síntesis de hipnóticos y sedantes
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W. Rivera M. [email protected] UATF
1
SÍNTESIS DE FÁRMACOS
Fascículo VIII
N
O
Cl
N
N
NH2
Ph
N
N
Cl
N
N
Ph
N
O
Cl
N
N
OH
Ph
N
O
CHOCl
N
N
Ph
W Rivera M
2012
W. Rivera M. [email protected] UATF
2
Contenido
Pág.
1. BARBITÚRICOS……..…………………………………………………….. 4
1.1. Síntesis de Barbitúricos……………………………………………….. 5
Fenobarbital, Mefobarbital, Metohexital, Febarbamato
Fetenilato, Etomidato
2. BENZODIACEPINAS (BDZ) …………………………………………………. 8
2.1. Clasificación de las benzodiacepinas …………………………………. 9
2.2. Síntesis de las benzodiacepinas ………………………………………. 11
2.2.1. Síntesis de benzodiacepinas de eliminación plasmáticas larga 12
Clobazam, Diacepam, Cloracepato, Clordiacepóxido
Pinacepam, Clotiacepam, Fluracepam, Pracepam
Camacepam, Flumacenil, Medacepam
2.2.2. Síntesis de Benzodiacepinas de eliminación plasmática intermedia 22
Clonacepam, Flunitracepam, Nitracepam, Bromacepam
2.2.3. Síntesis de Benzodiacepinas de eliminación plasmática corta….. 24
Loracepam, Oxacepam, Alprazolam, Lormetacepam
Tetracepam, Demoxepam, Loprazolam
2.2.4. Síntesis de Benzodiacepinas de eliminación plasmática ultracorta…. 31
Brotizolam, Midazolam, Triazolam
3. CICLOPIRROLONAS ……………………………………………………………. 34
Síntesis de la Zopiclona, Eszopiclona y Pagoclone
4. IMIDAZOPIRIDINAS ………………………………………………………………… 36
Síntesis del Zolpidem y Alpidem
5. PIRAZOLOPIRIMIDINAS …………………………………………………… 38
Síntesis del Zaleplon e Indiplon
6. AGONISTAS RECEPTORES ………………………………………………….… 40
Síntesis del Ramelteon y Melatonina
7. OTROS AGENTES ………………………………………………………….… 42
Bibliografía.
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3
A excepción de las benzodiacepinas (BDZ), los fármacos llamados hipnóticos y sedantes1 pertenecen
a un grupo de sustancias que deprimen el SNC de una manera no selectiva y dependiendo de la
dosis, producen calma o somnolencia (sedación), sueño (hipnosis farmacológica), inconsciencia,
anestesia quirúrgica, coma y depresión fatal de las funciones respiratoria y cardiaca. Un sedante
disminuye la actividad, modera la excitación y calma al que la recibe. Un hipnótico produce
somnolencia y facilita el inicio y el mantenimiento de un estado de sueño parecido al normal.
La sedación puede ser también un efecto adverso de muchos fármacos que no son sedantes
propiamente, ni son capaces de producir anestesia. Las BDZ, a pesar de que tampoco producen
anestesia, se consideran como sedantes e hipnóticos. Estas sustancias también se utilizan como
relajantes musculares, antiepilépticos o para producir sedación y amnesia en sujetos antes de una
cirugía.
La primera sustancia introducida específicamente como sedante y un poco más tarde como hipnótico
fue el bromuro de sodio; en 1853 y hasta 1900, los únicos fármacos sedantes-hipnóticos disponibles
eran el hidrato de cloral, el paraldehído, el uretano y el sulfonal. En 1903 se empezó a utilizar el
primer barbitúrico, el barbital, y en 1912 el fenobarbital. Se han utilizado como hipnóticos diversas
clases de medicamentos. Éstos incluyen los barbitúricos, benzodiacepinas, los derivados no
barbitúricos y no benzodiacepínicos.
1. BARBITúRICOS
Estas sustancias deprimen en forma reversible la actividad de todos los tejidos excitables, pero
particularmente la del tejido nervioso. La intensidad de sus efectos depende de la dosis administrada,
desde el rango de la sedación hasta el coma potencialmente irreversible. También existen varios tipos
de barbitúricos los cuales, de acuerdo con su estructura química, producen efectos más o menos
prolongados, o la acentuación de propiedades particulares. El fenobarbital, por ejemplo, es utilizado
más como anticonvulsivante que como sedante o hipnótico.
Los hipnóticos barbitúricos se han abandonado para el tratamiento del insomnio. Ello se debe a sus
numerosos efectos negativos, entre los que se destacan:
a) su elevada toxicidad en sobredosis (dosis 10-20 veces mayores que las terapéuticas producen una
intoxicación grave e incluso muerte por paro respiratorio)
b) su particularidad de estimular el sistema microsómico hepático, con aceleración del metabolismo
de otros fármacos
c) su tendencia a provocar farmacodependencia, aun cuando sean utilizados por períodos
relativamente cortos de tiempo
d) el rápido desarrollo de tolerancia a su efecto hipnótico, que en general se manifiesta a los 10-20
días de iniciado el tratamiento.
En la terapéutica actual, la utilización de barbitúricos queda limitada a:
a) La terapéutica antiepiléptica mediante el empleo de fenobarbital y, en ocasiones tiopental
b) La anestesia quirúrgica mediante el empleo de tiopental
c) Fines diagnósticos para identificar focos epilépticos tributarios de tratamiento quirúrgico
(metohexital) y en entrevistas de carácter psiquiátrico para identificar determinadas conductas
(amobarbital).
1 La farmacognosia de los diversos fármacos sintetizados, se han tomado de distintas fuentes. Los diseños de síntesis son
de responsabilidad exclusiva del autor
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1.1. Síntesis de Barbitúricos
1.1.1. Síntesis del Fenobarbital. El fenobarbital es un fármaco que se utiliza como
antiepiléptico, hipnótico y sedante. Es considerado un barbitúrico de acción prolongada y acción
lenta cuya síntesis, puede responder al análisis retrosintético siguiente:
Análisis retrosintético:
NHNH
O O
O
Ph
Fenobarbital
O O
Ph
OEt OEt
NH2NH2
O
+O O
Ph
OEt OEt
Br
+
C - N
C - C
1,3-diCO
O
Ph
OEt
O
OEt
OEt
+
CNPh
ClPhPh
IGF
IGFAGF
Síntesis del fenobarbital:
O O
Ph
OEt OEt
NH2NH2
O
CN
O
Ph
OEt
CNPhCl
PhPh Cl2
hv
KCN 1) EtONa
2) Et2CO3
K2CO3
acetonacalor
CNPh
OOEtTolueno
reflujo1) EtONa/EtOH
2) EtBrcalor
1) H3O+/H2SO4
2) neutralizar
toluenoreflujo
NHNH
O O
O
Ph
1.1.2. Síntesis del Mefobarbital. El mefobarbital, es un barbitúrico que se utiliza mayormente
para controlar las convulsiones, otro de sus usos es el de un anestésico general. Proponga un
plan de síntesis del mismo, a partir de materiales simples y asequibles.
Análisis retrosintético: Se
inicia la desconexión por
los enlaces C-N, lo que
origina derivados de la
urea y del malonato de
dietilo como equivalentes
sintéticos. Derivados que
pueden prepararse
fácilmente.
NHN
O O
O
Ph
Mefobarbital
O O
Ph
EtO OEt
NH2NH
O
+NH2NH2
O
O O
Ph
EtO OEt
O
OEt
EtOO
Ph
EtO
+
NC
Ph
Cl
Ph
Ph
C - N
C - C
C - N
C - C
IGF
IGFIGF
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Síntesis del
mefobarbital:
O O
Ph
EtO OEt
NH2NH
O
NH2NH2
O
O O
Ph
EtO OEt
O
OEt
EtO
O
Ph
EtONC
Ph
Cl
PhPh Cl2
hv
KCN
DMF
1) H3O+
2) EtOH/H+
EtONa
CH3Cl
K2CO3
C2H5ClK2CO3
NHN
O O
O
Ph
Mefobarbital
CH4
1.1.3. Síntesis del Metohexital. El metohexital (oxibarbiturato metilado), es un barbitúrico de
acción rápida, soluble en agua con pH de 10 a 11 y es 2 a 3 veces más potente que el
tiopental. Produce una anestesia ultracorta. Proponer un diseño de síntesis para el mismo.
Análisis
retrosintético.
NNH
O
OO
Metohexital
OO
EtO OEt
NHNH2
O
+NH2NH2
O
+ CH3I
OO
EtO OEtCl
+
OH
O
H
C-Na
++
OO
EtO OEtBr+
C - N
C - C
N - C
IGF
C - C
Síntesis del metohexital:
OO
EtO OEt
NHNH2
O
NH2NH2
O
CH3I
OO
EtO OEt
ClOH
O
H
C-Na
+
OO
EtO OEt
Br
NBS
EtONa
SOCl2
EtONa
K2CO3
K2CO3
NNH
O
OO
Metohexital
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1.1.4. Síntesis del Febarbamato. El febarbamato es un poderoso relajante muscular, proponer
una ruta de síntesis de este fármaco a partir de materiales simples.
Análisis
retrosintético. N
NH
OPh
O
O
OCONH2
OnBu
N
NH
OPh
O
O
OH
OnBu+
K+O
-CN
N
NH
OPh
O
O O+
n-BuO
-Na
+
NH
NH
OPh
O
O
O
Cl
+Ph
O
O
OEt
OEt
NH2
NH2
O+Ph
O
O
OEt
OEt+CH3Br
O
OEt
EtO
Ph
O
OEt+ CN
Ph
Cl
PhPh
Febarbamato
O - C
C - O
N - C
C - NC - C
C - C
IGF IGF IGF
Síntesis del
febarbamato
N
NH
OPh
O
O
OH
OnBu
K+O
-CN
N
NH
OPh
O
O O
n-BuO
-Na
+
NH
NH
OPh
O
O
O
Cl
Ph
O
O
OEt
OEt
NH2
NH2
O
Ph
O
O
OEt
OEt
O
OEt
EtOPh
O
OEtCN
Ph
Cl
PhPh
1) EtONa
2) CH3Br
EtONa
K2CO3K2CO3
H2O
K2CO3
N
NH
OPh
O
O
OCONH2
OnBu
Febarbamato
1.1.5. Síntesis del Fetenilato. El fetenilato es un fármaco del grupo de las hidantoinas,
utilizado como un efectivo sedante, proponer un diseño de síntesis para el mismo.
Análisis retrosintético.
NH
NH
OS
O
Fetenilato
NH
COOEt
NH-
S
O
NH
COOEt
O-
S
NH
NH
O
OS
NH
NH
OH
OS
N
NH2
S
N +
OH
S
N+NH3
S O
+KCN
OCl
S+
COOH
C - N IGF
C - N
C - O
IGFC - C
C - C
IGF
H2CO3
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7
Síntesis del fetenilato. Se
utiliza, como reacción
principal la reacción de
Bucherer -. Bergs para
formar el ciclo imidazólico.
NH
NH-
OS
O
NH
O-
OS
NH
NH
O
OS
NH
NH
OH
OS
N
OH
S
N
S O
KCN
O Cl
S
(NH4)2CO3
OH-
calor
SOCl2
NH
NH
OS
O
Fetenilato
1.1.6. Síntesis del Etomidato. El etomidato es un hipnótico carboxilado imidazólico, de acción
corta, con efecto anestésico y amnésico, pero sin efecto analgésico. Proponer su síntesis a
partir de materiales simples y asequibles.
Análisis retrosintético:
N
NO
O
H
etomidato
NH
NO
O
H
Cl
+NH
NOH
O
Na+O
-+
NH
N
NCNH
N
ClNH
N
OHNH
N
ONH2
HO
NH2H
O+
H
OH
CH3CHO + PhMgBr
Br
Síntesis del
etomidato.
NH
NO
O
NH
NOH
O
Na+O
-
NH
N
NC
NH
N
ClNH
N
OHNH
N
O
NH2
HO NH2
H
O
+
H
OH
CH3CHOPhMgBr
Br
2) H2O
K2CO3
SOCl2
N
NO
O
H
etomidato
2. BENZODIACEPINAS (BDZ)
Estas sustancias producen una gran variedad de efectos, que incluyen la sedación, el sueño,
disminución de la ansiedad, relajación muscular esquelética, amnesia (olvido de situaciones a partir
de la administración de la sustancia) y actividad anticonvulsiva. A pesar de que todas las
benzodiacepinas (BDZ) tienen acciones similares, existen diferencias en la selectividad con la que
cada una de ellas produce alguno de los efectos anteriormente mencionados.
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8
NR3
R2
R4
R1
12
3
4567
8
9
Estructura fundamental de las benzodiacepinas
Su uso clínico varía según la estructura de la benzodiacepina, siendo la
naturaleza de los grupos R en la posición 1, 2, 5 y 7, las variables
fundamentales que caracterizan al fármaco en cuestión.
Sin embargo la profundidad de los efectos, depende de la dosis, a medida
que ésta aumenta, van apareciendo signos de sedación, sueño y hasta
coma.
La primera molécula preparada de este tipo fue el Clordiacepóxido en 1934
por Henrik Leo Stembach, pero debido a la segunda Guerra Mundial,
recién fue introducida en la práctica médica en los años cincuenta.
En los años 60 el mismo Stembach, inició en la empresa farmacéutica Hofmann-La Roche, el
preparado de las benzodiacepinas, originando así el vertiginoso desarrollo de los considerados
“tranquilizantes menores”.
Desde un punto de vista químico, las benzodiacepinas se pueden dividir en dos grupos: las 1,4-
benzodiacepinas simples (como el diazepam) y las 1,4-benzodiacepinas heterocíclicas (como el
alprazolam). En la actualidad, se han sintetizado una gran cantidad de BDZ, de los cuales se han
probado un buen número y tan sólo un poco de ellas se encuentran en uso clínico.
Su extraordinaria popularidad se basa en su capacidad para reducir la ansiedad (definida como
angustia en ausencia de un objeto real que la produzca directamente) sin interferir demasiado con
otras funciones ligadas al estado de consciencia.
Sin embargo, todas las BDZ tienen efectos sedantes e hipnóticos, propiedades que han hecho que se
las utilice ampliamente en lugar de los barbitúricos. Varias de ellas también se usan, por periodos
breves, como relajantes musculares.
2.1. Clasificación de las benzodiacepinas
Para una mayor utilidad terapéutica, las benzodiacepinas se clasifican de acuerdo con la semivida de
eliminación plasmática y la potencia farmacológica de los mismos. Así, mencionaremos en este
trabajo, que tiene por objetivo fundamental la síntesis química de los hipnóticos y sedantes, una
clasificación de las BDZ, en base a la semivida de eliminación plasmática, dejando para la literatura
especializada, la clasificación adicional según la potencia farmacológica de los mismos:
Eliminación plasmática larga: 40-200 hr2.
Clobazam
N
NCl
O
O
Diazepam (1964)
N
NCl
O
Cloracepato (1968)
NH
NCl
O
COOH
Clordiacepóxido(1960)
N
N+
Cl
N
H
O-
Pinacepam Clotiacepam
(1971) Fluracepam (1964) Pracepam (1965)
2 Wikipedia. Benzodiacepinas
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N
NCl
O
S N
N
O
Cl
N
N
NEt2
Cl
O
F
Fluracepam
N
NCl
O
Camacepam (1976)
N
N
O
OCON(Me)2
Flumazenil
N
N
O
F
N
COOEt
Medacepam
N
NCl
Eliminación plasmática intermedia: 20-40 h.
Clonacepam (1967)
NH
N
O2N
O
Cl
Flunitracepam
N
N
O2N
O
F
Nitracepam
NH
NO2N
O
Bromacepam (1965)
NH
N
Br
O
Eliminación plasmática corta: 5-20 h.
Loracepam (1963)
NH
N
Cl
O
Cl
OH
Oxacepam(1963)
NH
NCl
O
OCOCH3
Alprazolam (1970)
N
N
Cl
N
N
Lormetacepam
N
NO2N
O
Cl
OH
Tetrazepam
N
NCl
O
Demoxepam
NH
NCl
O
OH
Loprazolam (1976)
N
NO2N
Cl
N
O
NNH
Eliminación plasmática ultracorta: 1-1,5 h.
Brotizolam (1978)
S N
N
Br
Cl
N
N
Midazolam (1976)
N
N
N
Cl
F
Triazolam (1969)
N
N
N
N
Cl
Cl
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2.2. Síntesis de las benzodiacepinas
R : Halógeno o -NO2
NH
NR
O
Dependiendo de la estructura de la benzodiacepina que desea prepararse, podrá bosquejarse un determinado diseño de síntesis, sin embargo casi en todas ellas, es necesario ocupar un buen tiempo en la preparación del intermediario:
7-haluro-5-fenil-1,3-dihidro-2H-1,4-benzodiacepin-2-ona En consecuencia, se iniciará esta sección mostrando diversas alternativas del análisis retrosintético de éste intermediario, las cuales originarán varias opciones de síntesis para la misma.
Alternativa 1:
NH2
Cl
Ph
O
COOEt
NH2+
COOH
NH2
CN
NH2
HCHO + HCN + NH4Cl
NHCOOEt
Cl
Ph
ONHCOOEt
Cl
OCl
+CH3
Ph
NH2
NH2 COOEt
NCl
Ph
NH
NCl
Ph
O
Alternativa 2:
NH
NCl
Ph
O
NH2
NH
NCl
Ph
O
Br
OH
NH2
NCl
PhOH
O
BrCl
+NHCOOEt
Cl+
NH
NCl
Ph
O
NHCOOEt
OCl
Ph
COOH
Ph
Alternativa 3.
+
+
+ NH2OH
Ph
Cl
O
NO2
O
ONO2
COOH
Ph
ClO
CH3
Cl
N
Ph
Cl
NOH
N
Ph
Cl
O
NO2
Ph
Cl
O
O
CH3
Ph
ClO
Ph
OCl
Ph
Cl
O
O
O
EtO
+
Ph
Cl
O
EtO
O
OH OH
NH
NCl
Ph
O
Alternativa 4
NH
N(CH2)5CH3Cl
Ph
O
Cl+
HN(CH2)5CH3
O
Cl
Cl
+NO2
Cl+
NH
NCl
Ph
O
NH
OCl
Ph
O
Cl
NH2
OCl
Ph
O
N
Ph
Cl
CN
Ph
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Alternativa 5
+
+
NH2
Cl
OEtO
Br
NH
NCl
Ph
O NH
NHCl
O
PhO
NH
O
PhO
EtO
NH2
PhO
OH
PhOPh
En consecuencia, teniendo establecidas las distintas alternativas que no agotan todas las
posibilidades, para preparar la molécula intermedia común a la mayoría de las benzodiacepinas,
proponer un diseño de síntesis, para las benzodiacepinas, que se señalan en la clasificación
anteriormente descrita, a partir de materiales simples y asequibles.
2.2.1. Síntesis de benzodiacepinas de eliminación plasmática larga
2.2.1.1. Síntesis del Clobazam. El Clobazam es un fármaco benzodiacepínico que se ha
comercializado como un ansiolítico desde 1975 y anticonvulsivo desde 1984.
También está aprobado para el
tratamiento adyuvante de la epilepsia,
en pacientes que no han respondido a
los medicamentos de primera línea.
Además de la epilepsia y la ansiedad
severa, el clobazam también está
probado como agente coadyuvante en
la esquizofrenia y otros transtornos
psicóticos3.
Análisis retrosintético:
NH
NCl
O
O
O
O
EtO
EtO
+
+Cl
OH
O
Cl
NH2
NH2COOH
NClO
COOH
NClO
N3
O
NHCl
N3
O
COOH
O
OH
NHCl
OH
O
CH3COOEt
+
OEt
OEtO
N
NCl
O
O
Clobazam
Síntesis del Clobazam:
N
NCl
O
O
NH
NCl
O
O
O
O
EtO
EtO
CH32 Cl2
AlCl3
CH3
ClCl
COOH
ClCl
1) CrO3/H+
2) NaN3
PhNH2
CuO, K2CO3
calor
COOH
NHCl
CON3
NHCl
CON3
NCl O
COOEt
NH2
NCl O
COOEt
Me2SO4
Clobazam
Otra alternativa de síntesis, puede responder al siguiente retroanálisis:
3 Wikipedia. Clobazam
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++
COOH
O
OH
NO2
Cl Cl
NH2
Cl Cl
Cl-N2
+N2
+Cl
-
NH2 NH2
NO2
N
NCl
Ph
O
O
NH
NCl
Ph
O
O
NO2COOH
NCl
PhO
NO2
NHCl
Ph
2.2.1.2. Síntesis del Diacepam. El diacepam4 es un fármaco derivado de la 1,4-
benzodiacepina, con propiedades ansiolíticas, miorrelajantes, anticonvulsivantes y
sedantes. El diacepam, como todos los fármacos de su clase, actúa deprimiendo la
conducción nerviosa en ciertas neuronas del sistema nervioso central, donde produce
desde una leve sedación hasta hipnosis o coma, en función de la dosis administrada.
El diacepam se utiliza para tratar estados de ansiedad y está considerada como la
benzodiacepina más efectiva para el tratamiento de espasmos musculares.
Análisis retrosintético:
+
COCl
NH2
+
NH2OH
NHCOCH3
Cl
+ NHCOCH3 NH2
Diacepam
N
NCl
Ph
O NH
NCl
Ph
ONH
N
NH2
Cl
Ph
O
OH
NHCOCH3
Cl
Ph
O
NH2
Cl
Ph
O
NH2
Cl
Ph
NOH
Ph
OCl
Síntesis del Diacepam:
N
NCl
O
NH
NCl
O
OH
NH2
NH2
Cl NOH
COCl
NH2
NH2
Cl O NH2OH
NH
NCl
O
Me2SO4
NaHSO3
Diacepam
2.2.1.3. Síntesis del Cloracepato. (1968) El Cloracepato5, es un polvo cristalino de color
blanco a ligeramente amarillento, se oscurece con la exposición a la luz, es una
benzodiacepina que posee efectos ansiolítico, hipnótico, anticonvulsivante, sedante,
relajante muscular y amnésico.
4 Wikipedia/Diazepam
5 http://es.wikipedia.org/wiki/Clorazepato
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13
El cloracepato se usa para aliviar la ansiedad, neurosis y psicosis, para controlar la
agitación causada por la abstinencia del alcohol y de otras drogas, crisis convulsivas y
espásticas, insomnio por ansiedad o situaciones pasajeras de estrés, así como también se
usa para tratar el síndrome del colon irritable
Análisis retrosintético:
NH
NCl
O
COOEt
NH2 COOEt
NCl
COOEt
NH2
Cl O
COOEt
NH2
COOEt
+COOH
NH2
COOH
COOH
BrCOOH
COOH
COOH
NHCOCH3
Cl O
NHCOCH3
Cl
OCl
+
NHCOCH3 NH2
Cloracepato
NH
NCl
O
COOH
Síntesis del Cloracepato:
NH
NCl
O
COOH
NH
NCl
O
COOEt
NH2 COOEt
NCl
COOEt
NH2
Cl O
COOEt
NH2
COOEt
COOH
NH2
COOH
COOH
BrCOOH
COOH
COOH
NHCOCH3
Cl
OCl
NH2
1) HNO3
H2SO4
2) Fe/HCl
1) CH3COOH
2) Cl2/AlCl3 AlCl3
EtONa/EtOH
Br2
P4
1) NH3(l iq) EtOH
H+2) H3O
+
ác. malónico
Cloracepato
2.2.1.4. Síntesis del Clordiacepóxido (1960). El Clordiacepóxido6 es un agente
ansiolítico derivado de las benzodiacepinas. Posee propiedades de sedación y
relajación muscular. EL clordiacepóxido fue la primera benzodiacepina en ser
sintetizada y puesta para su comercialización. Fue descubierta accidentalmente
por Leo Sternbach a mediados de los 50s, y comercializada por Roche
Pharmaceuticals en 1960. Tiene una vida media de eliminación moderada a
larga. Sternbach desarrollaría más tarde el diazepam, vendido por Roche desde
1963. Luego otras compañías desarrollarían muchas otras variedades de este
fármaco.
6 http://es.wikipedia.org/wiki/Clordiazepóxido
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14
A medida que las prescripciones de benzodiacepinas fueron en veloz ascenso al final de
los 60s y en los años 70, comenzó a surgir el problema de la dependencia a estas drogas.
Sin embargo, el uso de clordiacepóxido resulta ser un tratamiento eficaz para los pacientes
que sufren de cuadros de ansiedad aguda. Todavía se produce y prescribe hoy en día,
junto con una amplia variedad de benzodiacepinas, todas con características similares.
El clordiacepóxido se indica para el tratamiento de insomnio, ansiedad, trastorno de pánico,
síndrome de abstinencia alcohólica, síndrome de abstinencia de opiáceos, colitis ulcerosa y
enfermedad de Crohn. La síntesis del clordiacepóxido, fue encarada por L.H. Sternbach y
E. Reader en 1957, a través de un diseño de síntesis que se ajusta al siguiente análisis
retrosintético.
Análisis retrosintético:
N
NCl
N
H
OH
Cl
NH
N+
Cl
NH
ClO
-
N
N+
Cl
Cl
O-
NH2CH3
+
NH2
NCl OH
Cl
O
Cl
+NH2
ClO
NH2OH
+
Clordiacepóxido
N
N+
Cl
N
H
O-
Síntesis del Clordiacepóxido:
En la etapa 3, la metilamina, ataca preferentemente a la imina y no así al cloruro. Sin embargo si la amina es terciaria, ocurrirá lo contrario
N
N+
Cl
N
H
O-
N
NCl
N
H
OH
Cl
NH
N+
Cl
NH
ClO
-
N
N+
Cl
Cl
O-
NH2 CH3
NH2
NCl OH
Cl
O
Cl
NH2
ClO NH2
OH
Clordiacepóxido
NH
NCl
N+
H
OH
Cl
2.2.1.5. Síntesis del Pinacepam. El Pinacepam7, es un medicamento de la familia de las
benzodiacepinas, de acción intermedia, posee propiedades ansiolíticas, anticonvulsivantes,
sedantes y relajantes musculares, difiere de otras benzodiacepinas en que tiene un grupo
7 http://en.wikipedia.org/wiki/Pinazepam
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15
propargilo en la posición N-1 de la estructura de benzodiacepina. Es menos tóxico que el
diazepam y en estudios en animales, se ha observado sus propiedades ansiolíticas y anti-
agitación con limitadas propiedades hipnóticas.
En los seres humanos el pinacepam actúa como un agente ansiolítico puro que no poseen
en ningún grado significativo las otras características farmacológicas de las
benzodiacepinas, por lo que es más adecuado que otras benzodiacepinas para un uso
prolongado.
Análisis retrosintético:
NH COOEt
NCl
NH
Cl O
COOEt
NH2
+
NH
Cl
O
O
O
NH
Cl
O
ONH
Cl
OO
Cl
+
Pinacepam
NH2
Cl
O
Cl
+O
OH
O
OH
Cl
Cl
O
OH
N
NCl
O
Síntesis del Pinacepam:
N
NCl
ONH COOEt
NCl
NH
Cl O
COOEt
NH2
NH
Cl
O
O
O
NH
Cl
O
O
NH
Cl
O
Pinacepam
NH2
Cl
O
Cl
O
OH
O
OH
Cl
Cl
O
OH
2 eq Cl2
P4
1) KOH
EtOH
2) H3O+
SOCl2
PhCOCl
AlCl3
OHOH
H+
1) NaBH4/BF3 Et2O
2) H3O+
2.2.1.6 Síntesis del Clotiacepam (1971). El Clotiacepam8 (comercializado bajo la marca
Clozan, Distensan, Trecalmo, Rize, Rizen y Veratran) es un fármaco tienodiacepínico. La
molécula clotiacepam difiere de la mayoría de las otras benzodiacepinas en que el anillo de
8 http://en.wikipedia.org/wiki/Clotiacepam
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16
benceno ha sido sustituido por un anillo de tiofeno. Posee propiedades ansiolíticas,
relajantes del músculo esquelético, anticonvulsivantes y sedantes.
El Clotiacepam se ha ensayado y se ha encontrado ser eficaz en el tratamiento a corto
plazo de la ansiedad. Clotiacepam también se utiliza como medicación previa en cirugía
menor en Francia y Japón, donde el fármaco está disponible comercialmente bajo los
nombres de marca Veratran y Rize, respectivamente.
El Clotiacepam tiene relativamente una corta vida media de eliminación y es menos
propenso a la acumulación después de la dosificación repetida en comparación con
agentes de acción más prolongada de benzodiacepina.
Análisis retrosintético:
Clotiacepam
NH
N
COOEtS
Cl
NHS
Cl
ONH2
COOEt
+
S
Cl
O
Cl
NH2+
S
O
Cl
OH
Cl
+
S
O
Cl
EtO
S
O
O
EtO
O
O
EtO
O OEt
P2S5 +COOEt
COOEt
O
Cl
+
N
N
S O
Cl
Síntesis del Clotiacepam:
N
N
S O
Cl
Clotiacepam
NH
N
COOEtS
Cl
NHS
Cl
ONH2
COOEt
S
Cl
O
Cl
NH2
S
O
Cl
OH
Cl
SO3H
S
O
Cl
EtO
S
O
O
EtO
O
O
EtO
O OEt
P2S
5COOEt
COOEtO
Cl
1) EtONa/EtOH
2)
POCl3
H3O+
NaHCO3
1)
2) H 2SO4 diluido
2.2.1.7. Síntesis del Fluracepam (1964). El Fluracepam, comercializado bajo las marcas
Dalmane y Dalmadorm, es un fármaco derivado de las benzodiacepinas, posee
propiedades ansiolíticas, anticonvulsivantes, sedantes y relajantes musculares.
W. Rivera M. [email protected] UATF
17
Tiene una vida media muy larga (40-250 horas), que puede permanecer en el torrente
sanguíneo durante un máximo de cuatro días, por lo tanto, fluracepam no es adecuado
como un medicamento para dormir para algunos individuos debido a la sedación al día
siguiente.
Análisis retrosintético:
Fluracepam
N
NH
NEt2
Cl
O
F
N
NEt2
Cl
O
F
NH2
OH
N
NEt2
Cl
O
F
OH
N
O
O
NH
NEt2
Cl
F
OH
O
N
O
O
Cl
+
+NH
O
O
NH
NEt2
Cl
F
O
OO
OH
Br
O
N
O
O
OH
CH3COOH
+
NEt2
O
OH
O
OH
Br
HNEt2+
NH
Cl
O
NEt2
COOH
F
NH2
F
NH
O
NEt2
+
N
N
NEt2
Cl
O
Síntesis del Fluracepam:
N
N
NEt2
Cl
O
F
Fluracepam
N
NH
NEt2
Cl
O
F
N
NEt2
Cl
O
F
NH2
OH
N
NEt2
Cl
O
F
OH
N
O
O
NH
NEt2
Cl
F
OH
O
N
O
O
Cl
NH
NEt2
Cl
F
O
O
NEt2
O
OH
O
OH
Br
HNEt2
NH
Cl
O
NEt2
F
O
OH
NH
O
NEt2
PhNH2
NaBH4
EtOH
1) PBr3 DDQ
Cl2
AlCl3
NH2NH2
APA
2) Na 2CO3
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18
2.2.1.8. Síntesis del Pracepam (1965). El Pracepam es una benzodiacepina desarrollada
en 1965 por la Compañía Farmacéutica Warner-Lambert. Posee propiedades ansiolíticas,
anticonvulsivas, sedantes y relajantes musculares.
En realidad es un profármaco para desmetildiacepam que es un metabolito activo del
pracepam y es responsable de los efectos terapéuticos del pracepam, el mismo se
comercializa como ansiolítico bajo variados nombres comerciales, está indicado para el
tratamiento a corto plazo de la ansiedad.
Análisis retrosintético 1:
Propuesta por I. Pattison y
F.H. McMillan, bajo la
patente U.S 3192199.
Igualmente desarrollada
por Warner-Lambert
Pharmaceutical Company
(1965),
N
Ph
Cl
O
N
O
O
O
O
N
O
O
Cl
+
NH
Ph
Cl
OH
O
O
Cl+
N
N
Cl
O
Ph
NH
Ph
Cl
O
NH2
Ph
Cl
O
NH
Ph
Cl
O
O
Síntesis del Pracepam:
O
N
O
O
Cl
NH
Ph
Cl
OH
O
Cl
+NaH LiAlH4
THF
MnO2
NH2NH2
Pracepam
NH2
Ph
Cl
O
NH
Ph
Cl
O
O
NH
Ph
Cl
O
N
Ph
Cl
O
N
O
O
O
N
N
Ph
Cl
O
Análisis retrosintético 2.
Otra ruta de síntesis, fue desarrollada por el equipo conformado por S. Inaba, T. Hiroháshi, H. Yamamoto y publicado en la Chem, Pharm, Bull, 17, 1263 (1969) y toma en cuenta el siguiente retroanálisis.
N
N
Cl
ONH
N
Cl
O
Cl
+
Pracepam
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19
2.2.1.9. Síntesis del Camacepam (1976). El camacepam (comercializado bajo las marcas
Albego, Limpidon, y Paxor) es una benzodiacepina psicoactiva que es el éster de dimetil
carbamato de temacepam, un metabolito del diacepam.
Si bien posee propiedades ansiolíticas, anticonvulsivas, relajante muscular e hipnóticos,
se diferencia de otras benzodiacepinas en que sus propiedades ansiolíticas son
particularmente prominentes, pero tiene propiedades anticonvulsivantes, hipnóticos y
relajantes musculares esqueléticos, relativamente limitadas. En comparación con otras
benzodiacepinas, se ha reducido efectos secundarios tales como deterioro de la
cognición, los tiempos de reacción y coordinación, que lo hace más adecuado como un
ansiolítico
Análisis retrosintético:
N
NCl
Ph
O
OCOOPh +
NH
NCl
Ph
O
OAc
NH
N+
Cl
Ph
O
O-
N
N+
Cl
Ph
NHCH3
O-
N
N+
Ph
Cl
O-
Cl
NH2
N
Ph
OHCl
ClO
Cl
NH2
Ph
ClO
NH2OH
NHCOCH3
Cl Ph
OClNH2
++
+
ClOPh
O
N
NCl
Ph
O
OH
NH
NCl
Ph
O
OH
N
NCl
Ph
O
OCON(Me)2
Síntesis del Camacepam:
N
NCl
Ph
O
OCON(Me)2
N
NCl
Ph
O
OCOOPh
N
NCl
Ph
O
OH
NH
NCl
Ph
O
OAc
NH
N+
Cl
Ph
O
O-
NH
NCl
Ph
O
OH
N
N+
Ph
Cl
O-
Cl
NH2
N
Ph
OHCl
Cl
O
Cl
NH2
O
Cl
Ph
NH2 OH
NHCOCH3
Cl
NH2
Camacepam
1) PhCOCl
N
N+
Cl
Ph
NHCH3
O-
CH3NH2
NH
N+
Cl
Ph
NHCH3
O-
PhOCOCl
1) Ac2O
2) Cl2/AlCl32) H3O
+
H3O+
Ac2O
EtONa
CH3I
H3O+
HN(Me)2
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20
2.2.1.10. Síntesis del Flumacenil (1976). El flumacenil (también conocido como flumazenilo
o flumazepil, comercializado con los nombres Anexate, Lanexat, Mazicon, Romazicon) es
un antagonista GABA disponible únicamente en inyectable y el único antagonista del
receptor de las benzodiacepinas disponible actualmente en el mercado.
Fue introducido por primera vez en 1987 por Hoffmann-La Roche con el nombre comercial
Anexate, y aprobado por la FDA el 20 de diciembre de 1991. Hace algunos años se
desarrolló una preparación oral, pero por su baja biodisponibilidad se la abandonó.
El flumacenil es beneficioso para los pacientes con excesiva somnolencia después de
utilizar benzodiacepinas para diagnóstico o procedimientos terapéuticos. Se utiliza como
antídoto en el tratamiento de la sobredosis por benzodiacepinas.
Análisis retrosintético:
NH
N
O
F
O
CH N+
COOEt
flumacenil
NH
N
O
F
CH N+
COOEt+
NH2
N
COOEt
O
F
NH2
O
F
ClNH
COOEt
+
N
COOEt
NH2
COOEt
+NHCOCH3
F
O
Cl
Cl
NHCOCH3
O2N
NH2
N
N
O
F
N
COOEt
Síntesis del Flumacenil:
N
N
O
F
N
COOEt
NH
N
O
F
O
CH N+
COOEt
flumacenil
NH
N
O
F
CH N+
COOEt
NH2
N
COOEt
O
F
NH
COOEt
O
Cl
Cl
NH2
1) Ac2O
2) HNO3/H2SO4
3) Fe/HCl
4) NaNO2/HCl
NHCOCH3
N2
+Cl
-
1) NaBF4
2)
NH2
F
Cl
O
3) H3O+
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21
2.2.1.11. Síntesis del Medacepam. El Medacepam es un fármaco benzodiacepínico, posee
propiedades ansiolíticas, anticonvulsivas, sedantes y relajantes musculares y se ha
comercializado como: Nobrium, Rudotel, Raporan, Ansilan. El medacepam es un
medicamento de acción larga. La vida media del medacepam es de 36 a 200 horas.
Análisis retrosintético:
N
NH
ClO
N
NH2
Cl
OCl
+
NH
Cl
NH
+NH
NH2
Medacepam
N
N
Cl
Síntesis del Medacepam:
N
NH
ClO
N
NH2
ClO
Cl
NH
Cl
NH
+
NHNH2
Medacepam
N
N
Cl
1) HCHO
2) NaBH(CN)3
Cl2
AlCl3
POCl3
2.2.2. Síntesis de benzodiacepinas de eliminación plasmática intermedia.
2.2.2.1. Síntesis del Clonacepam (1967). El clonazepam (distribuido por Roche bajo las
marcas Klonopin en los Estados Unidos, Rivotril y en el resto de América, Europa, India y
Australia, Rivatril en Finlandia y en Chile llamado "Ravotril"), es un fármaco de tipo
benzodiacepínico, con acción depresora del sistema nervioso central, y propiedades
ansiolíticas y anticonvulsivantes. El clonazepam es de vida media intermedia, fluctuando
entre 30 y 40 Hs. Su unión a las proteínas es alta; se metaboliza en el hígado y se excreta
por vía renal.
Análisis retrosintético:
NH
NH
O2N
O
Cl
O
NH
NH2
O2N
O
Cl
O
Cl+
Cl
NH2
O2NNH2
OCl
+
NH2
OEtO
NHCOCH3
Br
OEtOO
EtO
Clonacepam
NH
N
O2N
O
Cl
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22
Síntesis del Clonacepam:
NH
NH
O2N
O
Cl
O
NH
NH2
O2N
O
Cl
O
Cl
NH2
O2N
NH2
OCl
NHCOCH3
Clonacepam
NH
N
O2N
O
Cl
1) HNO 3/H2SO4
2) H3O+
POCl3
2.2.2.2. Síntesis del Flunitracepam (1970). El flunitracepam es un fármaco hipnótico de La
Roche Pharmaceutical, creado por Víctor Alvites. Es de la familia de las benzodiacepinas,
como clordiacepóxido, alprazolam y diacepam.
El flunitracepam es un principio activo bastante potente utilizado como hipnótico; se
sintetizó en 1970 por Roche y es usado hospitalariamente como sedante quirúrgico.
Ansiolítico benzodiacepínico de acción intermedia.
Actúa incrementando la actividad del ácido gamma- aminobutírico (GABA), un
neurotransmisor inhibidor que se encuentra en el cerebro, al facilitar su unión con el
receptor GABAérgico. Posee actividad hipnótica, anticonvulsivante, sedante, relajante
muscular y amnésica. Su semivida de eliminación es de 19-22 h.
Análisis retrosintético:
N
NH2
O2N
O
F
O
N
ClO2N
O
F
O
NH
O2N
F
O Cl
OCl
+
N
O2N
F
O
NH2
O2N
F
O
NHCOCH3
O2N
F
O
NHCOCH3
O2NF
O
Cl
+ F
NHCOCH3 NH2
Flunitracepam
N
N
O2N
O
F
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23
Síntesis del Flunitracepam:
N
NH2
O2N
O
F
O
N
ClO2N
O
F
O
NH
O2N
F
O
Cl
OCl
N
O2N
F
O
NH2
O2N
F
O
NHCOCH3
O2N
F
O
Cl
NH2
Flunitracepam
N
N
O2N
O
F
1) Ac2O
2) HNO3H2SO4
1)
2) H3O+
HCHO
NaBH(CN)3
H+
NH4Cl
2.2.2.3. Síntesis del Nitracepam.
El Nitracepam es un tipo de medicamento de las benzodiacepinas, que
tiene propiedades hipnóticas, usado en el tratamiento de insomnio moderado
a severo, también tiene propiedades sedantes, así como ansiolíticas,
amnésicas, anticonvulsivantes, y relajantes.
Su síntesis puede encararse por cualquiera de las estrategias descritas para
el 5-fenil-1,3-dihidro-2H-1,4-benzodiacepin-2-ona
NH
N
O2N
O
Nitracepam
2.2.2.4. Síntesis del Bromacepam (1965).
El bromacepam es un fármaco benzodiacepínico utilizado en medicina
por sus efectos ansiolíticos y relajantes del músculo esquelético. Es un
medicamento que puede provocar drogodependencia, por lo que la
automedicación puede generar graves problemas de dependencia física y
psicológica. Su síntesis puede encararse por cualquiera de las estrategias
descritas para el 5-fenil-1,3-dihidro-2H-1,4-benzodiacepin-2-ona
NH
N
Br
O
Bromacepam
2.2.3. Síntesis de benzodiacepinas de eliminación plasmática corta: 5-20 h.
2.2.3.1. Síntesis del Loracepam (1963). El loracepam pertenece al grupo de las
benzodiacepinas de alta potencia que tiene las cinco propiedades intrínsecas de este
conjunto: ansiolítico, amnésico, sedante e hipnótico, anticonvulsivo y relajante muscular.
Está indicado para el manejo del trastorno de ansiedad y para el alivio a corto o largo
plazo de los síntomas de esta enfermedad, lamentablemente su uso prolongado puede
producir dependencia física y psicológica.
El loracepam también se utiliza para tratar el síndrome del cólon irritable, la epilepsia y el
insomnio. También está indicado en el tratamiento de las náuseas y los vómitos
provocados por el tratamiento del cáncer o la agitación provocada por la abstinencia del
alcohol.
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24
Análisis retrosintético:
NH
N
Cl
O
Cl
OMe
NH
N
Cl
O
Cl
OMe
COOMe
NH
N
Cl
O
Cl
Br
COOMe
NH
N
Cl
O
Cl
COOMe
NH2
N
Cl
Cl
COOMe
COOMe
NH2
Cl
Cl
O
NH2
COOMe
COOMe+
NH2
Cl
ClO
OH+
IGF AGF
IGF
AGFRGF
C - N
NH
N
Cl
O
Cl
OH
Síntesis del Loracepam:
NH
N
Cl
O
Cl
COOMe
NH2
N
Cl
Cl
COOMe
COOMe
NH2
Cl
Cl
O
NH2
COOMe
COOMe
NH2
Cl
ClO
OH
Loracepam
1) NaOH 2)H+
3) Calor (-CO2)
4) MetOH/H+
Br2/P4
NH
N
Cl
O
Cl
COOMe
BrCH3OH
Na2CO3
NH
N
Cl
O
Cl
COOMe
OCH3
NH
N
Cl
O
Cl
OCH3
1) H3O+
2) calor
BBr3
NH
N
Cl
O
Cl
OH
1) Ac2O
2)
3) H3O+
2.2.3.2. Síntesis del Oxacepam (1963). El oxacepam, 3-hidroxibenzodiazepina, es un
fármaco de acción corta a intermedia, utilizado extensamente desde la década de 1960
para el tratamiento de la ansiedad, insomnio y en el control de los síntomas de abstinencia
de alcohol. Se trata de un metabolito de diacepam, pracepam y temacepam.
El oxacepam tiene moderadas propiedades amnésicas, ansiolíticas, anticonvulsivantes,
hipnóticas, sedantes y relajantes musculares en comparación con otras benzodiacepinas.
Es una benzodiacepina de acción intermedia con un inicio de acción lenta, por lo que se
prescribe generalmente a los individuos que tienen dificultad para mantener el sueño, en
lugar de quedarse dormido. Es comúnmente prescrita para los trastornos de ansiedad
asociados con la tensión, la irritabilidad y agitación. También se prescribe para las drogas y
la abstinencia de alcohol y la ansiedad asociada a la depresión .
W. Rivera M. [email protected] UATF
25
Análisis retrosintético: NH
N+
Cl
O
O-
Cl
N
N+
NHCH3
O-
Cl
N
N+
CH2Cl
O-
Cl
NH2
NOH
Cl
Cl
O
+Cl
NH2
O + NH2OH
Oxacepam
NH
NCl
O
OCOCH3
Síntesis del
Oxacepam:
NH
NCl
O
OCOCH3
NH
N+
Cl
O
O-
Cl
N
N+
NHCH3
O-
Cl
N
N+
CH2Cl
O-
Cl
NH2
NOH
Cl
Cl
O
Cl
NH2
ONH2OHNH2COCH3 Cl2
AlCl3
NH2COCH3
Cl
PhCOOH
H3PO4
2) H3O+
CH3NH21) Ac2O
2) HCl
Ac2O
Oxacepam
2.2.3.3. Síntesis del Alprazolam (1970). El alprazolam es un fármaco puesto a la venta
desde 1980 que actúa sobre los estados de ansiedad y es especialmente eficaz en crisis
de angustia como la agorafobia, el luto, etc.; pertenece a las benzodiacepinas, actúa
disminuyendo la excitación del cerebro.
Análisis retrosintético:
N
O
Cl
N
N
Br
Ph
N
O
Cl
N
N
Ph
CHO Cl
N
Ph
N
N
Cl
N
Ph
NH2
NH
Cl
N
Ph
Cl
Cl
NH
Ph
O
Cl
NH
Ph
O
OH
Cl
NH
Ph
O
O Cl
NH2
Ph
O
O
Cl
+
Ph
O
O
EtO
Ph
O
OEtO
OEt
N
N
Cl
N
N
Ph
+
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26
Además tiene cualidades antidepresivas, ya que es una triazolobenzodiacepina, su estructura
se parece a la de los antidepresivos tricíclicos por el anillo triazol agregado; tiene propiedades
sedantes-hipnóticas y anticonvulsivas, pero el efecto más notable es el ansiolítico.
Sus efectos son 10 veces más potentes que el diacepam pero con una vida media de
eliminación más corta. Está indicado en el tratamiento de la ansiedad (neurosis de ansiedad),
transtornos de pánico, de ansiedad con síntomas de depresión y crisis de angustia y
ocasionalmente para los ataques convulsivos.
Síntesis del Alprazolam:
Cl
N
Ph
N
N
Cl
N
Ph
NH2
NH
Cl
N
Ph
Cl
Cl
NH
Ph
O
Cl
NH
Ph
O
OH
Cl
NH
Ph
O
O
Cl
NH2
Ph
O
O
Cl
Alprazolam
N
N
Cl
N
N
Ph
AlCl3 HF
POCl3
NH2NH2
H2O,
CH3C(OMe)3
p - xi leno
NaIO4
ClCHO
N
Ph
N
N
O
Cl
N
Ph
N
N
O
OH
B10H14
H2, THF
PBr3
CHCl3Cl
N
Ph
N
N
O
Br
NH3, THF
calor seco
Retrosíntesis alternativa:
N
N
Cl
N
N
PhNH
N
Cl
Ph
O
NH
NH2O
+
O
Cl NH2
NH2+
NH2
ClNH
Ph
OCl
O+
Ph
O
NH2
OEtO
+Alprazolam
2.2.3.4. Síntesis del Lormetacepam. El Lormetacepam es un ansiolítico benzodiacepínico
de acción corta. Actúa incrementando la actividad del ácido gamma-aminobutírico (GABA),
un neurotransmisor inhibidor que se encuentra en el cerebro, al facilitar su unión con el
receptor GABA-érgico. Posee actividad hipnótica, ansiolítica, anticonvulsiva, sedante,
amnésica y relajante muscular. Se comercializa bajo las marcas Noctamid y Loramet
Se emplea para el tratamiento de corta duración del insomnio de moderado a severo, y
para inducir el sueño en periodos pre y postoperatorios.
Como toda benzodiacepina puede generar diversos efectos secundarios: Somnolencia,
aumento paradójico de la agresividad, sensación de mareo, confusión, debilidad muscular,
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27
ataxia (especialmente en ancianos), amnesia anterógrada, cefalea, vértigo, hipotensión,
cambios en la salivación, transtornos gastrointestinales, trastornos visuales, disartria,
temblor, alteraciones en la libido, incontinencia, retención urinaria, transtornos de la sangre
e ictericia, reacciones en la piel y dependencia.
Análisis retrosintético:
N
N
Cl
Cl
O
OMe
N
N
Cl
Cl
O
OMe
COOEt
N
N
Cl
Cl
O
Br
COOEt
N
N
Cl
Cl
O
COOEt
NH
N
Cl
Cl
COOEt
COOEt
NH
Cl
Cl
O
NH2
EtOOC COOEt
+NH
Cl Cl
O
Cl
+
N
N
Cl
Cl
O
OH
Síntesis del
Lormetacepam:
Lormetacepam
N
N
Cl
Cl
O
OMe
N
N
Cl
Cl
O
COOEt
Br
N
N
Cl
Cl
O
COOEt
NH
N
Cl
Cl
COOEt
COOEt
NH
Cl
Cl
ONH2
EtOOC COOEt
NH
Cl
Cl
O
Cl
Br2
CHCl3CH3OH
Na2CO3
N
N
Cl
Cl
O
COOEt
OCH3
1) NaOH 2) H+
3) Calor
BBr3
N
N
Cl
Cl
O
OH
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28
2.2.3.5. Síntesis del tetracepam. El Tetracepam (Clinoxan, Myolastan, Miolastan, Musaril,
Relaxam) es una benzodiacepina que actúa como ansiolítico y relajante muscular. En
algunos países de Europa como Francia, Austria y Alemania es utilizado para tratar
desordenes de ansiedad como los ataques de pánico. En algunos casos raros es utilizado
para tratar depresiones, síndromes premenstruales o agorafobias. El tetracepam tiene un
pequeño efecto sedativo en dosis bajas produciendo relajación muscular y control de la
ansiedad. Es frecuentemente utilizado para tratar contracturas e hipertonía muscular.
Análisis retrosintético:
N
NCl
O
ClN
NOH
ClN
O
NH2
OH
+
Cl
O
NO2
O
O
Cl
O
O
O
EtO
NO2
++
Cl
O
EtO
O
OH
OHCl
COOH
O
Cl
CH3
O
Cl
CH3
OCl
+
Síntesis del
Tetracepam:
Tetracepam
ClN
NOH
ClN
OCl
O
NO2
O
O
Cl
O
O
O
EtO
NO2
Cl
O
EtO
OOH OH
Cl
COOH
O
Cl
CH3
OCl
CH3O Cl OCl
POCl3Pd - Au - Al2O3
Et3N, CO
H+
EtONa
EtOH
Fe
HCl NH2OH
Cl
O
O
NH2
H2SO4
N
NCl
O calor
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29
2.2.3.6. Síntesis del Demoxepam. El demoxepam es un fármaco benzodiacepínico. Se trata
de un metabolito de clordiacepóxido y tiene propiedades anticonvulsivantes y
presumiblemente otras propiedades características de las benzodiacepinas.
Análisis retrosintético:
Demoxepam
Cl
OH
N
N+
Ph
CH2Cl
O-
+Cl
Cl
O
NH2OH
+
Cl
OBn
NHCOCH3
Ph
OCl
+
Cl
OBn
NH2
Cl
OBn
NO2
Cl
OH
NO2
Cl
Cl
NO2
Cl
Cl
Cl-N2
+
N2
+Cl
-
NH2
NH2
O2N
NO2
N
N+
Cl
Ph
NHCH3OH
O- Cl
OH
NH2
N
Ph
OH
Cl
OH
NH2
Ph
OCl
OH
NHCOCH3
Ph
OCl
OBn
NHCOCH3
Ph
O
NH
N+
Cl
Ph
O
O-
OH
Síntesis del Demoxepam:
Demoxepam
Cl
OH
N
N+
Ph
CH2Cl
O-
Cl
Cl
O
NH2OH
Cl
OBn
NHCOCH3CH3
OCl
Cl
OBn
NH2
Cl
OBn
NO2
Cl
OH
NO2
Cl
Cl
N
N+
Cl
Ph
NHCH3OH
O-Cl
OH
NH2
N
Ph
OH
Cl
OH
NHCOCH3
Ph
OCl
OBn
NHCOCH3
Ph
O
1) HNO3H2SO4
2) KOH
1) NaH
2) BnCl
Fe
HCl PhCOCl
Cl
OH
NHCOCH3
Ph
O
Ni
Raney
PhCOCl
Cl
OH
NH2
Ph
O
H3O+
CH3NH2
2.2.3.7. Síntesis del Loprazolam (1976). El Loprazolam, es un fármaco que contiene las
estructuras del imidazol y benzodiacepina. Posee propiedades ansiolíticas,
anticonvulsivantes, sedantes y relajantes musculares esqueléticos. Es comercializado para
el tratamiento a corto plazo del insomnio moderadamente grave.
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30
Análisis retrosintético:
N
NO2N
Cl
N
O
NNH
N
NO2N
Cl
N
O
NNEtO
EtO+
NNO
H
NH
NO2N
Cl
O
NH2
O
OEt
+
NH2
O2N
Cl
ONH2
OEtO
+NHCOCH3
O2NCl
OCl
+
Loprazolam
NH2
Síntesis del Loprazolam:
N
N
NO2
ClN
O
N
N
H
N
NO2N
Cl
N
O
NNEtO
EtO
NH
NO2N
Cl
O
NH2
O
OEt
NH2
O2N
Cl
O
NH2
OEtO
Cl
OCl
Loprazolam
NH2 1) Ac2O/HAc
2) HNO3 conc
NHCOCH3
O2N
1)
2) H3O+
2.2.4. Síntesis de Benzodiacepinas de eliminación plasmática ultracorta
2.2.4.1. Síntesis del Brotizolam (1978). El Brotizolam9 comercializado bajo el nombre
Lendormin es un sedante - hipnótico tienodiacepinico. Posee propiedades ansiolíticas,
anticonvulsivas, hipnóticas, sedantes y relajantes musculares. Y se considera que es
similar en efecto a las benzodiacepinas de acción corta tales como triazolam . Se utiliza en
el tratamiento a corto plazo del insomnio grave o debilitante .
El brotizolam es una droga extremadamente potente y fue desarrollado por un equipo
dirigido por T Nishiyama, mientras trabajaba para Takeda Chemical Industries en 1976 en
Japón. Brotizolam no está aprobado para su venta en el Reino Unido, Estados Unidos o
Canadá. Está aprobado para su venta en los Países Bajos, Alemania, Austria, Portugal,
Israel, Italia y Japón.
9 Wikipedia: Brotizolam
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31
Análisis retrosintético:
Brotizolam
S NH
N
Br
Cl
O
NH
NH2O
+O
OEtNH2
NH2+
S NH2Br
Cl
O
+
S NH2OH
Cl
O
SH
CHO
OH
N
Cl
O
Cl
O
Br
KCN
Cl
O
Cl
O
HO3S
Cl
+
S N
N
Br
Cl
N
N
Síntesis del Brotizolam:
Brotizolam
S NH
N
Br
Cl
ONH
NH2O
S NH2Br
Cl
O
S NH2OH
Cl
O
SH
CHO
OH
N
Cl
O
Cl
O
Br
KCN
Cl
O
Cl
O
HO3S
Cl
S N
N
Br
Cl
N
N
1) H2SO4
2) CH3COCl/AlCl3
H2SO4 (1:1) Br2
CH3COOH H2O
PBr3
EtO
NH2
O
2.2.4.2. Síntesis del Midazolam (1976). El midazolam es una benzodiacepina de semivida
corta utilizada como ansiolítico o en procesos ligeramente dolorosos. Se utiliza sobre todo
por vía intravenosa pero se puede dar por vía intranasal, rectal, oral o intramuscular. Es un
poderoso ansiolítico, anestésico, hipnótico, anticonvulsivante, relajante muscular y tiene
propiedades sedativas. Gracias a sus propiedades es frecuentemente usado en
procedimientos dolorosos cortos, como la extracción dental o la reducción de fracturas. El
Midazolam fue sintetizado por primera vez en 1976 por Fryer and Walser.
Análisis retrosintético:
Midazolam
N
N
N
Cl
F
N
N
NO2
Cl
F
O
NH
N
NO2
Cl
F
OEt
EtOOEt+
NH2
Cl
F
O
NH2
NO2
+NHCOCH3
ClF
OCl
+ OHC
NH2
O2N+
N
N
N
Cl
F
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32
Síntesis del Midazolam:
Midazolam
N
NN
Cl
F
N
N
NO2
Cl
F
O
NH
N
NO2
Cl
FOEt
EtOOEt
NH2
Cl
F
O NH2
NO2
NHCOCH3
Cl
F
OCl
OHC
NH2
N
NN
Cl
F
DDQ
2.2.4.3. Síntesis del Triazolam (1969). El Triazolam es una benzodiacepina generalmente
utilizada como sedante para el insomnio severo. Al margen de las propiedades hipnóticas
de este fármaco, el mismo tiene otras propiedades farmacológicas que combaten las
convulsiones además del efecto ansiolítico y tiene la función de relajante muscular.
Es generalmente utilizado para combatir el insomnio, pero también puede ser utilizado
como hipnótico y para calmar la ansiedad, los problemas compulsivos-obsesivos y merma
el Sistema Nervioso
Análisis retrosintético:
NH
NCl
Cl
O
NH
NH2O
+O
OEt NH2
NH2+N
H
N
NH
N
Cl
Cl
O
NH2
Cl
Cl
O
NH2
OEtO
+
NHCOCH3
Cl
Cl
OCl
+
N
N
N
N
Cl
Cl
Síntesis del Triazolam:
Triazolam
NH
NCl
Cl
O
NH
NH2O
+O
OEt
NH2
NH2
NH
N
NH
N
Cl
Cl
O
NH2
Cl
Cl
ONH2
O
EtO
NHCOCH3
Cl
Cl
O
Cl
N
N
N
N
Cl
Cl
AlCl3
t-BuOH
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33
3. Ciclopirrolonas
3.1. Síntesis de la Zopiclona10.(Datolan, Insomnium, Cronus, Foltran, Novidorm Z). La
zopiclona es un hipnótico que pertenece a la familia química de las ciclopirrolonas. Sus
efectos están relacionados con una acción agonista sobre los receptores que forman parte del
complejo receptor Gaba-A, llamados benzodiacepínicos (BZ) que modulan la apertura de los
canales del cloro, produciendo una hiperpolarización celular que disminuye la excitabilidad
neuronal.
Análisis retrosintético:
N
N
N
O
N
Cl
OH
ClN
N
O
+
Cl
O
Cl
NHN+
N
N
N
O
N
Cl
O
N
N
O
O
O
NH2
N
Cl
+
N
N
O
O
OH
OH
N
N
N
N
O
O
NH2
NH2
+
NH2
N
O
O2N
N
OO2N
CHO
COOEt
O2N
CHO
OHC
COOEt
+
Zopiclona
NN
N
O
O
N
N
N
O
Cl
NH3 (l iq)+
Síntesis de la Zopiclona:
N
N
N
O
N
Cl
OH
ClN
N
O
N
N N
O
N
Cl
O
N
N
O
O
O
NH2
N
Cl
N
N
O
O
OH
OH
N
N
N
N
O
ONH2
NH2
NH2
N
O
NO2
N
O
O2N
CHO
COOEt
O2N
CHOOHC
COOEt
Zopiclona
NN
N
O
O
N
N
N
O
Cl
NH3 (liq)Fe
EtOH
1 eq. KBH4/EtOH
CrO3/H+
3.2. Síntesis de la Eszopiclona. (Lunesta, Inductal). La Eszopiclona11 es un hipnótico no
benzodiacepínico perteneciente a la clase de las ciclopirrolonas. No presenta similitud
10
http://www.eutimia.com/psicofarmacos/hipnoticos/zopiclona.htm 11
Wikipedia. Nonbenzodiazepines
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34
estructural con las benzodiacepinas, los barbitúricos, ni con otros fármacos con propiedades
hipnóticas reconocidas y se desconoce su mecanismo de acción exacto.
Se supone que interactúa con los complejos receptores del ácido gamma amino butírico
(GABA cercanos o acoplados a los receptores benzodiacepínicos.
N
O
O
N
Cl
O
N
N
N
N
N
O
O
N
Cl
O
N
N
N
N
L - Z
quiral
Zopiclona Eszopiclona
3.3. Síntesis del Pagoclone. El Pagoclone es un ansiolítico de la familia de las
ciclopirrolonas, grupo de fármacos recientemente desarrollados y conocidos como las
“nonbenzodiazepines”, y que tienen efectos similares a la mayoría de las benzodiacepinas,
pero con estructuras químicas diferentes.
David Nutt de la Universidad de Bristol ha sugerido pagoclone como posible base desde la
cual hacer una mejor droga social, ya que produce los efectos positivos del alcohol, tales
como la relajación y la sociabilidad, pero también sin causar los efectos negativos, como la
agresividad, amnesia, náuseas, pérdida de coordinación y daño hepático.
Su efecto puede ser rápidamente revertido por la acción de flumazenil, que ya se utiliza como
un antídoto para sobredosis de benzodiacepinas
Análisis retrosintético:
N
ON
O
N
Cl
N
ON
N
Cl
O
O
+
OO OHC
+
NH
O
O
N N ClCl
+COOH
COOH
+ NH3(l iq)
NH
NH
OOEtOOC
NH2NH2
COOEt
(-),(+) Pagoclone
EtOOCNH2
OHC
NH2
CHO
+2
NH2
EtOOC
NH2
COOEt
NH2NH2
O
EtOOC COOEt+
N
ON
O
N
Cl
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35
Síntesis del Pagoclone:
N
ON
O
N
Cl
N
ON
N
Cl
O
O
NH
O
O
N N ClCl
COOH
COOH
NH3(l iq)
NH
NH
OO
EtOOC
NH2NH2
COOEt
(-),(+) Pagoclone
EtOOC
NH2
OHC
NH2
CHO
2
NH2
EtOOC
NH2
COOEt
NH2NH2
OEtOOC COOEt
N
ON
O
N
Cl
EtONa/EtOH
DIBAL-H
Tolueno
NaH
1 eq. POCl3
CrO3/H+
4. Imidazopiridinas
Estos fármacos son derivados imidazopiridímicos que se utilizan como agentes hipnóticos y
ansiolíticos. Ambos se unen al CMRGB, el zolpidem a los receptores omega1 y el alpidem a los
receptores omega1/omega2. No tienen efecto relajante muscular a las dosis terapéuticas.
Ambos fármacos se absorben rápidamente por vía oral, se unen en un porcentaje elevado a las
proteínas plasmáticas y se metabolizan a nivel hepático.
Los datos sobre casos de intoxicación son muy limitados. Se han descrito algunos casos de
muerte en intoxicaciones por Zolpidem junto con otros fármacos depresores del sistema nervioso
central. El tratamiento de la intoxicación por estos fármacos es de soporte, se recomienda la
administración de carbón activado. Y el flumazenil parece revertir los efectos de ambos fármacos.
4.1. Síntesis del Zolpidem12. (Ambien, Dalparan, Somit, Stilnox, Durnit). El zolpidem es un
ligando de los receptores benzodiacepínicos no relacionado estructuralmente a las
benzodiacepinas, del que se ha informado que es un potente hipnótico tanto en los animales
como en el hombre. A diferencia de otros ligandos de los receptores benzodiacepínicos, el
perfil farmacológico del zolpidem es dominado por los efectos sedativo-hipnóticos con débiles
propiedades anticonvulsivantes y miorrelajantes.
Aunque el zolpidem produce muchos efectos farmacológicos en común con las
benzodiacepinas, el perfil farmacológico global del compuesto difiere sustancialmente de los
hipnóticos benzodiacepínicos (midazolam, triazolam y flunitrazepam). Diversos efectos
farmacológicos del zolpidem (sedativo, anticonflicto, anticonvulsivante y miorrelajante) son
antagonizados por los antagonistas benzodiacepínicos.
12
http://www.eutimia.com/psicofarmacos/hipnoticos/zolpidem.htm
W. Rivera M. [email protected] UATF
36
Análisis retrosintético:
N
N
O
Cl
NH
+
N
N
O
OH
N
N
NC
NH
N
CNO
NH
O NH2
CNO
+
NH2
BrO
NH2
O
O2N
O
COOEt
NH2
COOEt
NO2
O2N
O
OEt
+
COOEt NO2
CHO+
NO2
COOEt
NO2
COOEt
O+
Zolpidem
N
N
N
O
Síntesis del Zolpidem:
N
N
O
Cl
N
N
O
OH
N
NCN
NH
N
CNO
NH
O
NH2
CNO
NH2
O
O2N
O
COOEt
NH2
COOEt
NO2
COOEt
NO2
CHO
Zolpidem
N
N N
O
Fe
EtOH
Fe
HCl
Br2
CH3COOH
KCN
H2O
NaH
H3O+
SOCl2NHMe 2
4.2. Síntesis del Alpidem (ananxyl). El Alpidem es un fármaco ansiolítico de la familia de las
imidazopiridinas, relacionado con el zolpidem, medicamento más bien conocido para dormir. A
diferencia del zolpidem sin embargo, el alpidem no produce efectos sedantes en dosis
normales, y en su lugar se utiliza específicamente para el tratamiento de la ansiedad.
Alpidem fue desarrollado por Synthélabo (ahora parte de Sanofi-Aventis). Fue aprobado para
su comercialización en Francia en 1991. Ensayo clínico para obtener la aprobación FDA de los
EE.UU. fueron detenidos en 1992 y la droga nunca recibió aprobación de la FDA.
Fue retirado del mercado francés en 1994 y no está aprobado para su comercialización en
todo el mundo.
Alpidem se sabe que actúa selectivamente sobre el subtipo de receptor α3 y en menor medida
en el subtipo α1, del receptor de benzodiacepina. Sin embargo, la estructura química del
alpidem no está relacionada con la de las benzodiacepinas.
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37
Análisis retrosintético:
Alpidem
N
N
Cl
Cl
O
OEt
NH
+
N
NH2
CHO
+
NH
N
Cl
Cl
COOEt
O
NH
Cl
ONH2
Cl
COOEt
O+
O2N
Cl
COOEt
O
COOEt
NH2Cl
COOEt
NH2O
COOEt
Br
O
COOEt
O
COOEt
CHO
O
+ O2N
Cl
O
OEt
COOEt+
O2N
ClO
OEt
OEt
+
N
N
Cl
Cl
N
O
Síntesis del Alpidem:
Alpidem
N
N
Cl
Cl
O
OEt
NH
NH
N
Cl
Cl
COOEt
O
NH
Cl
O
NH2
Cl
COOEt
O
O2N
Cl
COOEt
O
COOEt
NH2Cl
COOEt
NH2O
COOEt
Br
O
COOEt
O
O2N
Cl
O
OEt
COOEt
O2N
Cl
O
OEt
OEt
N
N
Cl
Cl
N
O
EtONa/EtOHEtONa/EtOH
Fe
EtOH
Br2
HAc
5. Pirazolopirimidinas
5.1. Síntesis del Zaleplon. (Sonata, Hegon, Hipnodem). El zaleplon13 es un fármaco análogo
de las benzodiacepinas derivado de la 4-cianopirazolo[1,5-a]5-benzopirimidina utilizado bajo el
nombre comercial de Sonata y que se utiliza casi exclusivamente para el tratamiento del
insomnio de manera puntual.
El zaleplon es un agente hipnótico que parece actuar como agonista de los receptores
benzodiacepínicos BZ1 que controlan la apertura/cierre del canal iónico de entrada de Cl-,
integrado con el receptor GABA. La acción sobre este receptor es capaz de modular el
13
http://es.wikipedia.org/wiki/Zaleplon
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38
funcionamiento de este complejo, potenciando la acción del GABA. Como Compuesto análogo
a las benzodiacepinas guarda una estrecha relación farmacológica con zopiclona y zolpidem,
y en menor medida con las mismas benzodiacepinas.
Análisis retrosintético:
CHO
N
O
O
NH
NH2
N
CN
Zaleplón
NH2
NH2
MeOCN
NH
COOEt
N
O
O
COOEt
N
O
COOEt
COOEt
NHO
OEt
COOEt
N
COOEt
NH2
CHO
+
+
+
++
N
N
N
N
O
CN
Síntesis del Zaleplon:
CHO
N
O
O
NH
NH2
N
CN
Zaleplón
NH2
NH2
MeOCN
NH
COOEt
N
O
OCOOEt
N
O
COOEt
COOEt
NH
O
OEt
COOEt
N
COOEt
NH2CHO
+N
N
N
N
O
CN
NaBH(CN)3
DIBAL - H
5.2. Síntesis del Indiplon. El indiplon es una benzodiacepina, hipnótico y sedante; se
desarrolló en 2 formulaciones, un producto de liberación inmediata para el inicio del sueño y
una versión de liberación modificada para el mantenimiento del sueño.
Análisis
retrosintético:
N
N
N
COOH
N
OS
Cl+
Indiplón
CHO
N
O
O
NH
NH2
N
COOH
+
S
OHC
OHC
COOEt
N
O
O
COOEt
N
O
COOEt +COOEt
NH
O
EtO
+
NH
NH2
N
CN
N
N
N
O
S
N
O
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39
Síntesis del Indiplon:
N
N
N
COOH
N
O
S
Cl
Indiplón
CHO
N
O
O
NH
NH2
N
COOH
COOEt
N
O
O
COOEt
N
O
COOEt
COOEt
NH
O
EtO
NH
NH2
N
CN
N
N
N O
S
N
O
H3O+
6. Agonistas de Receptores
Es sabido que la melatonina cumple un papel fundamental respecto de la regulación de los
ritmos circadianos. Su síntesis es cíclica, y tiene lugar en la glándula pineal bajo el control del
núcleo supraquiasmático hipotalámico y se verifica durante el sueño nocturno normal.
Existen tres tipos de receptores de la melatonina denominados MT1, MT2 y MT3. Los dos
primeros están involucrados en la regulación del ritmo sueño-vigilia14.
Según lo hallado en estudios anteriores, la utilidad de la administración de melatonina en caso
de trastornos del sueño es limitada debido a su vida media breve. Se sugiere entonces que los
agonistas de los receptores MT1 y MT2 que tienen una vida media más prolongada que la
melatonina pueden ser de utilidad para el tratamiento de los pacientes con trastornos del
sueño.
OH
EtOCHN
OH OH
EtOCHN
OH Br
Ramelteón
OHOHC
EtOCHN
Br OH
EtOCHN
Br
O
EtOCHN
BrOH
EtOCHN
Br
Br
+
MeO
EtOCHN
MeO
NH2
MeO
CN
MeO
O
CN +
HOOC
MeO
HOOC
MeO
O
MeO
+ O
O
O
AGF IGFC - O
O
EtOCHN
14
http://www.bago.com/BagoArg/Biblio/farmaweb301.htm
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40
6.1. Síntesis del Ramelteon (Rozerem). El Ramelteon (Rozerem)15 es un agonista selectivo
de los receptores de la melatonina que disminuye la latencia del sueño y aumenta su tiempo total sin provocar síntomas residuales, dependencia ni abstinencia.
Síntesis del Ramelteon:
OH
EtOCHN
OHOH
EtOCHN
OH Br
Ramelteón
OHOHC
EtOCHN
Br
OH
EtOCHN
Br O
EtOCHN
BrOH
EtOCHN
Br
Br
MeO
NH2
MeO
CN
MeO
O
CN
HOOC
MeO
HOOC
MeO
O
MeO O
O
O
O
EtOCHN
Zn(Hg)
HCl
APALiAlH4
THF
MeO
EtOCHN
EtCOCl
1) Br2/Fe
2) BBr3
1) NaH
2)
calor
O3/Reductiva
NaBH4
EtOH
H2/Pt1) SOCl2
2) NaH
6.2. Síntesis de la Melatonina (Melatol).
Hormona secretada por la glándula pineal de la mayoría de los vertebrados. Esto parece ser
importante en la regulación de los ciclos de sueño, se produce más por la noche, y se espera
que en los sujetos inyectados su acción se convierta en sueño16.
La melatonina puede estar implicada en el trastorno afectivo estacional. En los mamíferos no
humanos, la melatonina puede actuar como una señal para la cría y apareamiento de
temporada.
15
Read more: http://www.answers.com/topic/ramelteon#ixzz2RmomL7yH
16 Read more: http://www.answers.com/topic/melatonin#ixzz2RmoYd3fz
W. Rivera M. [email protected] UATF
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Análisis retrosintético:
NH
O
NH
O
OH
NH
O
NH
O
O
NH2
O
NH
O
O
Cl
+
NO2
OO
NH
O
O
NH2
O
O+
Melatonina
NH
O
NH
O
NO2
O2NO2N
NO2+
Síntesis de la Melatonina:
NH
O
NH
O
OH
NH
O
NH
O
O
NH2
O
NH
O
O
Cl
+
NO2
OO
NH
O
O
NH2
O
O+
Melatonina
NH
O
NH
O
NO2
O2NO2N
NO2+
7. OTROS AGENTES. Existen otras drogas que también son utilizadas para inducir el sueño.
Los hipnóticos no barbitúricos y no benzodiacepínicos clásicos incluyen el hidrato de cloral, el
etclorvinol, la glutetimida, el meprobamato, el paraldehído, el etinamato, el etomidato, la
metacualona y los antihistamínicos H1 que atraviesan la barrera hematoencefálica (pirilamina y
difenhidramina).
Estos fármacos comparten muchas de las propiedades de los hipnóticos barbitúricos,
incluyendo la posibilidad de provocar accidentes graves en caso de sobredosis, la interferencia
en el metabolismo de otros fármacos, el riesgo de dependencia fisiológica y la aparición de
tolerancia al efecto hipnótico.
W. Rivera M. [email protected] UATF
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Bibliografía
1. Jie Jack Li. Contemporary Drug Synthesis. Wiley (2004) Publications
2. Jie Jack Li y Douglas S. Johnson. Modern Drug Synthesis. Wiley(2010) Publications
3. Daniel Lednicer. New Drug Discovery And Development, Wiley (2007) Publications
4. _______________. The Organic Chemistry of Drug Synthesis. V7. Wiley (2007), Publications
5.
6. ______________ . Strategies for Organic Drug Synthesis and Design, “da ed. Wiley (2009)
Publications
7. Pelayo Camps, Santiago Vazquez, Carmen Escolano. Fundamentos de síntesis de
fármacos. Publicación de la Universidad de Barcelona
8. Peter J. Harrington. Pharmaceutical Process Chemistry for Synthesis. (Rethinking the routes
to scale-up) Wiley (2012) Publications.
9. R.S. Vardanyan and V.J. Houby. Synthesis of Essential Drugs. Elsevier (2006). Publications
10. Janine Cossy, Stellios Arseniyadis (Editores). Modern Tools for the Synthesis of Complex
Bioactive Molecules. Wiley (2012) Publications.
Autor: Wilbert Rivera Muñoz
Potosí –o- Bolivia