Trasduzione del segnale

Mediatore chimico

Risposta della cellula

Recettore

I mediatori chimici sono prodotti da cellule specializzate e sono diffusi nell’organismo da apparati di distribuzione

Sistemi di distribuzione ad ampio raggio

Neuroni neurotrasmettitori

Cellule endocrine ormoni

Sistemi di distribuzione a breve raggio

Secrezione paracrina, autocrina, dipendente da contatto

Sistemi di distribuzione a breve raggio

Sistemi di distribuzione a breve raggio

Sistemi di distribuzione ad ampio raggio

Uno stesso mediatore può indurre, in differenti tipi cellulari, risposte diverse

Risposta a segnali extracellulariLenta o Rapida

Alcuni tipi di modificazione cellulare, come la crescita e la divisione cellulare comportano variazioni

dell’espressione e la sintesi di proteine nuove, per cui avvengono con tempi relativamente lunghi.

Altri come il movimento cellulare, la secrezione, particolari risposte metaboliche non coinvolgono il

nucleo cellulare per cui avvengono più rapidamente.

Mediatori chimici o Primi messaggeri

Molecole che interagiscono con una specifica cellula bersaglio o competente

perché dotata di specifici recettori.

Recano il segnale iniziale che scatenerà la risposta cellulare

Determinano modificazioni adattative della attività cellulare

Segnali

Natura chimica del mediatore

Diversi tipi di recettori

Piccole molecole idrofobiche si legano a recettori nucleari

I recettori per gli ormoni steroidei sono

spesso fattori di trascrizione che

inducono una risposta cellulare

attivando l’espressione di specifici geni

Recettori intracellulari

Recettori nucleari

Azione dell’Ossido Nitrico (NO) nel rilassamento della muscolatura liscia nella parete di un vaso sanguigno

Tutti i recettori di superficie sono proteine allosteriche

• Un dominio extracellulare che contiene il sito di legame per il mediatore

• Un dominio intracellulare che contiene un sito funzionale coinvolto, direttamente o indirettamente, nella produzione della risposta

Recettori di superficie

Esistono 3 classi principali di recettori di superficie

1. Recettori annessi a canali ionici

2. Recettori accoppiati alle proteine G

3. Recettori associati ad enzimi

Direttamente

L’effettore è un dominio funzionale appartenente alla stessa proteina che svolge il ruolo di recettore

Indirettamente

Recettore ed effettore sono molecole indipendenti ma capaci di interagire funzionalmente tra loro tramite uno specifico raccordo molecolare che con la sua attività trasferisce il segnale dal recettore all’effettore

Canale ionico che si apre per effetto della transizione allosterica provocata dal mediatore chimico e libera una cascata di ioni denominati secondi messaggeri che determina la risposta finale (cellule muscolari e cellule nervose)

Il dominio intracellulare del recettore possiede attività enzimatica che si esprime soltanto quando si lega il mediatore chimico.Molto spesso l’attività enzimatica è del tipo protein chinasi; il sito catalitico attivato fosforila una specifica proteina citoplasmatica che sua volta si attiva e determina la risposta cellulare.

I recettori accoppiati a proteine G costituiscono la più grande famiglia di recettori di superficie.Le proteine G sono sempre composte da 3 subunità proteiche e sono localizzate nel versante citoplasmatico della membrana cellulare.

Indirettamente

In assenza di segnale il recettore e la proteina G sono inattivi

L’attivazione del recettore determina l’associazione recettore-proteina G

L’associazione induce la subunità alfa a scambiare il GDP con il GTP. Questo fa dissociare la proteina G in una subunità alfa ed in un complesso beta-gamma

La subunità alfa possiede attività GTPasica (GTP GDP + P), quindi dopo un breve intervallo idrolizza

il GTP a GDP, si riassocia al complesso beta-gamma ed il segnale viene interrotto

Tra le molecole effettrici che rispondono alle proteine G ricordiamo:

• Il sistema dell’adenilato ciclasi

• Fosfolipasi C

Recettore – Raccordo – Molecole effetrici

ATP cAMP + pirofosfato

L’adenilato ciclasi è un enzima integrato nella membrana plasmatica, con il sito attivo esposto sul versante citoplasmatico che catalizza la reazione:

Il cAMP è un secondo messaggero di vita breve

Solitamente il cAMP attiva la protein chinasi A che a sua volta può attivare, fosforilandole, vari tipi di proteine

Primo messaggero

Recettore

Proteina G

Fosfolipasi CInositol Fosfolipide di membrana

Diacilglicerolo Trifosfoinositolo

Protein chinasi C Canali del calcio

Attivazione di enzimi Liberazione di Ca++

Table 15-1 Molecular Biology of the Cell (© Garland Science 2008)

Segnale Adrenalina

Tessuto bersaglio Muscolo Scheletrico

Proteina G – cAMP – PKA

Fosforilazione di enzimi che intervengono nel metabolismo del Glicogeno

Produzione di Glucosio

Table 15-2 Molecular Biology of the Cell (© Garland Science 2008)

Recettori collegati ad enzimi (6 classi)

1. Recettori tirosina chinasi

2. Recettori associati a tirosina chinasi

3. Recettori con attività serina/treonina chinasica

4. Recettori associati ad istidina chinasi

5. Recettori guanilico ciclasi

6. Tirosina fosfatasi simili a recettori

Recettori dotati di attività enzimatica intrinseca possiedono

attività tirosin-chinasi stimolata dal ligando.

nella maggior parte dei casi il ligando si lega come dimero

stimolando la dimerizzazione del recettore e

la stimolazione della sua attività chinasica.

Questi recettori autofosforilano residui di tirosina presenti nel loro dominio

citosolico e possono fosforilare anche varie proteine substrato

Il legame con il ligando induce l’attività tirosin-chinasica e la cosiddetta

autofosforilazione del dominio citoplasmatico del recettore.

Il recettore attivato può anche fosforilare altre proteine substrato.

Recettori di membrana con attività tirosin-chinasica (RTK).

Ai recettori fosforilati si legano

Proteine di segnalazione con

localizzazione intracellulare

mediante specifici domini (SH)

Proteina Src (Sarc) formata da 4 domini:SH3 – Attività di regolazioneSH2 – Attività di regolazionePiccolo dominio chinasico – Attività cataliticaGrosso dominio chinasico – Attività catalitica

I recettori tirosina chinasi trasmettono il segnale alle proteine

Ras

Le proteine Ras sono delle GTPasi che

agiscono a valle dei RTK.

Analogamente alle proteine G, vengono

attivate dalla

fosforilazione del GDP a GTP.

Le proteine Ras e Ras-like monomeriche

determinano l’attivazione di una proteina chinasi e

la conseguente fosforilazione di specifici substrati.

A loro volta, questi causano una specifica risposta cellulare,

quale il cambiamento dell’attività metabolica, variazioni della

struttura e delle funzioni del citoscheletro, oppure la modulazione

dell’espressione genica.

Il recettore attivato dal ligando si lega alla proteina GRB2

la quale interagisce con la proteina Sos

L’ attivazione di Ras è mediata da due proteine,

GEF (Guanine nucleotide exchange factor)

e

GAP (GTPase activating protein)

L’ attivazione di Ras attiva la cascata delle

MAP chinasi

(Proteine chinasi attivate da mitogeni)

La via delle MAP chinasi può promuovere la proliferazione cellulare, attivando la trascrizione di alcuni geni che codificano per le cicline G1

Normalmente l’attivazione di Ras è la risposta cellulare ad

uno stimolo,

mediata dall’interazione tra un ligando ed il RTK.

Nelle cellule in cui il protooncogene Ras è mutato, la

proteina è sempre attiva e

la risposta cellulare avviene anche in assenza di ligando.

Fosfoinositide 3-chinasi

PTEN

Figure 15-64 Molecular Biology of the Cell (© Garland Science 2008)

Figure 15-65 Molecular Biology of the Cell (© Garland Science 2008)

In una donna fertile la maggior parte dei follicoli primari si trova in uno stato “dormiente”. La menopausa, infatti, si manifesta quando tutti questi follicoli hanno raggiunto la maturità e non può più avvenire l'ovulazione. Fino ad alcuni anni fa, i meccanismi che controllano l'attivazione dei follicoli “a riposo” erano sconosciuti.E’ stato dimostrato che il processo di maturazione è disciplinato da una serie di segnali molecolari che coinvolgono Pten-Pi3k. Alcuni ricercatori hanno infatti creato cavie geneticamente modificate in cui il gene che codifica per la proteina Pten viene inattivato nelle cellule uovo. In questi animali tutti i follicoli maturano prematuramente e le ovaie risultano “svuotate” in giovane età. Secondo gli autori, le donne che soffrono di menopausa precoce (Pof), potrebbero avere lo stesso difetto di sintesi proteica.

Infertility and POF in OoPdk1−/− mice.

Reddy P et al. Hum. Mol. Genet. 2009;18:2813-2824

© The Author 2009. Published by Oxford University Press. All rights reserved. For Permissions, please email: journals.permissions@oxfordjournals.org

The factors involved in folliculogenesis.

Oktem O , Urman B Hum. Reprod. 2010;25:2944-2954

© The Author 2010. Published by Oxford University Press on behalf of the European Society of Human Reproduction and Embryology. All rights reserved. For Permissions, please email: journals.permissions@oxfordjournals.org

Figure 15-68 Molecular Biology of the Cell (© Garland Science 2008)

Via di segnalazione JAK - STAT

I recettori delle citochine sono spesse

volte associati con tirosine chinasi

citoplasmatiche chiamate chinasi Janus

che fosforilano ed attivano proteine

chiamate STAT (signal transducers and

activators of transcription)

Table 15-6 Molecular Biology of the Cell (© Garland Science 2008)