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Slide 1 F OSAMAX Once Weekly A CTONEL Once Weekly Comparison Trial FOSAMAX™ (alendronato) è un marchio registrato della Merck & Co., Inc, Whitehouse Station, NJ, USA. ACTONEL™ (risedronato) è un marchio registrato della Procter & Gamble Pharmaceuticals.

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FOSAMAX™ Once Weekly ACTONEL™ Once Weekly

Comparison Trial

FOSAMAX™ (alendronato) è un marchio registrato della Merck & Co., Inc, Whitehouse Station, NJ, USA.

ACTONEL™ (risedronato) è un marchio registrato della Procter & Gamble Pharmaceuticals.

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IntroduzioneIntroduzione

• Sia alendronato che risedronato sono i bisfosfonati comunemente utilizzati per il trattamento dell’osteoporosi postmenopausale

• Sono necessari dati provenienti da studi clinici di confronto diretto per aiutare i medici a prendere decisioni su queste opzioni terapeutiche per le donne in post-menopausa con osteoporosi.

Tratto da National Osteoporosis Foundation. Physician's Guide to Prevention and Treatment of Osteoporosis. Washington, DC: National Osteoporosis Foundation; 2003; Cummings SR et al JAMA 1998;280(24):2077–2082; Black DM et al J Clin Endocrinol Metabol 2000;85(11):4118–4124; Reginster J et al Osteoporos Int 2000;11(1):83–91; Harris ST et al JAMA 1999;282(14):1344–1352; McAlister FA et al JAMA 1999;282(14):1371–1377.

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Come Agiscono I Bisfosfonati Come Agiscono I Bisfosfonati nell’Osteoporosinell’Osteoporosi

Tratto da Rodan GA, Fleisch HA J Clin Invest 1996;97:2692–2696; Chesnut CH III et al Am J Med 1995;99:144–152; Garnero P et al J Clin Endocrinol Metab 1994;79(6):1693–1700; Wasnich RD, Miller PD J Clin Endocrinol Metab 2000;85(1):231–236; Chavassieux PM et al J Clin Invest 1997;100(6):1475–1480; Adami S Bone 1995;17(4):383–390.

Microarchitettura e mineralizzazione

mantenuta/migliorata

TurnoverOsseo

DensitàMinerale

Ossea

Rischio diFratturaForza

Dell’osso

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FOSAMAXFOSAMAX™™ ACTONEL ACTONEL™™ Comparison Comparison Trial (FACT) Disegno dello StudioTrial (FACT) Disegno dello Studio

• FOSAMAX una volta a settimana vs. ACTONEL una volta a settimana

• Studio randomizzato, in doppio cieco, doppio placebo, con comparatore attivo

• 1053 donne in post-menopausa da 78 centri negli US randomizzate (1:1) a:– alendronato 70 mg (n = 520) e risedronato placebo

o– risedronato 35 mg (n = 533) e alendronato placebo

• Calcio≥1000 mg e vitamina D 400 UI una volta al giorno

• Per tutte la valutazioni DXA e di laboratorio (DXA a 0, 6 e 12 mesi) sono stati impiegati laboratori centralizzati e centri di Quality Assurance

DXA=dual-energy x-ray absorptiometry

FOSAMAX™ (alendronate) is a trademark of Merck & Co., Inc, Whitehouse Station, NJ, USA.ACTONEL® (risedronate) is a registered trademark of Procter & Gamble Pharmaceuticals.

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Criteri per la partecipazioneCriteri per la partecipazione allo studio allo studio

• Pazienti ambulatoriali non istituzionalizzate

40 anni di età (25 se in menopausa chirurgica) e

6 mesi in post-menopausa

• Osteoporosi (T-score –2.0) a livello del trocantere , del collo del femore, del femore in toto o della colonna lombare

• Nessun bisfosfonato entro l’anno precedente o per più di due anni entro gli ultimi cinque anni

• Nessun estrogeno o analoghi degli estrogeni (SERM) entro i precedenti 6 mesi, o PTH entro l’anno precedente

• Nessuna alterazione a carico dell’esofago che potrebbe causare un ritardo nello svuotamento(es.: stenosi, acalsia)

SERMs=modulatori selettivi del recettore per l’estrogeno; PTH=ormone paratiroideo

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Endpoint dello StudioEndpoint dello Studio

• Primario– DMO a livello del trocantere femorale a 12 mesi

• Secondari– DMO a livello del femore in toto,del collo femorale e

della colonna lombare a 12 mesi – Marker biochimici di turnover osseo (BSAP, P1NP,

CTx, e NTx urinario) a 3, 6 e 12 mesi – Percentuale di pazienti con aumeni della DMO 0% e

3%– Modificazione della DMO a livello di tutti i siti a 6 mesi– Profilo di tollerabilità e sicurezza, compresa la

percentuale di pazienti con qualsiasi evento avverso a carico del tratto GI superiore a 12 mesi

DMO=densità minerale ossea; BSAP=fosfatasi alcalina ossea sierica; P1NP=Propeptide N-terminale del procollagene di tipo 1; CTx=C-telopeptide sierico; NTx=N-telopeptide corretto per la cretinina; GI=gastrointestinale

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Metodi statisticiMetodi statistici

• Analisi primaria per la DMO – Intention-to-treat modificata (mITT)

• Analisi primaria per markers biochimici– Per protocollo (PP)

• Potenza del 90% per rilevare una differenza dell’1,2% tra alendronato e risedronato al un livello di alfa statisticamente significativo di 0.05

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454 a termine (85.2%)438 a termine (84.2%)

Pazienti coinvoltiPazienti coinvolti

1759 pazienti a screening 706 esclusi

Alendronato 520 randomizzati

515 trattati

Risedronato 533 randomizzati

527 trattati

82 sospensioni (15.8%)Eventi avversi clinici=33 (6.3%)Persi al follow-up=14Trasferiti=4Consenso ritirato=29Deviazione dal protocollo=2Eventi avversi di laboratorio=0

79 sospensioni (14.8%)Eventi avversi clinici=33 (6.2%)Persi al follow-up=9Trasferiti=3Consenso ritirato=28Deviazione dal protocollo=5Eventi avversi di laboratorio=1

1053 pazienti randomizzati

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Caratteristiche Caratteristiche demografiche al basaledemografiche al basale

Alendronato70 mg OW

(n=520)

Risedronato 35 mg OW

(n=533)Totale

(n=1053)

Età (anni) 64.2 64.8 64.5

Anni dalla menopausa 18.3 18.7 18.5

Razza (% Caucasica) 94.4 96.1 95.3

Disordini tratto GI superiore (%)

Frattura dopo i 45 anni* (%)

125 (24)

60 (11.5)

139 (26.1)

66 (12.4)

264 (25.1)

126 (12.0)

*Femore, colonna o polso

OW = una volta a settimana (Once Weekly)

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T-score della DMOT-score della DMOal basaleal basale**

SitoAlendronato

(n=520)Risedronato

(n=533)Totale

(n=1053)

Trocantere –1.58 –1.58 –1.58

Femore in toto –1.76 –1.78 –1.77

Collo femorale –2.12 –2.16 –2.14

Colonna lombare –2.26 –2.23 –2.24

*punteggi medi

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DMO del trocantereDMO del trocantere

0.0

0.5

1.0

1.5

2.0

2.5

3.0

3.5

4.0

4.5

5.0

Basale Mese 6 Mese 12

p<0.001

3.4%

2.1%

Var

iazi

on

e m

edia

%

p<0.001

Differenza tra trattamento=1.4 %, p<0.001.

Alendronato (n=464)

Risedronato (n=481)

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DMO del femore in totoDMO del femore in toto

0.0

0.5

1.0

1.5

2.0

2.5

3.0

3.5

4.0

4.5

5.0

Basale Mese 6 Mese 12

p<0.001 2.2%

1.2%

Var

iazi

on

e m

edia

%

p<0.001

Differenza tra trattamento=1.1%, p<0.001.

Alendronato (n=464)

Risedronato (n=481)

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DMO del collo femoraleDMO del collo femorale

0.0

0.5

1.0

1.5

2.0

2.5

3.0

3.5

4.0

4.5

5.0

Basale Mese 6 Mese 12

p=0.0351.6%

0.9%

Var

iazi

on

e m

edia

%

p=0.005

Differenza tra trattamento=0.7%, p=0.005.

Alendronato (n=464)

Risedronato (n=481)

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DMO della colonna DMO della colonna lombarelombare

0.0

0.5

1.0

1.5

2.0

2.5

3.0

3.5

4.0

4.5

5.0

Basale Mese 6 Mese 12

p=0.002

3.7%

2.6%

Var

iazi

on

e m

edia

%

p<0.001

Differenza tra trattamento=1.2 %, p<0.001.

Alendronato (n=466)

Risedronato(n=481)

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Risposta della DMO a livello Risposta della DMO a livello della colonna lombaredella colonna lombare

0

100

20

40

60

80

Variazione % della DMO

% d

i paz

ien

ti

–3%

4%1%

p=0.008

0%

87%

76%

p<0.001

3%

60%

41%

p<0.001

5%

35%

23%

p<0.001

Alendronato (n=466)

Risedronato (n=481)

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% d

i paz

ien

ti

Variazione % della DMO

0

100

20

40

60

80

85%

68%

51%

41%

31%

20%

5%

11%

p=0.002

p<0.001

p<0.001

p<0.001

–3% 0% 3% 5%

Risposta della DMO a livello Risposta della DMO a livello del trocantere femoraledel trocantere femorale

Alendronato (n=464)

Risedronato (n=481)

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Marker di Riassorbimento Marker di Riassorbimento OsseoOsseo

–100

–80

–60

–40

–20

0

Basale Mese 6 Mese 12

Var

iazi

on

e m

edia

%

NTx urinario CTx sierico

p<0.001

p<0.001 –40%

–53% –55%

–74%

p<0.001

p<0.001

Mese 3

p<0.001

Differenza tra trattamento 13%

p<0.001

Differenza tra trattamento 19%

Alendronato n = 442 429 414 365 449 443 423 382Risedronato n = 457 449 426 375 459 455 433 387

Alendronato 70 mg OW Risedronato 35 mg OW

–100

–80

–60

–40

–20

0

Basale Mese 6 Mese 12Mese 3

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Marker di Formazione OsseaMarker di Formazione Ossea

BSAP P1NP sierico

p<0.001

p<0.001

–28%

–41%–48%

–64 %p<0.001

p<0.001

Differenza tra trattamento 13%

p<0.001

p<0.001

Differenza tra trattamento 16%

Alendronato n = 449 441 422 382 447 440 419 378Risedronato n = 458 454 430 387 459 455 432 387

–100

–80

–60

–40

–20

0

Basale Mese 6 Mese 12

Var

iazi

on

e m

edia

%

Mese 3

–100

–80

–60

–40

–20

0

Basale Mese 6 Mese 12Mese 3

Alendronato 70 mg OW Risedronato 35 mg OW

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Esperienze AvverseEsperienze Avverse

Numero (%) di pazienti

Alendronato 70 mg OW

(n=515)

Risedronato 35 mg OW

(n=527)

1 esperienza avversa clinica 394 (76.5) 399 (76.1)

Esperienze avverse serie 45 (8.7) 41 (7.8)

Sospensioni a causa di esperienze avverse 33 (6.4) 33 (6.3)

Nessuna differenza significativa tra i gruppi di trattamento

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Esperienze avverse a carico Esperienze avverse a carico del tratto GI superioredel tratto GI superiore

Nessuna differenza significativa tra i gruppi di trattamento

Numero (%) di pazienti

Alendronato 70 mg OW

(n=515)

Risedronato 35 mg OW

(n=527)

1 Esperienza avversa a carico del tratto

GI superiore 116 (22.5) 106 (20.1)

Sospensioni per esperienza avversa

a carico del tratto GI superiore 13 (2.5) 16 (3.0)

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RiassuntoRiassunto

• A 6 e 12 mesi, l’alendronato ha determinato aumenti della DMO significativamente maggiori al trocantere femorale*, al femore in toto*,al collo femorale** ed alla colonna lombare*** rispetto al risedronato

• Riduzioni maggiori degli indici di turnover osseo (BSAP, P1NP, CTx e NTx urinario) sono state osservate con alendronato rispetto a risedronato a 3, 6 e 12 mesi.

• Un numero significativamente maggiore di pazienti ha mostrato aumenti della DMO ≥3% a livello del trocantere (p=0.002) e della colonna lombare (p<0,001) con alendronato rispetto al risedronato

• Globalmente (compreso il tratto GI superiore), il profilo di sicurezza e tollerabilità di alendronato e risedronato sono risultati simili

*p<0.001 ai mesi 6 e12; **p=0.035 al mese 6 e p=0.005 al mese 12; ***p=0.002 al mese 6 e p<0.001 al mese 12

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ConclusioniConclusioni

• In questo studio head-to-head, alendronato 70 mg OW ha determinato maggiori aumenti della DMO e riduzioni maggiori dei marker di turnover osseo rispetto al risedronato 35 mg OW.

• Il superiore effetto antiriassorbitivo dell’alendronato è stato osservato già al terzo mese.

• Questi risultati sono conformi con quelli di precedenti studi clinici e sono importanti per i medici per fare delle considerazioni quando valutano le opzioni di trattamento per le donne in menopausa con osteoporosi.

Tratto da McAlister FA et al JAMA 1999;282(14):1371–1377; Hosking D et al Curr Med Res Opin 2003;19:383–394; Cranney A et al Endocr Rev 2002;23(4):570–578.

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BibliografiaBibliografia1. National Osteoporosis Foundation. Osteoporosis: Physician's Guide to Prevention and Treatment of Osteoporosis. Washington, DC:

National Osteoporosis Foundation; 2003.

2. Cummings SR, Black DM, Thompson DE et al, for the Fracture Intervention Trial Research Group. Effect of alendronate on risk of fracture in women with low bone density but without vertebral fractures: Results from the Fracture Intervention Trial. JAMA 1998;280(24):2077–2082.

3. Black DM, Thompson DE, Bauer DC et al, for the FIT Research Group. Fracture risk reduction with alendronate in women with osteoporosis: The Fracture Intervention Trial. J Clin Endocrinol Metab 2000;85(11):4118–4124.

4. Reginster J, Minne HW, Sorensen OH et al. Randomized trial of the effects of risedronate on vertebral fractures in women with established postmenopausal osteoporosis. Vertebral Efficacy with Risedronate Therapy (VERT) Study Group. Osteoporos Int 2000;11(1):83–91.

5. Harris ST, Watts NB, Genant HK et al. Effects of risedronate treatment on vertebral and nonvertebral fractures in women with postmenopausal osteoporosis: A randomized controlled trial. Vertebral Efficacy with Risedronate Therapy (VERT) Study Group. JAMA 1999;282(14):1344–1352.

6. Schnitzer T, Bone, H, Crepaldi G et al. Therapeutic equivalence of alendronate 70 mg once weekly and alendronate 10 mg daily in the treatment of osteoporosis. Aging (Milano) 2000;12(1):1–12.

7. Brown JP, Kendler DL, McClung MR et al. The efficacy and tolerability of risedronate once a week for the treatment of postmenopausal osteoporosis. Calcif Tissue Int 2002;71(2):103–111.

8. McAlister FA, Laupacis A, Wells GA et al. Users' Guides to the Medical Literature: XIX. Applying clinical trial results B. Guidelines for determining whether a drug is exerting (more than) a class effect. JAMA 1999;282(14):1371–1377.

9. Hosking D, Adami S, Felsenberg D et al. Comparison of change in bone resorption and bone mineral density with once-weekly alendronate and daily risedronate. Curr Med Res Opin 2003;19:383–394.

10. Rosen, CJ, Hochberg M, Bonnick S et al. Treatment with once-weekly alendronate 70 mg compared to once-weekly risedronate 35 mg in women with postmenopausal osteoporosis: A randomized, double-blind study. J Bone Min Res Web First September 29, 2004; 1–51.

11. Data on file, MSD ____________.

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Bibliografia (cont.)Bibliografia (cont.)12. Rodan GA, Fleisch HA. Bisphosphonates: Mechanisms of action. J Clin Invest 1996;97:2692–2696.

13. Chesnut CH III, McClung MR, Ensrud KE et al. Alendronate treatment of the postmenopausal osteoporotic woman: Effect of multiple dosages on bone mass and bone remodeling. Am J Med 1995;99:144–152.

14. Garnero P, Shih WJ, Gineyts E et al. Comparison of new biochemical markers of bone turnover in late postmenopausal osteoporotic women in response to alendronate treatment. J Clin Endocrinol Metab 1994;79(6):1693–1700.

15. Wasnich RD, Miller PD. Antifracture efficacy of antiresorptive agents are related to changes in bone density. J Clin Endocrinol Metab 2000;85(1):231–236.

16. Chavassieux PM, Arlot ME, Reda C et al. Histomorphometric assessment of the long-term effects of alendronate on bone quality and remodeling in patients with osteoporosis. J Clin Invest 1997;100(6):1475–1480.

17. Adami S, Passeri M, Ortolani S et al. Effects of oral alendronate and intranasal salmon calcitonin on bone mass

and biochemical markers of bone turnover in postmenopausal women with osteoporosis. Bone 1995;17(4):383–390.

18. Cranney A, Guyatt G, Griffith L et al. Meta-analyses of therapies for postmenopausal osteoporosis. IX: Summary of meta-analyses of therapies for postmenopausal osteoporosis. Endocr Rev 2002;23(4):570–578.

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FACT FACT ((FFOSAMAX™ OSAMAX™ AACTONELCTONEL®®

CComparison omparison TTrial)rial)

Risultati ad 1 annoRisultati ad 1 anno

Prima della prescrizione consultare le schede tecniche dei prodotti.

Merck non raccomanda l’uso di nessuno dei suoi prodotti in modo differente

da quanto descritto nella scheda tecnica fornita dalla casa produttrice.

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02-06-FSM-05-I-263-INTDep. AIFA 11.02.2005 http://www.univadis.it