SINDROMUL KLINEFELTER

Download SINDROMUL KLINEFELTER

Post on 24-Sep-2015

9 views

Category:

Documents

6 download

DESCRIPTION

curs endocrinologie spit parhon davila bucuresti

TRANSCRIPT

  • *DIFERENTIEREA SI MATURAREA SEXUALA: BAZE GENETICE, ENDOCRINOLOGIE, ETAPE

  • *Sexualizarea normal presupune diferenierea unor structuri i funciuni care fac organismul apt de procreere.

    Diferenierea structurilor sexuale este un adevrat act de morfogenez, deoarece din elemente ale organismului nedifereniate i iniial ambigene iau natere structuri unisexuate, masculine sau feminine. Aceast difereniere este determinat de anumii factori sexualizani -, care prelucreaz i direcioneaz ntr-un sens determinant i unigen sexualizarea organismului. (C. Dumitrache)

  • *DETERMINAREA SEXUALA NORMALA I DIFERENIEREA SEXUALA

    Determinarea i diferenierea sexului reprezint procese secveniale care implica:- asezari succesive ale cromozomului sexual n zigot n momentul concepiei, - determinarea sexului gonadal (primar) prin sex genetic - organizarea sexului gonadal pentru diferenierea aparatului genital i de aici determinarea sexului fenotipic.La pubertate, dezvoltarea caracterelor sexuale secundare specifice reintareste i face s devin mult mai vizibile manifestrile fenotipice ale dismorfismului sexual.

  • *Ontogenia caracteristicilor sexuale

    CaracteristiciIdentificareOrigineFactori determinanti Sex cromozomialAnaliza cariotipuluiCromozomii sexuali parentaliNormal: compozitia cromozomiala a spermeiAnormal: Nondisjuncii ale diviziunii meioticeCromatina XNeutrofile frotiu / sectiuni din alte tesuturiHeterocroma-tinizarea cromozom XInactivare pariala i formarea heterocromatinei n toi cromozomii XCorpusculul YIdemCromozom YSegmentul distal heterocromatic bra lung Y

  • *

    Sex gonadalAspect clinicTesticul

    OvarTesticul: gena SRY i gene autozomaleOvar: gene de pe cromozomul X; gene germinale i autozomaleDucte genitaleEx.clinic i imagistic pelvicDucte mulleriene i wolffieneTendinta intrinseca la feminizareOrgane genitale externeEx. clinic, uretroscopie investig. sinus urogenital i/sau RxTuberculi genitali, pliu uretral, la bioscrot, sinus urogenitalTendinta intrinseca la feminizare; masculinizarea necesita stimulare androgenica inainte de sapt. a 12-a fetal

  • *

    Sex hormonalCaractere sex.secundare:masculine: pilozitate, voce, musculatur, dimensiuni falusfeminine: sni, menstruatie, ovulatie, tract reproductivPattern hormonal-masculin: testosteron, FSH/LH-feminin: secreie ciclica FSH / LH, estrogeni, progesteronHipotalamus: LHRHHipofizCelule secretorii din testicul, ovar, suprarenalHipotalamus:LHRHHipofiz: LH/FSH secreie pulsatil de LHRH, steroizi gonadali i inhibinGonade: diferenierea cel. Secretorii i biosinteza enzimatic; stimularea prin FSH/LHSensibilitate de organ

  • *

    Identitatea de genIdentitate ca brbat sau femeie Apariia OGE, fact. de mediu, androgeni prenatali, gene, catactere sexuale pubertareExpunere prenatal la androgenii din testiculi contribuie la identitatea de sex masculinFactori psihologici n primii ani: atitudinea prinilor, interaciunea cu ambele sexe, caractere sexuale secundare la pubertate, gene x-linkat i y-linkat

  • *Morfogeneza structurilor sexualeSexualizarea organismului este un proces care se desfoar progresiv, dup un program prestabilit genetic.Ordinea de desfurare a principalelor evenimente sexuale este urmtoarea:- formarea structurii sexuale cromozomiale sau sexualizarea genetic (Gz);- formarea organului productor de gameti i de hormoni sexoizi, gonada (Go);- formarea canalelor de evacuare a gametilor, ductele genitale interne sau organele genitale interne (OGI);

  • *formarea organelor genitale externe;stabilirea sexualizrii nervoase i comportamentale, sexualizarea neuro-comportamental (NC);sexualizarea puberal (Pub.);

    n timpul acestor etape ale sexualizrii au loc fenomene sexualizante complexe.

  • *Etapele sexualizriiStructualizarea sexului genetic Structualizarea sexului este consecinta formulei cromozomiale a gametilor participanti la actul fecundaieiSexul genetic este nu numai prima difereniere sexual a individului dar i prima difereniere fenotipicStructuralizarea gonadei Formarea gonadei unisexuate este progresiv, avnd ca punct de plecare un organ cu particulariti structurale care i permit s devin n final tot att de bine testicul sau ovar.

  • *Etapa gonadogenezei1. Formarea mugurelui germinativ sau a crestei germinale2. Formarea gonadei nedifereniate sau, mai precis, a gonadei bisexuate3. Formarea gonadei unisexuat (ca ovar sau testicul, este rezultatul diferenierii sexuale diferite a unora i acelorai celule, iniial sexualixete bipoteniale). Desi n gonadele de sex diferit sunt difereniate morfologic specific, aceste celule au caractere funcionale omoloage; spermatogoniile i ovogoniile asigur gametogeneza, celulele Sertoli i granuloase sun elemente trofice i secretorii, celulele interstiiale sun hormonogenetice.

  • *Structualizarea organelor genitale interneEste reprezentat de formarea organelor genitale interne de tip masculin sau femininDiferenierea unisexuat pornete dela structuri ambisexuale, ceea ce permite diviziunea etapei in doua subetape distincte:a structurilor ambigenea organelor genitale interne unisexuate

  • *

    SEXUL CROMOZOMIAL SI CROMOZOMII X I Y

  • *CROMOZOMUL Y

  • *STRUCTURA CROMOZOMULUI Y2% din genomul uman i are 60Mbreg.eucromatic -genetic activ -are 2 zone- segment Y-specific - regiunile pseudoautozomale PAR1(cu 10 gene)/PAR 2 (cu 4 gene)- braul scurt terminal i braul lung, omologe crom. X reg.heterocromatic- genetic inactiv - aparine braului lung

  • * Funciile biologice ale cromozomului Y:

    -dezv. testicular-gene masculin-determinante, indiferent de nr. cr. X

    -spermatogenez

  • *Mecanismul anomaliilor cromozomialeAneuploidismul celulele aneuploide conin un numr de cromozomi diferit din punct de vedere al caracteristicilor i al speciei. Mozaicismul mozaicismul este prezent individual sau ....Chimerismul exist individual sau de doua ori mai multe celule liniare

  • *Erorile structurale

    Deletia

    Duplicarea

    Translocarea

    Sunetul cromozomilor

  • *

    Cromatina Y:

    -fluorocrom quinanacrin hidroclorura-identific cromatina Y n metafaz

    -FISH-identific cromoz. Y n interfaz

  • *Genele i organogeneza testiculelor

  • *Antigenul H-Y iniial-considerat un factor de determinare testicular lipsa reproductibilitiigena Ag H-Y- pe braul lung al crom. Y, distinct de gena determinrii sexuale masculine-Gena ZFYlocalizare- braul scurt al crom. Y1987 Page i colab.- posibil rol determinarea sexual, infirmat ulterior( prezena i pe crom.X, care scap inactivrii)

  • *- Gena SRY:identificat n 1989 de Palmerlocalizare-braul scurt al crom. Yeste factorul determinant al dezv. testiculare- studii efectuate pe oarecisubiecii de sex masculin, SRY-inactivi- ambiguitate a OGE i hermafroditism adevratcele mai frecv. mutaii-reg. HMG4 roluri-inducerea diferenierii cel. Sertoli -migrarea cel. mezonefrice n creasta genital -proliferarea cel. creastei genitale -vascularizaie -recrutare de cel. endoteliale din mezonefros

    -

  • *LOCALIZAREA SRY LA NIVELUL CROMOZOMULUI Y(BRA SCURT)

  • *ALTE GENE IMPLICATE N DETERMINAREA TESTICULARE

  • *

  • *GENE CU ROL N DEZV. TESTICULAR

  • *Gena WT1 (gena supresoare a tumorii Wilms) codific un factor de transcripieLocalizare: cr. 11p13Rol important n determinarea i diferenierea sexuala studii pe oareci i oameniMutaii heterozigote n exoni sdr. Denys-Drash (pseudohermafroditism masculin + tumor Wilms)Mutaii heterozigote + pierderea izoformei KTS sdr. Frasier (disgenezie gonadal XY)Deleie sdr. WAGR (ambiguitate genital)

  • *Gena SF1 (factorul steroidogenic 1) codific receptorul nuclear orfan i un factor de transcripieLocalizare: - cr. 9q33Mutaii heterozigote la sexul XY- anularea sexualizrii + insuficien adrenal la sex XX insuficien adrenal + ovare normale

    Mutaii homozigote anularea sexualitii XY + insuficien adrenal

  • *Gena SOX9Codific factorul de transcripieLocalizare: cr.17q24Afectarea ei pseudohermafroditism XYDuplicarea ei mascul XX

  • *Gena DMRT1Codific factori de transcripieLocalizare: cr. 9p24,3Deleia 9p24,3 pseudohermafroditism masculin XY, retard mental. femeile XX au funcie ovarian variabil

  • *Gena DAX1codific receptorul nuclear orfan i un factor de transcripieLocalizare: cr. Xp21,3Mutaii XY (diferenierea testicular normal), hipoplazie adrenal, hipogonadism hipogonadotropDuplicarea pseudohermafroditism masculin XY

  • *Gena WNT4Codific molecule de semnalLocalizare: cr. 1p35Duplicarea pseudohermafroditism masculin XY

    Gena ATRXCodific enzime = helicazeLocalizare : cr. Xq13,3Deleii i mutaii pseudohermafroditism masculin, talasemia, retard mental

  • *Cromozomul 10q-Deleii terminale anomalii urogenitale: hipoplazie renal, criptorhidism, micropenis, hipospadias i, rareori, anularea sexualizrii XY

    Gena FOXL2Codific factori de transcripieLocalizare: cr. 3q23Mutaii blefarofimoz/ epicantus / ptoz/fertilitatea masculin se menine

  • *DHHCodific molecule semnalLocalizare: cr. 12q13.1Mutaii homozigote disgenezie gonadal parial + neuropatie minifascicular

  • *CROMOZOMUL X-STRUCTUR

  • *CROMOZOMUL X-STRUCTURBra scurt-PAR1(reg. pseudoautozomal), omoloag cr. Y -gene cu rol n determinarea i diferenierea sexuala:gena sindr. Kallmann, DMD, DAX1Bra lung-gene inactivatoareReg. centromeric-gena receptorului androgenic

  • *Funciile biologice ale cromozomului X -mai complexe dect ale crom. Y(are 160Mb):

    determinarea sexual att laambele sexe

    Diferenierea structurilor somatice la brbat

    Diferenierea normal ovarian i maturarea folicular - necesit prezena ambilor cr. X

  • *Cromatina X(corpuscul Barr): -descris de Barr i Bertram n 1949-mas de cromatin la periferia nucleului -se determin din frotiu realizat din mucoasa bucal. n anumite esuturi aproape toi nucleii snt cromatino-pozitivi( ex. lichidul amniotic) -nr. de corpusculi Barr este cu unul mai puin dect nr. total de crom.X -anomaliile formei i dimensiunii cromatinei X se coreleaz cu anomalile crom.X

  • *CROMATINA X PE FROTIU DE MUCOAS BUCAL LA O FEMEIE NORMAL

  • *CROMATINA X I EXPRESIA GENELORdoar unul din cei 2 crom. X este activ n interfazinactivarea crom. X- faza tardiv de blastocit( ntre zilele 12-18)inactivarea mai multe etape: 1. identificarea crom. X 2. selectarea aleatorie a crom. X materni sau paterni pt. Inactivare 3. meninerea inactivrii

  • *GENELE DIN ORGANOGENEZA OVARIAN Gene din familia WNT: -Wnt4-este,,down-regulation,,n testicul -prezent n mezenchimul ce formeaz ductele mulleriene -supresia diferenierii cel. Leydig n ovar -iniiaz dezv. ductului mullerian- ambele sexe -Wnt7-compleaz diferenierea ductelor mulleriene>uter, trompe, 1/3 sup. vagin

  • DIFERENTIEREA OGI I OGE

  • DIFERENTIEREA OGE FEMININE SI MASCULINE DIN GONADA PRIMORDIALA

  • *DIFERENTIEREA PSIHOSOCIALA

    Identitate sexuala ( masculin sau feminin) Rol sexual ( comportament) Orientare sexuala ( alegerea partenerului) Abilitati cognitive specifice

  • INTERSEXUALITATEATULBURARI ALE DEZVOLTARII SEXUALE(DSD)

    Termenul de Disorders of sex development (DSDs) il va inlocui pe acela de pseudohermafrodism ( in urma consensului de la Chicago, 2006) termen, care desemna o sexualizare deficitara masculina- subvirilizare in cazul pseudohermafroditismului masculin ( la subiecti cu cariotip 46 XY) ,masculinizare, virilizare in cazul pseudohermafroditismului feminin ( la femei, cu cariotip 46XX)sau ovotestis hermafroditism adevarat

  • CLASIFICAREA PSEUDOHERMAFRODITISMULUI FEMININ

    I. -Indus de AndrogeniSursa Fetala 1. Hiperplazie adrenala Congenitalaa. Virilism numai, 21-hidroxilare adrenala defectiva (CYP21)b. Virilism sindrom cu pierdere de sare, deficit de 21 hidroxilaza adrenala (CYP21)c. Virilism cu hipertensiune arteriala, deficit 11 hidroxilaza(CYP11B1)d. Virilism cu insuficienta adrenala,deficit de 3-HSD 2 (HSD3B 2)2. Deficit de P450 aromataza (CYP19) 3. Mutatia genei receptorului de GlucocorticoiziB. Sursa Materna1. Iatrogena. Testosteron si steroizi inruditib. Progestageni sintetici orali, rar diethylstilbestrol2. Tumori Virilizante ovariene sau adrenale 3. Luteomul virilizant de sarcina4. Hiperplazie adrenala congenitala, virilizanta a mameiC. Sursa nedeterminata1. ? . Luteomul virilizant de sarcinaII. Modificari NonAndrogen-Induse a Diferentierii Structurilor Urogenitale

  • CLASIFICAREA PSEUDOHERMAFRODITISMULUI MASCULIN

    I. Pseudohermafroditism masculinA. Testicul rezistent la hCG and LH (agenezia celulelor Leydig sau hipoplazia determinata de defect al receptorului hCG/LH)B. Erori inascute alebiosintezei de testosteron1. Deficite enzimatice care afecteaza sinteza atat a corticosteroizilor cat si a testosteronului (variante de hiperplazie adrenala congenitala)a. Deficit de StAR (hiperplazie adrenala congenitala lipoida)b. Deficit de clivare a lantului lateral (P450scc), heterozigotc. Deficit de3-Hidroxisteroid dehidrogenaza/4,5 -izomeraza tipulII (3-HSD II) d. Deficit CYP17 (P450c17 [17-hydroxylase/17,20-lyase])e. Deficit de 7-dehidrocolesterol reductaza Smith-Lemli-Opitz sindrom2. Defecte enzimatice care afecteaza biosinteza de testosteron de catre testiculea. Deficit de CYP17 (P450c17 [17,20 liaza]) b. Deficit de 17-Hidroxisteroid dehidrogenaza tipe 3 (17-HSD 3)

  • C. Defecte in tesuturile tinta dependente de androgeni1. Rezistenta la hormonii androgenia. Sindromul de rezistenta completa la androgeni si variantele sale(testicul feminizant si variante)b. Sindromul de rezistenta incompleta la androgeni si variantele sale (sindrom Reifenstein)c. rezistenta la androgeni la barbati normali fenotipic (infertilisi fertili)2. Defecte in metabolismul testosteronului de catre tesuturile periferice ;Deficit de 5-reductaza-2 (SRD5A2) (pseudovaginal perineoscrotalhipospadias)D. Pseudohermafroditismul masculin Disgenetic1. Disgenezia gonadica XY (incompleta)2. XO/XY mozaicism,cromozom Y anormal structural, Mutatie SRY3. Sindrom Denys-Drash (mutatie WT1)4. Sindrom Frasier (mutatie a WT1 la jonctiune, mutatii-deletii KTS)5. Sindrom WAGR ( deletie WT1 )6. Displazia Campomelica (mutatie SOX9)7. Mutatie SFI

  • 8. DAX1 (duplicatie)9. WNT4 (duplicatie)10. 9p (DMRT1 deletie)11. 10q12. Sindrom ATRX (XH2 mutatie)13. Sindromul de regresie testicularaE. Defecte in sinteza,secretia, sau raspunsul la Hormonul antimullerian: sindromul de duct mullerian persistent (Ducte genitale feminine la barbati normali; herniae uteri inguinale)F. Ingestie Materna de progestageniG. Produse chimice din mediu (endocrine disrupters)II. Forme neclasificate de dezvoltare sexuala anormalaA. La barbati1. Hipospadias2. Organe genitale ambigue la barbati XY cu anomalii congenitale multipleB. La femei, absenta sau anomalii de dezvoltare a vaginului,uterului,si a trompelor uterine (sindromRokitansky-Kunster)

  • Insuficiena gonadic determin o simptomatologie clinic ce depinde de:

    tipul gonadei

    vrsta la care survine insuficiena gonadic

    determinismul insuficienei gonadice

  • Manifestri pubertare i postpubertare n insuficiena gonadic Semnele insuficienei gonadale pubertare i postpubertare depind de sexul gonadei afectate (testicul sau ovar) i de intensitatea insuficienei (agonadism sau hipogonadism).

  • FORME CLINICE CU FENOTIP MASCULIN

    SINDROMUL KLINEFELTER

  • Este o disgenezie orhitic ce devine manifest clinic la pubertate

    Vrsta pubertii este atins i depit, fr ca fenomenele de sexualizare pubertar s apar sau, dac au loc manifestri de masculinizare, ele sunt tardive i incomplete

    Cauza sindromului este reprezentata de non-disjuncia cromozomial a perechii de cromozomi X.

  • Frecvena sindromului Klinefelter este de 1:500-1:1000 de nou-nscui de sex masculin i se asociaz cu vrsta crescut a mamei la natere

    Morfotipul sexual mbrac una din formele caracteristice insuficienei orhitice: eunucoid, macroskel, hipoandric sau ginoid

    Cele mai frecvente sunt forma eunucoid i cea hipoandrica

  • In formele ginoide sau macroskele, paniculul adipos este relativ bine dezvoltat, cu o distribuie feminoid

    Musculatura este slab dezvoltat, vocea neformat, tegumentele palide, subiri, delicate

  • SimptomeGinecomastia frecvent dar nu obligatorie

    Apare la pubertate sau dup aceea, de obicei , bilateral, simetric sau asimetric; poate fi i unilateral

    Volumul variaz de la acela al unui placard lenticular submamelonar la cel al unei portocale

  • Organele genitale externe sunt masculine, penisul infantil, subdezvoltat sau normal

    Scrotul este uneori flasc, alteori redus ca volum, cu reflexul cremasterian diminuat sau abolit

    Testiculele sunt foarte mici sub 1 cm -, de obicei dure, uneori moi i ntotdeauna insensibile la presiune; n contrast cu dimensiunile reduse, epididimul este aproximativ normal dezvoltat

  • Dezvoltarea psiho-intelectual deficitar face ca procesul de colarizare s decurg greoi; indivizii sunt ns api s nvee o meserie

    Pulsiunile sexuale, dei absente sau mult diminuate, nu sunt recunoscute, din contr, exagerate verbal

  • Clasificare noua a simptomatologieiSimptomatologie fizicaSimptomatologie sociala si de comportamentsimptomatologie de limbaj si a capacitatii de invatareSimptomatologie poli-x KS

  • Semiologia de laboratorEvideniaz insuficiena gonadic primitivValorile testosteronului plasmatic i urinar sunt mult sczute fa de normal

    Gonadotrofinele hipofizare urinare sunt crescute

    Cromatina sexual (testul Barr) este pozitiv; excepional negativ, situaie n care trebuie suspectat un mozaicism cromozomialCariotip: 47XXY

  • Examenul bioptic al esutului gonadal arat ca leziuni eseniale: hialinizarea tubilor seminiferi cu alterarea liniilor de spermatogenez, fibrozarea esutului intertubular cu celule Leyding puine, dispersate sau aglomerate n microadenoame

    Azoospermie

  • INSUFICIENELE OVARIENE

  • SINDROMUL TURNER FEMININ

  • Este un sindrom pluriformativ cu insuficien ovarian sever, n forma sa clasic, dar cu numeroase variante att ale sindromului malformatic, ct i ale insuficienei ovariene

    Frecvena sindroMului este de 1 : 10000 nou nscui de sex feminin

  • Forma clasic a sindromului Turner

    Se definete prin patru elemente fundamentale:

    Hipotrofie statural marcat i disarmonicMalformaii somatice numeroase i graveInsuficien ovarian sever prin anovarieCariotipul modificat specific a frecven: 45, XO

  • Morfotipul este caracterizat de:

    Hipotrofia statural marcat, cu valori medii ale nlimii variind n jurul a 140 cmAspect disarmonic i ndesat dat de gtul scurt, toracele lat, trunchiul ceva mai alungit comparativ cu membrele inferioare, scurte

  • Sindromul malformativ se prezint astfel:

    - Extremitatea cefalic: Frunte ngust i latInseria joas a prului pe frunte i ceafUrechi jos situate, uneori cu lobul urechii sudatOchi oblicei, cu aspect mongoloid sau antimongoloid, putnd prezenta epicantus, ptoz palpebral, mistagmus, sclere albastreNas nfundat la rdcinAnomalii buco-dentare: comisurile labiale trasen jos, palatul nalt boltit n ogiv, malocluzie dentar, dini supranumerari sau lips

  • Membre:

    Cubitus valgus: deviaia antebraului n afara axei braului n poziia de extensie i supinaie a membrului superiorDegetele IV i V scurtate la mini i la picioareSindactilie, uneori

  • Gtul, scurt i gros, prezint:Pterygium colli: fald musculo-tegumentar ntins n evantai pe feele latero-posterioare ale gtului, de la apofizele mastoide la umeri gt de sfinx

    Toracele larg i malformat de tipul n caren, n scut, n butoi; mameloane ndeprtate

  • Viscerele:

    Cordul : comunicaii interatriale, interventriculare, coarctaia aortei, stenoza istmului aortic, hipertensiune arterial

    Rinichiul: rinichi unic, rinichi n potcoav, rinichi chistic, rinichi supranumerar, ureter dublu etc.

  • Anomalii cutanate:Nevi pigmentari rspndii pe fa sau corp

    Tulburri senzoriale:HipoacuzieRetinit pigmentar sau cataract (mai rar)

  • Examenul radiologic evideniaz o serie de alte malformaii scheletice, cum ar fi:Persistena cartilajelor de cretere dup vrsta de nchidereBrahimetacarpia i brahimetatarsia IV i V (semnul Archibald)Sinostoza radio-cubitalDistrofii vertebrale: cifoscolioza, blocuri vertebraleOsteoporoza generalizat sau localizat la vertebre, bazin etc.

  • Sindromul ovarian const din: Sexualizarea pubertar absent cu:

    Absena sau foarte slaba dezvoltare a pilozitii pubo-axilareAmastieAmenoree primarOrgane genitale externe feminine sau infantile

  • Dozrile hormonale:Valorile sanguine i urinare ale hormonilor ovarieni sunt, practic, nule; gonadotrofinele sunt crescute

    Laparotomia exploratorie evideniaz:Organe genitale interne feminine, dar hipoplaziceAbsena gonadelor, locul lor fiind luat de bandelete alb-sidefii (streak-gonade)

  • Examenul histopatologic al streak-gonadei arat elemente de trom ovarian turbionat i lipsit de foliculi

    Examenul citogenetic constat:Cromatin sexual absentCariotipul 45, X sau mozaicisme cu linii 45, X.

  • SINDROMUL OVARELOR PAUPERE Este un sindrom caracterizat prin incapacitatea ovarelor de a sexualiza normal datorit unui dispozitiv folicular sexoidogenetic srac Isuficienta ovariana prematura denumire actuala a sindomului defineste aceasta entitate patologica, spontana sau familiara, in care femeile isi epuizeaza zestrea foliculara inainte de 40 de ani.Afecteaza aproximativ 1% dintre femei ( procent care intra in menopauza inainte de 40 de ani)In afara de factorul genetic se poate lua in cosiderare etiologia autoimuna, distrugerea ovariana prin radiatii ionizante sau chimioterapice

    In raport cu gradul pauperitii ovariene, clinic, insuficiena ovarian se poate manifesta ca sever sau atenuat

  • Evaluarea de laborator a insuficientei ovariene prematureFSH (pentru a stabili diagnosticul de insuficienta ovariana prematura) Cariotipul (

  • Insuficiena ovarian sever:Pauperizarea folicular este att de intens, nct ovarele sunt incapabile s iniieze sexualizarea

    Morfotipul mbrac aspect eucunoid

    Vrsta pubertii este atins i depit fr a se produce fenomene de feminizare caracteristice:Tegumentele rmn glabre;Snii nu se dezvolt amastie;Menstrele nu apar amenoree primar;

  • Organele genitale externe sunt feminine, normal conforme sau infantile

    Dozrile hormonale arat:Estrogenii i progesteronul au valori practic nule;Gonadotrofinele au valori crescute.

    Laparotomia exploratorie evideniaz:Tractul genital intern feminin dar hipoplazicn sit-ul ovarian, ovarele par normale

  • Insuficien ovarian atenuatCantitatea de foliculi ovarieni este subnormal, ceea ce confer ovarului o capacitate feminizant insuficient i de scurt durat.

    Morfotipul este feminin, dar cu note de hipoovarie

  • Pubertatea ntrzie i este incomplet:

    Pilozitatea sexual se dezvolt relativ;

    Snii au aspect pubertar: areola i mameloanele mici, slab pigmentate;

    Menstrele apar trziu, sunt neregulate i se suspend dup o perioada relativ scurt cteva luni sau civa ani (menopauza precoce)

    Organele genitale externe, feminine, sunt normal conformate, dar uneori cu note de hipoplazie

  • Dozrile hormonale arat, n perioadele de activitate ovarian, valori normale ale estrogenilor i progesteronului asemntoare celor constatate la femeia adult; n perioadele de amenoree, valorile sunt sczute.

    Gonadotrofinele sunt normale n perioadele de activitate ovarian i crescute n perioadele de amenoree

  • Laparotomia exploratorie pune n eviden:Organe genitale interne feminine normalen sit-urile ovariene: ovare aparent normale

    Examenul histopatologic al ovarelor const n aspectul normal al ovarelor, dar cu populaie folicular relativ redus: corpi albicans prezeni, ns rari.

  • Disgenezia monoovarian Este un sindrom determinat de prezena unei singure gonade ovarul disgenezic

    Morfotipul este feminin, cu fenomene de sexualizare feminin mai mult sau mai puin bine dezvoltat- n raport cu capacitatea funcional a ovarului disgenetic prezent

  • Sexualizarea pubertar:

    Uneori lipsete, situaia n care morfotipul mbrac aspect eucunoid, cu pilozitate sexual absent sau foarte slab reprezentat: amastie, amenoree primar;

    Alteori pubertate ntrziat, lent i incomplet: pilozitate sexual prezent, dar insuficient reprezentat, snii mai mult sau mai puin bine dezvoltai, menstre rare i suspendate de timpuriu.

  • Organele genitale externe sunt feminine, infantile, hipoplazice sau aparent normal dezvoltate

    Laparotomia evideniaz :Organe genitale externe feminineCa gonade:un singur ovar, iar de partea controlateral o bandelet sidefie (streak-gonade)

  • Dozrile hormonale arat valori sczute sau cvasi normale ale estrogenilor i progesteronului; gonadotrofinele hipofizare sunt crescute sau normale

    Examenul histopatologic: Gonada este un ovar disgenetic cu foliculi atrezici, uneori cu corpi albicans i foliculi evolutiviStreak-gonade: esut fibros alctuit din strom cu aspect ovarian (turbionat), dar fr foliculi.

  • Defecte in actiunea androgenilor ( sindroame de insensibilitate (rezistenta) partiala sau totala la androgeni),

    Receptorul androgen este esential pentru medierea actiunilor androgenilor, inculsiv pentru diferentierea organelor genitale externe si interne.Gena receptorului androgen se afla situata pe bratul lung al cromozomului X ( Xq11-q12).Clinic, sunt descrise doua forme ale acestui sindom: forma completa si forma incompleta de insensibilitate la androgeni. Afectiunea relativ rara cu o incidenta de 1 caz la 20.000-64.000 noi nascuti(49).In forma completa (sau sindromul testiculului feminizant, sau al "femeilor fara par", Sdr. Morris), fenotipul indivizilor 46,XY este tipic unul feminin, la care lipsesc atat derivatele wolffiene (insensibilitate la testosteron); lipsesc si derivatele mlleriene ( datorita secretiei de AMH), si lipseste diferentierea organelor genitale externe in sens masculin (insensibilitate la testosteron), acestea fiind tipic feminine .Majoritatea cazurilor sunt datorate unei singure mutatii ( un aminoacid) si sunt mostenite ( ca o afectiune genetica X linkata recesiva, transmisa de mama si exprimata de fatul de sex masculin care mosteneste cromozomul X la care este prezenta mutatia (50).

  • Diagnosticul se stabileste de obicei la pubertate, datorita amenoreei primare ( pacienta nu are uter, vaginul este orb, "in deget de manuse", pilozitatea pubiana si axilara sunt absente.Sanii se dezvolta normal datorita conversiei periferice a testosteronului de catre aromatza. Hormonologic se pune in evidenta valori crescute de LH, FSH si de Testosteron, estradiol crescut pentru un barbat. Provocarea clinicianului o reprezinta dupa diagnosticul genetic, cariotip 46,XY, Barr negativ, absenta uterului, localizarea testiculelor.Acestea se gasesc cel mai frecvent in labiile mari (hernia inghinala este rarisima la fete) dar se pot gasi si intraabdominal, acestea prezentand un risc de degenerare maligna intr-un procent de peste 20% dupa aparitia pubertatii ( sunt specialisti care recomanda castrarea prepubertar pentru a evita malignizarea) (51).Ulterior pacienta va fi tratata cu estrogeni si daca este necesar se va recurge la plastie chirurgicala vaginala. Forma partiala implica un raspuns partial, variabil la actiunea testosteronului cu un grad variat de ambiguitate la nivelul organelor genitale externe ( de la micropenis
  • Deficitul de 21-hidroxilaza si de 11hidroxilazaForma congenitala (apare in urma Hiperplaziei congenitale adrenale), iar in functie de enzima implicata(deficit enzimatic), poate antrena atat 46,XY TDS cat si 46,XX TDS. Deficitul de 21-hidroxilaza reprezinta forma cea mai frecventa din punct de vedere etiologic a cazurilor de ambiguitate sexuala la nou nascut. Prin blocarea atat a caii mineral- corticoide cat si a caii glucocorticoide se deturneaza sinteza adrenala spre sinteza prioritara e androgeni care va determina virilizarea fetusilor 46,XX. Incidenta este de 1:15.000, cu variatii. Prezentarea la nastere se face cu ambiguitatea organelor genitale externe si cu un sindrom de pierdere de sare, care in forma completa reprezinta o urgenta. La pacientii 46XY, se exprima clinic printr-o virilizare precoce, statura finala mai mica si infunctie de intensitatea deficitului enzimatic este insotita de un sindrom de pierdere de sare. Confirmarea diagnosticului hormonal se realizeaza prin evidentierea valorilor mult crescute de 17-OH Progesteron.

  • Deficitul de 11-hidroxilaza spre deosebire de deficitul descris anterior duce la acumularea de Deoxicorticosteron ( DOC ), cu activitate mineralcorticoida si de androgeni, care explica ambiguitatea organelor genitale externe la nou nascutii 46,XX si hipertensiune arteriala si alcaloza hipokaliemica la ambele sexe. Diagnosticul genetic pune in evidenta modificarea genelor enzimelor deficiente.Abordarea terapeutica a formelor de Hiperplazie congenitala adrenala, ar trebui initiata "in utero" pentru a evita virilizarea fatului de sex feminin.Tratamentul vizeaza supresia adrenostatului cu dexametazona, inainte chiar de determinarea sexului gonadic, unii recomandand administrarea dupa saptamana a 4 a de sarcina.. La fetusii 46,XX afectati de gena se recomanda tratamentul pe tot parcursul sarcinii, pana la nastere.Dupa nastere tratamentul substitutiv glucocorticoid (hidrocortizon), este obligatoriu pentru prevenirea insuficientei adrenale acute, indiferent de forma de deficit enzimatic.