FARMACOLOGIA DEL SISTEMA NERVIOSO

Neuronas• Tenemos alrededor de 100.000.000.000.000, el tamaño

de las mismas puede oscilar entre 4 y 100 micras y su forma puede ser variada. La estructura de una neurona se asemeja a la de las demás células del cuerpo

• Poseen extensiones especializadas llamadas: dendritas: dendritas que reciben información

procedente de otras neuronas axones, que la transmiten.

• Presentan estructuras específicas, como las sinapsis, así como sustancias químicas específicas, como los neurotransmisores.

•Presentan estructuras específicas:

como las sinapsis

sustancias químicas específicas, como los

neurotransmisores.

Estructura de la Neurona

Tipos de Sinapsis

Formas de transmisión sináptica

• Eléctrica: las membranas de las dos células (pre y postsinaptica) están unidas y comparten canales.

• Química: En este tipo de sinapsis hay un espacio denominado hendidura sináptica que separa físicamente a las dos neuronas

Sinápsis: tipos morfológicos• Axosomáticas, axodendríticas, axoaxónicas.

Las sinapsis se establecen entre: • neuronas• neuronas y células glandulares • neuronas y células secretoras

Estructura básica de la sinapsis

• Membrana presináptica: es la porción de membrana de la neurona que envía la información

• Membrana postsináptica: es la porción de membrana de la célula que recibe la información.

• Hendidura sináptica: es el espacio entre ambas membranas.

Estructura básica de la sinapsis: componentes

• Neurotransmisor (vesículas)• Receptor postsinaptico• Receptor presináptico• Maquinaria

NEUROTRANSMISORES

AMINOACIDOS

AMINAS PEPTIDOS

- Sustancias químicas especiales liberadas por la membrana emisora presináptica que se difunden hasta los receptores de la membrana de la neurona receptora postsináptica. Los neurotransmisores permiten que los impulsos nerviosos de una célula influyan en los impulsos nerviosos de otra y, así, las células del cerebro pueden dialogar, por así decirlo.

AMINOACIDOSAMINAS PEPTIDOS

Neurotransmisión: síntesis y transporteSíntesis: los neurotransmisores se sintetizan en la neurona y son transportados por el axón encerrados en vesículas. Una vez que las vesículas han llegado al terminal sináptico y se libera su contenido a la hendidura sináptica parte de este material se recupera y regresa hacia el soma celular para ser reutilizado

Liberación: se requiere que se eleven los niveles de calcio en el terminal sináptico. Esta elevación se produce cuando llega a esta zona el potencial de acción, que hace que se abran canales de calcio dependientes de voltaje. Los procesos posteriores que llevan al anclaje de la vesícula a la membrana y su fusión con ésta con la consecuente liberación del neurotransmisor en la hendidura, son muy complejos, interviniendo muchas proteínas diferentes. El proceso requiere el aporte de energía en forma de ATP

CRITERIOS BASICOS PARA QUE UNA SUST. SEA CONSIDERADA NEUROTRANSMISOR

• Debe ser sintetizado y almacenado en la neurona pre sináptica

• Debe ser liberado por la terminal pre sináptica en respuesta a la estimulación eléctrica

• Debe producir en la cel. postsinaptica los mismos efectos que se observan cuando se activa la sinapsis en forma electica

• Los efectos deben ser temporales

Síntesis y almacenamiento

• Neurotransmisores

peptídicos

(moleculas grandes)

Síntesis y almacenamiento

• Neurotransmisores

(moléculas pequeñas)• AMINOACIDOS• AMINAS

Noradrenalina

Serotonina

GABA

L - Glutamato

Dopamina

Acetilcolina

NEUROTRANSMISORES

Neurotransmisores más ImportantesNeurotransmisores más Importantes

El sistema nervioso puede ser dividido esquemáticamente en dos grandes componentes:

El Sistema Nervioso Central (SNC)

El Sistema Nervioso Periféri-co (SNP)

El sistema nervioso somático (SNS), voluntario, que inerva exclusivamente al músculo esquelético y cuyos axones emergen del SNC y siguen sin interrupción hasta hacer sinapsis en las uniones neuromusculares;

El Sistema nervioso autónomo (SNA), cuyos axones luego de abandonar el sistema nervioso central hacen sinapsis en neuronas periféricas, formando los ganglios autónomos

el sistema parasimpático es craneosacral por su orígen.

Esta división tiene su origen en:el cerebro medio o mesencéfalo la médula oblonga yla porción sacra de la médula espinal

El Sistema nervioso autónomo (SNA),

Las fibras axonales pre-gan-glionares en ambos sistemas, simpático y parasimpático

ganglio

Secretan la acetilcolina a nivel preganglionar

Co-A con grupos acetilos del adenil acetato (ATP + acetato) gracias a la acción de acetil-kinasa.

En algunas especies los precursores pueden ser piruvato o citrato

ingresa desde el líquido extracelular al axo-plasma por transporte activo

• La colina proviene de tres fuentes: • a) la colina circulante, sintetizada

primariamente en el hígado, penetra en el terminal presináptico colinérgico.

b) a partir del metabolismo de la fosfatidilcolina (lecitina) de membrana

c) del espacio intersináptico, a partir de la hidrólisis de la acetilcolina por la acetilcolinesterasa.

colinacetilasa o colinacetiltransferasa

sintetizada en los ribosomas, en el retículo endoplásmico. Tiene un PM de 68,00 y migra a través del axoplasma hasta la terminación donde se liga laxamente a las vesículas sinápticas.

Existen 2 pools de vesículas

1) Las que están más cerca de la membrana neuronal, que tiene la capacidad de captar más fácil y rápidamente las moléculas recién sintetizadas de acetilcolina ante la estimula-ción, también llamado pool de fijación laxa.

2) Las vesículas más alejadas de la membrana neuronal de fijación “firme” que poseen esas propiedades pero menos activamente y serían el verdadero depósito.

En las vesículas coexisten la acetilcolina más una proteína llamada vesiculina,más proteinglicanos y también ATP. Las vesículas poseen un diámetro de 20 a 40 nm y en cada vesícula se almacenan entre 2.000 a 40.000 moléculas de acetilcolina y se estima que solo en una placa motora entran alrededor de 300.000 vesículas de acetilcolina.

• INACTIVACIÓN DE LA ACETILCOLINA

La acetilcolina en el espacio sináptico es degradada rápidamente por la colinesterasa a colina y acetato. Gran parte de la colina originada se reincorpora a la terminación para volver a sintetizar acetilcolina. Existen dos tipos de colinesterasas: la acetilcolinesterasa (ACE) y la pseudocolinesterasa.

Se pueden distinguir por lo menos 2 tipos de receptores colinérgicos, aunque el único neurotransmisor para ellos es la acetilcolina, ellos son

muscarínicos y nicotínicos.

RECEPTORES MUSCARINICOS

La muscarina es un alcaloide producido por un hongo tóxico, la amanita muscaria, y cuyo efecto es el mencionado, es decir estimulación de los receptores postsinápticos de la unión neuroefectora del parasimpático

TIPO LOCALIZACIÓN ACTI-VADO por BLOQUEADO por

RECEPTOR NICOTÍNICOGanglio autónomo Acetilcolina Lobelina OMPP -

TMAHemicolinio Pentolinio Trime-taphan Clorisondamina

Unión neuromuscular Acetilcolina d-tubocurarina gallamina

Baro yquimiorreceptores

Acetilcolina Hexametonio pentolinio

RECEPTOR MUSCARÍNICO (en general)

Unión neuroefec-tora postganglionar

Acetilcolina y ésteres de la coli-na: carbacol, be-tancol, metacolina Anticolinesterasas reversibles.Alcaloides colinomiméticos: pilocarpina, muscarina

Atropina

RECEPTORES MUSCARÍNICOSSELECTIVOS

M1: gástrico (gl. de secreción gástrica, células parietales) , SNC,, corteza e hipocampo

Acetilcolina, carbacol, betancol Pirenzepina

M2: cardíaco Acetilcolina Metacolina Metoctramina AFDX-116

M3: Muscular liso , endotelio vascularI

Acetilcolina Betancol Carbacol

Secoverina

M4: Glandular Glándulas lagri-males. Páncreas , pulmon Acetilcolina

4-DAMP Difenilacetoximetil-piperidi-na

SNC: M1 y M4 Acetilcolina 4-DAMP

RECEPTORES COLINÉRGICOS

RESPUESTAS DE LOS ÓRGANOS EFECTORES A LA ESTIMULACIÓN NERVIOSA PARASIMPÁTICA

Órgano efector Impulso colinérgico

•Corazón•Nodo SA disminución frecuencia cardiaca•Aurículas disminución contractilidad•Nodo AV disminución vel. conducción•Ventrículos disminución contractilidad

•Arteriolas dilatación*

•Ojo•músculo esfínter del iris contracción (miosis)•músculo ciliar contracción

•Pulmón•músculo traqueal y bronquial contracción•secreciones estimulación

•Estómago e intestino•motilidad y tono incremento•secreciones aumento•esfínteres relajación

Respuestas de los órganos efectores a la estimulación nerviosa parasimpática

Órgano efector Impulso colinérgico

•Tracto urinario•músculo detrusor contracción•trígono y esfínter relajación•motilidad y tono ureteral incremento

•Glándulas estimulación

•Órganos sexuales masculinos erección

•Médula suprarrenal secreción NA y A

Aplicaciones terapéuticas• Trastornos gastrointestinales(betanecol):– distensión abdominal postoperatoria– gastroparesia• Xerostomía (sequedad de boca)(pilocarpina y betanecol)• Trastornos urinarios (betanecol):– retención urinaria– vaciamiento inadecuado de la vejiga

TIPO TIPO LOCALIZACIÓN RESPUESTA BLOQUEADO

MUSCULOS

Músculo circularo esfinter del iris

Estimulación, conTracción: Miosis- M

USCARINICO

Músculo ciliar Contracción paraVisión cercana

Músculo lisoarteriolar

Relajación

ATROPINA

Vasodilatación

Músculo lisobronquial

Estimulación Broncoconstricción

Músculo liso G - I Motilidad, tono,esfínteres

Incremento de laContracciónrelajaciónL

ISOS

Vejiga urinariaDetrusor,Trígono, esfínterUreter:Vesícula BiliarY conductos

ContracciónRelajaciónContracciónEstimulación Contracción

RECEPTORES COLINÉRGICOS

RECEPTORES COLINÉRGICOS

TIPO TIPO LOCALIZACIÓN RESPUESTA BLOQUEADO

O Estimula síntesis AtropinaMuscarínicos

T Hepatocito glucógeno

RO Sexo masculino Erección Atropina

SGanglio autónomo Estimulación GANGLIOPLEJICOS

Placa neuromuscular Estimulación TUBOCURARINA

NICOTINICOS

Contraindicaciones

•asma•úlcera péptica•insuficiencia coronaria•bloqueo A-V•insuficiencia cardiaca

TIPO LOCALIZACIÓN ACTI-VADO por BLOQUEADO por

RECEPTOR NICOTÍNICOGanglio autónomo Acetilcolina Lobelina OMPP -

TMAHemicolinio Pentolinio Trime-taphan Clorisondamina

Unión neuromuscular Acetilcolina d-tubocurarina gallamina

Baro yquimiorreceptores

Acetilcolina Hexametonio pentolinio

RECEPTOR MUSCARÍNICO (en general)

Unión neuroefec-tora postganglionar

Acetilcolina y ésteres de la coli-na: carbacol, be-tancol, metacolina Anticolinesterasas reversibles.Alcaloides colinomiméticos: pilocarpina, muscarina

Atropina

RECEPTORES MUSCARÍNICOSSELECTIVOS

M1: gástrico (gl. de secreción gástrica, células parietales) , SNC,, corteza e hipocampo

Acetilcolina, carbacol, betancol Pirenzepina

M2: cardíaco Acetilcolina Metacolina Metoctramina AFDX-116

M3: Muscular liso , endotelio vascularI

Acetilcolina Betancol Carbacol

Secoverina

M4: Glandular Glándulas lagri-males. Páncreas , pulmon Acetilcolina

4-DAMP Difenilacetoximetil-piperidi-na

SNC: M1 y M4 Acetilcolina 4-DAMP

RECEPTORES COLINÉRGICOS

Efectos farmacológicos

• Tracto respiratorio (M3) :– Broncoconstricción– Aumento secreciones

• Tracto gastrointestinal– Incremento tono y motilidad gastrointestinal (M3)– Aumento secreciones (M3, M1)

• Vías urinarias (M3):– aumento del peristaltismo ureteral– contracción del músculo detrusor de la vejiga– incremento de la presión de vaciado– Relajación de trígono y esfínter

• Glándulas (M3): aumento de secreciones

FÁRMACOS QUE AFECTAN A LA NEUROTRANSMISIÓN COLINÉRGICA

. Agonistas muscarínicos. (Fármacos parasimpaticomiméticos de acción directa).. Inhibidores de la acetilcolinesterasa. (Fármacos parasimpaticomiméticos de acción indirecta).- Antagonistas muscarínicos. (Fármacos parasimpaticolíticos).- Agonistas de receptores nicotínicos ganglionares. (Fármacos estimulantes ganglionares).- Antagonistas de los receptores nicotínicos ganglionares. (Fármacos bloqueantes ganglionares).-.Antagonistas de los receptores nicotínicos neuromusculares. (Fármacos bloqueantes neuromusculares).

AGONISTAS MUSCARÍNICOS

• Ésteres de la colina: acetilcolina, metacolina, carbacol, betanecol

• Alcaloides naturales: muscarina, pilocarpina, arecolina, oxotremorina (análogo sintético).

MECANISMO DE ACCIÓN

• Todos ellos activan receptores muscarínicos pero pueden activar también receptores

nicotínicos ganglionares en mayor (acetilcolina, carbacol, arecolina) o menor (metacolina, pilocarpina) grado.

USOS TERAPÉUTICOS

• Glaucoma• Retención urinaria no obstructiva (betanecol).• Atonía intestinal (betanecol).• Atonía vesical, retención urinaria (betanecol).

CONTRAINDICACIONES• Asma bronquial, insuficiencia coronaria,

hipertiroidismo, úlcera gastroduodenal, retención mecánica digestiva o urinaria.

parasimpaticomimético del tipo éster de colina que actúa como un agonista selectivo de los receptores muscarínicos del sistema nervioso parasimpático, específicamente a nivel del receptor muscarínico M3, sin que tenga efecto sobre los receptores nicotínicos.

A diferencia del neurotransmisor acetilcolina, el betanecol no es hidrolizado por la enzima colinesterasa y, por lo tanto, sus efectos tienen un más largo período de duración.

betanecol

FARMACOS ANTAGONISTAS MUSCARINICOS

1.DEFINICIÓN:

Fármacos que inhiben las acciones de la acetilcolina debidas a la activación de receptores muscarínicos. Sólo los compuestos derivados de amonio cuaternario interfieren con las acciones de acetilcolina en los receptores nicotínicos.

CLASIFICACIÓN:-Alcaloides naturales:- Atropina y Escopolamina- Derivados sintéticos y semisintéticos- Aminas terciarias: Ciclopentolato, Tropicamida, Pirenzepina, Homatropina-Aminas cuaternarias: bromuro de ipratropio, metilbromuro de escopolamina, metilbromuro de homatropina, bromuro de propantelina, bromuro de metantelina.ALCALOIDES NATURALES:- RELACIÓN ESTRUCTURA-ACTIVIDAD: Son ésteres orgánicos formados por la combinación de un ácido aromático (ác. trópico) y una base orgánica (tropina o escopina).MECANISMO DE ACCIÓN: Son antagonistas competitivos de los receptores muscarínicos.

FARMACOS ANTAGONISTAS MUSCARINICOS

• Se han sintetizado con el fin de aumentar la selectividad hacia un territorio determinadoCOMPUESTOS DE AMONIO CUATERNARIO:

• Baja absorción tras su administración oral• Baja penetración por conjuntiva• Bajo paso a través de la BHE: pocos efectos sobre

SNC• Mayor potencia de bloqueo nicotínico ganglionar

ANTIMUSCARÍNICOS SINTÉTICOS Y SEMISINTÉTICOS

COMPUESTOS DE AMONIO TERCIARIO-Buena absorción tras su

administración oral; llegan a SNC-Usos en oftalmología

COMPUESTOS ANTIMUSCARÍNICOS SELECTIVOS:

M1: Pirenzepina, TelenzepinaM2: AF-DX 116, Metoctramina,

Himbacina.M3: Hexahidrosiladifenidol.M4: Himbacina.

APLICACIONES TERAPÉUTICAS

TRACTO G.I.:- tratamiento alternativo de la úlcera péptica- antiespasmódicos- síndrome de colon irritable OFTALMOLOGÍA:- exploración de cristalino y fondo de ojo- tratamiento de la queratitis e iridociclitis- algunos tipos de estrabismo ¡contraindicados en ancianos y pacientes con glaucoma de ángulo estrecho!

ESTAN CANSADOS????