síntesis de hipnóticos y sedantes

42
W. Rivera M. [email protected] UATF 1 SÍNTESIS DE FÁRMACOS Fascículo VIII N O Cl N N NH 2 Ph Alprazolam [email protected] N N Cl N N Ph N O Cl N N OH Ph N O CHO Cl N N Ph W Rivera M 2012

Upload: wilbert-rivera-munoz

Post on 02-Dec-2015

592 views

Category:

Documents


6 download

TRANSCRIPT

Page 1: Síntesis de  hipnóticos y sedantes

W. Rivera M. [email protected] UATF

1

SÍNTESIS DE FÁRMACOS

Fascículo VIII

N

O

Cl

N

N

NH2

Ph

[email protected]

N

N

Cl

N

N

Ph

N

O

Cl

N

N

OH

Ph

N

O

CHOCl

N

N

Ph

W Rivera M

2012

Page 2: Síntesis de  hipnóticos y sedantes

W. Rivera M. [email protected] UATF

2

Contenido

Pág.

1. BARBITÚRICOS……..…………………………………………………….. 4

1.1. Síntesis de Barbitúricos……………………………………………….. 5

Fenobarbital, Mefobarbital, Metohexital, Febarbamato

Fetenilato, Etomidato

2. BENZODIACEPINAS (BDZ) …………………………………………………. 8

2.1. Clasificación de las benzodiacepinas …………………………………. 9

2.2. Síntesis de las benzodiacepinas ………………………………………. 11

2.2.1. Síntesis de benzodiacepinas de eliminación plasmáticas larga 12

Clobazam, Diacepam, Cloracepato, Clordiacepóxido

Pinacepam, Clotiacepam, Fluracepam, Pracepam

Camacepam, Flumacenil, Medacepam

2.2.2. Síntesis de Benzodiacepinas de eliminación plasmática intermedia 22

Clonacepam, Flunitracepam, Nitracepam, Bromacepam

2.2.3. Síntesis de Benzodiacepinas de eliminación plasmática corta….. 24

Loracepam, Oxacepam, Alprazolam, Lormetacepam

Tetracepam, Demoxepam, Loprazolam

2.2.4. Síntesis de Benzodiacepinas de eliminación plasmática ultracorta…. 31

Brotizolam, Midazolam, Triazolam

3. CICLOPIRROLONAS ……………………………………………………………. 34

Síntesis de la Zopiclona, Eszopiclona y Pagoclone

4. IMIDAZOPIRIDINAS ………………………………………………………………… 36

Síntesis del Zolpidem y Alpidem

5. PIRAZOLOPIRIMIDINAS …………………………………………………… 38

Síntesis del Zaleplon e Indiplon

6. AGONISTAS RECEPTORES ………………………………………………….… 40

Síntesis del Ramelteon y Melatonina

7. OTROS AGENTES ………………………………………………………….… 42

Bibliografía.

Page 3: Síntesis de  hipnóticos y sedantes

W. Rivera M. [email protected] UATF

3

A excepción de las benzodiacepinas (BDZ), los fármacos llamados hipnóticos y sedantes1 pertenecen

a un grupo de sustancias que deprimen el SNC de una manera no selectiva y dependiendo de la

dosis, producen calma o somnolencia (sedación), sueño (hipnosis farmacológica), inconsciencia,

anestesia quirúrgica, coma y depresión fatal de las funciones respiratoria y cardiaca. Un sedante

disminuye la actividad, modera la excitación y calma al que la recibe. Un hipnótico produce

somnolencia y facilita el inicio y el mantenimiento de un estado de sueño parecido al normal.

La sedación puede ser también un efecto adverso de muchos fármacos que no son sedantes

propiamente, ni son capaces de producir anestesia. Las BDZ, a pesar de que tampoco producen

anestesia, se consideran como sedantes e hipnóticos. Estas sustancias también se utilizan como

relajantes musculares, antiepilépticos o para producir sedación y amnesia en sujetos antes de una

cirugía.

La primera sustancia introducida específicamente como sedante y un poco más tarde como hipnótico

fue el bromuro de sodio; en 1853 y hasta 1900, los únicos fármacos sedantes-hipnóticos disponibles

eran el hidrato de cloral, el paraldehído, el uretano y el sulfonal. En 1903 se empezó a utilizar el

primer barbitúrico, el barbital, y en 1912 el fenobarbital. Se han utilizado como hipnóticos diversas

clases de medicamentos. Éstos incluyen los barbitúricos, benzodiacepinas, los derivados no

barbitúricos y no benzodiacepínicos.

1. BARBITúRICOS

Estas sustancias deprimen en forma reversible la actividad de todos los tejidos excitables, pero

particularmente la del tejido nervioso. La intensidad de sus efectos depende de la dosis administrada,

desde el rango de la sedación hasta el coma potencialmente irreversible. También existen varios tipos

de barbitúricos los cuales, de acuerdo con su estructura química, producen efectos más o menos

prolongados, o la acentuación de propiedades particulares. El fenobarbital, por ejemplo, es utilizado

más como anticonvulsivante que como sedante o hipnótico.

Los hipnóticos barbitúricos se han abandonado para el tratamiento del insomnio. Ello se debe a sus

numerosos efectos negativos, entre los que se destacan:

a) su elevada toxicidad en sobredosis (dosis 10-20 veces mayores que las terapéuticas producen una

intoxicación grave e incluso muerte por paro respiratorio)

b) su particularidad de estimular el sistema microsómico hepático, con aceleración del metabolismo

de otros fármacos

c) su tendencia a provocar farmacodependencia, aun cuando sean utilizados por períodos

relativamente cortos de tiempo

d) el rápido desarrollo de tolerancia a su efecto hipnótico, que en general se manifiesta a los 10-20

días de iniciado el tratamiento.

En la terapéutica actual, la utilización de barbitúricos queda limitada a:

a) La terapéutica antiepiléptica mediante el empleo de fenobarbital y, en ocasiones tiopental

b) La anestesia quirúrgica mediante el empleo de tiopental

c) Fines diagnósticos para identificar focos epilépticos tributarios de tratamiento quirúrgico

(metohexital) y en entrevistas de carácter psiquiátrico para identificar determinadas conductas

(amobarbital).

1 La farmacognosia de los diversos fármacos sintetizados, se han tomado de distintas fuentes. Los diseños de síntesis son

de responsabilidad exclusiva del autor

Page 4: Síntesis de  hipnóticos y sedantes

W. Rivera M. [email protected] UATF

4

1.1. Síntesis de Barbitúricos

1.1.1. Síntesis del Fenobarbital. El fenobarbital es un fármaco que se utiliza como

antiepiléptico, hipnótico y sedante. Es considerado un barbitúrico de acción prolongada y acción

lenta cuya síntesis, puede responder al análisis retrosintético siguiente:

Análisis retrosintético:

NHNH

O O

O

Ph

Fenobarbital

O O

Ph

OEt OEt

NH2NH2

O

+O O

Ph

OEt OEt

Br

+

C - N

C - C

1,3-diCO

O

Ph

OEt

O

OEt

OEt

+

CNPh

ClPhPh

IGF

IGFAGF

[email protected]

Síntesis del fenobarbital:

O O

Ph

OEt OEt

NH2NH2

O

CN

O

Ph

OEt

CNPhCl

PhPh Cl2

hv

KCN 1) EtONa

2) Et2CO3

K2CO3

acetonacalor

CNPh

OOEtTolueno

reflujo1) EtONa/EtOH

2) EtBrcalor

1) H3O+/H2SO4

2) neutralizar

toluenoreflujo

NHNH

O O

O

Ph

[email protected]

1.1.2. Síntesis del Mefobarbital. El mefobarbital, es un barbitúrico que se utiliza mayormente

para controlar las convulsiones, otro de sus usos es el de un anestésico general. Proponga un

plan de síntesis del mismo, a partir de materiales simples y asequibles.

Análisis retrosintético: Se

inicia la desconexión por

los enlaces C-N, lo que

origina derivados de la

urea y del malonato de

dietilo como equivalentes

sintéticos. Derivados que

pueden prepararse

fácilmente.

NHN

O O

O

Ph

Mefobarbital

O O

Ph

EtO OEt

NH2NH

O

+NH2NH2

O

O O

Ph

EtO OEt

O

OEt

EtOO

Ph

EtO

+

NC

Ph

Cl

Ph

Ph

C - N

C - C

C - N

C - C

IGF

IGFIGF

[email protected]

Page 5: Síntesis de  hipnóticos y sedantes

W. Rivera M. [email protected] UATF

5

Síntesis del

mefobarbital:

O O

Ph

EtO OEt

NH2NH

O

NH2NH2

O

O O

Ph

EtO OEt

O

OEt

EtO

O

Ph

EtONC

Ph

Cl

PhPh Cl2

hv

KCN

DMF

1) H3O+

2) EtOH/H+

EtONa

CH3Cl

K2CO3

C2H5ClK2CO3

NHN

O O

O

Ph

Mefobarbital

CH4

[email protected]

1.1.3. Síntesis del Metohexital. El metohexital (oxibarbiturato metilado), es un barbitúrico de

acción rápida, soluble en agua con pH de 10 a 11 y es 2 a 3 veces más potente que el

tiopental. Produce una anestesia ultracorta. Proponer un diseño de síntesis para el mismo.

Análisis

retrosintético.

NNH

O

OO

Metohexital

OO

EtO OEt

NHNH2

O

+NH2NH2

O

+ CH3I

OO

EtO OEtCl

+

OH

O

H

C-Na

++

OO

EtO OEtBr+

C - N

C - C

N - C

IGF

C - C

[email protected]

Síntesis del metohexital:

OO

EtO OEt

NHNH2

O

NH2NH2

O

CH3I

OO

EtO OEt

ClOH

O

H

C-Na

+

OO

EtO OEt

Br

NBS

EtONa

SOCl2

EtONa

K2CO3

K2CO3

NNH

O

OO

Metohexital

[email protected]

Page 6: Síntesis de  hipnóticos y sedantes

W. Rivera M. [email protected] UATF

6

1.1.4. Síntesis del Febarbamato. El febarbamato es un poderoso relajante muscular, proponer

una ruta de síntesis de este fármaco a partir de materiales simples.

Análisis

retrosintético. N

NH

OPh

O

O

OCONH2

OnBu

N

NH

OPh

O

O

OH

OnBu+

K+O

-CN

N

NH

OPh

O

O O+

n-BuO

-Na

+

NH

NH

OPh

O

O

O

Cl

+Ph

O

O

OEt

OEt

NH2

NH2

O+Ph

O

O

OEt

OEt+CH3Br

O

OEt

EtO

Ph

O

OEt+ CN

Ph

Cl

PhPh

Febarbamato

O - C

C - O

N - C

C - NC - C

C - C

IGF IGF IGF

[email protected]

Síntesis del

febarbamato

N

NH

OPh

O

O

OH

OnBu

K+O

-CN

N

NH

OPh

O

O O

n-BuO

-Na

+

NH

NH

OPh

O

O

O

Cl

Ph

O

O

OEt

OEt

NH2

NH2

O

Ph

O

O

OEt

OEt

O

OEt

EtOPh

O

OEtCN

Ph

Cl

PhPh

1) EtONa

2) CH3Br

EtONa

K2CO3K2CO3

H2O

K2CO3

N

NH

OPh

O

O

OCONH2

OnBu

Febarbamato

[email protected]

1.1.5. Síntesis del Fetenilato. El fetenilato es un fármaco del grupo de las hidantoinas,

utilizado como un efectivo sedante, proponer un diseño de síntesis para el mismo.

Análisis retrosintético.

NH

NH

OS

O

Fetenilato

NH

COOEt

NH-

S

O

NH

COOEt

O-

S

NH

NH

O

OS

NH

NH

OH

OS

N

NH2

S

N +

OH

S

N+NH3

S O

+KCN

OCl

S+

COOH

C - N IGF

C - N

C - O

IGFC - C

C - C

IGF

H2CO3

[email protected]

Page 7: Síntesis de  hipnóticos y sedantes

W. Rivera M. [email protected] UATF

7

Síntesis del fetenilato. Se

utiliza, como reacción

principal la reacción de

Bucherer -. Bergs para

formar el ciclo imidazólico.

NH

NH-

OS

O

NH

O-

OS

NH

NH

O

OS

NH

NH

OH

OS

N

OH

S

N

S O

KCN

O Cl

S

(NH4)2CO3

OH-

calor

SOCl2

NH

NH

OS

O

Fetenilato

[email protected]

1.1.6. Síntesis del Etomidato. El etomidato es un hipnótico carboxilado imidazólico, de acción

corta, con efecto anestésico y amnésico, pero sin efecto analgésico. Proponer su síntesis a

partir de materiales simples y asequibles.

Análisis retrosintético:

N

NO

O

H

etomidato

NH

NO

O

H

Cl

+NH

NOH

O

Na+O

-+

NH

N

NCNH

N

ClNH

N

OHNH

N

ONH2

HO

NH2H

O+

H

OH

CH3CHO + PhMgBr

Br

[email protected]

Síntesis del

etomidato.

NH

NO

O

NH

NOH

O

Na+O

-

NH

N

NC

NH

N

ClNH

N

OHNH

N

O

NH2

HO NH2

H

O

+

H

OH

CH3CHOPhMgBr

Br

2) H2O

K2CO3

SOCl2

N

NO

O

H

etomidato

[email protected]

2. BENZODIACEPINAS (BDZ)

Estas sustancias producen una gran variedad de efectos, que incluyen la sedación, el sueño,

disminución de la ansiedad, relajación muscular esquelética, amnesia (olvido de situaciones a partir

de la administración de la sustancia) y actividad anticonvulsiva. A pesar de que todas las

benzodiacepinas (BDZ) tienen acciones similares, existen diferencias en la selectividad con la que

cada una de ellas produce alguno de los efectos anteriormente mencionados.

Page 8: Síntesis de  hipnóticos y sedantes

W. Rivera M. [email protected] UATF

8

NR3

R2

R4

R1

12

3

4567

8

9

Estructura fundamental de las benzodiacepinas

Su uso clínico varía según la estructura de la benzodiacepina, siendo la

naturaleza de los grupos R en la posición 1, 2, 5 y 7, las variables

fundamentales que caracterizan al fármaco en cuestión.

Sin embargo la profundidad de los efectos, depende de la dosis, a medida

que ésta aumenta, van apareciendo signos de sedación, sueño y hasta

coma.

La primera molécula preparada de este tipo fue el Clordiacepóxido en 1934

por Henrik Leo Stembach, pero debido a la segunda Guerra Mundial,

recién fue introducida en la práctica médica en los años cincuenta.

En los años 60 el mismo Stembach, inició en la empresa farmacéutica Hofmann-La Roche, el

preparado de las benzodiacepinas, originando así el vertiginoso desarrollo de los considerados

“tranquilizantes menores”.

Desde un punto de vista químico, las benzodiacepinas se pueden dividir en dos grupos: las 1,4-

benzodiacepinas simples (como el diazepam) y las 1,4-benzodiacepinas heterocíclicas (como el

alprazolam). En la actualidad, se han sintetizado una gran cantidad de BDZ, de los cuales se han

probado un buen número y tan sólo un poco de ellas se encuentran en uso clínico.

Su extraordinaria popularidad se basa en su capacidad para reducir la ansiedad (definida como

angustia en ausencia de un objeto real que la produzca directamente) sin interferir demasiado con

otras funciones ligadas al estado de consciencia.

Sin embargo, todas las BDZ tienen efectos sedantes e hipnóticos, propiedades que han hecho que se

las utilice ampliamente en lugar de los barbitúricos. Varias de ellas también se usan, por periodos

breves, como relajantes musculares.

2.1. Clasificación de las benzodiacepinas

Para una mayor utilidad terapéutica, las benzodiacepinas se clasifican de acuerdo con la semivida de

eliminación plasmática y la potencia farmacológica de los mismos. Así, mencionaremos en este

trabajo, que tiene por objetivo fundamental la síntesis química de los hipnóticos y sedantes, una

clasificación de las BDZ, en base a la semivida de eliminación plasmática, dejando para la literatura

especializada, la clasificación adicional según la potencia farmacológica de los mismos:

Eliminación plasmática larga: 40-200 hr2.

Clobazam

N

NCl

O

O

Diazepam (1964)

N

NCl

O

Cloracepato (1968)

NH

NCl

O

COOH

Clordiacepóxido(1960)

N

N+

Cl

N

H

O-

Pinacepam Clotiacepam

(1971) Fluracepam (1964) Pracepam (1965)

2 Wikipedia. Benzodiacepinas

Page 9: Síntesis de  hipnóticos y sedantes

W. Rivera M. [email protected] UATF

9

N

NCl

O

S N

N

O

Cl

N

N

NEt2

Cl

O

F

Fluracepam

N

NCl

O

Camacepam (1976)

N

N

O

OCON(Me)2

Flumazenil

N

N

O

F

N

COOEt

Medacepam

N

NCl

Eliminación plasmática intermedia: 20-40 h.

Clonacepam (1967)

NH

N

O2N

O

Cl

Flunitracepam

N

N

O2N

O

F

Nitracepam

NH

NO2N

O

Bromacepam (1965)

NH

N

Br

O

Eliminación plasmática corta: 5-20 h.

Loracepam (1963)

NH

N

Cl

O

Cl

OH

Oxacepam(1963)

NH

NCl

O

OCOCH3

Alprazolam (1970)

N

N

Cl

N

N

Lormetacepam

N

NO2N

O

Cl

OH

Tetrazepam

N

NCl

O

Demoxepam

NH

NCl

O

OH

Loprazolam (1976)

N

NO2N

Cl

N

O

NNH

Eliminación plasmática ultracorta: 1-1,5 h.

Brotizolam (1978)

S N

N

Br

Cl

N

N

Midazolam (1976)

N

N

N

Cl

F

Triazolam (1969)

N

N

N

N

Cl

Cl

Page 10: Síntesis de  hipnóticos y sedantes

W. Rivera M. [email protected] UATF

10

2.2. Síntesis de las benzodiacepinas

R : Halógeno o -NO2

NH

NR

O

Dependiendo de la estructura de la benzodiacepina que desea prepararse, podrá bosquejarse un determinado diseño de síntesis, sin embargo casi en todas ellas, es necesario ocupar un buen tiempo en la preparación del intermediario:

7-haluro-5-fenil-1,3-dihidro-2H-1,4-benzodiacepin-2-ona En consecuencia, se iniciará esta sección mostrando diversas alternativas del análisis retrosintético de éste intermediario, las cuales originarán varias opciones de síntesis para la misma.

Alternativa 1:

NH2

Cl

Ph

O

COOEt

NH2+

COOH

NH2

CN

NH2

HCHO + HCN + NH4Cl

NHCOOEt

Cl

Ph

ONHCOOEt

Cl

OCl

+CH3

Ph

NH2

[email protected]

NH2 COOEt

NCl

Ph

NH

NCl

Ph

O

Alternativa 2:

NH

NCl

Ph

O

NH2

NH

NCl

Ph

O

Br

OH

NH2

NCl

PhOH

O

BrCl

+NHCOOEt

Cl+

[email protected]

NH

NCl

Ph

O

NHCOOEt

OCl

Ph

COOH

Ph

Alternativa 3.

+

+

+ NH2OH

Ph

Cl

O

NO2

O

ONO2

COOH

Ph

ClO

CH3

Cl

[email protected]

N

Ph

Cl

NOH

N

Ph

Cl

O

NO2

Ph

Cl

O

O

CH3

Ph

ClO

Ph

OCl

Ph

Cl

O

O

O

EtO

+

Ph

Cl

O

EtO

O

OH OH

NH

NCl

Ph

O

Alternativa 4

NH

N(CH2)5CH3Cl

Ph

O

Cl+

HN(CH2)5CH3

O

Cl

Cl

+NO2

Cl+

[email protected]

NH

NCl

Ph

O

NH

OCl

Ph

O

Cl

NH2

OCl

Ph

O

N

Ph

Cl

CN

Ph

Page 11: Síntesis de  hipnóticos y sedantes

W. Rivera M. [email protected] UATF

11

Alternativa 5

+

+

NH2

Cl

OEtO

Br

[email protected]

NH

NCl

Ph

O NH

NHCl

O

PhO

NH

O

PhO

EtO

NH2

PhO

OH

PhOPh

En consecuencia, teniendo establecidas las distintas alternativas que no agotan todas las

posibilidades, para preparar la molécula intermedia común a la mayoría de las benzodiacepinas,

proponer un diseño de síntesis, para las benzodiacepinas, que se señalan en la clasificación

anteriormente descrita, a partir de materiales simples y asequibles.

2.2.1. Síntesis de benzodiacepinas de eliminación plasmática larga

2.2.1.1. Síntesis del Clobazam. El Clobazam es un fármaco benzodiacepínico que se ha

comercializado como un ansiolítico desde 1975 y anticonvulsivo desde 1984.

También está aprobado para el

tratamiento adyuvante de la epilepsia,

en pacientes que no han respondido a

los medicamentos de primera línea.

Además de la epilepsia y la ansiedad

severa, el clobazam también está

probado como agente coadyuvante en

la esquizofrenia y otros transtornos

psicóticos3.

Análisis retrosintético:

NH

NCl

O

O

O

O

EtO

EtO

+

+Cl

OH

O

Cl

NH2

NH2COOH

NClO

COOH

NClO

N3

O

NHCl

N3

O

COOH

O

OH

NHCl

OH

O

CH3COOEt

+

OEt

OEtO

N

NCl

O

O

Clobazam

[email protected]

Síntesis del Clobazam:

N

NCl

O

O

NH

NCl

O

O

O

O

EtO

EtO

CH32 Cl2

AlCl3

CH3

ClCl

COOH

ClCl

1) CrO3/H+

2) NaN3

PhNH2

CuO, K2CO3

calor

COOH

NHCl

CON3

NHCl

CON3

NCl O

COOEt

NH2

NCl O

COOEt

Me2SO4

Clobazam

[email protected]

Otra alternativa de síntesis, puede responder al siguiente retroanálisis:

3 Wikipedia. Clobazam

Page 12: Síntesis de  hipnóticos y sedantes

W. Rivera M. [email protected] UATF

12

++

COOH

O

OH

NO2

Cl Cl

NH2

Cl Cl

Cl-N2

+N2

+Cl

-

NH2 NH2

NO2

[email protected]

N

NCl

Ph

O

O

NH

NCl

Ph

O

O

NO2COOH

NCl

PhO

NO2

NHCl

Ph

2.2.1.2. Síntesis del Diacepam. El diacepam4 es un fármaco derivado de la 1,4-

benzodiacepina, con propiedades ansiolíticas, miorrelajantes, anticonvulsivantes y

sedantes. El diacepam, como todos los fármacos de su clase, actúa deprimiendo la

conducción nerviosa en ciertas neuronas del sistema nervioso central, donde produce

desde una leve sedación hasta hipnosis o coma, en función de la dosis administrada.

El diacepam se utiliza para tratar estados de ansiedad y está considerada como la

benzodiacepina más efectiva para el tratamiento de espasmos musculares.

Análisis retrosintético:

+

COCl

NH2

+

NH2OH

NHCOCH3

Cl

+ NHCOCH3 NH2

Diacepam

[email protected]

N

NCl

Ph

O NH

NCl

Ph

ONH

N

NH2

Cl

Ph

O

OH

NHCOCH3

Cl

Ph

O

NH2

Cl

Ph

O

NH2

Cl

Ph

NOH

Ph

OCl

Síntesis del Diacepam:

N

NCl

O

NH

NCl

O

OH

NH2

NH2

Cl NOH

COCl

NH2

NH2

Cl O NH2OH

NH

NCl

O

Me2SO4

NaHSO3

[email protected]

Diacepam

2.2.1.3. Síntesis del Cloracepato. (1968) El Cloracepato5, es un polvo cristalino de color

blanco a ligeramente amarillento, se oscurece con la exposición a la luz, es una

benzodiacepina que posee efectos ansiolítico, hipnótico, anticonvulsivante, sedante,

relajante muscular y amnésico.

4 Wikipedia/Diazepam

5 http://es.wikipedia.org/wiki/Clorazepato

Page 13: Síntesis de  hipnóticos y sedantes

W. Rivera M. [email protected] UATF

13

El cloracepato se usa para aliviar la ansiedad, neurosis y psicosis, para controlar la

agitación causada por la abstinencia del alcohol y de otras drogas, crisis convulsivas y

espásticas, insomnio por ansiedad o situaciones pasajeras de estrés, así como también se

usa para tratar el síndrome del colon irritable

Análisis retrosintético:

NH

NCl

O

COOEt

NH2 COOEt

NCl

COOEt

NH2

Cl O

COOEt

NH2

COOEt

+COOH

NH2

COOH

COOH

BrCOOH

COOH

COOH

NHCOCH3

Cl O

NHCOCH3

Cl

OCl

+

NHCOCH3 NH2

Cloracepato

NH

NCl

O

COOH

[email protected]

Síntesis del Cloracepato:

NH

NCl

O

COOH

NH

NCl

O

COOEt

NH2 COOEt

NCl

COOEt

NH2

Cl O

COOEt

NH2

COOEt

COOH

NH2

COOH

COOH

BrCOOH

COOH

COOH

NHCOCH3

Cl

OCl

NH2

1) HNO3

H2SO4

2) Fe/HCl

1) CH3COOH

2) Cl2/AlCl3 AlCl3

EtONa/EtOH

Br2

P4

1) NH3(l iq) EtOH

H+2) H3O

+

ác. malónico

[email protected]

Cloracepato

2.2.1.4. Síntesis del Clordiacepóxido (1960). El Clordiacepóxido6 es un agente

ansiolítico derivado de las benzodiacepinas. Posee propiedades de sedación y

relajación muscular. EL clordiacepóxido fue la primera benzodiacepina en ser

sintetizada y puesta para su comercialización. Fue descubierta accidentalmente

por Leo Sternbach a mediados de los 50s, y comercializada por Roche

Pharmaceuticals en 1960. Tiene una vida media de eliminación moderada a

larga. Sternbach desarrollaría más tarde el diazepam, vendido por Roche desde

1963. Luego otras compañías desarrollarían muchas otras variedades de este

fármaco.

6 http://es.wikipedia.org/wiki/Clordiazepóxido

Page 14: Síntesis de  hipnóticos y sedantes

W. Rivera M. [email protected] UATF

14

A medida que las prescripciones de benzodiacepinas fueron en veloz ascenso al final de

los 60s y en los años 70, comenzó a surgir el problema de la dependencia a estas drogas.

Sin embargo, el uso de clordiacepóxido resulta ser un tratamiento eficaz para los pacientes

que sufren de cuadros de ansiedad aguda. Todavía se produce y prescribe hoy en día,

junto con una amplia variedad de benzodiacepinas, todas con características similares.

El clordiacepóxido se indica para el tratamiento de insomnio, ansiedad, trastorno de pánico,

síndrome de abstinencia alcohólica, síndrome de abstinencia de opiáceos, colitis ulcerosa y

enfermedad de Crohn. La síntesis del clordiacepóxido, fue encarada por L.H. Sternbach y

E. Reader en 1957, a través de un diseño de síntesis que se ajusta al siguiente análisis

retrosintético.

Análisis retrosintético:

N

NCl

N

H

OH

Cl

NH

N+

Cl

NH

ClO

-

N

N+

Cl

Cl

O-

NH2CH3

+

NH2

NCl OH

Cl

O

Cl

+NH2

ClO

NH2OH

+

Clordiacepóxido

N

N+

Cl

N

H

O-

[email protected]

Síntesis del Clordiacepóxido:

En la etapa 3, la metilamina, ataca preferentemente a la imina y no así al cloruro. Sin embargo si la amina es terciaria, ocurrirá lo contrario

N

N+

Cl

N

H

O-

N

NCl

N

H

OH

Cl

NH

N+

Cl

NH

ClO

-

N

N+

Cl

Cl

O-

NH2 CH3

NH2

NCl OH

Cl

O

Cl

NH2

ClO NH2

OH

Clordiacepóxido

NH

NCl

N+

H

OH

Cl

[email protected]

2.2.1.5. Síntesis del Pinacepam. El Pinacepam7, es un medicamento de la familia de las

benzodiacepinas, de acción intermedia, posee propiedades ansiolíticas, anticonvulsivantes,

sedantes y relajantes musculares, difiere de otras benzodiacepinas en que tiene un grupo

7 http://en.wikipedia.org/wiki/Pinazepam

Page 15: Síntesis de  hipnóticos y sedantes

W. Rivera M. [email protected] UATF

15

propargilo en la posición N-1 de la estructura de benzodiacepina. Es menos tóxico que el

diazepam y en estudios en animales, se ha observado sus propiedades ansiolíticas y anti-

agitación con limitadas propiedades hipnóticas.

En los seres humanos el pinacepam actúa como un agente ansiolítico puro que no poseen

en ningún grado significativo las otras características farmacológicas de las

benzodiacepinas, por lo que es más adecuado que otras benzodiacepinas para un uso

prolongado.

Análisis retrosintético:

NH COOEt

NCl

NH

Cl O

COOEt

NH2

+

NH

Cl

O

O

O

NH

Cl

O

ONH

Cl

OO

Cl

+

Pinacepam

NH2

Cl

O

Cl

+O

OH

O

OH

Cl

Cl

O

OH

N

NCl

O

[email protected]

Síntesis del Pinacepam:

N

NCl

ONH COOEt

NCl

NH

Cl O

COOEt

NH2

NH

Cl

O

O

O

NH

Cl

O

O

NH

Cl

O

Pinacepam

NH2

Cl

O

Cl

O

OH

O

OH

Cl

Cl

O

OH

2 eq Cl2

P4

1) KOH

EtOH

2) H3O+

SOCl2

PhCOCl

AlCl3

OHOH

H+

1) NaBH4/BF3 Et2O

2) H3O+

[email protected]

2.2.1.6 Síntesis del Clotiacepam (1971). El Clotiacepam8 (comercializado bajo la marca

Clozan, Distensan, Trecalmo, Rize, Rizen y Veratran) es un fármaco tienodiacepínico. La

molécula clotiacepam difiere de la mayoría de las otras benzodiacepinas en que el anillo de

8 http://en.wikipedia.org/wiki/Clotiacepam

Page 16: Síntesis de  hipnóticos y sedantes

W. Rivera M. [email protected] UATF

16

benceno ha sido sustituido por un anillo de tiofeno. Posee propiedades ansiolíticas,

relajantes del músculo esquelético, anticonvulsivantes y sedantes.

El Clotiacepam se ha ensayado y se ha encontrado ser eficaz en el tratamiento a corto

plazo de la ansiedad. Clotiacepam también se utiliza como medicación previa en cirugía

menor en Francia y Japón, donde el fármaco está disponible comercialmente bajo los

nombres de marca Veratran y Rize, respectivamente.

El Clotiacepam tiene relativamente una corta vida media de eliminación y es menos

propenso a la acumulación después de la dosificación repetida en comparación con

agentes de acción más prolongada de benzodiacepina.

Análisis retrosintético:

Clotiacepam

NH

N

COOEtS

Cl

NHS

Cl

ONH2

COOEt

+

S

Cl

O

Cl

NH2+

S

O

Cl

OH

Cl

+

S

O

Cl

EtO

S

O

O

EtO

O

O

EtO

O OEt

P2S5 +COOEt

COOEt

O

Cl

+

N

N

S O

Cl

[email protected]

Síntesis del Clotiacepam:

N

N

S O

Cl

Clotiacepam

NH

N

COOEtS

Cl

NHS

Cl

ONH2

COOEt

S

Cl

O

Cl

NH2

S

O

Cl

OH

Cl

SO3H

S

O

Cl

EtO

S

O

O

EtO

O

O

EtO

O OEt

P2S

5COOEt

COOEtO

Cl

1) EtONa/EtOH

2)

POCl3

H3O+

NaHCO3

[email protected]

1)

2) H 2SO4 diluido

2.2.1.7. Síntesis del Fluracepam (1964). El Fluracepam, comercializado bajo las marcas

Dalmane y Dalmadorm, es un fármaco derivado de las benzodiacepinas, posee

propiedades ansiolíticas, anticonvulsivantes, sedantes y relajantes musculares.

Page 17: Síntesis de  hipnóticos y sedantes

W. Rivera M. [email protected] UATF

17

Tiene una vida media muy larga (40-250 horas), que puede permanecer en el torrente

sanguíneo durante un máximo de cuatro días, por lo tanto, fluracepam no es adecuado

como un medicamento para dormir para algunos individuos debido a la sedación al día

siguiente.

Análisis retrosintético:

Fluracepam

N

NH

NEt2

Cl

O

F

N

NEt2

Cl

O

F

NH2

OH

N

NEt2

Cl

O

F

OH

N

O

O

NH

NEt2

Cl

F

OH

O

N

O

O

Cl

+

+NH

O

O

NH

NEt2

Cl

F

O

OO

OH

Br

O

N

O

O

OH

CH3COOH

+

NEt2

O

OH

O

OH

Br

HNEt2+

NH

Cl

O

NEt2

COOH

F

NH2

F

NH

O

NEt2

+

N

N

NEt2

Cl

O

F [email protected]

Síntesis del Fluracepam:

N

N

NEt2

Cl

O

F

Fluracepam

N

NH

NEt2

Cl

O

F

N

NEt2

Cl

O

F

NH2

OH

N

NEt2

Cl

O

F

OH

N

O

O

NH

NEt2

Cl

F

OH

O

N

O

O

Cl

NH

NEt2

Cl

F

O

O

NEt2

O

OH

O

OH

Br

HNEt2

NH

Cl

O

NEt2

F

O

OH

NH

O

NEt2

PhNH2

NaBH4

EtOH

1) PBr3 DDQ

Cl2

AlCl3

NH2NH2

[email protected]

APA

2) Na 2CO3

Page 18: Síntesis de  hipnóticos y sedantes

W. Rivera M. [email protected] UATF

18

2.2.1.8. Síntesis del Pracepam (1965). El Pracepam es una benzodiacepina desarrollada

en 1965 por la Compañía Farmacéutica Warner-Lambert. Posee propiedades ansiolíticas,

anticonvulsivas, sedantes y relajantes musculares.

En realidad es un profármaco para desmetildiacepam que es un metabolito activo del

pracepam y es responsable de los efectos terapéuticos del pracepam, el mismo se

comercializa como ansiolítico bajo variados nombres comerciales, está indicado para el

tratamiento a corto plazo de la ansiedad.

Análisis retrosintético 1:

Propuesta por I. Pattison y

F.H. McMillan, bajo la

patente U.S 3192199.

Igualmente desarrollada

por Warner-Lambert

Pharmaceutical Company

(1965),

N

Ph

Cl

O

N

O

O

O

O

N

O

O

Cl

+

NH

Ph

Cl

OH

O

O

Cl+

[email protected]

N

N

Cl

O

Ph

NH

Ph

Cl

O

NH2

Ph

Cl

O

NH

Ph

Cl

O

O

Síntesis del Pracepam:

O

N

O

O

Cl

NH

Ph

Cl

OH

O

Cl

+NaH LiAlH4

THF

MnO2

NH2NH2

Pracepam

[email protected]

NH2

Ph

Cl

O

NH

Ph

Cl

O

O

NH

Ph

Cl

O

N

Ph

Cl

O

N

O

O

O

N

N

Ph

Cl

O

Análisis retrosintético 2.

Otra ruta de síntesis, fue desarrollada por el equipo conformado por S. Inaba, T. Hiroháshi, H. Yamamoto y publicado en la Chem, Pharm, Bull, 17, 1263 (1969) y toma en cuenta el siguiente retroanálisis.

N

N

Cl

ONH

N

Cl

O

Cl

+

[email protected]

Pracepam

Page 19: Síntesis de  hipnóticos y sedantes

W. Rivera M. [email protected] UATF

19

2.2.1.9. Síntesis del Camacepam (1976). El camacepam (comercializado bajo las marcas

Albego, Limpidon, y Paxor) es una benzodiacepina psicoactiva que es el éster de dimetil

carbamato de temacepam, un metabolito del diacepam.

Si bien posee propiedades ansiolíticas, anticonvulsivas, relajante muscular e hipnóticos,

se diferencia de otras benzodiacepinas en que sus propiedades ansiolíticas son

particularmente prominentes, pero tiene propiedades anticonvulsivantes, hipnóticos y

relajantes musculares esqueléticos, relativamente limitadas. En comparación con otras

benzodiacepinas, se ha reducido efectos secundarios tales como deterioro de la

cognición, los tiempos de reacción y coordinación, que lo hace más adecuado como un

ansiolítico

Análisis retrosintético:

N

NCl

Ph

O

OCOOPh +

NH

NCl

Ph

O

OAc

NH

N+

Cl

Ph

O

O-

N

N+

Cl

Ph

NHCH3

O-

N

N+

Ph

Cl

O-

Cl

NH2

N

Ph

OHCl

ClO

Cl

NH2

Ph

ClO

NH2OH

NHCOCH3

Cl Ph

OClNH2

++

+

[email protected]

ClOPh

O

N

NCl

Ph

O

OH

NH

NCl

Ph

O

OH

N

NCl

Ph

O

OCON(Me)2

Síntesis del Camacepam:

N

NCl

Ph

O

OCON(Me)2

N

NCl

Ph

O

OCOOPh

N

NCl

Ph

O

OH

NH

NCl

Ph

O

OAc

NH

N+

Cl

Ph

O

O-

NH

NCl

Ph

O

OH

N

N+

Ph

Cl

O-

Cl

NH2

N

Ph

OHCl

Cl

O

Cl

NH2

O

Cl

Ph

NH2 OH

NHCOCH3

Cl

NH2

Camacepam

[email protected]

1) PhCOCl

N

N+

Cl

Ph

NHCH3

O-

CH3NH2

NH

N+

Cl

Ph

NHCH3

O-

PhOCOCl

1) Ac2O

2) Cl2/AlCl32) H3O

+

H3O+

Ac2O

EtONa

CH3I

H3O+

HN(Me)2

Page 20: Síntesis de  hipnóticos y sedantes

W. Rivera M. [email protected] UATF

20

2.2.1.10. Síntesis del Flumacenil (1976). El flumacenil (también conocido como flumazenilo

o flumazepil, comercializado con los nombres Anexate, Lanexat, Mazicon, Romazicon) es

un antagonista GABA disponible únicamente en inyectable y el único antagonista del

receptor de las benzodiacepinas disponible actualmente en el mercado.

Fue introducido por primera vez en 1987 por Hoffmann-La Roche con el nombre comercial

Anexate, y aprobado por la FDA el 20 de diciembre de 1991. Hace algunos años se

desarrolló una preparación oral, pero por su baja biodisponibilidad se la abandonó.

El flumacenil es beneficioso para los pacientes con excesiva somnolencia después de

utilizar benzodiacepinas para diagnóstico o procedimientos terapéuticos. Se utiliza como

antídoto en el tratamiento de la sobredosis por benzodiacepinas.

Análisis retrosintético:

NH

N

O

F

O

CH N+

COOEt

flumacenil

NH

N

O

F

CH N+

COOEt+

NH2

N

COOEt

O

F

NH2

O

F

ClNH

COOEt

+

N

COOEt

NH2

COOEt

+NHCOCH3

F

O

Cl

Cl

NHCOCH3

O2N

NH2

[email protected]

N

N

O

F

N

COOEt

Síntesis del Flumacenil:

N

N

O

F

N

COOEt

NH

N

O

F

O

CH N+

COOEt

flumacenil

NH

N

O

F

CH N+

COOEt

NH2

N

COOEt

O

F

NH

COOEt

O

Cl

Cl

NH2

[email protected]

1) Ac2O

2) HNO3/H2SO4

3) Fe/HCl

4) NaNO2/HCl

NHCOCH3

N2

+Cl

-

1) NaBF4

2)

NH2

F

Cl

O

3) H3O+

Page 21: Síntesis de  hipnóticos y sedantes

W. Rivera M. [email protected] UATF

21

2.2.1.11. Síntesis del Medacepam. El Medacepam es un fármaco benzodiacepínico, posee

propiedades ansiolíticas, anticonvulsivas, sedantes y relajantes musculares y se ha

comercializado como: Nobrium, Rudotel, Raporan, Ansilan. El medacepam es un

medicamento de acción larga. La vida media del medacepam es de 36 a 200 horas.

Análisis retrosintético:

N

NH

ClO

N

NH2

Cl

OCl

+

NH

Cl

NH

+NH

NH2

Medacepam

[email protected]

N

N

Cl

Síntesis del Medacepam:

N

NH

ClO

N

NH2

ClO

Cl

NH

Cl

NH

+

NHNH2

Medacepam

[email protected]

N

N

Cl

1) HCHO

2) NaBH(CN)3

Cl2

AlCl3

POCl3

2.2.2. Síntesis de benzodiacepinas de eliminación plasmática intermedia.

2.2.2.1. Síntesis del Clonacepam (1967). El clonazepam (distribuido por Roche bajo las

marcas Klonopin en los Estados Unidos, Rivotril y en el resto de América, Europa, India y

Australia, Rivatril en Finlandia y en Chile llamado "Ravotril"), es un fármaco de tipo

benzodiacepínico, con acción depresora del sistema nervioso central, y propiedades

ansiolíticas y anticonvulsivantes. El clonazepam es de vida media intermedia, fluctuando

entre 30 y 40 Hs. Su unión a las proteínas es alta; se metaboliza en el hígado y se excreta

por vía renal.

Análisis retrosintético:

NH

NH

O2N

O

Cl

O

NH

NH2

O2N

O

Cl

O

Cl+

Cl

NH2

O2NNH2

OCl

+

NH2

OEtO

NHCOCH3

Br

OEtOO

EtO

Clonacepam

[email protected]

NH

N

O2N

O

Cl

Page 22: Síntesis de  hipnóticos y sedantes

W. Rivera M. [email protected] UATF

22

Síntesis del Clonacepam:

NH

NH

O2N

O

Cl

O

NH

NH2

O2N

O

Cl

O

Cl

NH2

O2N

NH2

OCl

NHCOCH3

Clonacepam

[email protected]

NH

N

O2N

O

Cl

1) HNO 3/H2SO4

2) H3O+

POCl3

2.2.2.2. Síntesis del Flunitracepam (1970). El flunitracepam es un fármaco hipnótico de La

Roche Pharmaceutical, creado por Víctor Alvites. Es de la familia de las benzodiacepinas,

como clordiacepóxido, alprazolam y diacepam.

El flunitracepam es un principio activo bastante potente utilizado como hipnótico; se

sintetizó en 1970 por Roche y es usado hospitalariamente como sedante quirúrgico.

Ansiolítico benzodiacepínico de acción intermedia.

Actúa incrementando la actividad del ácido gamma- aminobutírico (GABA), un

neurotransmisor inhibidor que se encuentra en el cerebro, al facilitar su unión con el

receptor GABAérgico. Posee actividad hipnótica, anticonvulsivante, sedante, relajante

muscular y amnésica. Su semivida de eliminación es de 19-22 h.

Análisis retrosintético:

N

NH2

O2N

O

F

O

N

ClO2N

O

F

O

NH

O2N

F

O Cl

OCl

+

N

O2N

F

O

NH2

O2N

F

O

NHCOCH3

O2N

F

O

NHCOCH3

O2NF

O

Cl

+ F

NHCOCH3 NH2

Flunitracepam

[email protected]

N

N

O2N

O

F

Page 23: Síntesis de  hipnóticos y sedantes

W. Rivera M. [email protected] UATF

23

Síntesis del Flunitracepam:

N

NH2

O2N

O

F

O

N

ClO2N

O

F

O

NH

O2N

F

O

Cl

OCl

N

O2N

F

O

NH2

O2N

F

O

NHCOCH3

O2N

F

O

Cl

NH2

Flunitracepam

[email protected]

N

N

O2N

O

F

1) Ac2O

2) HNO3H2SO4

1)

2) H3O+

HCHO

NaBH(CN)3

H+

NH4Cl

2.2.2.3. Síntesis del Nitracepam.

El Nitracepam es un tipo de medicamento de las benzodiacepinas, que

tiene propiedades hipnóticas, usado en el tratamiento de insomnio moderado

a severo, también tiene propiedades sedantes, así como ansiolíticas,

amnésicas, anticonvulsivantes, y relajantes.

Su síntesis puede encararse por cualquiera de las estrategias descritas para

el 5-fenil-1,3-dihidro-2H-1,4-benzodiacepin-2-ona

NH

N

O2N

O

Nitracepam

2.2.2.4. Síntesis del Bromacepam (1965).

El bromacepam es un fármaco benzodiacepínico utilizado en medicina

por sus efectos ansiolíticos y relajantes del músculo esquelético. Es un

medicamento que puede provocar drogodependencia, por lo que la

automedicación puede generar graves problemas de dependencia física y

psicológica. Su síntesis puede encararse por cualquiera de las estrategias

descritas para el 5-fenil-1,3-dihidro-2H-1,4-benzodiacepin-2-ona

NH

N

Br

O

Bromacepam

2.2.3. Síntesis de benzodiacepinas de eliminación plasmática corta: 5-20 h.

2.2.3.1. Síntesis del Loracepam (1963). El loracepam pertenece al grupo de las

benzodiacepinas de alta potencia que tiene las cinco propiedades intrínsecas de este

conjunto: ansiolítico, amnésico, sedante e hipnótico, anticonvulsivo y relajante muscular.

Está indicado para el manejo del trastorno de ansiedad y para el alivio a corto o largo

plazo de los síntomas de esta enfermedad, lamentablemente su uso prolongado puede

producir dependencia física y psicológica.

El loracepam también se utiliza para tratar el síndrome del cólon irritable, la epilepsia y el

insomnio. También está indicado en el tratamiento de las náuseas y los vómitos

provocados por el tratamiento del cáncer o la agitación provocada por la abstinencia del

alcohol.

Page 24: Síntesis de  hipnóticos y sedantes

W. Rivera M. [email protected] UATF

24

Análisis retrosintético:

NH

N

Cl

O

Cl

OMe

NH

N

Cl

O

Cl

OMe

COOMe

NH

N

Cl

O

Cl

Br

COOMe

NH

N

Cl

O

Cl

COOMe

NH2

N

Cl

Cl

COOMe

COOMe

NH2

Cl

Cl

O

NH2

COOMe

COOMe+

NH2

Cl

ClO

OH+

IGF AGF

IGF

AGFRGF

C - N

[email protected]

NH

N

Cl

O

Cl

OH

Síntesis del Loracepam:

NH

N

Cl

O

Cl

COOMe

NH2

N

Cl

Cl

COOMe

COOMe

NH2

Cl

Cl

O

NH2

COOMe

COOMe

NH2

Cl

ClO

OH

Loracepam

[email protected]

1) NaOH 2)H+

3) Calor (-CO2)

4) MetOH/H+

Br2/P4

NH

N

Cl

O

Cl

COOMe

BrCH3OH

Na2CO3

NH

N

Cl

O

Cl

COOMe

OCH3

NH

N

Cl

O

Cl

OCH3

1) H3O+

2) calor

BBr3

NH

N

Cl

O

Cl

OH

1) Ac2O

2)

3) H3O+

2.2.3.2. Síntesis del Oxacepam (1963). El oxacepam, 3-hidroxibenzodiazepina, es un

fármaco de acción corta a intermedia, utilizado extensamente desde la década de 1960

para el tratamiento de la ansiedad, insomnio y en el control de los síntomas de abstinencia

de alcohol. Se trata de un metabolito de diacepam, pracepam y temacepam.

El oxacepam tiene moderadas propiedades amnésicas, ansiolíticas, anticonvulsivantes,

hipnóticas, sedantes y relajantes musculares en comparación con otras benzodiacepinas.

Es una benzodiacepina de acción intermedia con un inicio de acción lenta, por lo que se

prescribe generalmente a los individuos que tienen dificultad para mantener el sueño, en

lugar de quedarse dormido. Es comúnmente prescrita para los trastornos de ansiedad

asociados con la tensión, la irritabilidad y agitación. También se prescribe para las drogas y

la abstinencia de alcohol y la ansiedad asociada a la depresión .

Page 25: Síntesis de  hipnóticos y sedantes

W. Rivera M. [email protected] UATF

25

Análisis retrosintético: NH

N+

Cl

O

O-

Cl

N

N+

NHCH3

O-

Cl

N

N+

CH2Cl

O-

Cl

NH2

NOH

Cl

Cl

O

+Cl

NH2

O + NH2OH

Oxacepam

[email protected]

NH

NCl

O

OCOCH3

Síntesis del

Oxacepam:

NH

NCl

O

OCOCH3

NH

N+

Cl

O

O-

Cl

N

N+

NHCH3

O-

Cl

N

N+

CH2Cl

O-

Cl

NH2

NOH

Cl

Cl

O

Cl

NH2

ONH2OHNH2COCH3 Cl2

AlCl3

NH2COCH3

Cl

PhCOOH

H3PO4

2) H3O+

CH3NH21) Ac2O

2) HCl

Ac2O

Oxacepam

[email protected]

2.2.3.3. Síntesis del Alprazolam (1970). El alprazolam es un fármaco puesto a la venta

desde 1980 que actúa sobre los estados de ansiedad y es especialmente eficaz en crisis

de angustia como la agorafobia, el luto, etc.; pertenece a las benzodiacepinas, actúa

disminuyendo la excitación del cerebro.

Análisis retrosintético:

N

O

Cl

N

N

Br

Ph

N

O

Cl

N

N

Ph

CHO Cl

N

Ph

N

N

Cl

N

Ph

NH2

NH

Cl

N

Ph

Cl

Cl

NH

Ph

O

Cl

NH

Ph

O

OH

Cl

NH

Ph

O

O Cl

NH2

Ph

O

O

Cl

+

Ph

O

O

EtO

Ph

O

OEtO

OEt

[email protected]

N

N

Cl

N

N

Ph

+

Page 26: Síntesis de  hipnóticos y sedantes

W. Rivera M. [email protected] UATF

26

Además tiene cualidades antidepresivas, ya que es una triazolobenzodiacepina, su estructura

se parece a la de los antidepresivos tricíclicos por el anillo triazol agregado; tiene propiedades

sedantes-hipnóticas y anticonvulsivas, pero el efecto más notable es el ansiolítico.

Sus efectos son 10 veces más potentes que el diacepam pero con una vida media de

eliminación más corta. Está indicado en el tratamiento de la ansiedad (neurosis de ansiedad),

transtornos de pánico, de ansiedad con síntomas de depresión y crisis de angustia y

ocasionalmente para los ataques convulsivos.

Síntesis del Alprazolam:

Cl

N

Ph

N

N

Cl

N

Ph

NH2

NH

Cl

N

Ph

Cl

Cl

NH

Ph

O

Cl

NH

Ph

O

OH

Cl

NH

Ph

O

O

Cl

NH2

Ph

O

O

Cl

Alprazolam

[email protected]

N

N

Cl

N

N

Ph

AlCl3 HF

POCl3

NH2NH2

H2O,

CH3C(OMe)3

p - xi leno

NaIO4

ClCHO

N

Ph

N

N

O

Cl

N

Ph

N

N

O

OH

B10H14

H2, THF

PBr3

CHCl3Cl

N

Ph

N

N

O

Br

NH3, THF

calor seco

Retrosíntesis alternativa:

N

N

Cl

N

N

PhNH

N

Cl

Ph

O

NH

NH2O

+

O

Cl NH2

NH2+

NH2

ClNH

Ph

OCl

O+

Ph

O

NH2

OEtO

+Alprazolam

[email protected]

2.2.3.4. Síntesis del Lormetacepam. El Lormetacepam es un ansiolítico benzodiacepínico

de acción corta. Actúa incrementando la actividad del ácido gamma-aminobutírico (GABA),

un neurotransmisor inhibidor que se encuentra en el cerebro, al facilitar su unión con el

receptor GABA-érgico. Posee actividad hipnótica, ansiolítica, anticonvulsiva, sedante,

amnésica y relajante muscular. Se comercializa bajo las marcas Noctamid y Loramet

Se emplea para el tratamiento de corta duración del insomnio de moderado a severo, y

para inducir el sueño en periodos pre y postoperatorios.

Como toda benzodiacepina puede generar diversos efectos secundarios: Somnolencia,

aumento paradójico de la agresividad, sensación de mareo, confusión, debilidad muscular,

Page 27: Síntesis de  hipnóticos y sedantes

W. Rivera M. [email protected] UATF

27

ataxia (especialmente en ancianos), amnesia anterógrada, cefalea, vértigo, hipotensión,

cambios en la salivación, transtornos gastrointestinales, trastornos visuales, disartria,

temblor, alteraciones en la libido, incontinencia, retención urinaria, transtornos de la sangre

e ictericia, reacciones en la piel y dependencia.

Análisis retrosintético:

[email protected]

N

N

Cl

Cl

O

OMe

N

N

Cl

Cl

O

OMe

COOEt

N

N

Cl

Cl

O

Br

COOEt

N

N

Cl

Cl

O

COOEt

NH

N

Cl

Cl

COOEt

COOEt

NH

Cl

Cl

O

NH2

EtOOC COOEt

+NH

Cl Cl

O

Cl

+

N

N

Cl

Cl

O

OH

Síntesis del

Lormetacepam:

Lormetacepam

[email protected]

N

N

Cl

Cl

O

OMe

N

N

Cl

Cl

O

COOEt

Br

N

N

Cl

Cl

O

COOEt

NH

N

Cl

Cl

COOEt

COOEt

NH

Cl

Cl

ONH2

EtOOC COOEt

NH

Cl

Cl

O

Cl

Br2

CHCl3CH3OH

Na2CO3

N

N

Cl

Cl

O

COOEt

OCH3

1) NaOH 2) H+

3) Calor

BBr3

N

N

Cl

Cl

O

OH

Page 28: Síntesis de  hipnóticos y sedantes

W. Rivera M. [email protected] UATF

28

2.2.3.5. Síntesis del tetracepam. El Tetracepam (Clinoxan, Myolastan, Miolastan, Musaril,

Relaxam) es una benzodiacepina que actúa como ansiolítico y relajante muscular. En

algunos países de Europa como Francia, Austria y Alemania es utilizado para tratar

desordenes de ansiedad como los ataques de pánico. En algunos casos raros es utilizado

para tratar depresiones, síndromes premenstruales o agorafobias. El tetracepam tiene un

pequeño efecto sedativo en dosis bajas produciendo relajación muscular y control de la

ansiedad. Es frecuentemente utilizado para tratar contracturas e hipertonía muscular.

Análisis retrosintético:

[email protected]

N

NCl

O

ClN

NOH

ClN

O

NH2

OH

+

Cl

O

NO2

O

O

Cl

O

O

O

EtO

NO2

++

Cl

O

EtO

O

OH

OHCl

COOH

O

Cl

CH3

O

Cl

CH3

OCl

+

Síntesis del

Tetracepam:

[email protected]

Tetracepam

ClN

NOH

ClN

OCl

O

NO2

O

O

Cl

O

O

O

EtO

NO2

Cl

O

EtO

OOH OH

Cl

COOH

O

Cl

CH3

OCl

CH3O Cl OCl

POCl3Pd - Au - Al2O3

Et3N, CO

H+

EtONa

EtOH

Fe

HCl NH2OH

Cl

O

O

NH2

H2SO4

N

NCl

O calor

Page 29: Síntesis de  hipnóticos y sedantes

W. Rivera M. [email protected] UATF

29

2.2.3.6. Síntesis del Demoxepam. El demoxepam es un fármaco benzodiacepínico. Se trata

de un metabolito de clordiacepóxido y tiene propiedades anticonvulsivantes y

presumiblemente otras propiedades características de las benzodiacepinas.

Análisis retrosintético:

[email protected]

Demoxepam

Cl

OH

N

N+

Ph

CH2Cl

O-

+Cl

Cl

O

NH2OH

+

Cl

OBn

NHCOCH3

Ph

OCl

+

Cl

OBn

NH2

Cl

OBn

NO2

Cl

OH

NO2

Cl

Cl

NO2

Cl

Cl

Cl-N2

+

N2

+Cl

-

NH2

NH2

O2N

NO2

N

N+

Cl

Ph

NHCH3OH

O- Cl

OH

NH2

N

Ph

OH

Cl

OH

NH2

Ph

OCl

OH

NHCOCH3

Ph

OCl

OBn

NHCOCH3

Ph

O

NH

N+

Cl

Ph

O

O-

OH

Síntesis del Demoxepam:

[email protected]

Demoxepam

Cl

OH

N

N+

Ph

CH2Cl

O-

Cl

Cl

O

NH2OH

Cl

OBn

NHCOCH3CH3

OCl

Cl

OBn

NH2

Cl

OBn

NO2

Cl

OH

NO2

Cl

Cl

N

N+

Cl

Ph

NHCH3OH

O-Cl

OH

NH2

N

Ph

OH

Cl

OH

NHCOCH3

Ph

OCl

OBn

NHCOCH3

Ph

O

1) HNO3H2SO4

2) KOH

1) NaH

2) BnCl

Fe

HCl PhCOCl

Cl

OH

NHCOCH3

Ph

O

Ni

Raney

PhCOCl

Cl

OH

NH2

Ph

O

H3O+

CH3NH2

2.2.3.7. Síntesis del Loprazolam (1976). El Loprazolam, es un fármaco que contiene las

estructuras del imidazol y benzodiacepina. Posee propiedades ansiolíticas,

anticonvulsivantes, sedantes y relajantes musculares esqueléticos. Es comercializado para

el tratamiento a corto plazo del insomnio moderadamente grave.

Page 30: Síntesis de  hipnóticos y sedantes

W. Rivera M. [email protected] UATF

30

Análisis retrosintético:

N

NO2N

Cl

N

O

NNH

[email protected]

N

NO2N

Cl

N

O

NNEtO

EtO+

NNO

H

NH

NO2N

Cl

O

NH2

O

OEt

+

NH2

O2N

Cl

ONH2

OEtO

+NHCOCH3

O2NCl

OCl

+

Loprazolam

NH2

Síntesis del Loprazolam:

N

N

NO2

ClN

O

N

N

H

[email protected]

N

NO2N

Cl

N

O

NNEtO

EtO

NH

NO2N

Cl

O

NH2

O

OEt

NH2

O2N

Cl

O

NH2

OEtO

Cl

OCl

Loprazolam

NH2 1) Ac2O/HAc

2) HNO3 conc

NHCOCH3

O2N

1)

2) H3O+

2.2.4. Síntesis de Benzodiacepinas de eliminación plasmática ultracorta

2.2.4.1. Síntesis del Brotizolam (1978). El Brotizolam9 comercializado bajo el nombre

Lendormin es un sedante - hipnótico tienodiacepinico. Posee propiedades ansiolíticas,

anticonvulsivas, hipnóticas, sedantes y relajantes musculares. Y se considera que es

similar en efecto a las benzodiacepinas de acción corta tales como triazolam . Se utiliza en

el tratamiento a corto plazo del insomnio grave o debilitante .

El brotizolam es una droga extremadamente potente y fue desarrollado por un equipo

dirigido por T Nishiyama, mientras trabajaba para Takeda Chemical Industries en 1976 en

Japón. Brotizolam no está aprobado para su venta en el Reino Unido, Estados Unidos o

Canadá. Está aprobado para su venta en los Países Bajos, Alemania, Austria, Portugal,

Israel, Italia y Japón.

9 Wikipedia: Brotizolam

Page 31: Síntesis de  hipnóticos y sedantes

W. Rivera M. [email protected] UATF

31

Análisis retrosintético:

[email protected]

Brotizolam

S NH

N

Br

Cl

O

NH

NH2O

+O

OEtNH2

NH2+

S NH2Br

Cl

O

+

S NH2OH

Cl

O

SH

CHO

OH

N

Cl

O

Cl

O

Br

KCN

Cl

O

Cl

O

HO3S

Cl

+

S N

N

Br

Cl

N

N

Síntesis del Brotizolam:

[email protected]

Brotizolam

S NH

N

Br

Cl

ONH

NH2O

S NH2Br

Cl

O

S NH2OH

Cl

O

SH

CHO

OH

N

Cl

O

Cl

O

Br

KCN

Cl

O

Cl

O

HO3S

Cl

S N

N

Br

Cl

N

N

1) H2SO4

2) CH3COCl/AlCl3

H2SO4 (1:1) Br2

CH3COOH H2O

PBr3

EtO

NH2

O

2.2.4.2. Síntesis del Midazolam (1976). El midazolam es una benzodiacepina de semivida

corta utilizada como ansiolítico o en procesos ligeramente dolorosos. Se utiliza sobre todo

por vía intravenosa pero se puede dar por vía intranasal, rectal, oral o intramuscular. Es un

poderoso ansiolítico, anestésico, hipnótico, anticonvulsivante, relajante muscular y tiene

propiedades sedativas. Gracias a sus propiedades es frecuentemente usado en

procedimientos dolorosos cortos, como la extracción dental o la reducción de fracturas. El

Midazolam fue sintetizado por primera vez en 1976 por Fryer and Walser.

Análisis retrosintético:

[email protected]

Midazolam

N

N

N

Cl

F

N

N

NO2

Cl

F

O

NH

N

NO2

Cl

F

OEt

EtOOEt+

NH2

Cl

F

O

NH2

NO2

+NHCOCH3

ClF

OCl

+ OHC

NH2

O2N+

N

N

N

Cl

F

Page 32: Síntesis de  hipnóticos y sedantes

W. Rivera M. [email protected] UATF

32

Síntesis del Midazolam:

[email protected]

Midazolam

N

NN

Cl

F

N

N

NO2

Cl

F

O

NH

N

NO2

Cl

FOEt

EtOOEt

NH2

Cl

F

O NH2

NO2

NHCOCH3

Cl

F

OCl

OHC

NH2

N

NN

Cl

F

DDQ

2.2.4.3. Síntesis del Triazolam (1969). El Triazolam es una benzodiacepina generalmente

utilizada como sedante para el insomnio severo. Al margen de las propiedades hipnóticas

de este fármaco, el mismo tiene otras propiedades farmacológicas que combaten las

convulsiones además del efecto ansiolítico y tiene la función de relajante muscular.

Es generalmente utilizado para combatir el insomnio, pero también puede ser utilizado

como hipnótico y para calmar la ansiedad, los problemas compulsivos-obsesivos y merma

el Sistema Nervioso

Análisis retrosintético:

[email protected]

NH

NCl

Cl

O

NH

NH2O

+O

OEt NH2

NH2+N

H

N

NH

N

Cl

Cl

O

NH2

Cl

Cl

O

NH2

OEtO

+

NHCOCH3

Cl

Cl

OCl

+

N

N

N

N

Cl

Cl

Síntesis del Triazolam:

[email protected]

Triazolam

NH

NCl

Cl

O

NH

NH2O

+O

OEt

NH2

NH2

NH

N

NH

N

Cl

Cl

O

NH2

Cl

Cl

ONH2

O

EtO

NHCOCH3

Cl

Cl

O

Cl

N

N

N

N

Cl

Cl

AlCl3

t-BuOH

Page 33: Síntesis de  hipnóticos y sedantes

W. Rivera M. [email protected] UATF

33

3. Ciclopirrolonas

3.1. Síntesis de la Zopiclona10.(Datolan, Insomnium, Cronus, Foltran, Novidorm Z). La

zopiclona es un hipnótico que pertenece a la familia química de las ciclopirrolonas. Sus

efectos están relacionados con una acción agonista sobre los receptores que forman parte del

complejo receptor Gaba-A, llamados benzodiacepínicos (BZ) que modulan la apertura de los

canales del cloro, produciendo una hiperpolarización celular que disminuye la excitabilidad

neuronal.

Análisis retrosintético:

[email protected]

N

N

N

O

N

Cl

OH

ClN

N

O

+

Cl

O

Cl

NHN+

N

N

N

O

N

Cl

O

N

N

O

O

O

NH2

N

Cl

+

N

N

O

O

OH

OH

N

N

N

N

O

O

NH2

NH2

+

NH2

N

O

O2N

N

OO2N

CHO

COOEt

O2N

CHO

OHC

COOEt

+

Zopiclona

NN

N

O

O

N

N

N

O

Cl

NH3 (l iq)+

Síntesis de la Zopiclona:

[email protected]

N

N

N

O

N

Cl

OH

ClN

N

O

N

N N

O

N

Cl

O

N

N

O

O

O

NH2

N

Cl

N

N

O

O

OH

OH

N

N

N

N

O

ONH2

NH2

NH2

N

O

NO2

N

O

O2N

CHO

COOEt

O2N

CHOOHC

COOEt

Zopiclona

NN

N

O

O

N

N

N

O

Cl

NH3 (liq)Fe

EtOH

1 eq. KBH4/EtOH

CrO3/H+

3.2. Síntesis de la Eszopiclona. (Lunesta, Inductal). La Eszopiclona11 es un hipnótico no

benzodiacepínico perteneciente a la clase de las ciclopirrolonas. No presenta similitud

10

http://www.eutimia.com/psicofarmacos/hipnoticos/zopiclona.htm 11

Wikipedia. Nonbenzodiazepines

Page 34: Síntesis de  hipnóticos y sedantes

W. Rivera M. [email protected] UATF

34

estructural con las benzodiacepinas, los barbitúricos, ni con otros fármacos con propiedades

hipnóticas reconocidas y se desconoce su mecanismo de acción exacto.

Se supone que interactúa con los complejos receptores del ácido gamma amino butírico

(GABA cercanos o acoplados a los receptores benzodiacepínicos.

N

O

O

N

Cl

O

N

N

N

N

N

O

O

N

Cl

O

N

N

N

N

[email protected]

L - Z

quiral

Zopiclona Eszopiclona

3.3. Síntesis del Pagoclone. El Pagoclone es un ansiolítico de la familia de las

ciclopirrolonas, grupo de fármacos recientemente desarrollados y conocidos como las

“nonbenzodiazepines”, y que tienen efectos similares a la mayoría de las benzodiacepinas,

pero con estructuras químicas diferentes.

David Nutt de la Universidad de Bristol ha sugerido pagoclone como posible base desde la

cual hacer una mejor droga social, ya que produce los efectos positivos del alcohol, tales

como la relajación y la sociabilidad, pero también sin causar los efectos negativos, como la

agresividad, amnesia, náuseas, pérdida de coordinación y daño hepático.

Su efecto puede ser rápidamente revertido por la acción de flumazenil, que ya se utiliza como

un antídoto para sobredosis de benzodiacepinas

Análisis retrosintético:

[email protected]

N

ON

O

N

Cl

N

ON

N

Cl

O

O

+

OO OHC

+

NH

O

O

N N ClCl

+COOH

COOH

+ NH3(l iq)

NH

NH

OOEtOOC

NH2NH2

COOEt

(-),(+) Pagoclone

EtOOCNH2

OHC

NH2

CHO

+2

NH2

EtOOC

NH2

COOEt

NH2NH2

O

EtOOC COOEt+

N

ON

O

N

Cl

Page 35: Síntesis de  hipnóticos y sedantes

W. Rivera M. [email protected] UATF

35

Síntesis del Pagoclone:

[email protected]

N

ON

O

N

Cl

N

ON

N

Cl

O

O

NH

O

O

N N ClCl

COOH

COOH

NH3(l iq)

NH

NH

OO

EtOOC

NH2NH2

COOEt

(-),(+) Pagoclone

EtOOC

NH2

OHC

NH2

CHO

2

NH2

EtOOC

NH2

COOEt

NH2NH2

OEtOOC COOEt

N

ON

O

N

Cl

EtONa/EtOH

DIBAL-H

Tolueno

NaH

1 eq. POCl3

CrO3/H+

4. Imidazopiridinas

Estos fármacos son derivados imidazopiridímicos que se utilizan como agentes hipnóticos y

ansiolíticos. Ambos se unen al CMRGB, el zolpidem a los receptores omega1 y el alpidem a los

receptores omega1/omega2. No tienen efecto relajante muscular a las dosis terapéuticas.

Ambos fármacos se absorben rápidamente por vía oral, se unen en un porcentaje elevado a las

proteínas plasmáticas y se metabolizan a nivel hepático.

Los datos sobre casos de intoxicación son muy limitados. Se han descrito algunos casos de

muerte en intoxicaciones por Zolpidem junto con otros fármacos depresores del sistema nervioso

central. El tratamiento de la intoxicación por estos fármacos es de soporte, se recomienda la

administración de carbón activado. Y el flumazenil parece revertir los efectos de ambos fármacos.

4.1. Síntesis del Zolpidem12. (Ambien, Dalparan, Somit, Stilnox, Durnit). El zolpidem es un

ligando de los receptores benzodiacepínicos no relacionado estructuralmente a las

benzodiacepinas, del que se ha informado que es un potente hipnótico tanto en los animales

como en el hombre. A diferencia de otros ligandos de los receptores benzodiacepínicos, el

perfil farmacológico del zolpidem es dominado por los efectos sedativo-hipnóticos con débiles

propiedades anticonvulsivantes y miorrelajantes.

Aunque el zolpidem produce muchos efectos farmacológicos en común con las

benzodiacepinas, el perfil farmacológico global del compuesto difiere sustancialmente de los

hipnóticos benzodiacepínicos (midazolam, triazolam y flunitrazepam). Diversos efectos

farmacológicos del zolpidem (sedativo, anticonflicto, anticonvulsivante y miorrelajante) son

antagonizados por los antagonistas benzodiacepínicos.

12

http://www.eutimia.com/psicofarmacos/hipnoticos/zolpidem.htm

Page 36: Síntesis de  hipnóticos y sedantes

W. Rivera M. [email protected] UATF

36

Análisis retrosintético:

[email protected]

N

N

O

Cl

NH

+

N

N

O

OH

N

N

NC

NH

N

CNO

NH

O NH2

CNO

+

NH2

BrO

NH2

O

O2N

O

COOEt

NH2

COOEt

NO2

O2N

O

OEt

+

COOEt NO2

CHO+

NO2

COOEt

NO2

COOEt

O+

Zolpidem

N

N

N

O

Síntesis del Zolpidem:

[email protected]

N

N

O

Cl

N

N

O

OH

N

NCN

NH

N

CNO

NH

O

NH2

CNO

NH2

O

O2N

O

COOEt

NH2

COOEt

NO2

COOEt

NO2

CHO

Zolpidem

N

N N

O

Fe

EtOH

Fe

HCl

Br2

CH3COOH

KCN

H2O

NaH

H3O+

SOCl2NHMe 2

4.2. Síntesis del Alpidem (ananxyl). El Alpidem es un fármaco ansiolítico de la familia de las

imidazopiridinas, relacionado con el zolpidem, medicamento más bien conocido para dormir. A

diferencia del zolpidem sin embargo, el alpidem no produce efectos sedantes en dosis

normales, y en su lugar se utiliza específicamente para el tratamiento de la ansiedad.

Alpidem fue desarrollado por Synthélabo (ahora parte de Sanofi-Aventis). Fue aprobado para

su comercialización en Francia en 1991. Ensayo clínico para obtener la aprobación FDA de los

EE.UU. fueron detenidos en 1992 y la droga nunca recibió aprobación de la FDA.

Fue retirado del mercado francés en 1994 y no está aprobado para su comercialización en

todo el mundo.

Alpidem se sabe que actúa selectivamente sobre el subtipo de receptor α3 y en menor medida

en el subtipo α1, del receptor de benzodiacepina. Sin embargo, la estructura química del

alpidem no está relacionada con la de las benzodiacepinas.

Page 37: Síntesis de  hipnóticos y sedantes

W. Rivera M. [email protected] UATF

37

Análisis retrosintético:

Alpidem

N

N

Cl

Cl

O

OEt

NH

+

N

NH2

CHO

+

NH

N

Cl

Cl

COOEt

O

NH

Cl

ONH2

Cl

COOEt

O+

O2N

Cl

COOEt

O

COOEt

NH2Cl

COOEt

NH2O

COOEt

Br

O

COOEt

O

COOEt

CHO

O

+ O2N

Cl

O

OEt

COOEt+

O2N

ClO

OEt

OEt

+

N

N

Cl

Cl

N

O

[email protected]

Síntesis del Alpidem:

Alpidem

N

N

Cl

Cl

O

OEt

NH

NH

N

Cl

Cl

COOEt

O

NH

Cl

O

NH2

Cl

COOEt

O

O2N

Cl

COOEt

O

COOEt

NH2Cl

COOEt

NH2O

COOEt

Br

O

COOEt

O

O2N

Cl

O

OEt

COOEt

O2N

Cl

O

OEt

OEt

N

N

Cl

Cl

N

O

[email protected]

EtONa/EtOHEtONa/EtOH

Fe

EtOH

Br2

HAc

5. Pirazolopirimidinas

5.1. Síntesis del Zaleplon. (Sonata, Hegon, Hipnodem). El zaleplon13 es un fármaco análogo

de las benzodiacepinas derivado de la 4-cianopirazolo[1,5-a]5-benzopirimidina utilizado bajo el

nombre comercial de Sonata y que se utiliza casi exclusivamente para el tratamiento del

insomnio de manera puntual.

El zaleplon es un agente hipnótico que parece actuar como agonista de los receptores

benzodiacepínicos BZ1 que controlan la apertura/cierre del canal iónico de entrada de Cl-,

integrado con el receptor GABA. La acción sobre este receptor es capaz de modular el

13

http://es.wikipedia.org/wiki/Zaleplon

Page 38: Síntesis de  hipnóticos y sedantes

W. Rivera M. [email protected] UATF

38

funcionamiento de este complejo, potenciando la acción del GABA. Como Compuesto análogo

a las benzodiacepinas guarda una estrecha relación farmacológica con zopiclona y zolpidem,

y en menor medida con las mismas benzodiacepinas.

Análisis retrosintético:

CHO

N

O

O

NH

NH2

N

CN

Zaleplón

NH2

NH2

MeOCN

NH

COOEt

N

O

O

COOEt

N

O

COOEt

COOEt

NHO

OEt

COOEt

N

COOEt

NH2

CHO

+

[email protected]

+

+

++

N

N

N

N

O

CN

Síntesis del Zaleplon:

CHO

N

O

O

NH

NH2

N

CN

Zaleplón

NH2

NH2

MeOCN

NH

COOEt

N

O

OCOOEt

N

O

COOEt

COOEt

NH

O

OEt

COOEt

N

COOEt

NH2CHO

+N

N

N

N

O

CN

[email protected]

NaBH(CN)3

DIBAL - H

5.2. Síntesis del Indiplon. El indiplon es una benzodiacepina, hipnótico y sedante; se

desarrolló en 2 formulaciones, un producto de liberación inmediata para el inicio del sueño y

una versión de liberación modificada para el mantenimiento del sueño.

Análisis

retrosintético:

N

N

N

COOH

N

OS

Cl+

Indiplón

CHO

N

O

O

NH

NH2

N

COOH

+

S

OHC

OHC

COOEt

N

O

O

COOEt

N

O

COOEt +COOEt

NH

O

EtO

+

NH

NH2

N

CN

N

N

N

O

S

N

O

[email protected]

Page 39: Síntesis de  hipnóticos y sedantes

W. Rivera M. [email protected] UATF

39

Síntesis del Indiplon:

N

N

N

COOH

N

O

S

Cl

Indiplón

CHO

N

O

O

NH

NH2

N

COOH

COOEt

N

O

O

COOEt

N

O

COOEt

COOEt

NH

O

EtO

NH

NH2

N

CN

N

N

N O

S

N

O

[email protected]

H3O+

6. Agonistas de Receptores

Es sabido que la melatonina cumple un papel fundamental respecto de la regulación de los

ritmos circadianos. Su síntesis es cíclica, y tiene lugar en la glándula pineal bajo el control del

núcleo supraquiasmático hipotalámico y se verifica durante el sueño nocturno normal.

Existen tres tipos de receptores de la melatonina denominados MT1, MT2 y MT3. Los dos

primeros están involucrados en la regulación del ritmo sueño-vigilia14.

Según lo hallado en estudios anteriores, la utilidad de la administración de melatonina en caso

de trastornos del sueño es limitada debido a su vida media breve. Se sugiere entonces que los

agonistas de los receptores MT1 y MT2 que tienen una vida media más prolongada que la

melatonina pueden ser de utilidad para el tratamiento de los pacientes con trastornos del

sueño.

OH

EtOCHN

OH OH

EtOCHN

OH Br

Ramelteón

OHOHC

EtOCHN

Br OH

EtOCHN

Br

O

EtOCHN

BrOH

EtOCHN

Br

Br

+

MeO

EtOCHN

MeO

NH2

MeO

CN

MeO

O

CN +

HOOC

MeO

HOOC

MeO

O

MeO

+ O

O

O

AGF IGFC - O

O

EtOCHN

[email protected]

14

http://www.bago.com/BagoArg/Biblio/farmaweb301.htm

Page 40: Síntesis de  hipnóticos y sedantes

W. Rivera M. [email protected] UATF

40

6.1. Síntesis del Ramelteon (Rozerem). El Ramelteon (Rozerem)15 es un agonista selectivo

de los receptores de la melatonina que disminuye la latencia del sueño y aumenta su tiempo total sin provocar síntomas residuales, dependencia ni abstinencia.

Síntesis del Ramelteon:

OH

EtOCHN

OHOH

EtOCHN

OH Br

Ramelteón

OHOHC

EtOCHN

Br

OH

EtOCHN

Br O

EtOCHN

BrOH

EtOCHN

Br

Br

MeO

NH2

MeO

CN

MeO

O

CN

HOOC

MeO

HOOC

MeO

O

MeO O

O

O

O

EtOCHN

[email protected]

Zn(Hg)

HCl

APALiAlH4

THF

MeO

EtOCHN

EtCOCl

1) Br2/Fe

2) BBr3

1) NaH

2)

calor

O3/Reductiva

NaBH4

EtOH

H2/Pt1) SOCl2

2) NaH

6.2. Síntesis de la Melatonina (Melatol).

Hormona secretada por la glándula pineal de la mayoría de los vertebrados. Esto parece ser

importante en la regulación de los ciclos de sueño, se produce más por la noche, y se espera

que en los sujetos inyectados su acción se convierta en sueño16.

La melatonina puede estar implicada en el trastorno afectivo estacional. En los mamíferos no

humanos, la melatonina puede actuar como una señal para la cría y apareamiento de

temporada.

15

Read more: http://www.answers.com/topic/ramelteon#ixzz2RmomL7yH

16 Read more: http://www.answers.com/topic/melatonin#ixzz2RmoYd3fz

Page 41: Síntesis de  hipnóticos y sedantes

W. Rivera M. [email protected] UATF

41

Análisis retrosintético:

NH

O

NH

O

OH

NH

O

NH

O

O

NH2

O

NH

O

O

Cl

+

NO2

OO

NH

O

O

NH2

O

O+

Melatonina

NH

O

NH

O

[email protected]

NO2

O2NO2N

NO2+

Síntesis de la Melatonina:

NH

O

NH

O

OH

NH

O

NH

O

O

NH2

O

NH

O

O

Cl

+

NO2

OO

NH

O

O

NH2

O

O+

Melatonina

NH

O

NH

O

[email protected]

NO2

O2NO2N

NO2+

7. OTROS AGENTES. Existen otras drogas que también son utilizadas para inducir el sueño.

Los hipnóticos no barbitúricos y no benzodiacepínicos clásicos incluyen el hidrato de cloral, el

etclorvinol, la glutetimida, el meprobamato, el paraldehído, el etinamato, el etomidato, la

metacualona y los antihistamínicos H1 que atraviesan la barrera hematoencefálica (pirilamina y

difenhidramina).

Estos fármacos comparten muchas de las propiedades de los hipnóticos barbitúricos,

incluyendo la posibilidad de provocar accidentes graves en caso de sobredosis, la interferencia

en el metabolismo de otros fármacos, el riesgo de dependencia fisiológica y la aparición de

tolerancia al efecto hipnótico.

Page 42: Síntesis de  hipnóticos y sedantes

W. Rivera M. [email protected] UATF

42

Bibliografía

1. Jie Jack Li. Contemporary Drug Synthesis. Wiley (2004) Publications

2. Jie Jack Li y Douglas S. Johnson. Modern Drug Synthesis. Wiley(2010) Publications

3. Daniel Lednicer. New Drug Discovery And Development, Wiley (2007) Publications

4. _______________. The Organic Chemistry of Drug Synthesis. V7. Wiley (2007), Publications

5.

6. ______________ . Strategies for Organic Drug Synthesis and Design, “da ed. Wiley (2009)

Publications

7. Pelayo Camps, Santiago Vazquez, Carmen Escolano. Fundamentos de síntesis de

fármacos. Publicación de la Universidad de Barcelona

8. Peter J. Harrington. Pharmaceutical Process Chemistry for Synthesis. (Rethinking the routes

to scale-up) Wiley (2012) Publications.

9. R.S. Vardanyan and V.J. Houby. Synthesis of Essential Drugs. Elsevier (2006). Publications

10. Janine Cossy, Stellios Arseniyadis (Editores). Modern Tools for the Synthesis of Complex

Bioactive Molecules. Wiley (2012) Publications.

Autor: Wilbert Rivera Muñoz

Potosí –o- Bolivia

[email protected]