sistemul endocrin uman

Endocrinologie clinic

INTRODUCEREEndocrinologia este tiina care studiaz structura i funcia sistemului endocrin, biosinteza, aciunile i metabolismul hormonilor, statusul lor fiziologic i patologic. Anul 1933 marcheaza de fapt anul cnd s-a nfiinat pentru prima dat n lume, prima catedr de endocrinologie. Acest fapt a avut loc n ara noastr, iar primul curs de endocrinologie s-a expus n aula Facultii de Medicin din Bucureti, de ctre profesorul C.I. Parhon, avnd ca tem Obiectul endocrinologiei, achiziiile i perspectivele acestei tiine, metodele de organizare ale nvmntului de endocrinologie. Profesorul Parhon, a artat c endocrinologia este o tiin care se ocup de studiul morfologic i chimic al glandelor endocrine, cu patologia, fiziologia i biochimia acestor organe i care studiaz aplicaiile terapeutice a produselor de secreie sau a extractelor lor, fiind o tiin fundamental a medicinii, iar medicul trebuie s se poat orienta satisfctor n acest domeniu. Prin urmare aa cum a prevzut Parhon, acest disciplin este obligatorie pentru toate facultile de medicin, i predarea ei are scopul de a prezenta noiunile de endocrinologie clinic, necesare fiecrui medic practician, pentru a cunoate bolile endocrine majore, pentru a le putea diferenia una fa de alta. Termenul provine din grecescul endon-nuntru, krino-a elimina i logostiin i a fost creat de Leopold Levy. Prof. V. Rusu n Micul dicionar medical definete acest termen ca Medicina glandelor cu secreie intern i a hormonilor, din punct de vedere fiziologic i fiziopatologic. Sistemul endocrin i cel nervos asigur transmiterea informaiilor ntre celule i esuturi, asigurndu-se reglarea funciilor organismului i funcionarea acestuia ca un tot unitar. Mesagerii informaiei sistemului endocrin sunt hormonii, substane secretate de celula endocrin specializat, ei fiind transportai apoi spre alte esuturi crora le regleaz funciile. Aciunea hormonilor este mediat de receptori, structuri macromoleculare membranare, citoplasmatice sau genomice, cu care interacioneaz specific. Calitatea acestor receptori este n primul rnd de a recunoate hormonul pentru care au fost creai, i de a traduce informaia adus de hormon, n evenimente postreceptor prin care celula int se conformeaz mesajului. Sistemul endocrin controleaz cele mai importante procese: - creterea i dezvoltarea pre i postnatal; - metabolismele intermediare: protidic, glucidic, lipidic, mineral i hidroeletrolitic; - comportamentul sexual; - transformarea malign i promovarea creterii unor tumori. Aa cum s-a artat ntre sistemul nervos i endocrin exist o strns legtur.7


Astzi se cunoate capacitatea unor hormoni de a funciona ca neuromodulatori sau neurotransmitori. Spre exemplu: TRH, identificat n hipotalamus, hormon eliberator al TSH-ului s-a dovedit a funciona n alte zone ale creierului ca neuromodulator asupra activitii motorii: tremorului, depresiei psihice i a excitaiei. De asemenea i CRH, gastrina, secretina, VIP, catecolaminele, neurosteroizii, funcioneaz att ca hormoni ct i ca neurotransmitori. Psihoneuroendocrinologia, ramur nou a endocrinologiei, are ca obiect tocmai aceste aciuni ntre sistemul nervos i cel endocrin, o contribuie remarcabil avnd i savantul romn Gr. T. Popa. Putem afirma c endocrinologia este o tiin exact prin rolul hormonilor n ajustarea permanent a mediului intern, hormoni ce sunt supui la rndul lor unui complex sistem de control, n care un rol esenial l are mecanismul de feed-back, mecanism cibernetic prin care concentraia sanguin a unui hormon, moduleaz prin rata secreiei, eliberare, metabolizare, sistemul de comand a secreiei. Alturi de reglarea prin feed-back, se afl i bioritmurile endogene, cu rol important n diagnostic i terapie. n ceea ce privete endocrinologia romneasc, prof. tefan Milcu o mparte n mai multe perioade: - perioada precursoare 1873 1899; - perioada semiologic i antomie clinic 1900 1918; - perioada hormonal i biochimic 1918 1945; - perioada neuro-endocrin 1946 1980 - perioada actual. Fiecare din aceste perioade se remarc prin savani romni cunoscui i pe plan internaional. Astfel, ntre anii 1880-1889, Ghe. Marinescu a studiat n serviciul lui Pierre Marie, hipofizele extirpate de la acromegali, fiind primul experiment care a extirpat la pisic hipofiza pe cale transsfenoidal. Paulescu la rndul lui a fcut studii ample asupra tiroidei i suprarenalei, introducnd tratamentul cu extracte tiroidiene n mixedem i suprarenale. Thoma Ionescu (1886 1898) public lucrri cu noi procedee de tratament chirurgical al bolii Basedow. n aceast perioad 12 medici romni i-au susinut la Bucureti, Paris i Montpellier teze de doctorat cu subiecte din endocrinologie. n urmtoarea perioad 1900-1918 se remarc numele lui Paulescu, Marinescu, Parhon. Astfel, Paulescu extirpa hipohiza la cine prin abord temporal, procedeu folosit ulterior de Cushing n chirurgia hipofizei. n 1909 C.I. Parhon i M. Goldstein la Paris, public primul tratat de endocrinologie Secreiile interne, cu motto-ul (mprumutat de la Brown Sequard) fiecare organ, fiecare esut, fiecare celul posed o secreie intern. Din 1912 se afl la Iai coala Parhon de la Socola. n perioada urmtoare, hormonal i biochimic se poate aminti Paulescu, cu descoperirea pancreinei, hormon hipoglicemiant pancreatic, ncepnd aceste lucrri n 1916 i publicndu-le n 1921, i doar n 1922, dup 6 luni apar Banting i Best cu publicaia lor. n aceast perioad amintim pe C.I.Parhon cu rolul glandelor i procesul de mbtrnire, Cmpeanu cu gua endemic i cretinismul n Transilvania, la fel Danielopolu cu carena iodat i gua8


endemic n Moldova; Gr. T. Popa (Rainer) cu descoperirea sistemului port hipotalamo-hipofizar, etc. Tot n aceast perioad are loc nfiinarea primei catedre de endocrinologie din lume n 16 februarie 1934 la Facultatea de Medicin Bucureti. Perioada neuro-endocrin marcat prin nfiinarea Institutului de Endocrinologie din Bucureti 1946 i a catedrelor de endocrinologie la celelalte faculti de medicin din ar este susinut de activitatea unor importante echipe de specialiti: t. M. Milcu, Marcela Piti, Rodica Dasclu, Barbu Ionescu, Doru Ioaniiu, L. Gozariu, Graiela Nicolau, etc. n perioada actual probleme de studiu n endocrinologie constau n: osteoporoz, patologia neuro-endocrin, endocrinologia autoimun, tumori endocrine, etc.

9


SISTEMUL ENDOCRINEndocrinologia studiaz funcia unor elemente care au anumite particulariti: de a elabora, secreta i excreta n umorile organismului substane chimice cu aciune local sau la distan, substane numite etimologic hormoni substane stimulatoare. Ansamblul format din glande endocrine: hipofiza, tiroida, paratiroide, suprarenale, precum i de celule endocrine din esuturi: sistem nervos, tract digestiv, pancreas, rinichi, inim, etc.,- glande ce secret hormoni, cile de transport ale hormonilor i celulele influenate de hormoni alctuiesc sistemul endocrin. Aa cum a artat C.I.Parhon nc n 1909, secreiile endocrine controleaz fenomenele privind procesele cele mai intime ale nutriiei, edificarea i dezvoltarea organismului i ne arat n acelai timp un foarte important mecanism pe care natura l pune n aciune, n coordonarea morfologic i funcional a diverselor organe i esuturi ale fiinelor vii. GLANDELE ENDOCRINE sunt structuri bine individualizate, avnd o structur specific pentru a elabora hormoni. Unele glande endocrine sunt ntmpltoare n organism ( ex. placenta), altele dispar cu timpul ( ex. timusul). Glandele endocrine sunt produse ale evoluiei, care au celule ce elaboreaz, secret i excret hormoni, intervenind n cele mai importante procese ale organismului: n toate metabolismele, n procesul de cretere i dezvoltare. Ele sunt organe de elaborare a informaiei endocrine, iar procesele pe care le regleaz se desfoar ntre anumite limite, astfel nct organismul este n stare s se autoregleze. Sistemul informaional este format din celula endocrin i celula int, elemente fundamentale cu acelai mecanism genetic la baz. Astfel dac celula endocrin este productoare a unei substane chimice cu rol de mesager, acel hormon, celula in conine un receptor specific ce primete informaia transmis de hormon i rspunde printr-un anumit efect. Funcionarea sistemului endocrin poate fi explicat biocibernetic, fiind un sistem deschis, expus influenei unor multitudini de factori. Aa cum s-a artat, celulele endocrine pot fi grupate formnd glande endocrine sau pot fi dispersate n diferite organe, cele grupate, difereniindu-se de glandele exocrine prin absena canalului de scurgere, ele elibernd hormonii direct n circuitul sanguin sau limfatic care i transport la celulele organismului, asupra crora aceast secreie i exercit aciunea. Mai mult, pentru unele funcii importante, sunt sisteme ce funcioneaz paralel, avnd aciune fiziologic asemntoare, dei roluri diferite. Ex. n procesul de sexualizare, rolul important l are gonada, dar i CSR ntr-un anumit procent poate suplini gonada intervenind astfel n condiii patologice n procesul de sexualizare a organismului. Prin urmare, factorii care opereaz ntr-un sistem, influeneaz i sistemul conex n paralel. Unele glande sunt solitare: hipofiza, tiroida, pancreas, iar altele sunt duble: ovare, testicole, suprarenale sau mai multe: paratiroide. De asemenea,10


privind secreia acestor glande, unele secret un singur hormon ca paratiroidele, altele doi hormoni, ex. tiroida: T3, T4, sau pancreasul: insulina, glucagonul, i sunt glande care secret mai muli hormoni: hipofiza: STH, PRL, TSH, ACTH, MSH, FSH i LH, gonadele, sau corticosuprarenalele. n ceea ce privete factorul de reglare a glandelor endocrine el poate fi un metabolit, ex. calciul circulant pentru paratiroide, sau cantitile de hormoni secretai de ultimul dispozitiv din sistem. ( Ex. hormonii tiroidieni pentru tiroid sunt factorii de feed-back i nu modificrile metabolice sau metaboliii lor). HORMONUL, este o substan chimic, produs de celula endocrin specializat, avnd rolul de mesager, purttor al informaiei care va determina rspunsurile a priori programate n celula int; celula int concentreaz i leag sensibil hormonul i care activat de hormon, transmite mesajul la sistemul de reglare celular, producnd un efect. Programul rspunsului la hormonul specific, este constituit n celula int, printr-un proces genetic de difereniere. Informaia va exista att timp ct exist i un receptor, care descifrez mesajul, receptorul avnd rolul de a distinge un semnal particular din multitutdinea semnalelor care ajung la celul, de a prelucra acest semnal i a-l transmite pentru a realiza rspuns celular corespunztor. Prin urmare, controlul hormonal al celulelor int este dependent nu numai de variaiile concentraiei plasmatice ale hormonului ci i de modificrile cantitative i calitative ale receptorului. Aciunea hormonilor mai poate fi, pe lng aciunea la distan pe organele int, la care ajung pe cale circulatorie, i local pe alte celule dect cele ce i-au produs. Este vorba de aciunea paracrin, existnd o alt variant a acestui tip de aciune, cea juxtacrin ce se refer la posibilitatea ca un hormon fixat pe membrana unei celule s acioneze cu receptorul unei celule juxtapozate. S nu uitm c tot hormonul poate avea i o aciune autocrin cnd acioneaz pe celula care l-a produs. Ca structur chimic hormonii pot fi: - hormoni cu legturi peptidice: cuprind peptide, proteine, glicoproteineSTH, PRL, ADH, ACTH, PTH, calcitonina, angiotensina, somatostatina, FSH, LH,TSH, HCG. - hormoni aminoacizi sau derivai de aminoacizi cu structur simpl: adrenalina, melatonina, hormonii tiroidieni T3, T4. - hormoni steroizi: ce deriv din colesterol: 1,25 dihidroxicolecalciferol, aldosteron, cortizol, testosteron, estradiol, progesteron. Transportul hormonilor se realizeaz n snge fie legai de o protein specific, fie liberi, raportul fiind cvasiconstant ntre cele dou forme. Legarea hormonilor circulani este reversibil i reprezint o form de depozitare a lor i un mijloc de reglare a sistemului endocrin. Numai hormonii liberi traverseaz membrana celular int pentru a fi legai de receptorii specifici. Hormonii peptidici, cum sunt cei hipofizari, hidrosolubili, nu circul legai. Unii din hormoni se gsesc sub form de prohormoni ( molecule mai mari care se scindeaz n molecule mai mici forma activ- la nivel celular). Nivelul plasmatic al hormonilor este rezultatul unor factori multipli: rata secreiei,11


utilizarea, metabolizarea i excreia. Rata de njumtire este diferit, fiind corelat cu metabolizarea, eliminarea sau legarea de proteinele plasmatice. n celula int hormonii sunt transformai fie n alte forme active (ex. testosteronul n dihidrotestosteron), sau ali hormoni sunt convertii n hormoni complet diferii ( androgenii n esutul grsos sunt convertii n estrogeni). Metabolizarea hormonilor se realizeaz predominant la nivel de ficat i rinichi, iar o alt parte sunt eliminai prin urin i bil, nemodificai. RECEPTORUL HORMONAL. Rolul lui este recunoaterea hormonului specific, pentru care a fost creat, dintr-o multitudine de semnale la care celula este expus, legarea hormonului la receptor i activarea seriei de fenomene biochimice prin care semnalul hormonal determin aciunea lui. Receptorii celulei int trebuie s posede nalt specificitate pentru recunoaterea hormonului, i nalt afinitate pentru a lega hormonul. Receptorul este format dintr-un situs, un mecanism de cuplare i un loc executiv. Receptorii hormonali se pot clasifica dup solubilitatea hormonilor cu care reacioneaz, n: - receptori pentru hormonii hidrosolubili care nu traverseaz membrana celular, - receptori pentru hormoni liposolubili care traverseaz membrana celular. Hormonii prin intermediul receptorilor specifici, acioneaz asupra structurilor int. Receptorii endocrini pot fi: - membranari pentru hormonii polipeptidici i catecolamine - nucleari pentru hormonii steroizi i tiroidieni. n cazul receptorilor membranari, sub aciunea hormonilor specifici, prin legarea hormonului de receptor se declaneaz o cascad de mesageri secundari cAMP, cGMP, Ca 2+ , IP3 producnd aciuni la nivel intracelular i mai ales intranuclear. n ceea ce privete receptorii nucleari, ei activeaz partea reglatoare a genelor. Reglarea receptorilor este important n ceea ce privete sensibilitatea celular la hormoni i este afectat de factori genetici, starea de difereniere celular i ciclul celular, factori endocrinometabolici, etc. Factorii genetici sunt evideni, deoarece proteinele receptoare, ca orice alte proteine sunt sintetizate printr-o programare nscris n genom. Aberaii ale sistemului de codificare determin anomalii severe n geneza receptorului. Hormonii pot produce: creterea receptorului (numrul locurilor de legare) i afinitii determinnd hipersensibilizare, sau scderea receptorului i afinitii, determinnd hiposensibilizare. Receptorul poate fi modificat prin influena unor hormoni, ntr-un anumit moment critic n viaa embriofetal, modificare ce persist i n perioada postnatal. Relaiile dintre hormoni, asupra receptorului pot fi de tip: aditiv, antagonic sau permisiv.

12


REGLAREA SISTEMULUI ENDOCRIN. Reglarea sistemului endocrin are loc la nivelul sistemului de producere precum i la nivelul receptorului specific tisular. A. Reglarea la nivelul de producere se face prin: - feed-back (retrocontrol); - bioritmuri; - influen neurogen. 1. Feed-back-ul poate fi: - negativ n majoritatea cazurilor cnd nivelul crescut al hormonului din periferie inhib secreia centrului superior hormonodependent de comand (creterea cotizolului plasmatic inhib ACTH-ul) - pozitiv cnd o stimuleaz, ex.- creterea FSH i mai ales LH de ctre estradiol. Feed-backul poate fi ( fig. 1): a) lung: n cazul adenohipofizei conexiune invers ntre hormonii glandei int i secreia hipotalamo-hipofizar. b) scurt: conexiune invers ntre hormonii adenohipofizei i neurosecreia hipofiziotrop hipotalamic. c) ultrascurt: conexiune invers ntre nivelul sanguin al neurohormonilor hipofiziotropi i neuronii hipotalamici. Hipotalamus F-B ultrascurt Hipofiz F-B scurt F-B lung Glande periferice Figura 1. Schema reglrii prin feed-back.2. Bioritmurile hormonale sunt nnscute, dar sufer o sincronizare sub

influena factorilor de mediu. Aceste bioritmuri pot fi: - ultradiene - cu periodicitate de minute sau ore, ex.-secreia pulsatil a gonadotrofinelor, STH; - circadiene - cu periodicitate de 24 ore, ex.-secreia cortizolic; - circatrigintane se repet la aproximativ 30 zile, ex.- ovulaia; - circumanuale se repet la intervale de 1 an. Coordonarea ritmurilor endocrine endogene este fcut de hipotalamus prin nucleul suprachiasmatic. Factori externi se suprapun i sincronizeaz aceste ritmuri n funcie de ciclul lumin/ntuneric, de alimentaie, iar la om i de factorii sociali. Glanda pineal conectat prin ci nervoase cu nucleul suprachiasmatic, are rol coordonator al ritmurilor circadiene i sezoniere.13


neurogen este asigurat de traductori neuro-endocrini: hipotalamus, medulosuprarenal, pineal, pancreas. Se asigur o reglare n cascad, centrii superiori de control folosind cantiti mult mai mici de hormoni dect cele ce reprezint rspunsul specific al glandelor int. Numai factorul nervos poate asigura caracterul anticipativ al secreiei endocrine; controlul nervos n condiii de stress domin controlul prin feed-back. B. Reglarea la nivel tisular se face prin modificarea sensibilitii receptorilor n sens negativ ( reductiv) sau pozitiv ( amplificat). Se vorbete de down regulation i respectiv up regulation. Exist i mecanisme de reglare intrareceptor: proteina G din unii receptori membranari are o form de Gs stimulatorie i Gi inhibitoare. Reglarea postreceptor este n relaie cu activitatea proteinkinazelor i fosforilarea proteic. Alte mecanisme de reglare, includ legarea de proteine de transport i n acest fel, variaia fraciilor libere, active ale hormonilor, precum i dereglarea acestora au posibilitatea de a modifica parial concentraia hormonilor. Strile patologice de hiperfuncie sau hipofuncie, de exces sau deficit hormonal trebuie nelese ca un dezechilibru al sistemului endocrin la nivelul uneia sau mai multor verigi ale acestuia.(fig.2)

3. Reglarea

hormon

receptor

esut int

Figura 2. Schema reglrii n endocrinologie.

14


HIPOTALAMUSUL.Hipotalamusul a fost descris nc din antichitate de ctre Galen, iar apoi n anul 1877 de ctre Forel August. Noiunea de hipotalamus a fost introdus mai trziu n 1893 de Wilhelm His. n anul 1930 Gr.T.Popa i U. Fielding au descris sistemul portvascular-hipotalomo-hipofizar, impulsionnd cercetrile care au fundamentat neuroendocrinologia. G.W. Harris a realizat izolarea primelor peptide hipotalamice, iar n 1957 Guillemin descoper neurohormonii. Hipotalamusul este parte din diencefal, cu dimensiuni de 1 cm n toate direciile, fiind plasat napoia chiasmei optice, naintea corpilor mamilari, superior podeaua i pereii ventricolului III, inferior tuber cinereum; la nivelul lui situndu-se chemoreceptori, termoreceptori i osmoreceptori, precum i centrii de control ai funciilor organismului, centrii vegetativi, respiratori, digestivi, circulatori, precum i centrii care elibereaz releasing factorii pentru adenohipofiz. La nivelul lui au loc multiple funcii: termoreglare, diurez, aport hidric, senzaia de sete, senzaia de foame i saietate, reglarea aportului alimentar, a funciei sexuale ( pe cale nervoas i endocrin ), reglarea unor stri emoionale ( fric, furie, calm ), controlul parial al somnului i al trezirii, precum i rol n procesul de nvare, memorizare i motivaie. Hipotalamusul este un traductor neuroendocrin de tip I, la nivelul cruia informaia de tip nervos, codificat electric ( potenial de aciune) este transformat n informaie de tip endocrin, codificat prin intermediul neurohormonilor i neuromodulatorilor sintetizai i eliberai de centrii neuronali ai hipotalamusului. Putem spune c hipotalamusul reprezint placa turnant dintre sistemul nevos i endocrin. La nivelul hipotalamusului, funcional se descrie: 1. Sistemul secretor magnocelular care sintetizeaz i elibereaz neurohormonii: - nucleul paraventricular oxitocina, - nucleul supraoptic argininvasopresina. 2. Sistemul neurosecretor parvicelular n aria hipofiziotrop: - nucleul paraventricular: GRH, TRH, AVP, CRH; - nucleul arcuat: GnRH, GAP ( gonadoliberine associated peptide fragment de prohormon ce conine molecula de GnRH; i s-a atribuit rol de PIF ), dopamina; - nucleu preoptic medial: GnRH, GAP; - nucleul periventricular: SMS (somatostatina) 3. Sistemul neurosecretor difuz care elibereaz: - neuromodulatori: opiode endogene, enkefaline, endorfine, dinorfine; - releasing i inhibiting hormoni; - hormoni de tip intestinal, angiotensina, DSIP (delta sleep inducing peptid).15


4. Ependimosecreia tanicitelor a cror produi de secreie sunt n studiu. Hipotalamusul are o legtur indestructibil cu hipofiza. Hipotalamusul influeneaz eliberarea hormonilor hipofizari pe cale neuronal, direct prin tractul hipotalamo-hipofizar n hipofiza posterioar i pe cale vascular prin sistemul porthipotalamo-hipofizar n hipofiza anterioar. Prin legturile eferente simpatice, hipotalamusul influeneaz activitatea medulosuprarenalei i a pancreasului endocrin. Neuronul are capacitatea de a sintetiza i elibera substane biologic active, care vor aciona pe un receptor specific. Aceast proprietate a neuronului se definete ca neurosecreie. Produsele de neurosecreia sunt de trei tipuri: 1. neurohormoni produi de neuroni peptidergici, 2. neurotransmitori produi de neuronii aminergici, 3. neuromodulatori produi neurocrini de tipul ciberninelor. Dintre procesele de neurosecreie, numai sinteza neurotransmitorilor este prezent la toi neuronii. De asemenea, aceeai substan chimic poate juca trei roluri: de neuromodulator, neurotransmitor sau neurohormon, dar n condiii fiziologice ndeplinete numai una din aceste funcii. NEUROHORMONII Neurohormonii sunt substane cu rol endocrin, produi de celula nervoas, care au toate caracteristicile morfologice i funcionale ale neuronilor i care n plus mai prezint calitatea de a sintetiza substane pe care le elibereaz direct n circulaia sanguin prin jonciuni asinaptice neuro-hemale, pentru a aciona la distan pe receptori tisulari specifici. Organele la nivelul crora neurohormonii trec din axoni n vasele sanguine se numesc organe neuro-hemale. ( ex. eminena median a hipotalamusului i lobul posterior al hipofizei). Chimic, ca structur, neurohormonii hipotalamici sunt peptide sau amine (dopamina, norepinefrina), biosinteza lor avnd loc n pericarion i este codificat genetic n acid dezoxiribonucleic (ADN). n cazul neurohormonilor peptidici, la nceput are loc sinteza prohormonului, (n reticulul endoplasmatic i veziculele aparatului Golgi) fiind apoi clivat enzimatic, pn la molecula de neurohormon, proces ce are loc n veziculele de depozit, n timp ce acetia sunt transportai printr-un flux axoplasmatic centrifug ctre terminaiile axonale dilatate unde sunt depozitai. Printr-un proces de exocitoz, declanat de un stimul nervos se face eliberarea n circulaie, iar membrana veziculei exocitate va fi reutilizat. Rolurile fiziologice principale ale neurohormonilor sunt: controlul secreiei glandelor endocrine i n procesele adaptative de importan vital pentru organism: adaptarea cardiovascular i metabolic la stress, este dirijat de catecolamine; echilibrul hidric este asigurat de vasopresin; oxitocina regleaz expulzia ftului, etc. Receptorii tisulari ai neurohormonilor sunt localizai pe membrana celular, iar activitatea lor determin eliberarea unui mesager intracelular de ordinul II, care pentru unii neurohormoni , cum sunt vasopresina i norepinefrina sunt calciul i AMPc. Reglarea aciunii16


neurohormonilor depinde de conexiunile nervoase ale neuronului neurosecretor, dar i de controlul umoral prin: factorii fizico-chimici ( ex. Presiunea osmotic, glicemie) sau prin hormonii care nchid feed-backul negativ pe neuronii secretori, neuronii receptori conectai cu primii, celule receptoare din esuturile periferice. Caracteristicile controlului neuroendocrin prin neurohormoni sunt: 1. caracter generalizat transport prin circulaia sanguin; 2. rapid eliberarea de ctre influx nervos; 3. anticipativ datorit legturii cu sistemul nervos central i activitatea nervoas superioar. Hormonii hipotalamici se clasific n: I. hipofiziotropi ei controleaz activitatea adenohipofizei, unde ajung pe calea sistemului porthipotalamo-hipofizar; ei putnd fi: liberine (activatori) sau inhibine (inhibitori). II. neurohipofizari sintetizai n nucleul supraoptic i paraventricular, fiind depozitai pe calea tractului hipotalamo-hipofizar n neurohipofiz. I. Neurohormonii hipofiziotropi. A. Liberine releasing hormoni eliberatori sunt: 1. TRH thyreotropin releasing hormon, tireoliberina tripeptid, stimuleaz TSH, dar i secreia de prolactin i gonadotropi. 2. GnRH sau LH-RH gonadotropin releasing hormon, gonadoliberina, luteinizing hormon releasing hormon decapeptid, stimuleaz secreia de FSH i LH. 3. CRH corticotropin releasing hormon, corticoliberina polipeptid cu 41 aminoacizi, stimuleaz ACTH i hormonul lipotrop, b LPH. 4. GHRH sau GRH growth hormon releasin hormon, somatoliberina polipeptid cu 44 aminoacizi stimuleaz STH (GH). B. Statinele inhibine, inhibiting hormoni inhibitori sunt: 1. GHIH growth hormon inhibiting hormon, somatostatina peptid cu 14 aminoacizi, inhib secreia de STH, precum i cea a TSH. 2. PIF sau PIH prolactin inhibiting factor sau hormon, dopamina inhib secreia de PRL, dar i de TSH. II. Neurohormonii neurohipofizari. 1. ADH ( AVP ) arginin-vasopresina, hormonul antidiuretic polipeptid secretat n nucleul supraoptic cu 9 aminoacizi, are aciune antidiuretic, favoriznd reabsorbia facultativ a apei n partea distal a nefronului, intervine n producerea senzaiei de sete, diminueaz secreia digestiv i sudoral. Intervine n procesul de nvare i memorizare. n doze mari farmacologice produce vasoconstricia17


arteriolar. n doze mai mari are aciune ocitocic; crete sensibilitatea zonelor erogene la ambele sexe. 2. OXT ( OT ) oxitocina sau ocitocina tot un polipeptid cu 9 aminoacizi, este secretat la nivelul nucleului paraventricular, dar mai este produs n gonade, timus, corticosuprarenale. Stimuleaz musculatura uterin, iniiaz contracii ale uterului n repaus, crescnd inotropismul fibrelor miometrice ale uterului gravid. De asemenea, stimuleaz ejecia laptelui prin contracia celulelor mioepiteliale din pereii glandulari i a fibrelor musculare netede din pereii canalelor galactofore. Are i un efect slab antidiuretic. n doze farmacologice are efect slab antidiuretic, dar i efect vasodilatator. Mai are rol n desfurarea actului sexual la ambele sexe. NEUROTRANSMITORII. Neurotransmitorii sunt mediatori chimici care transmit informaia nervoas la nivelul sinapselor neuronale sau al jonciunilor pseudosinaptice neurotisulare i sunt inactivai local enzimatic sau prin recaptare n terminaiile nervoase presinaptice. Chimic, neurotransmitorii sunt n principal cu structur monoaminic: norepinefrina, acetilcolina, doopamina, serotonina. Sunt argumente pentru existena unor mediatori chimici cu structur diferit: aminoacizi (glutamina, glicina) acidul gamaaminobutiric; purine (adenozintrifosfatul). Alii ar fi peptidici: substana P, VIP; acetia mai probabil ar fi neuromodulatori de tip cibernine. Biosinteza neurotransmitorilor are loc att n pericarion, ct i n terminaiile axodendritice. Veziculele cu neurotransmitori, mai mici dect cele cu neurohormoni, se acumuleaz n sinaptozomi i n dilataii axonale cu rol de varicoziti secretorii intraaxonale. Etapele sintezei pentru mediatorii chimici catecolaminici, pentru serotonin i acetilcolin sunt identice pentru neurohormonii respectivi. Aceeai substan produs de neuron poate avea dou funcii diferite: de neurotransmitor dac este eliberat n sinaps i de neurohormon dac este eliberat n circulaie. Receptorii neurotransmitorilor sunt pe membrana postsinaptic lng locul lor de eliberare. Reglarea sintezei i eliberrii neurotransmitorilor depind n mod esenial de influxul nervos, factorii neuronali putnd aciona ca modulatori pe receptorii postsinaptici, dar i direct pe butonii sinaptici. Caracteristicile controlului nervos prin neurotransmitori sunt: controlul anatomic localizat la nivelul terminaiilor nervoase extrem de rapid; anticipativ prin conexiunile nervoase superioare. Dup concepia clasic, neuronul transmite informaia rapid (milisecunde) prin poteniale de aciune de nalt voltaj n direcie centrifug: pericarion axon spre zona receptoare dendrit pericarionic a altui neuron cu ajutorul unui mediator chimic unic, eliberat n cantiti discrete la toate terminaiile axonale. Aceast concepie a fost completat de neurofiziologia modern, n prezent tiindu-se c influxul nervos poate circula i antidromic, c acela neuron poate avea mai muli mediatori chimici, la nivelul diferiilor sinaptozomi, c la nivelul18


dendritelor exist interconexiuni morfofuncionale complexe ca i jonciuni nesinaptice, electronice, de tip GAP, care permit o modulare a informaiei nervoase prin procese electrice de voltaj sczut. Aceste procese se propag lent pe distane scurte i nu determin poteniale de aciune, dar moduleaz informaia nervoas, deoarece sincronizeaz activitatea unui complex de neuroni i modific pragul de aciune. La acest nivel s-ar exercita rolul modulator local al proceselor neurocrine (paracrin) al ciberninelor. NEUROMODULATORII. Neurocrinia ciberninelor este capacitatea neuronilor de a produce neuropeptide care acioneaz local, pe celulele nervoase vecine, fr a fi eliberate n sinapse i fr a trece n circulaie. Deci, ciberninele sunt peptide cu rol modulator local al informaiei nervoase i au fost indentificate n zona hipotamusului i extrahipotalamic din SNC. Structura chimic a ciberninelor: 1. opioide: care includ metioninencefalina, leucinencefalina; 2. familia proopiomelanocortina (POMC): care includ endorfine MSH, MSH, ACTH, etc; 3. familia hormonilor gastrointestinali, tot peptidici: colestochinina pancreozimina, polipeptidul vasoactiv intestinal, gastrina, substana P, insulina, glucagonul, glicentina, secretina, somatostatina, tireoliberina; 4. familia varia: angiotesina II i I, bradichinina, peptidele somnului. Biosinteza are loc n pericarion. S-au identificat pentru unele molecule precursoare genele: pentru proopiomelanocortin i pentru prehormonul encefalinei. Eliberarea are loc la nivelul dendritelor, iar n nervii vegetativi periferici are loc i eliberarea interstiial la nivelul dilataiilor varicoase axonale la distana de 1-2 de nerv. Controlul neurocrin realizat de cibernine are caracteristici paracrine: localizat strict n jurul neuronului secretor, relativ lent, dar pstreaz caracterul anticipativ. Nu se cunosc mecanismele reglrii i eliberrii neuropeptidelor de tip cibernine.

SINDROAME HIPOTALAMICEDIABETUL INSIPID ( DI ) n 1957 Guillemin descoper neurohormonii, dar G.W. Harris a realizat izolarea primelor peptide hipotalamice. Diabetul insipid a fost difereniat de alte poliurii de Thomas i Willis n 1574. Definiie. Diabetul insipid este un sindrom poliuric-polidipsic, hipotonic, determinat fie de deficitul total sau parial de ADH, ca urmare a unei leziuni hipotalamo-hipofizare, sau prin lipsa de rspuns a rinichiului la argininvasopresin. Fiziopatologie. Scderea ADH antreneaz poliurie, creterea concentraiei lichidelor extracelulare, cu creterea senzaiei de sete i polidipsie.19


Patogenia diabetului insipid hipotalamic este dominat de carena absolut sau relativ a hormonului antidiuretic i are drept rezultat imposibilitatea reabsorbiei apei la nivel renal, ceea ce mpiedic rinichiul s concentreze urina, determinnd un clearence renal al apei libere n permanene pozitiv, cu modificri secundare ale diurezei, ale echilibrului hidric, ale senzaiei de sete i ale comportamentului. Patogenia diabetului insipid renal, nefrogen, implic un factor genetic, care determin lipsa de reactivitate a nefronului distal la aciunea vasopresinei. n diabetul insipid central, hipotalamic, indiferent de factorii etiologici, leziunea este n nucleii supraoptic i paraventricular, iar aceast leziune frecvent este dobndit, mai rar ereditar. Frecven. Dup OMS morbiditatea prin DI este de 2/100.000, iar distribuia este uniform pe categorii de vrst, cu excepia sugarilor. n studiile mai recent efectuate frecvena DI este sensibil mai mare, meninndu-se distribuia uniform pe grupe de vrst. Clasificare. Criteriul etiologic clasific diabetul insipid n urmtoarele forme: 1. Diabetul insipid neurogen este determinat de: - leziuni hipotalamice i ale tijei hipofizare ce duc la diabet insipid permanent - leziuni sub eminena median ce induc diabet insipid tranzitoriu 2. Diabet insipid nefrogen determinat de rspunsul lent al tubilor renali la arginin-vasopresin sau lipsa de rspuns a receptorilor la AVP. 3. Diabet insipid gestaional indus de vasopresinaza placentar care acioneaz pe molecule levogire distrugnd AVP circulant. Din punct de vedere etiopatogenic, diabetul insipid central ( cranial, hipotalamic) poate fi clasificat n: A) Diabet insipid central dobndit: prin leziune: 1. tumoral: primar hipotalamo-hipofizar secundar (metastaze): sn, plmn, etc. 2. traumatic: accidental chirurgical 3. iatrogen droguri litiu. prin infecie local: - meningoencefalite - tuberculoz - lues, etc. Prin infiltraie: - granulomatoas - histiocitoz - sarcoidoz Prin leziune vascular panhipopituitarism postpartum Prin atrofie electiv a nucleului supraoptic idiopatic. B) Diabet insipid central ereditar: autosomal dominant sau recesiv Familial Atrofie electiv congenital a nucleului supraoptic Genetic: sindromul Laurence Moon Biedl.20

Endocrinologie clinic C) Diabet insipid central idiopatic ( probabil autoimun ) cel mai

frecvent. Diabetul insipid nefrogen ( renal, periferic ) se poate clasifica din punct de vedere etiopatogenic n: A) Diabet insipid nefrogen dobndit: o Afeciuni renale cronice: pielonefrita, IRC, rinichi polichistici, amiloidoza, drepanocitoza. o Tulburri electrolitice: deficit cronic de potasiu, hipercalcemie. o Medicamente: litiu, amfotericina, metoxifluran o Carene alimentare: aport proteic sczut, regim desodat prelungit. B) Diabet insipid nefrogen ereditar ( X lincat): Familial, Congenital lipsa de rspuns a adenilat ciclazei la ADH. Semiologie clinc. Comparativ cu alte maladii, semiologia diabetului insipid pare sumar, sub acelai tablou clinic evolund complexe patogenice diferite. Pentru a putea adopta o atitudine terapeutic individualizat, este necesar cunoaterea precis a datelor clinice i de laborator. Semnele bolii apar brusc i progreseaz rapid. Aspectul bolnavului n faza de boal constitutit se remarc prin deficitul ponderal evident. Tabloul clinic este marcat de dou simptome majore: poliuria i polidipsia. Poliuria simptom caracteristic, izbitor i dominant. Cantitatea variaz ntre 2-3 l la peste 20 l/ 24 ore. Poliuria se poate clasifica n: mic 2 5 l/ 24 ore mijlocie 5 10 l/ 24 ore mare peste 10 l/ 24 ore. Raportul nictemeral, de obicei dispare, miciunile fiind frecvente att ziua ct i noaptea. Miciunile care apar numai n cazurile cnd volumul urinii este exagerat 1 1,5 l, constituind un indicator al creterii capacitii vezicale. Setea. Poliuria precede ca ordine de apariie sentaia de sete, care devine imperioas, nentrerupt, insaiabil. Intensitatea setei determin polidipsia exagerat. Polidpsia. Datorit pirederilor masive de lichide, a poliuriei i setei nestpnite, apare polidipsia, care este direct proporional cu excreia sau chiar mai crescut. Bolnavul panicat de sete, este n permanen cutare a surselor de ap, ceea ce determin uneori aciuni necugetate: parcugerea de distane mari n vederea procurrii apei, pn la ingesta oricrui lichid ce-i st la ndemn (propria urin). De multe ori, anxietatea bolnavului, determin ingesta de ap peste necesitile determinate de insuficiena de ADH. Surplusul lichidian ingerat ce depeste necesarul reechilibrant poart denumirea de coeficient potofilic.21


Tulburri neuro-psihice. Setea i polidipsia, genereaz bolnavului cu diabet insipid o permanent stare de nelinite, de anxietate. Datorit poliuriei i fricii de enurezisul nocturn, somnul este ntrerupt, ceea ce duce cu timpul la oboseal fizic i psihic. Deshidratarea. n cazul n care ingesta de ap nu acoper pierderea, se ajunge la semne de deshidratare, caracterizat prin uscciunea tegumentelor i mucoaselor, scderea secreiei nazale, lacrimale i salivare ( ultima agraveaz setea), constipaie,prin reducerea secreiilor digestive. n forme severe de deshidratare apare scderea ponderal i agravarea tulburrilor psihice, pn la stri confuzionale i moarte. Deshidratarea este mai frecvent la copii sub 4 ani, btrni i anesteziai datorit imposibilitii sau greutii n procurarea apei. De asemenea sarcina agraveaz boala. Tabolul clinic descris poate fi completat cu semnele legate de leziunea cauzal, adugndu-se sindromul tumoral hipofizar, de compresiune optochiasmatic, semne de dereglare hipotalamic: cefalee, tulburri de vedere, polifagie, tulburri de termoreglare, tulburri de comportament, sau s se asocieze o alt patologie hipotalamo-hipofizar. Semiologia de laborator. Cuprinde examene de baz i examene ce evideniaz locul i intensitatea leziunii. I. Examene de baz: 1. Examenul sumar de urin: - urina este diluat, decolorat, alb sau alb-glbuie, insipid ca apa, - densitatea urinar este sczut, invers proporional cu cantitatea eliminat, de obicei se situeaz n jur de 1000. - Osmolaritatea urinii nu depete osmolaritatea plasmei i este inferioar a 300 mOsm/l. - Produii de eliminare urinar raportat la urina pe 24 ore sunt n cantitate normal. 2. Clearence-ul apei libere este totdeauna pozitiv. C H2O este indicatorul cel mai fidel al efectului antidiuretic al vasopresinei. Reprezint deficitul sau surplusul de ap fa de Clearence-ul osmolal. C H2O = V Cosm, V = volumul urinar pe minut, Cosm = osmolaritatea urinei/osmolaritatea plasmei x V C H2O este pozitiv la indivizii hidratai sau la cei cu diabet insipid i negativ cnd se elibereaz hormon antidiuretic. ( Atenie! Osmolaritatea se determin pe baza punctului crioscopic cu microosmometre automatizate, iar osmolaritatea unei soluii este o msur a numrului total de particule din soluie i se raporteaz la litru de soluie). 3. Densiti urinare fracionate. II. Examene ce evideniaz locul i intensitatea leziunii. TESTE INDIRECTE 1.Testul deprivrii de lichide. ( testul setei). elibereaz prin osmoreceptori i volumreceptori vasopresina. Pacientul este deshidratat pn ce pierde 3-5% din22


greutatea corporal. Se msoar la fiecare or ( ct rezist bolnavul la deshidratare) volumul, densitatea i osmolaritatea urinar. Normal sau n polidipsia psihogen apare antidiureza ( deoarece exist AVP), densitatea urinei peste 1020, oamolaritatea peste 700 mOsm/l, C H2O negativ. n diabetul insipid hipotalamic, urina rmne mai diluat dect plasma n formele complete. 2. Testul la nicotin. elibereaz direct vasopresina hipotalamic. Pacientul este hidratat pn ce debitul urinar depete 5 ml/min i este meninut constant prin aport oral de ap la fiecare 15 minute. Se administreaz tartrat de nicotin i.v. ( 1 mg la nefumtori i 3 mg la fumtori) sau se fumeaz 2-3 igri n 5 minute. La individul normal, se elibereaz vasopresin i apare antidiureza n 15-30 minute. n diabetul insipid diureza se menine crescut, urina avnd densitate sczut. n prezena rezervelor de ADH, diureza scade la 1/5 i densitatea crete, depind 1015. 3. Testul ncrcrii saline ( Carter Robins). prin osmoreceptori se elibereaz vasopresina. Se face pregtirea ca la testul cu nicotin. Se perfuzeaz soluie salin 2,5% cte 0,25% ml/min/ kg corp timp de 30-45 minute. La normal, antidiureza apare n cursul perfuziei sau n urmtoarele 60 minute, diureza scznd cu 70-80%. n diabetul insipid diureza nu se modific, densitatea urinar se menine sczut. 4. Testul la clorpropamid. n rezerve de arginin vasopresin, testul este pozitiv, cu scderea C H2O . n diabetul insipid lezional, testul este negativ. 5. Testul la arginin-vasopresin (retrohipofiz sau desmopresin). Evideniaz rspunsul pozitiv, cu scderea diurezei i creterea densitii urinare n diabetul insipid hipotalamo-hipofizar i este negativ n poliuriile de origine tubular renal. TESTE DIRECTE 1. Dozarea arginin-vasopresinei prin metoda RIA. Valori normale: plasm 1,5 6 ng/ml; urin: 35 70 ng / l pe 24 ore. n diabetul insipid valorile sunt sczute. 2. Dozarea neurofizinelor valorile lor variaz paralel cu cele ale vasopresinei. SEMNE RADIOLOGICE. 1. Radiografia gastro-intestinal evideniaz dilatare gastric, proporional cu gradul polidipsiei. 2. Urografie arat mrimea capacitii vezicale. 3. Radiografie cranian profil relev modificri n cazul etiologiei tumorale. 4. Radiografie de a turcic. 5. Computer tomograf. 6. Rezonan magnetic nuclear. SEMNE OFTALMOLOGICE. 1. fund de ochi. 2. cmp vizual.23


Diagnosticul pozitiv. Se bazeaz pe elementele clinice i semiologia de laborator. Diagnosticul diferenial. Se face cu alte poliurii, cu ajutorul testelor dimanice. 1. Diabetul zaharat poliurie cu densitate urinar mare i osmolaritate mic datorit prezenei glucozuriei. 2. Boli renale IRC, leziuni tubulare distale, nefropatie hipokalemic. n cazul lor poate s apar i un diabet insipid nefrogen asociat, care poate fi un sindrom clinic cu valoare de semnal al bolii de baz. 3. Hipercalcemia din hiperparatiroidism 4. Polidipsia psihogen cu poliurie secundar. 5. Tratamentul cu diuretice. Evoluia. Evoluia depinde de cauz. n timpul sarcinii boala se agraveaz prin apariia unei activiti enzimatice serice de tip vasopresinaz ( vasopresinaz de origine placentar) i prin mecanisme renale care cresc prostaglandinele renale. Diabetul insipid este tranzitoriu ( zile sau luni) numai n leziuni limitate hipotalamo-hipofizare ( ex. posttraumatice i chirurgicale) sau n forma tranzitorie la gravide. Complicaii. Complicaiile se datoresc deshidratrii hipertone i hipernatremiei care apare mai frecvent la copilul sub 4 ani i mai ales n diabetul insipid nefrogen. Apar leziuni cerebrale cu ntrziere mintal, insuficien renal cronic, probabil prin tromboze glomerulare sau decese prin colaps. Polidipsia antreneaz la sugar un nanism carenial, care frecvent persist. Poliuria determin la copii o dilataie vezico-uretral cu semne de uropatie obstructiv. La adulii care nu beau ap suficient ( btrni, anesteziai) hipodipsie lezional- apar semne de deshidratare pn la colaps i semne neurologice ale hipernatremiei pn la com, convulsii, decese. Forme clinice de diabet insipid. 1. Diabet insipid parial leziuni incomplete hipotalamice sau la unii heterozigoi n formele ereditare. Urina este sub 5 l/ 24 ore, densitate urinar aprox. 1014 1018, osmolaritatea 700 mOsm / l n proba de deshidratare. 2. Diabet insipid parial cu hipodipsie i hipernatremie esenial- este asociat cu leziuni centrale n vecintatea hipotalamusului, afectnd mecanismul setei i crescnd pragul de stimulare al neuronilor osmoreceptori. Tabloul clinic este dominat de semne neurologice: nelinite, agitaie, ataxie, tremurturi, evolund spre com, crize convulsive i exitus. Creterea natremiei peste 160 mEq / l la adult se asociaz cu o mortalitate de 75%. Osmolaritatea plasmei este net crescut, iar vasopresina se secret la un prag osmotic crescut sau oscileaz independent de osmolaritatea plasmei. Aceast form grav de diabet insipid parial este produs totdeauna de leziuni organice dobndite, pe primul loc ca frecven fiind pinealomul ectopic, disgerminoamele i craniofaringiomul.24


3. Diabetul insipd la copilul sub 4 ani i sugar fie forme de diabet hipotalamic, dar mai ales nefrogen ereditar, predispune la complicaii. Tipic pentru diabetul insipid nefrogen este debutul la sugarii biei, cu deshidratare, febr, vrsturi, hipernatremie. Repetarea episoadelor duce la ntrzieri n cretere, ntrzieri mintale. 4. Diabetul insipid la femeia gravid n ultimul trimestru de sarcin devine mai grav, datorit vasopresinazei de origine placentar i creterea prostaglandinelor renale. 5. Diabet insipid asociat cu insuficien adenohipofizar este parial mascat de insuficiena corticosuprarenal i cea tiroidian, n care se reine apa din anumite motive. Aparent diabetul insipid se vindec cnd se instaleaz deficitul suprarenal sever i reapare la introducerea substituiei cortizolice. Invers, tratarea diabetului insipid cu hormon antidiuretic fr a corecta hipocorticismul i hipotiroidia poate duce la intoxicaia cu ap. Tratament. Terapia are ca obiective: a). Eradicarea factorului etiologic cu caracter: Profilactic: - tratarea corect, la timp i eficient a infeciilor cu tropism nervos, - evitarea traumatismelor cranio-cerebrale, - tehnici chirurgicale economicoase, - prevenirea hemoragiilor postpartum, - limitarea folosirii drogurilor cu aciune inhibitoare asupra ADH, - evitarea factorilor frenatori ai secreiei de ADH: adrenalina, alcool, frigul, soluiile hipotone. Curativ: - tratarea chirurgical sau medicamentoas a factorului etiologic tumori, infecii, boli de sistem. b). Substituia deficitului hormonal: Substituia exogen de ADH n formele fr rezerv, utiliznd inductori hormonali, Utilizarea de inductori nehormonali ai secreiei de ADH ( n formele cu rezerv) i /sau cu substane cu efect antipoliuric. Tratament substitutiv cu inductori nehormonali Ca inductori nehormonali se pot utiliza urmtorii produi: 1. Hidroclorotiazida ( Nefrix ) n doze de 50-100 mg/zi la adult sau 1-2 mg/kilocorp/zi la copil. Trebuie s fie administrat mpreun cu clorura de potasiu 1-2 g/24 ore. Mecanismul prin care scade diureza cu aproximativ 50% este neclar, se presupune creterea secundar a reabsorbiei filtratului la nivelul tubului proximal. 2. Clorpropamida ( Diabinese ) este un derivat de sulfanil uree utilizat n terapia diabetului zaharat tip II. Se utilizeaz la adult n doz iniial de 250-500 mg/zi, iar doza de ntreinere este de 150-200 mg/zi, iar la copil doza utilizat este de 2-6 mg/kilocorp/zi. Efectul apare la 1-2 ore de la administrare i dureaz 24-72 ore, iar diureza este redus n medie cu25


50%. Mecanismul de aciune, este foarte probabil, direct la nivelul rinichiului, prin potenarea activitii vasopresinei endogene i mai puin prin stimularea sintezei i secreiei de ADH la nivel hipotalamic. Fiind un antidiabetic oral, n cursul administrrii se poate produce croet hipoglicemic, ceea ce duce la limitarea administrrii lui la copii, la cei cu patologie hipofuncional hipofizar, n cazul regimurilor hipocalorice i la cei cu activitate fizic intens. De asemenea nu se administreaz la femeia gravid, datorit efectului su teratogen. 3. Carbamazepina (Tegretol, Finlepsin, Stazepin ) este un medicament cu aciune antialgic i anticonvulsivant. Se utilizeaz n doze de 2001000 mg/zi la adult determinnd creterea concentraiei urinare i o hidratare eficient a organismului. La doze maxime are aciune asemntoare cu clorpropamida, iar la doze mari poate induce manifestri secundare ca: diplopie, ataxie, anemie. 4. Clofibrat (Atromid-S, Lipavlon) este un produs hipolipemiant, administrat la adult n doze de 1000-1500 mg/zi i la copil 15-20 mg/kilocorp/zi. Dei reduce diureza, crete densitatea i favorizeaz hidratarea, efectele sale sunt mai slabe comparativ cu ceilali produi. Acioneaz asemntor clorpropamidei. Induce eliberarea vasopresinei din rezerve. Tratament substitutiv cu inductori hormonali. n diabetul insipid central total-forma fr rezerve de ADH, se pot administra produi de substituie sub form parenteral prin injectare intramuscular, subcutanat sau intravenoas, i prin prizare nazal sub form de pulbere, picturi sau spray. Produii utilizai sunt: 1. Perindoprilul inhibitor al formrii angiotensinei la nivel renal i central, fiind un inhibitor al enzimei de conversie acioneaz prin efect antidipsinogen central ( angiotensina este dipsinogen). 2. Pitressin-tanat este o soluie uleioas administrat intramuscular ( 1ml=5 i.e. vasopresin tanat), cu durata de aciune ntre 24 72 ore, fiind recomandat a fi utilizat seara pentru ca efectul maxim s se realizeze n timpul somnului. Prin manipularea greoaie, rspunsul diferit n funcie de subiect, formarea de anticorpi cu deprecierea rspunsului, folosirea acestui preparat este limitat. 3. Pitressin este soluie apoas de vasopresin care poate fi adminstrat subcutanat, intramuscular sau intravenos, fiind utilizat n formele postoperatorii i testele diagnostice ale funciei antidiuretice. Doza de administrare este de 1ml = 20 i.e vasopesin. Are o durat de aciune scurt de 1-2 ore, ceea ce l face neutilizabil n terapia de lung durat. Prin efect constrictor asupra muchiului neted, supradozarea poate induce o serie de efecte secundare: crampe abdominale, vom, vasoconstricie cutanat, hipertensiune arterial sau agravarea fenomenelor de ischemie coronarian.26

Endocrinologie clinic 4. Retrohipofiza pulbere se administreaz prin prizare nazal n doze de 20-

100 mg la 4-6 ore. Are efect iritant i alergizant asupra mucoasei nazale i induce formarea de anticorpi. Este contraindicat utilizarea la gravide, deoarece conine i extract de oxitocin. 5. Lipressin ( Diapid ) lysin-8-vasopresina preparat sub form de spray nazal, 5 ml= 250 i.e. vasopresin prezint efecte rapide la o singur doz i are durata de aciune scurt: 4-6 ore. 6. Desmopresin desamino-8D-argininvasopresina - este un analog sintetic al vasopresinei, care se prezint sub mai multe forme: Adiuretin, soluie apoas injectabil pentru administrare subcutanat sau soluie 1%0 cu admnistrare la nivelul mucoasei nazale, Minirin ce poate fi administrat oral. Doza de administrare este de 10-25 g ( 0,05-0,1 ml) pentru administrarea nazal, iar pentru injectare subcutanat este necesar doza de 2-4 g. Durata de aciune este ntre 12-24 ore. Acest analog sintetic are o aciune antidiuretic de 100 de ori mai ridicat dect vasopresina, i nu prezint aciune asupra muchilor netezi. De asemenea nu a fost demonstrat rezisten prin producerea de anticorpi. Poate fi utilizat i la gravide. Prezena rinitei alergice i a infeciilor respiratorii scad eficacitatea tratamentului la administrarea nazal, necesitnd doze mai mari de tratament. Acest analog sintetic este medicamentul de elecie n tratamentul pacienilor cu diabet insipid central. SINDROMUL SECREIEI INADECVATE DE ADH (SIADH) Acest sindrom a fost semnalat de Parhon n 1933 sub denumirea de sindromul hiperhidropexic i conturat ca entitate de sine stttoare de Schwartz i Bartter. Definiie. Excesul de ADH endogen sau exogen hipotalamic sau ectopic, duce la intoxicaia cu ap, hiperhidratarea organismului nsoit de hipernatremie. Etiopatogenie. SIADH cunoate drept cauze: Hipersecreia de ADH de origine hipotalamic generat de procese inflamatorii, tumorale- primare i secundare, vasculare sau metabolice. Hipersecreia de ADH sau de peptide cu aciune ADH lyke ectopic n esut neoplazic ( ex. neoplasmul bronic cu celule mici). Tumori timice, pancreatice, compresiuni pe vena cav inferioar, rar droguri ca: clorpropamida, pulbere de retrohipofiz. Iatrogen dup tratamentul diabetului insipid cu ADH i ingestie de ap crescut. Sindromul se caracterizeaz prin: 1. retenie hidric masiv i constant, cu creterea masei sanguine i a compartimentelor lichidiene a organismului. 2. pierdere urinar de sare cu hiponatremie sever.27


Semiologie clinic. Din punct de vedere clinic sindromul Schwartz Bartter se caracterizeaz prin urmtoarele semne clinice: - cretere ponderal, edeme, - astenie fizic marcat, - anorexie profund pentru alimente i lichide, - grea, vom, constipaie, - somnolen excesiv, obnubilare, stri confuzionale, - reflexe osteotendinoase diminuate sau absente, tulburri de tip bulbar sau pseudobulbar, crize convulsive, com. Semiologie de laborator. 1. Dozare ADH plasmatic i urinar crescut. 2. Examen urin: natriurie crescut, Clearence-ul apei libere negativ. 3. Ionograma sanguin: - hiponatremie, hipocloremie, K normal sau sczut. 4. Hipoosmolaritate plasmatic. 5. Hematocrit diminuat 6. Proteinemie sczut. 7. Uree normal sau sczut. 8. Acid uric sczut. 9. Ap total crescut. 10.Teste dinamice: la ncrcarea cu ap, clearence-ul apei libere este negativ. 11.Restricia hidric sever corecteaz hiperhidratarea. Diagnosticul pozitiv. SIADH poate fi diagnosticat pe baza elementelor clinice i de laborator. Diagnosticul diferenial. Se face cu: - Hiponatremii: hiponatremia din hipopotasemie, hiponatremia prin depleia de sodiu. - Pseudo hiponatremia unde natremia i osmolaritatea plasmatic sunt normale. - Polidipsia psihogen intoxicaia cu ap. Tratament. Tratamentul SIADH are n vedere: - cauzele ce determin excesul de ADH, - efectele determinate de excesul de ADH. Tratamentul etiologic cuprinde: - tratamentul chirurgical al tumorilor primare i secundare, - tratamentul antiinflamator i cu antibiotice - tratamentul tumorilor cu secreie ectopic - excluderea drogurilor care induc secreie n exces de ADH sau stabilirea corect a dozelor substitutive necesare n diabetul insipid. Tratamentul efectelor determinate de excesul de ADH const n: - restricie hidric 500- 700 ml/ 24 ore- ce duce la un bilan hidric negativ i corijeaz hiperhidratatrea.28


- Administrarea de soluii saline hipertonice, necesar n hiponatremiile severe, asociate cu tulburri nervoase majore. - Utilizarea diureticelor este util pentru declanarea diurezei. Se folosete n doze mici pentru a nu suplimenta rata eliminrii sodice, utilizndu-se diuretic de tub proximal Furosemid. - Corticoterapia pentru creterea filtratului glomerular. Se folosete 9fluorohidrocortizonul ( Astonin sau Florinef) 50 g/ 24 ore - Blocani ai receptorilor vasopresinei: Carbonat de litiu n doz de 500 700 mg/zi ( sub controlul litemiei) i demetilclortetraciclina n doz de 600-1200 mg/ zi. - Inhibitori ai eliberrii de vasopresin : derivai de fenitoin.

ALTE SINDROAME HIPOTALAMICEPUBERTATEA PRECOCE NEUROGEN Definiie. Se definete prin declanarea funciei hiptalamo-hipofizo-gonadice la o vrst precoce, nainte de 8 ani la fete i 9 ani la biei, fiind prezent secreia hormonal i gametogeneza. Clasificare. Din punct de vedere etiologic pubertatea precoce adevrat se poate clasifica n: Secreie pulsatil de GnRH ( prin distrugerea GnIRH) de tip adult. Se produce o dezvoltare armonioas, complet, cu gametogenez. La biei este incriminat tumora hipotalamic posterioar, de tuber cinereum; iar la fetie se consider a avea etiologie idiopatic. Fr secreie de GnRH- de tip prepubertar: - testotoxicoza, - Sdr. Mc.Cune-Albright, - hipotiroidie primar. Etiologie. Ca etiologie este incriminat distrugerea factorului hipotalamic care inhib pn la pubertate la om, declanarea secreiei de GnRH. Semiologie clinic. Dezvoltarea sexual este armonioas i complet, cu gametogenez. Semiologie de laborator. Valori pubertare ( crescute) ale: 1. GnRH 2. FSH, LH 3. hormoni gonadici. Diagnostic diferenial. - pseudopubertatea precoce, - pubertatea precoce parial. Tratament. Tratamentul are drept obiective: - ndeprtarea cauzei, - inhibarea GnRH prin feed-back.29


Mijloace de tratament sunt: - Medroxiprogesteron, - depo-Provera 150 mg/ 15-30 zile, - Cyproteron acetat pentru receptorul androgen, - Agonist GnRH Buserelin, Decapeptil. AMENOREEA PSIHOGEN ( DE STRESS, DE EFORT ). Definiie. Lipsa menstruaiei-amenoree (minin 4 luni) i a ovulaiei ca urmare a alterrii secreiei de GnRH i secundar de LH. Etiopatogenie. -endorfinele cu nivel crescut n efort fizic intens, stress, ce determin alterarea secreiei de GnRH. Semiologie clinic. - amenoree, - anovulaie, - regresia caracterelor sexuale secundare, - frigiditate. Semiologie de laborator. 1. amenoree prin disfuncie hipotalamo-hipofizar: - LH bazal este normal dar cu pulsaii mai rare; - estradiol plasmatic sczut. 2. amenoree prin insuficien hipotalamo-hipofizar sever: - LH sczut, cu pulsaii diminuate. - Estradiol plasmatic sczut. Diagnostic diferenial. - ovar polichistic, - sarcin fiziologic. Tratament. - estro-progestative, - Clomifen, - LH-RH, - Gonadotropi ( HMG+HCG ). ANOREXIE NERVOAS Definiie. Slbire exagerat prin refuz alimentar voluntar, fiind nsoit de amenoree central prin hipoestrogenemie cronic. Are frecven mai mare la fete tinere, determinat de frica de obezitate. Etiologie. Ca i cauze posibile ale anorexiei nervoase se citeaz: - conflictul psihosexual, - conflict ntre generaii.30


Semiologie clinic: - scdere ponderal marcat cu 10-15% fa de greutatea iniial determinat de anorexia voluntar. - tulburri de comportament alimentar: bulimie i vom provocat. - acrocianoz. - oligodipsie. - constipaie. - osteoporoz. Semiologie de laborator. 1. proteine totale sczute, 2. anemie, 3. T3 sczut, T4 normal, 4. cortizol plasmatic crescut cu pierderea ritmului circadian, 5. hipercolesterolemie. Tratament. - scoaterea bolnavei din mediul familial, - psihoterapie, - regim igieno-dietetic echilibrat, ( dup reluarea greutii menstrele se vor relua spontan), - rencadrare social.

31


HIPOFIZA ( GLANDA PITUITAR)Vesal a descris n 1543 hipofiza. Termenul hipofiz provine din grecete hypo=sub, physis=cretere, fiind folosit pentru prima dat de ctre von Soemmering n 1798. n 1887 Minkowschi a publicat un caz de acromegalie cu tumor hipofizar. Pierre-Marie i Ghe. Marinescu n 1889 au intiut originea hipofizar a acromegaliei. N. Paulescu n 1903 realizeaz hipofizectomia transtemporal la cine, iar Cushing utilizeaz ulterior acest procedeu pentru hipofizectomia la om. Astfel s-a deschis cercetarea n profunzime a funciei hipofizare. n 1926, I.T. Niculescu i Rileanu au fcut prima descriere a tractului hipotalamo-hipofizar, introducnd i noiunea de neurohistologie, iar n 1931 acord microgliei rolul de gland endocrin. Cercetrile care au stat la baza dezvoltrii neuroendocrinologiei ncep din 1930 cnd Gr.T. Popa i U. Fielding au demonstrat existena sistemului portvascular hipofizo-hipotalamic. Simmonds a descris n 1914 primul caz de panhipopituitarism cu caexie, iar Sheehan a publicat n 1937 primul caz de insuficien hipofizar postpartum.

Anatomie. Hipofiza este situat median la baza creierului, ntr-o loj osoas numit aua turceasc. Este legat de hipotalamus prin tija hipofizar-proces neural, prin care trece tractul nervos hipotalamo-neuro-hipofizar i prin sistemul32


vascular port, esenial pentru controlul funciei adenohipofizei. n partea superioar, hipofiza este separat de cavitatea cranian prin cortul hipofizar (sau diafragmul) i este strbtut de tulpina sau tija hipofizar. Hipofiza are aspect de bob de nut i o greutate de 0,6 0,8 gr., diametrele de 0,6/0,8/1,5 cm. La femeia gravid greutatea hipofizei se dubleaz. Vascularizaia hipofizei se realizeaz prin artera hipofizar superioar i inferioar, la nivelul eminenei mediene se capilarizeaz formnd plexul capilar portal primar, iar venele porte dispuse n jurul tijei hipofizare se capilarizeaz din nou i formeaz plexul capilar portal secundar, astfel sngele va fi drenat ctre sinusul cavernos. Embriologie.Hipofiza embriologic provine din dou zone distincte: 1. adenohipofiza (hipofiza distal) de origine ectodermic, provine din cavitatea oral-orofaringe primitiv, celulele migrnd vor forma punga lui Ratke, care prin proliferare formeaz lobul anterior, iar o pereche de muguri laterali ce se dezvolt tot din punga lui Ratke, se extinde superior i mbrac tija pituitar, formaiune ce devine pars tuberalis. 2. neurohipofiza (hipofiza posterioar) reprezint expansiunea hipotalamic, fiind expresia invaginrii podelei ventricolului III ( se discut originea neural comun a hipotalamusului, hipofizei i a epifizei). Hipofiza are urmtoarele raporturi anatomice: - superior: lobul frontal, ventriculul III, chiasma optic, - anterior: fosele nazale, sinusul sfenoidal, - posterior: lama patrulater, trunchiul bazilar i ramurile sale, - lateral: sinusurile cavernoase, carotida intern, muchii oculomotori III, IV, VI. Deci, hipofiza se gsete: napoia chiasmei optice, naintea corpilor mamilari, n centrul poligonului lui Willis, sub formaiunea optic a hipotalamusului. Astfel, expansiunea superioar a hipofizei se nsoete de compresiunea chiasmei optice, unde se ncrucieaz nervii optici, rezultnd o simptomatologie specific: hemianopsii pn la cecitate; compresiunea retrochiasmatic este la fel de important tumora invadeaz ventricolul III determinnd hipertensiune intracranian (HIC); expansiunea spre sinusul sfenoidal d o simptomatologie srac-oligosimptomatic; dezvoltarea anterioar poate determina exoftalmie; n invaziunile laterale fenomenele sunt severe prin evoluia spre sinusul cavernos i fosa temporal provocnd crize comiiale sau uncinate. Adenohipofiza secret 7 hormoni: A) 4 cu aciune indirect, care controleaz activitatea unor glande periferice: - TSH,(hormonul tireotrop) - ACTH,(hormonul adrenocorticotrop) - FSH, LH.(hormonii gonadotropi: foliculostimulant i luteinizant) B) 3 cu aciune direct: - STH (GH),(hormonul de cretere sau somatotropul) - PRL (hormonul lactotrotop, prolactina), - MSH (hormonul melanotrop).33


Histologie.Celulele adenohipofizei sunt de origine: 1. cromofobe 2. cromofile: - acidofile STH PRL - bazofile TSH LH, FSH ACTH Celulele cromofobe sunt lipsite de activitate funcional secretorie. Se consider a fi celule tinere din care se formeaz celulele acidofile sau bazofile, sau ar putea fi celule btrne. Prin microscopia electronic nu s-au putut distinge modificri evidente. Se spune c ar fi granulaii celulare ncrcate, cu diferite dimensiuni, iar dup dimensiunile granulaiilor ar corespunde secreia. Prin teoria transdifernierii se arat c una i aceeai celul n anumite condiii secret tropi diferii. Aceast clasificare a celulelor dup criteriul tinctorialitii nu corespunde ntru totul funciei fiecrui tip de celul i tinde s fie abandonat. Identificarea corect se realizeaz prin metode histoenzimologice, imunohistochimice, folosind anticorpi specifici antihormoni marcai cu fluorescein (imunofluorescen), i prin metode electronomicroscopice dup mrimea granulaiilor. n prezent se consider c adenohipofiza este alctuit din 6 tipuri de celule: 1. somatotrofe 50%, 2. proopiomelanocortinice (corticotrofe) 15-20%, 3. lactotrofe 10-20%, 4. tireotrofe 10%, 5. gonadotrofe 10%, 6. foliculostelate, celule nule, care numai n condiii speciale, pot sintetiza. Hormonologie. Hormonii hipofizari sunt nrudii ntre ei avnd structuri chimice asemntoare ( secvene de aminoacizi identici) i unele aciuni asemntoare, formnd familii de hormoni: Ex.: STH-PRL; TSH-FSH,LH; ACTH-MSH. Adenohipofiza prin funcia sa secretorie asigur aproape n totalitate statusul morfologic i funcional al sistemului endocrin. HORMONII PEPTIDICI Hormonul somatotrop sau hormonul de cretere. STH sau GH. Este un polipetid mare, format din 191 AA cu dou puni disufidice S-S ntre poziiile 53-65 i 182-189. n circulaie se prezint sub 3 forme: - forma monomer little care este forma activ, - forma dimer big, - forma foarte mare big-big.34


STH are specificitate de specie (cel extras de la animale nu este activ la om), iar alturi de ACTH, a fost sintetizat artificial. Se secret la nivelul celulelor somatotrofe. Concentraia plasmatic variaz cu vrsta: la copil 10 ng/ ml, la adult 5ng /ml. Concentraia este mai mare la 2-4 ore dup mas i la 1-2 ore dup somn. Se sugereaz dou pickuri secretorii ntre orele 24-2 i 13-14. Reglarea secreiei se face la nivel de hipotalamus, prin factorul de eliberare GRH ( somatoliberina sau growth hormon releasing hormon) i factorul de inhibiie SRIF ( somatoliberina sau somatotropin release inhibiting factor). Secreia este stimulat sau inhibat de urmtorii factori. Factori stimulatori: Hipoglicemia Aminoacizi(arginina, glicocol) Scderea acizilor grai liberi Creterea ureei Somnul Stressul fizic i psihic Efort fizic L-DOPA Estrogeni Glucagon Vasopresina Factori inhibitori: hiperglicemia creterea acizi grai liberi exces ponderal insuficiena hormonilor tiroidieni corticoizi n doze mari medroxiprogesteronul

Aciunile STH-ului sunt de 2 tipuri:. 1. Aciune morfogenetic, asupra cartilajului de cretere epifizar, dar i periostal. Are aciune condrogenetic i nu osteogenetic. Stimuleaz sinteza de colagen, activeaz formarea i excreia de hidroxiprolin ( metabolit important al esutului conjunctiv i al cartilajului), crete activitatea fosfatazei alcaline. De asemenea, are o aciune de cretere pe tegumente, oase, esut conjunctiv, muscular, viscere prin creterea sintezei de acizi ribonucleici, ARN mesageri i de transfer, a numrului de ribozomi, a aparatului enzimatic, favoriznd multiplicarea celular. 2. Aciune metabolic: a). Metabolismul proteic: STH are aciune anabolizant prin stimularea anabolismului proteic: stimuleaz transportul de aminoacizi n celul, sinteza de proteine i a acizilor nucleici ARN, ADN i pozitiveaz balana negativ de azot. b). Asupra metabolismului glucidic are efect hiperglicemiant prin: - neoglicogenez pe seama acizilor grai i alaninei,35


- diminuarea utilizrii periferice a glucozei prin inhibarea hexochinazelor i diminuarea fosforilrii, - are aciune antiinsulinic periferic prin formarea de complexe insulin-receptor nedisociate. n concluzie asupra metabolismului hidrocarbonatelor are aciune bifazic: iniial crete utilizarea glucozei i pe urm o scade. Deci, are o faz tranzitorie de insuline-like. Acioneaz prin intermediul somatomedinelor, ce au aciune insulinic. c). Asupra metabolismului lipidic are o aciune tranzitorie lipogenetic i apoi efect lipolitic prin excelen. Crescnd cantitatea de acizi grai liberi prin intensificarea lipolizei, i se atribuie i efectul cetogenic n faza de diabet zaharat. d). Asupra metabolismului fosfocalcic: - crete reabsorbia tubular de fosfor, - crete absorbia intestinal de calciu i excreia sa renal, - stimuleaz secreia de parathormon i 1 hidroxilrii 25-OH-calciferolul Astfel, fosforul seric este frecvent crescut, iar fosfataza alcalin constant crescut. S-a constatat c hormonul de cretere acioneaz indirect asupra cartilajului de cretere, printr-un factor de sulfatare de origine hepatic. Perfecionarea tehnicii au descoperit mai muli factori denumii somatomedine, care se gsesc n plasm legate de proteine cu mas molecular 60.000-200.000. S-au identificat: SM-A1, SM-A2, SM C. S-au mai izolat i somatomedine cu aciune similar insulinic insulin gros factor IGF1 i IGF2. Biosinteza somatomedinelor depinde de STH, dar este stimulat de insulin i prolactin. Se sintetizeaz la nivel hepatic i activeaz metabolismul cartilajului prin ncorporarea sulfatului n proteoglican, timidinei n ADN, a aminoacizilor n proteine, sinteza de colagen, cu conversia prolinei n hidroxiprolin. De asemenea somatomedinele au aciune de tip insulinic asupra metabolismului glucidic, lipidic i protidic. Somatomedinele i insulina sunt n parte competitive la nivelul membranei celulare, dozele mari ale uneia dintre ele putnd s acioneze asupra receptorilor celeilalte. S-a demonstrat c somatomedinele acioneaz pe receptori specifici, cu mai mare afinitate, iar cei IGF au receptori diferii de cei insulinici.Somatomedinele scad n hipofizectomii i nanism. Hormonii tiroidieni au aciune indirect, poteneaz hormonul de cretere. Hormonii corticosuprarenali n doze mari reduc hormonul de cretere dar inhib i cartilajele de cretere. ( Atenie! La copii tratai cu corticoizi: corticoterapia scade la 60-70% somatomedinele, lucru reversibil la ntreruperea tratamentului). Estrogenii inhib producerea i activitatea somatomedinelor. Androgenii exagereaz creterea la ambele sexe, dar ei acioneaz direct asupra cartilajelor, independent de somatomedine. Ei au aciune osteogenetic. n nanismul Laron, copii au o cretere prepubertar, dar ei nu au receptori pentru somatomedine.

36


Prolactina. PRL Prolactina este un polipeptid format din 198 aminoacizi cu trei puni disulfidice S-S la nivelul: 53-65, 182-189, i 4-11. Aciuni. Are efect: - Primar pe glanda mamar n sinteza i secreia lactat. In vivo are aciune n diferenierea i creterea esutului mamar. - Asupra reproducerii: are aciune antigonadal prin inhibiia releasing factorilor a gonadotropilor. n aciunea antigonadal efectul este antiluteinizant, este luteilitic ( inhib ovulaia). Asupra organismului masculin ar avea rol de stimulare a celulelor Leydig. - Are aciune asupra comportamentului legat de reproducere ( la peti). - Are rol metabolic i n procesul de adaptare. Hormonul lactogen se sintetizeaz i de placent. Valori normale: 1-25 ng/ ml. n sarcin ajunge la 40 ng/ ml i la 200 ng/ml la sfritul sarcinii. Astfel dozarea prolactinei reflect funcia placentei, fiind considerat un marker important pentru disfuncia placentar. Reglarea. n condiii fiziologice ( la femeie n perioada lactaiei) stimularea de PRL este un act reflex prin stimularea mamelonului. Nu s-a izolat un releasing factor pentru PRL, dar nu se exclude prezena lui. Dintre hormonii hipotalamici, TRH este un factor stimulator pentru PRL, ceea ce explic valori crescute ale prolactinei n hipotiroidie. n schimb prolactina are factor de inhibiie hipotalamic. Nu s-a izolat un factor specific pentru inhibiie, dar s-a constatat c inhibiia se produce prin dopamin. S-au gsit receptori dopaminergici la nivelul celulelor prolactinice. Sistemul dopaminergic ar provoca sinteza i eliberarea de PIF, care diminueaz secreia de prolactin. Dac se izoleaz hipofiza de hipotalamus, singurul hormon trop hipofizar care se secret este PRL. ( se spune c a scpat de sub controlul PIF-ului). Secreia de PRL este inhibat de toi agonitii dopaminergici: - L-Dopa, - bromergocriptin, - hormonii tiroidieni, - antagoniti ai serotoninei, - piridoxin n doze mari. Secreia de PRL este stimulat de : 1. factori medicamentoi: - antagoniti ai receptorului dopaminergic, - tranchilizante, - neuroleptice, - ganglioplegice, - derivai de clorpromazin, - antihipertensive, - metil DOPA, - rezerpina,37


- estrogeni, - anticoncepionale, - antihistaminice. 2. maladii asociate: - ciroz hepatic, - insuficien renal, - insuficien tiroidian, - hipoglicemie. 3. factori periferici: - stimularea mecanic a snului i mamelonului, - actul sexual, - activitate fizic intens, - stress, - somn, - suciunea mamelonului. Hormonul adrenocorticotrop. ACTH ACTH este un polipeptid format din 39 aminoacizi. Este secretat de celulele corticotrope. ACTH provine dintr-o molecul precursoare, big-ACTH, cu greutate molecular mare i din care, sub aciunea endopeptidazelor se fragmenteaz i pe lng ACTH, apar i alte fragmente, unele biologic active (lipotrofina, -lipotrofin, -endorfinele, metioninenchefalina, MSH, MSH). ACTH prin secvena terminal asigur specificitatea de specie. Reglarea. Reglarea secreiei de ACTH se face prin feed back negativ cu cortizolul liber circulant, fiind considerat singurul mecanism cert. Scderea cortizolului face s creasc ACTH, iar creterea cortizolului va determina scderea ACTH-ului. Secreia de ACTH nu este reglat numai prin feed back, ci n condiii de stress se produce o secreie independent. CRH hipotalamic stimuleaz secreia de ACTH. ACTH are o secreie circadian: maxim la ora 6 dimineaa, scade n timpul zilei i este minim la miezul nopii. Pentru c secreia de ACTH este episodic rezult c i cortizolul are variaii episodice. Cercetarea ritmului circadian normal se face din urin, din plasm fiind foarte greu. ACTH se dozeaz prin metode imunologice. Aciune: - stimuleaz steroidogeneza, acionnd n special n zona fasciculat i moderat pe zona reticulat. - are aciune extracorticosuprarenal: prin efect melanotrop- printr-o secven comun cu hormonul melanotrop. ( ambii hormoni ACTH i MSH provin din aceeai familie a lipotrofinelor). - aciune hiperglicemiant direct i de redistribuie adipoas i lipoliz.38


HORMONII GLICOPROTEICI Hormonii glicoproteici sunt reprezentai de hormonul tireotrop i cei doi hormoni gonadotropi. Sunt formai din 2 lanuri proteice i asociate hidrocarburilor. Lanurile sunt comune, n schimb subunitile dau specificitatea hormonului. Hormonul tieotrop. TSH Hormonul tireotrop secretat de celulele tireotrope adenohipofizare este constituit din subunitatea coninnd 96 AA i din subunitatea specific, cu 110 AA. TSH controleaz morfologia tiroidei i toate etapele sintezei hormonilor tiroidieni. Astfel are rol: - morfogenetic, determin o progresie pe vertical a celulelor tiroidiene, apariia de vacuole de rezorbie n coloid i n timp hiperplazia i multiplicarea celulelor tiroidiene; - accelereaz captarea iodului, creterea sintezei de tireoglobulin i o rat crescut de eliberare a hormonilor tiroidieni. Reglarea secreiei de TSH se face prin feed back negativ cu hormonii tiroidieni. T3 are aciune inhibitorie puternic, dar tranzitorie, n schimb tiroxina, este cel mai puternic inhibant al TSH. n hipotiroidii benigne, n care T4 este sczut i T3 normal, TSH este crescut. La bolnavii care iau antitiroidiene de sintez, care blocheaz conversiunea T4 n T3, TSH este crescut. n controlul hipotalamic, TSH este controlat de TRH. Deci reglarea este asigurat de TRH i feed back, prin convertirea T4 n T3 i n mai mic msur prin metaboliii TRIAC i TETRAC. Alte aciuni ale TSH: - poteniaz sistemul serotoninic, - reduce timpul de somn dup barbiturice i alcool, - produce hipertermie, - antagonizeaz efectul opiaceelor, - antidepresiv, - reduce ingesta de lichide, - acioneaz ca i neurotransmitor, - are i aciune paracrin. Hormonii gonadotropi. FSH i LH Hormonul luteinizant (LH) secretat n cantiti considerabile ncepnd de la pubertate, este constituit din subunitatea coninnd 96 AA i din subunitatea specific, cu 108 AA. Secreia se face pulsatil sub influena GnRH.39


Aciune: - la femei induce secreia de androgeni de ctre celulele tecale ale foliculilor ovarieni, fiind transformai n estrogeni de celulele foliculare. - la brbai stimuleaz celule Leydig i producerea de testosteron. Reglarea secreiei este asigurat de GnRH, bioritm i feed back.. La femei estrogenii scad LH la nceputul fazei foliculare ( F-B negativ). Pe msur ce estrogenii cresc i ating un nivel critic preovulator se declaneaz prin F-B pozitiv o cretere a LH pick ovulator, determinnd ruperea foliculului ovarian i formarea corpului luteal. Progesteronul inhib LH. La brbai F-B este asigurat de testosteron. Exist un bioritm lunar la femei, n condiii fiziologice reprezentat de ciclul menstrual i un bioritm ultradian la circa 90 minute la ambele sexe. Hormonul foliculo-stimulant ( FSH) este constituit din subunitatea cu 96 AA i din subunitatea specific, cu 115 AA. Eliberarea lui este pulsatil sub influena GnRH. Aciune: - la femei acioneaz la nivelul granuloasei foliculare i stimuleaz producerea de estrogeni, - la brbai acioneaz la nivelul celulelor Sertoli, stimuleaz dezvoltarea receptorului pentru LH n celulele Leydig, crete producerea de testosteron binding protein la nivelul celulelor Sertoli, fiind un factor major n spermatogenez. Reglarea este asigurat de GnRH i feed back ( F-B) asigurat de inhibin secretat de celulele Sertoli. La femei F-B negativ este asigurat de estrogeni i inhibin ( peptid secretat de celulele granuloasei foliculului).

TUMORILE HIPOFIZARESINDROMUL TUMORAL HIPOFIZAR Bolile hipofizei se datoresc n mare majoritate formaiunilor tumorale de la nivelul ei: fie tumori distructive, fie tumori secretante. Aceste tumori, n afara traducerilor clinice au o specificitate ce uureaz diagnosticul clinic. Pentru a descrie sindromul tumoral hipofizar este necesar s cunoatem cteva elemente anatomice ale eii turcice, elemente care sunt evidente pe radiografia de a turcic. Radiografia standard de a turcic: - un planeu osos, care ine de aripioarele sfenoidale numit planum; o cocoa n platou-limbus; un versant oblic-sulcusul optic, de la care ncepe s apar ovalul eii turceti; tuberculum sella, o mamelonare osoas ( care poate lipsi); apofiza clinoid mijlocie, apoi cu contur ovalar foarte bine trasat, uniform ca grosime planeul eii turceti i care posterior prezint lama patrulater, sau dorsul eii40


bine conturat care n partea posterioar prezint un ciot, apofizele clinoide posterioare. Peste aceste accidente osoase, n partea anterioar i superioar a elei turceti se proiecteaz o structur osoas- apofizele clinoide anterioare. Sub aua turceasc se gsete cavitatea sfenoidal, sinusul sfenoidal uneori sulcusul carotidian. ntre sinusul sfenoidal i aua turceasc se afl un esut osos numit planeul eii turceti. - intrndul selar sau ostiumul selar reprezint orificiul eii turceti. Prin ostiumul selar se insinueaz tractul hipotalamo-hipofizar care se termin n hipofiza posterioar. Anterior se afl pars distalis. n rest se gsete un esut lax de protecie. Aceast cavitate este tapetat de duramater. La nivelul elei, duramater se mparte n 2 foie: - una se coleaz pe conturul eii turcice foia profund, sau foia visceral; - alta care acoper ca un planeu aua turceasc lsnd loc de intrare, tijei hipofizare, de-a lungul creia se insinueaz ca un burelete arahnoida. n caz de tumor hipofizar, se produc modificri osoase n raport cu evoluia formaiunii, modificri caracteristice stadiului evolutiv tumoral. Diametrele eii turcice sunt: AP : 5-10 mm vertical : 13 mm orizontal 10-15 mm. Volumul selar normal: 600-1100 mm3. aua turceasc variaz ca dimensiuni i form de la individ la individ.(fig.4) n poriunea antero-superioar, pe sulcusul optic se afl chiasma nervilor optici, ceea ce nseamn c nervii optici vor ocoli dreapta i stnga contururile eii turcice.

Proiecie lateral

Proiecie antero-posterioar

Fig. 4. Radiografia standard de a turcic.

41


Am artat c bolile hipofizei se datoresc n mare majoritate tumorilor, iar patologia rezultat depinde de dimensiunile i extinderea tumorii, i capacitatea lor secretorie. n majoritate sunt tumori benigne, rar maligne (carcinoame). Tumorile hipofizare determin 2 grupuri de tulburri: tulburri mecanicedetermin sindromul tumoral mecanic hipofizar, tulburri funcionale determin sindromul disfuncional hipofizar. Sindromul comun tuturor tumorilor hipofizare este sindromul tumoral mecanic hipofizar. Funcional tumora hipofizar poate fi secretant sau nesecretant. Tabloul clinic va fi n raport cu capacitatea lor secretorie: cele secretante dau hiperhipofizie, dar fr antrenarea tuturor hormonilor hipofizari. Insuficiena hipofizar dat de tumori hipofizare, sunt globale n final i creeaz o insuficien pluritrop. Prin poziia hipofizei ntr-o cavitate nchis, sella turcica, sindromul tumoral hipofizar va da fenomene mecanice valabile pentru orice tumor hipofizar: - deformarea osului cu care vine n contact, deformarea eii turcice, - tulburri produse n organele de vecintate, ex. compresia chiasmei optice d modificri ale cmpului vizual; compresia bandeletelor sau nervilor optici la fel; compresia dura materului prin filetele senzitive, determin cefaleea caracteristic; iar contactul tumorii cu alte zone ale encefalului, induce simptomatologia specific zonelor interesate. Modificri de a turcic pe radiografia standard. Tumora erodeaz, modific conturul elei, volumul, morfologia ei. Aceste modificri sunt valabile cnd se nsumeaz ( exist modificri fiziologice fr valoare semiologic). - diametrul AP sau vertical sau ambele pot fi mrite ( pereii eii forai prin tumor, se vor subia). - ea cu contur normal, volum normal, dar cu peretele inferior dedublat sau triplat ( Atenie! Radiografia s fie corect fcut- traversarea eii turceti se face n plan perpendicular pe aua turceasc). - apariia crenelat a contururilor eii turceti prin procese de eroziune alee pereilor, duce la subierea pereilor osoi, a lamei patrulatere, cu roaderea tuberculului eii i prin erodarea apofizelor clinoide anterioare i posterioare, intrndul selar apare mult lrgit. n aceast situaie evoluia este antero-superioar. - dac lama patrulater este erodat, se erodeaz peretele interior rezult c lama patrulater se verticalizeaz, i se subiaz, putndu-se chiar fractura tumora avnd o evoluie postero- superioar. Fracturarea lamei patrulatere i cderea fragmentului fracturat n endocraniu poart numele de semnul lui Schmitze. - alteori tumora se poate dezvolta n jos spre sinusul sfenoidal cu distrugerea fundului sellei, fcnd corp comun cu sinusul sfenoidal. Este vorba de tumor plonjant n sinusul sfenoidal, sau dezvoltarea s se fac n sus i n jos distrugnd total aua turcic.42


Putem surprinde tumora ntr-un anumit stadiu de evoluie: microadenom sub 10 mm sau macroadenom peste 10 mm. Stadiile dezvoltrii tumorii hipofizare: - Stadiul I intrahipofizar: dac aua turcic nu este modificat, dar apar anumite semne clinice i de laborator- tumora are o dezvoltare intrahipofizar. - Stadiul II intraselar : cnd tumora atinge pereii eii turcice i i modific, i creneleaz tumora intraselar. - Stadiul III invaziv : cnd a distrus complet aua tumora cu expansiune extraselar. n acest stadiu tumora poate evolua infraselar spre sinusul sfenoidal, sau supraselar spre chiasma optic determinnd sindrom de hipertensiune intracranian sau chiar tulburri neurologice. Alte modificri specifice: 1.Modificri de cmp vizual: pe versantul anterior al eii turcice se afl chiasma nervilor optici. Cnd tumora are o dezvoltare antero-superioar preseaz chiasma nervilor optici. n acest fel scoate filetele nervoase din funciune, producnd diferite modificri ale cmpului vizual. Ansamblul spaiului recepionat de retina nazal i cea temporal constituie cmpul vizual. Filetele nervoase provenite din retina temporal i din cea nazal a unui ochi, nmnunchate n fascicol diferite, se unesc formnd nervul optic, care deci este alctuit din fascicolul intern i extern al retinei ochiului respectiv. n chiasm fasciculele nervilor optici i modific traseul: cele nazale, provenite de la cei doi ochi, se ncrucieaz cele din dreapta trec n stnga, i invers. Fasciculele externe i continu traiectul direct rmnnd de aceeai parte. Fasciculele ncruciate i cele directe se reunesc formnd bandeletele optice stng i drept. Astfel n structur unei bandelete se gsesc fascicule directe (temporale) ale unui ochi i cele ncruciate (nazale) ale ochiului controlateral. Astfel raporturile anatomice ale chiasmei nervilor optici i ale bandeletelor optice cu aua turceasc explic, n tumorile hipofizare extraselare, modificrile de cmp vizual. - dezvoltarea tumorii antero-superior, interesnd fasciculele ncruciate ale chiasmei, anuleaz vederea n cmpul extern al ambilor ochi., rezultnd hemianopsie bitemporal. - Interferarea ntregii chiasme determin cecitate, - Dezvoltarea antero-supero-extern va determina cecitatea ochiului respectiv. - Hemianopsii ncruciate. 2.Cefaleea: La nivelul ostiumului selar, dura mater se mparte n 2 foie: una tapeteaz pereii eii turceti, este vorba de foia intern i cealalt, foia extern, deasupra eii turceti (cortul sau diafragmul selar) ce las o deschiztur de intrare a tijei hipofizare. Cnd tumora se dezvolt, preseaz dura materul i determin cefaleea caracteristic sindromului tumoral mecanic hipofizar.43


La nceput, este durere inconstant, dup bi fierbini, efort, cefalee ce are localizare bitemporal sau retroorbitar, caracter ce se menine i n continuare. Odat cu creterea tumorii, cefaleea devine constant, este diurn i nocturn, iar pe acest fond apar exacerbri, apar dureri paroxistice greu de suportat, cu caracter continuu, cu acelai sediu ( mai rar occipital). Datorit rupturii cortului selar caracterul durerilor descrise dispare, fiind nlocuit de durerea nsoit de vrsturi incoercibile, matinale, efectuate fr efort, din sindromul de hipertensiune intracranian. Cnd tumora a devenit intracranian apar modificri de fund de ochi: - edem papilar, - decolorare papilar, - hemoragii papilare, - atrofie de nerv optic. 3.Rinoreea i manifestri meningeale apar cnd evoluia tumorii determin liza planeului fosei pituitare i invazia sinusului sfenoid, n acest caz siptomatologia tumoral este srac. Poate s apar i apoplexia hipofizei cu insuficien hipofizar acut. Evoluia tumorii: - stadiu endocrin care nu amenin viaa bolnavului, - stadiu neurologic cnd poate fi pus n pericol viaa acestuia. SINDROMUL TUMORAL DISFUNCIONAL HIPOFIZAR a) insuficien hipofizar prin tumori nesecretante. b) hiperfuncie hipofizar prin tumori secretante. c) hiper-hipofuncie hipofizar prin manifestri mixte. a).Tumori nesecretante: sunt tumori produse de celule cromofobe, (adenom cromofob) craniofaringiomul, tumori hipotalamice: germinoame, meningioame, glioame, etc. Clinic apare insuficien hipofizar pluritrop, monotrop sau bitrop n funcie de complexitatea leziunii. b).Tumori secretante: - monotrope: adenom acidofil secretant de STH, adenom bazofil secretant de ACTH. Adenom secretant de TSH, sau adenom secretant de gonadotropi FSH, LH. - bitrope: tumori secretante de STH i PRL, sau de TSH i GnH. - reacionale: insuficien primar a glandei hipofizo-dependent nesubstituit terapeutic. Ex. sdr. Nelson-insuficien corticosuprarenal cronic i adenom hipofizar reactiv secretant de ACTH. c).Tumori mixte: ex. gigantism cu infantilism gonadotrop. Semiologie de laborator: 1. Investigaii pentru evidenierea tumorii i a gradului de expansiune. 2. Evaluarea prin teste dinamice i statice a funciei secretorii a esutului tumoral i peritumoral i a rsunetului pe care aceti hormoni o au asupra organismului.44


1.A. Studiul radio-tomografic al sfenoidului: - radiografia de craniu intit pe aua turcic: inciden frontalvizualizeaz dezvoltarea lateral a tumorii; cea lateral expune balonizarea, dublu contur, decalcifierea lamei patrulatere, subierea ei, apoi fracturarea ei sau liza complet, sau invadarea planeului eii turcice. - penumoencefalografia fracionat-evideniaz gradul extensiei supraselare a tumorii. Calcifieri anormale n interiorul sau deasupra eii turceti indic un craniofaringiom, sau calcifieri, ntr-o meningit tuberculoas, volumul eii fiind normal. - tomografia axial computerizat, metod neagresiv, ofer o bun delimitare a conturului esutului tumoral hipofizar. Poate vizualiza i un microadenom hipofizar. Se utilizeaz i tomografia cu substan de contrast. - cisternografia cu substan de contrast cuplat cu tomografia necesar mai ales pentru a preciza raporturile tumorii cu formaiunile anatomice nvecinate. - arteriografia carotidian- exclude eventualele expansiuni de anevrisme cu dezvoltare intraselar sau paraselar, evocnd alt etiologie. B. Examinri oftalmologice: - fund de ochi, - cmp vizual. 2. Al doilea grup de investigaii privesc tropii hipofizari, glanda endocrin cu hormonii periferici i testele de stimulare sau inhibare pentru localizarea locului leziunii. Tratament. Principii terapeutice: - anularea efectelor tumorale mecanice, - corectarea tulburrilor funcionale hipofizare, - corectarea tulburrilor secundare dereglrilor hipofizare. Metode terapeutice: 1). Chirurgical: - prin abord transsfenoidal n cazul microdenoamelor, - abord transfrontal pentru adenoamele invazive. 2). Radioterapie: utilizat n caz de tumori mari, rezecii incomplete sau n caz de recidive. Se utilizeaz: - raze X de nalt energie, - telecobaltoterapia, - iradiere cu particule nalte, - radioterapia interstiial cu Aur198, itryum90, - radiochirurgia cu gamma-knife. 3). Medicamente: - bromocriptina n tumorile secretante de PRL i GH, - Peritol n tumorile secretante de ACTH, - Octeotrid acetate ( analog de sandostatin) n tumori secretante de STH.45


- tratament substitutiv n caz de insuficien hipofizar. Prognostic: Prognosticul depinde de evoluia tumorii din momentul diagnosticrii ei, precum i a complicaiilor neuro-oftalmologice; un prognostic rezervat avnd adenoamele invazive. Este necesar urmrirea la 6 luni a pacienilor cu sindrom tumoral hipofizar pentru a diagnostica la timp eventualele recidive sau apariia complicaiilor neuro-oftalmologice.

ACROMEGALIA Definiie. Reprezint boala determinat de excesul de hormon somatotrop, survenit la adult, dup terminarea creterii, cu toate efectele lui, efecte exacerbate, a cror consecin se va citi la nivel somatic i metabolic. A fost descris n 1886 de Pierre Marie. Datorit adenomului hipofizar acidofil, ce crete progresiv, de la dimensiuni microscopice la invadant, alturi de hipersomatotropism vom avea semne mecanice de tumor hipofizar i efectele dereglrii hipotalamohipofizare asupra altor funcii endocrine. Patogenie. Este vorba de proliferarea celulelor acidofile secretante de STH, proliferri ce le surprindem n stadiul de adenom. Ar fi consecina unei stimulri HGH-RF la nivelul hipofizei de la hipotalamus. Deci, adenomul ar fi secundar unei dereglri a hipotalamusului endocrin n somatostat, n zona hipotalamic de reglare a funciei somatotrope. Stimulii plecai de la hipotalamus, determin o aciune trofic i o aciune hiperplazic. Celulele acidofile se hiperplaziaz, trec apoi din stadiul de hiperplazie n stadiul de microadenom, apoi macroadenom, stadiu tumoral cu intensificarea secreiei de STH. Etiologie. I. hipofizar: 1. tumori hipofizare secretante de STH. 2. carcinom de celule somatotrope. 3. hiperplazie de celule somatotrope ca urmare a hipersecreiei de GH-RH. II. extrahipofizar: 1. adenom hipofizar ectopic-sinus sfenoidal, supraselar. 2. tumori cu secreie paraneoplazic de STH: plmn, ovar, sn, pancreas. 3. exces de GH-RH: carcinoid bronic sau intestinal, tumori pancreatice. Semiologie clinic. Manifestri subiective: ncep cnd se depete faza de adenom intrahipofizar devenind intraselar. 1. cefaleea caracteristic, descris n sindromul tumoral. 2. dureri osoase la nivelul articulaiilor mai ales, la nceput, survenind dup oboseal fizic sau efort, socotite ca dureri reumatismale. Devin apoi46


continue, scitoare dar suportabile, localizat

sistemul endocrin uman

Documents