola e probabile– Tre (Hirsch, Niu, Lue) efficacia scarsa e probabile o nulla

• Dove è stato valutato (Pajno e Bahceciler), si è assistito ad una importante riduzione del numero di attacchi di asma acuto nel gruppo attivo rispetto al gruppo placebo

– Ma i risultati dello studio di Bahceciler sono un po’ difficili da accettare tutti insieme (cose da turchi !)

Niu 2006< punteggio/die da

0.11 a 0.04 = 67%

• Che colpa ne avevamo i poveri bambini-placebo

– se non avevano quasi niente da migliorare ?

Il 53% nell’ attivo passò da pers a intermitt vs 40% nel plac

• Un uso adeguato, regolare di steroidi somministrati per via inalatoria non avrebbe sortito lo stesso effetto (o anche meglio) sul cambiamento di classificazione ?

– Ai cinesini i CSI erano concessi “rescue” e “if needed”

Con il metro di Malling e Cohen - 2

• Per quanto riguarda la rinocongiuntivite da acaro, i 4 studi che hanno valutato l’ efficacia della SLIT nella riduzione dei sintomi e del consumo di farmaci hanno mostrato

– Un effetto medio e inequivocabile in uno studio (Tari)

– Un effetto medio e probabile in un altro (Ippoliti)

– Nessun effetto in due studi (Hirsch e Bahceciler)

SLIT per pollini vs placebo

Primo autoreAnnoAllergeneAzienda

N° bambini(range età)

Punteggio sintomi asmatici

Punteggio sintomi rinitici

Punteggio consumo farmaci

Altro

Vourdas1998OlivoStallergenes

66(7-17 anni)

Punteggio/die < almeno del 50%

attivo vs plac(0.15 vs 0.30; 0.04 vs 0.28)

Nessuna differenza

Nessuna differenza

(neanche per il VAS)

Al picco pollinico del 2° anno <

significativa dei sintomi

congiuntivali

La Rosa1999ParietariaStallergenes

41(6-14 anni)

Non avevano asma

Nessuna differenza

significativa per il punteggio

medio

Durante la prima sett della 1^ stagione, diff significativa

(0.38 vs 0.95)

L’ 87.5% dei b. del gruppo attivo ha mostrato rid

> 30% dei sintomi vs 47.5%

dei b plac

Caffarelli2000GraminaceeLofarma

44(4-14 anni)

Risparmio del 42% riguardo al

punteggio settimanale(2.7 vs 4.6)

Nessuna differenza

Nessuna differenza

Nessuna differenza per i

sintomi congiuntivali

Valovirta2006AlberiAlk Abellò

98(5-15 anni)

Riduzione pari al 48% (0.40) con

la dose più elevata

Riduzione pari al 35% (0.74) con

la dose più elevata

Riduzione quasi signif (p = 0.06)

pari al 40% (0.94) con la

dose più elevata

Riduzione dei sint cong pari al 48% (0.46) con

la dose più elevata

Con il metro di Malling e Cohen - 3

• Per prima cosa, i 4 studi sulla SLIT per allergeni stagionali hanno riguardato ognuno un allergene diverso

– quello dell’ olivo (Vourdas 1998)

– quello della parietaria (La Rosa 1999)

– quello delle graminacee (Caffarelli 2000)

– quello miscelato di 3 alberi (betulla, nocciolo, olmo; Valovirta 2006)

• Per quanto riguarda l’ asma da pollini

– Uno studio (La Rosa) non ha arruolato bambini con asma

– Gli altri 3 studi hanno rilevato una efficacia piccola-media e probabile

Con il metro di Malling e Cohen - 4

• Per quanto riguarda la rinite da pollini

– Uno studio (Valovirta) ha rilevato una efficacia piccola e probabile

– Gli altri 3 studi non hanno rilevato efficacia riguardo ai punteggi medi

– Uno di questi 3 ha però rilevato una differenza nella percentuale di bambini con piccola efficacia (La Rosa)

• Questo risultato consente una digressione (per me utile) in merito alla proporzione di pazienti “persi” (comunque non inclusi nell’ analisi finale dei dati

Esclusione >20% = Cestino ?

• Non che è un po’ esagerato ?– Maria Fewtrell et al, Arch Dis Child June 2008 Vol 93 No 6

• “Provide an appropriate sensitivity analysis”

Quanto pesa quel 19.5% ?

L’ Analisi dello Scenario Peggiore

• La differenza più importante e statisticamente significativa (p = 0.036) emersa dallo studio di La Rosa et al del 1999 riguarda la percentuale di pazienti con una riduzione del punteggio dei sintomi di almeno il 30% rispetto al valore basale

– Ciò fu ottenuto da 14/16 (87.5%) dei pazienti del gruppo attivo e da 8/17 (47.5%) dei pazienti del gruppo placebo

• Ma 8 pazienti (4 del gruppo attivo e 4 del gruppo placebo, e cioè il 19.5% dei randomizzati) sono stati esclusi da questa analisi

– Tenendone conto, come consigliano David Sackett e compagnia bella, i risultati si modificano come segue

• Miglioramento dei sintomi di almeno il 30% rispetto ai valori basali– Gruppo attivo = 14/20 Gruppo placebo = 12/21

• E la differenza, lo si può apprezzare anche ad occhio, perde la sua significatività statistica (p = 0.596)

Pertanto

• A seguito di questo aggiornatissimo aggiornamento– Possiamo coraggiosamente affermare

• Che la SLIT ha una probabile e piccola-media efficacia nei bambini con asma lieve-moderato persistente da acari e di età superiore ai 5 anni

– Il “probabile” deriva dalla frequente inefficacia riguardo ad una augurabile riduzione del consumo dei farmaci

• Per le forme stagionali abbiamo singoli ed isolati studi– uno che mostra una piccola (quasi media) efficacia, sempre probabile, della SLIT in

caso di asma e rinocongiuntivite stagionale da pollini di betulla-nocciolo-olmo– e due che mostrano una probabile e piccola o media efficacia della SLIT nell’ asma da

graminacee e da olivo rispettivamente

• Questo è quanto (a mio parere), ma …

Ci basta ?

• Da Medico e Bambino, Giugno 2006

E allora ne abbiamo ancora due

• Di studi che riguardano la SLIT, e sono entrambi interessanti

• Il primo è costituito dallo studio pubblicato da Giovanni Battista Pajno e dai suoi collaboratori su Clin Exp Allergy nel 2003

• Nell’ Introduzione gli Autori sagacemente osservano– “All of the trials so far performed were mainly aimed at demonstrating the clinical

efficacy and the safety of SLIT. However, these conclusion merely demonstrate efficacy compared to placebo

– For immunotherapy to retain a place in the treatment of seasonal asthma as additional therapy in asthmatic children already treated with inhaled steroids, we thought that a double-blind, placebo-controlled study in highly sensitive patients to Parietaria pollen was needed”

• E allora (per la 2^ volta) hanno preso 38 bambini asmatici allergici alla Parietaria, di 8-14 anni di età e con scarso controllo dei sintomi nonostante la terapia di fondo e li hanno, in doppio cieco, così randomizzati

– 15 SLIT + fluticasone (100 mcg/die)– 15 Placebo + fluticasone– 8 solo “rescue drugs”

Pajno et al, 2003

• L’ unico vantaggio “clinico” che la SLIT ha dato rispetto al placebo è sul VAS

The VASOvvero il Visual Analogic Score

• Durante la stagione pollinica i pazienti dovevano rispondere alla domanda:– “Come è andata la tua asma nelle ultime due settimane ?”

• Potevano scegliere un punteggio da 1 (= molto bene, grazie) a 10 (= molto male, grazie)

– “Grazie” era comunque obbligatorio

Quasi molto bene, grazie

Quasi quasi molto bene,

grazie

Francesco Macrì Area Pediatrica - Giugno 2006

• “Tornando al lavoro di Giovanni Pajno et al, poiché l’obiettivo terapeutico ritengo consista oltre che nel miglioramento dei sintomi soggettivi anche in quello dei sintomi oggettivi, sarebbe stato confortante trovare variazioni significative anche negli altri parametri considerati

• Al di là di queste considerazioni tecniche si può però discutere sul fatto che il paziente possa scegliere (e il medico avallare tale scelta) di adottare una terapia dimostratasi efficace anche se soltanto sui sintomi soggettivi”

Giovanni B. PajnoArea Pediatrica - Giugno 2006

• E’ vero, solo il VAS ha raggiunto una differenza statisticamente significativa; tuttavia tutti gli altri parametri studiati (sintomi polmonari, sintomi nasali, consumo dei farmaci) mostrano un trend positivo, anche se non statisticamente significativo a favore del gruppo SLIT + Fluticasone

– Quindi è possibile affermare che il trend nel confronto tra i due gruppi è positivo per tutti i parametri studiati e per uno di essi il risultato dello studio è statisticamente significativo

– e che la duplice terapia aggiunge benessere ai bambini allergici

• Lo scopo del lavoro era quello di dimostrare che L’Immunoterapia allergene specifica (ITS), e in questo caso specifico la SLIT, e la terapia inalatoria steroidea non sono due terapie alternative bensì complementari

– questo grazie ai risultati dello studio può essere affermato con ragionevole certezza

Carissimo Stefano

• Tra poco su Pediatric Allergy Immunology uscirà un lavoro dal seguente titolo– "Assessment of sublingual immunotherapy efficacy in children with

house mite- induced allergic asthma optimally controlled by pharmacologic treatment and mite avoidance measures"

– Il lavoro è firmato da Pierre Scheinmann ed ha come coautore Claude Andrè del Dipartimento Medico della Stallergenes

• Le conclusioni sono molto semplici– "This study indicated that, when mild-moderate asthmatic children are

optimally controlled by pharmacological treatment and HDM avoidance, SLIT DOES NOT PROVIDE ADDITIONAL BENEFIT, despite a significant reduction in allergic response to HDM"

Tanti saluti per tutti Giovanni B. Pajno

Assessment of sublingual immunotherapy efficacy in children with house mite- induced allergic asthma optimally controlled by

pharmacologic treatment and mite avoidance measuresPham Thi et al, PAI 2007

• This study was conducted to assess the efficacy of house dust mite (HDM) SLIT in addition to allergen avoidance and standard pharmacologic treatment

– A double-blind, placebo-controlled trial was performed in 111 children (aged 5–15 yr) with HDM-induced mild-to-moderate asthma

• After a 4-week baseline phase, patients were randomly assigned to receive SLIT with tablets of HDM extract (n° 55) or placebo (n° 56) for 18 months

– Al termine, rimarranno nello studio l’ 85.3% dei randomizzati, accettabile

• Pharmacologic treatment was adjusted every 3 months following a step-down approach

Assessment of sublingual immunotherapy efficacy in children with house mite- induced allergic asthma optimally controlled by

pharmacologic treatment and mite avoidance measuresPham Thi et al, PAI 2007

• After 18 months of treatment, diurnal and nocturnal asthma symptoms scores did not show significant differences between SLIT and placebo groups

• Inhaled corticosteroids and inhaled b2-agonists use was reduced in both groups without significant differences between groups

– There were no significant differences in lung function (forced expiratory volume in 1 s and peak flow rate variations) between groups.

• Rhinitis symptom score decreased in both groups, with no difference between the two groups

• The severity dimension of QoL was significantly improved in the SLIT group (age 6–12 yr)

Il p di Nan

Improvvisamente, dopo pochi mesi …

• Ozdemir et al. Efficacy of long-term sublingual immunotherapy as an adjunct to pharmacotherapy in house dust mite-allergic children with asthma. Pediatr Allergy Immunol 2007: 18: 508–515

– Children in the SLIT + pharmacotherapy group demonstrated significantly lower mean daily dose and annual duration of inhaled corticosteroid (ICS) usage when compared with controls

– Furthermore, 52.4% of subjects in the SLIT + pharmacotherapy group were able to discontinue ICS treatment for at least 6 months, which was only 9.1% for the pharmacotherapy group

Il p di Nan

Pham-Thi N, Scheinmann P, Fadel R, Combebias A, Andre C. Assessment of sublingual immunotherapy efficacy in children with house mite- induced allergic asthma optimally controlled by pharmacologic treatment and mite avoidance measures. Pediatr Allergy Immunol 2007;18:47-57

Tra Nan e Cevdet … - 1

• … ci sono solamente 450 pagine

• Entrambi gli articoli:

– sono stati pubblicati nel 2007 su PAI, rivista diretta dal celebre John Warner

– hanno riguardato bambini asmatici tra i 5 e i 15 anni o giù di lì

– con sensibilizzazione nei confronti degli acari

– a cui è stata somministrata SLIT (sempre della Stallergenes) o meno, in aggiunta ad un trattamento farmacologico standardizzato

– e alla prevenzione ambientale nei confronti dell’ acaro

Tra Nan e Cevdet … - 2

• Discretamente confrontabili, non vi pare ?

– Eppure i risultati di uno vanno in un senso e quelli dell’ altro proprio dalla parte opposta, com’ è ?

• “Ma naturalmente – potrebbe saltar su qualcuno saggio – la durata del primo è stata solo di 18 mesi, quella dell’ altro di 36, vuoi mettere ? E poi uno ha fatto sciogliere tavolette, l’ altro ha adoperato gocce”. Tuttavia, bisogna dire che:

– i risultati positivi nello studio di Cevdet si videro già dal 1° anno

– la dose cumulativa di allergene maggiore somministrata è stata di gran lunga superiore nello studio di Nan

• Forse che le tavolette (Nan) sono più scarse delle gocce (Cevdet) ?

• “C’ entra il Conflitto d’ Interesse” – viene a questo punto mormorato

– Ma di CI non si trova traccia nello studio di Cevdet, quello con i risultati positivi, mentre tra gli autori dell’ altro, anzi proprio l’ autore a cui si deve inviare la corrispondenza è Claudio Andrè, della Direzione Medica della Stallergenes

– Quindi, paradossalmente, è nello studio con risultati negativi che vi è traccia di possibile CI

Domanda retorica

• “E’ possibile allora che una spiegazione della profonda discordanza dei risultati stia nel fatto che:

– lo studio di Nan è randomizzato, quello di Cevdet non pare proprio

– lo studio di Nan è in doppio cieco, quello di Cevdet in aperto

– lo studio di Nan ha una perdita al follow up contenuta, quella di Cevdet supera di gran lunga la soglia del 20% ?”

• Però anche lo studio di Cevdet è stato pubblicato, “dopo” quello di Nan, nello stesso anno, sulla stessa rivista, dallo stesso Editore, a sole 450 pagine di distanza, senza particolari commenti

– Forse vale la pena acquistare una maggiore consapevolezza– Gli studi clinici non possono essere messi tutti sullo stesso piano

La ricetta del celebre “Zamir Cocktail” - 1

• Guardate un po’ chi determina maggiormente il risultato a favore della SLIT

Rodriguez Santos 2004,

in aperto

Marogna 2004, in

aperto e su adulti

La ricetta del celebre “Zamir Cocktail” - 2

• E per un altro importante esito

Marogna 2004, in

aperto e su adulti

Sambugaro 2003, in aperto

Vi consiglio di leggere il supplemento 81 di Allergy 2006

H.-J. MallingAllergy 2006: 61 (Suppl. 81): 24–28

• Clinical efficacy was estimated according to statistical significance and graded as

– unequivocal efficacy which was observed in 28% of studies– possible efficacy seen in 33%– and no efficacy, as found in 38% of studies

• Generally, studies were – limited by the number of patients– showed a high frequency of withdrawals– a short duration of treatment– and insufficient data on randomization

• This review concludes that future SLIT studies should be planned in accordance with international recommendations in order to be conclusive

Non è finita qui

• Non ho trovato studi pediatrici con le richieste caratteristiche di validità e robustezza metodologica

– Circa la prevenzione di nuove sensibilizzazioni– Circa la prevenzione dell’ evoluzione dei sintomi in senso peggiorativo– Circa un confronto con la ITS per via iniettiva

• Un confronto pacato e ragionevole sulle evidenze meno valide e meno robuste, sulla possibilità di un loro impiego

– Lo ritengo naturalmente molto utile – Ma richiede tempo, molto tempo– E tanta disponibilità d’ animo

• Per chi volesse discutere di quanto da me detto finora (e mi auguro che siano in tanti)

– Prego vivamente di ricordare quali fossero i limiti di questa presentazione– Esposti in apertura

Solo per il futuro e non solo per la SLIT

• Quanto fa l’ ITS ?– La sua efficacia nel controllo dei sintomi e del consumo dei farmaci di

sollievo è stata documentata, nei confronti del placebo, da numerosi studi– Per la SCIT e per la SLIT– Per l’ adulto e per il bambino (un po’ meno)– Per un po’ di allergeni

• Fa quanto il cortisone ?– Per questa domanda, per me rilevante– Abbiamo risposte indirette– Per esempio guardando agli studi di Erkka Valovirta e Gabriele Di Lorenzo

Erkka 2006 e Gabriele 2004

• Se guardiamo ai sintomi nasali– Chè i bambini sono stati arruolati essenzialmente per la loro rinite– Troviamo una riduzione massima del punteggio dei sintomi pari a 0.74 e cioè il 34.9%

• Ci dice Gabriele (Di Lorenzo et al, Clin Exp Allergy 2004) che, nei bambini con rinite da parietaria, se il placebo fa 4.7 il fluticasone fa 3, un risparmio del 36.2%

– Ma non è un confronto diretto con la SLIT, questo manca ancora per la rinite e anche per l’ asma, ed è invocato in alti loci

LG BTS-SIGN Maggio 2008

E anche le LG GINA 2006

• There are no studies that compare specific immunotherapy with pharmacologic therapy for asthma

Abramson et al, 2003 – AAllergen immunotherapy for asthma

Abramson et al, 2003 – bAllergen immunotherapy for asthma

• In verità, in verità Michele uno lo trovò

– “The only trial to directly compare allergen immunotherapy with inhaled steroids (Shaikh 1997) found that symptom scores and FEV1 rose more rapidly in the group randomised to budesonide

– However as no standard deviations were reported, it was not possible to calculate standardised mean differences. In any case, there were no other trials with which these results could be meaningfully combined”

Shaikh, Clin Exp Allergy 1997

• Lo studio ha randomizzato in aperto 51 giovani adulti con asma da acari a SCIT o Budesonide per 12 mesi

• I pazienti furono poi seguiti per un altro anno e tutti terminarono il follow up

• E non direi che i risultati siano poco interessanti

– anzi

La SLIT è alternativa o complementare alla terapia farmacologica ?

Miceli Sopo, Prospettive in Pediatria, 2007

• …. almeno sulla base delle evidenze disponibili al momento, la SLIT tanto complementare ai CSI non è, a meno che non ci si voglia accontentare di piccoli miglioramenti soggettivi

– Ma non potrebbe essere alternativa ai CSI ? Magari unendo le forze con qualcun altro ?

• …. Sia la SLIT che il montelukast hanno avuto la meglio sul placebo in numerosi confronti, in maniera più o meno rilevante. Il montelukast ha dalla sua alcuni recenti testa a testa con i CSI, ne è uscito quasi sempre sconfitto ma onorevolmente. E se i due si alleassero e ci provassero insieme nel duello con i CSI ?

– Magari qualcuno ci ha già pensato e tra poco leggeremo di uno studio SLIT più montelukast vs CSI, a me non pare una cattiva idea, attendo di recensirlo

– Questo per l’ asma. Un discorso analogo lo si può fare anche per la rinocongiuntivite, paro paro, qui si può persino variare il compagno alleandosi ad esempio, che so, con un anti-istaminico

IL PROMEMORIA

• Lo so che non ve lo perdereste per nulla al mondo

• Ma per non sapere né leggere né scrivere …

• Potete ritirare un leggero pieghevole presso la segreteria congressuale