Síndrome Nefrótico Dr. Chaverri

Introducción

Recordar que el riñón es una esponja de vasos sanguíneos y junto con la placenta es el órgano más

vascularizado que tiene el ser humano. Eso le permite recibir hasta un 20% de todo el gasto cardíaco

(GC). Tiene una distribución que es bastante interesante cuando se ve anatómicamente disecado,

va desde el hilio renal hacia la periferia y de acá se devuelven hacia la médula en una distribución

perpendicular. Ese le permite crear un grado de resistencia importante que hace que el riñón pueda

adaptarse a los estados de hiperperfusión y de hipoprefusión. Terminan en los glomérulos.

El filtrado renal es de 170-180 l de sangre/día, pasa por los glomérulos. Es un ultrafiltrado que no

tiene proteínas, ni glóbulos blancos, ni rojos, ni plaquetas. Afortunadamente existe la actividad de

reabsorción de los túbulos, para poder reabsorber el 99% de ese filtrado glomerular. Reabsorbe

sodio, agua, bicarbonato, y otras sustancias que permite que la orina tenga la composición que

posteriormente se verá. Siempre pasa en el glomérulo una cantidad mínima de proteínas pero

también de eso casi todo se reabsorbe en una forma activa donde se forman vesículas en el epitelio

tubular y se va extrayendo la proteína para ser reabsorbida al organismo. Hay una cantidad de

proteinuria que como máximo es de 150 mg/día.

Algunas enfermedades se van a manifestar con pérdidas mayores de proteínas, y algunas con

pérdida de proteína masiva, como por ejemplo en el Síndrome Nefrótico (SN). De ese 150 mg de

proteína diaria, aprox. un 60% proviene del ultrafiltrado glomerular y un 40% es proteína de Tamm

Horsfall (uromodulina), la cual es un microproteína sintetizada por el Túbulo Contorneado Proximal

que se excreta en la orina en cantidades mínimas. Esta proteína se puede ver más objetivamente

en sedimentos urinarios donde ha formado cilindros hialínicos.

Esta capacidad de evitar la pérdida masiva de proteínas es

dada principalmente por, las células epiteliales del glomérulo.

Son las células que tienen proyecciones digitiformes, se

entrelazan entre ellas para formar una maya tensa que es

impermeable a las proteínas. Están sobre una membrana

basal, la cual está cargada negativamente por proteoglicanos

que tienen una carga negativa, los cuales repelan a las

proteínas con carga negativa y no deja que atraviese.

Recordar que la pared del capilar glomerular, tiene una célula endotelial que contiene una serie de

poros, llamados fenestraciones. Eso permite que el contenido del vaso sanguíneo entre en contacto

con la membrana basal donde no deja pasar a las proteínas.

Además se pueden identificar dos espacios importantes entre estos epitelios:

1. Espacio subepitelial

2. Espacio subendotelial

Los cuales son importantes áreas de depósito de anticuerpos y complejos, que permiten identificar

y predecir las glomerulopatías.

En el caso de SN, lo que se produce es una lesión de la membrana basal (glomerulopatía

membranosa) y de las células epiteliales. En algunos casos, como en Glomerulopatía de Cambios

Mínimos (GPCM), donde no se ven cambios histológicamente, tampoco en histopatología se ven

depósitos de complejos inmunes y solo en microscopía electrónica vemos la unificación de los

podocitos. Solamente en esos casos es una enfermedad primaria del podocito, condicionada por

una lesión de citoquinas de los linfocitos T. Se ampliará posteriormente.

Síndrome Nefrótico Definición: Conjunto de manifestaciones clínicas donde se expresan diferentes patologías renales

que tiene como signo principal la PROTEINURIA MASIVA (Adulto > 3.5 gr/ día/m2sc o Niños >

50mg/k/día), la cual es una pérdida que sobrepasa la capacidad del hígado de resintetizar proteínas,

manifestándose como hipoproteinemia (hipoalbuminemia). Esto produce un desbalance a nivel de

las capilares con pérdida de presión oncótica que llevará a una pérdida de agua desde el lumen

capilar hacia el intersticio, produciendo edemas. Hay otra manifestación constante en los pacientes

que tiene hiperproteinuria e hipoalbunemia, la Hiperlipidemia, debido a una pérdida en orina de no

solo albúmina, sino también de lipoproteínas que hace que se aumente la síntesis de estas en el

hígado, resultando en una hiperlipidemia (LDL, VLDL elevados y colesterolemias muy elevadas). Se

relaciona también la pérdida de proteínas y enzimas, con un estado de hipercogulabilidad que son

parte de las manifestaciones que se producen en el SN.

Clasificación

Primario

Son manifestaciones no inflamatorias, de patologías propias del glomperulo. GPCM,

Glomperuloesclerosis focal y segmentaria (más frecuente en adulto), GP Membranosa (más

frecuente en adulto mayor).

Secundario

Donde está la causa más frecuente de SN en el adulto, la cual la Diabetes M. También se tiene a la

Nefropatía Lúpica tipo III y IV. Patología Inmunológica: L.E.S., Vasculitis, A.R. Infecciones: HIV, HVB,

HVC, sífilis, lepra. Mieloma Múltiple. Amiloidosis. Tumores sólidos, linfoma, leucemia. Drogas:

Antiinflamatorios, S. de Oro, Captopril

Una característica que es común observar en los pacientes con SN, es que este posee enfermedades

no proliferativas, pues la proliferación es la manifestación en el glomérulo de inflamación. Cuando

el glomérulo es sometido a la acción de complejos inmunes, ya se secundarias a la reacción de

antígeno/anticuerpo fuera del glomérulo pero circulantes y se quedan pegados en el glomérulo, la

manifestación es la inflamación con proliferación celular. Proliferan las células endoteliales y

mesangiales. Además de eso puede haber presencia de PMN dentro del ovillo glomerular.

La GN Membranoproliferativa es muy delicada, porque conduce a IRC en edades medias de la vida

y que tienen manifestaciones de lesión membranosa pero además tiene proliferación y se puede

comportar como SN.

En las no proliferativas, como se decía, reflejan una lesión no inflamatoria del glomérulo. Esto

porque generalmente las proliferativas que se comportan como SN, por ejemplo, el lupus; en

algunos de estos casos de pacientes con lupus, con un sedimento urinario bastante limpio, con

proteinuria masiva, hipoproteinemia, con edemas y cuando se observan las biopsias se observan

glomérulos con proliferación, sin mayor compromiso glomerular, hasta que se ve por

inmunoflorescencia donde se va a observar la presencia de complejos inmunes depositados en la

membrana basal. Solo en estos casos el sedimento urinario puede verse alterado.

A excepción de estos casos, la gran mayoría de las veces, el sedimento urinario de los pacientes con

SN, es limpio. No tiene cilindros, ni leucos, ni GR, ni nada.

Hay otras manifestaciones de Síndrome, aparte de la DM, el Lupus, algunas vasculitis o en

infecciones como en el VIH, donde se la manifestación más importante de Glomérulo Esclerosis

Focal y Segmentaria (GEFS). Las Hepatitis, principalmente la HB, se manifiesta como SN cuando

tiene compromiso renal, como Glomérulopatía Membranosa.

Cuando se tiene una persona de edad media o avanzada, con una proteinuria, siempre se debe ver

los niveles de globulinas en sangre. A través de ellos poder orientarse en un DxD de Mieloma

Múltiple. Buscar Hipercalcemia. Se les hace una médula ósea y si diagnostica.

La amiloidosis es una enfermedad rara en nuestro medio, esta puede ser secundaria a Artritis

Reumatoide de larga evolución o a enfermedades crónicas. Los tumores y especialmente los

linfomas en el adulto, se pueden manifestar como Glomerulopatía Membranosa.

Congénito (el Dr. Dijo que se va a obviar, pero coloco la información de la presentación)

Provocado por causas genéticas o mutaciones congénitas de constituyentes del slit diafragmático

podocitario. Nefrina (Sindrome Finlandes), Podocina, CD2AP, Alpha Actina 4.

Etiopatogenia

Existen problemas fundamentales en el SN.

1. Alteración de las cargas eléctricas. Varía la estructura de la membrana basal y del diafragma

que uno los podocitos. Esto hace que se produzcan cargas negativas por una alteración de

proteoglicanos (Heparan Sulfato).

2. Alteración Estructural de Pared Capilar. Aumento del slit filtrante o poro que hay en medio

de los podocitos. Permiten el paso de proteínas por la alteración de las proyecciones delas

radiaciones digitales.

Glomérulopatía de Cambios Mínimos

Donde se debe administrar Esteroides a estos pacientes debido a que existe una alteración en la

función de los linfocitos T, produciendo una cantidad alta de citoquinas, alteraciones del podocito.

Se hace la regulación de los linfocitos T. Responden rápido (15 d) y muy bien al Tx.

GP Membranosa

El problema es el depósito de complejos inmunes que se depositan en el espacio subepitelial. Estos

complejos no son flogogénicos, es decir, no generan inflamación. Pero alteran la electronegatividad

de la membrana y eso permite el paso de proteínas.

Glomérulo Esclerosis Focal y Segmentaria

Es un poco frustrante porque la respuesta a Tx no es tan buena y muchas de ellas van a evolucionar

a largo plazo (10-15 años) a IRC terminal. Hay distintas formas:

- GRFS Primaria

- GEFS Secundaria

- GEFS Hereditaria

Esta patología es la vía final en que terminan la gran mayoría de las lesiones glomerulares primarias.

La lesión glomerular primaria, por ejemplo, en enfermedades con estados de hiperfiltración

glomerular sostenida como en la DM, o en enfermedades que produzcan procesos inflamatorios

con pérdida progresiva de nefronas, las nefronas que quedan remanentes, son sometidas a estados

de hiperfiltración por cambios vasoactivos. Esto termina en la GEFS.

GEFS es cuando se produce esclerosis, o sea un proceso de cicatrización donde se sustituye la

estructura normal por tejido fibroso, denso, no funcional. Hay glomérulos afectados y otros no. Es

segmentaria porque inicialmente solo afecta segmentos del glomérulo.

GP. Membrano Proliferativa

Depósito de Inmunocomplejos que en este caso si produce una inflamación y por ende proliferación.

GP. Cambios Mínimos

Las células de la cápsula de Bownam, son una sola capa de células, de tal forma que cuando hay un

proceso inflamatorio que compromete la cápsula de Bowman, donde las células van a crecer hacia

el núcleo del espacio de Bowman, porque tiene la membrana basal que limita. Esto permite que el

espacio de Bowman, que es donde se filtra el contenido de todos los capilares y además se va a

tener áreas intermedia donde se unen varios capilares glomerulares, unidos por un mesangio

intermedio. Entonces el filtrado se puede dirigir hacia el espacio de Bowman o hacia el mesangio,

pero este se encarga de absorber ese contenido hacia el organismo.

En estados de hiperfiltración se produce una sobrecarga y se esclerosa, perdiendo la funcionalidad

de los capilares. Porque el mesangio, lo importante en la producción y renovación de la membrana

basal y en la sobrevida de la célula epitelial.

Cuando se tiene un proceso inflamatorio que

compromete solamente el ovillo glomerular sin

comprometer la cápsula de Bowman, es lo que se

llama una GN intracapilar o endocapilar. Cuando

está comprometido el ovillo glomerular y la cápsula

de Bowman, formando lo que se llama “media-

lunas”, se llama GN intra y extracapilar.

En la GP de Cambios Mínimos, lo único que se ve en

la microscopia electrónica es la fusión de los

podocitos. Forman masas irregulares sin divisiones

visibles entre uno y otro, volviéndose permeables a

las proteínas.

En la GP Membranosa, los complejos inmunes

no inflamatorios que lo logran pasar el lumen

del capilar y se ponen en contacto con el

espacio subepitelial (son los depósitos negros

de la imagen derecha) hasta que se logran

incorporar dentro de la membrana basal. Se

observa una Memb. Basal muy engrosada. En

microscopia se ven los ovillos glomerulares

con depósitos granulosos, esto es lo típico de

la GP Membranosa.

En la GEFS, se observan depósitos de complejos

que son intramembranosos y mesangiales que

afectan solo algunas partes del glomérulo, como

se ve en la imagen de la izquierda. Cuando se ve

toda la pieza de la biopsia, se observa que algunos

glomérulos están afectados y otros no

(Compromiso focal).

La GP Membranosa se manifiesta menos en la

infacia y juventud, es a partir de los 30-35

años en donde se empiezan a ver estos

pacientes. En cambio, la GP de Cambios

Mínimos, es más frecuente en la infancia y

menos en la edad adulta, pero son GP menos

frecuentes.

Las más frecuentes son la GNMP y la GEFS,

por dicha tienen tratamiento eficiente las dos.

La GNMP se manifiesta desde la juventud, siendo una nefropatía muy activa que generalmente lleva

a IR.

La más frecuente de todas es la GP secuandaria a DM. Donde hay una escleroris difusa,

fundamentalmente ocasionada por expansión del mesangio, que no son depósitos de complejos

inmunes, sino depósitos proteinaseos producto de la alteración de la glicosilación. Cuando êsto está

ocurriendo en el glomérulo, vamos a tener también retinopatía proliferativa. Si al momento del los

hallazgos renales, al realizar un fondo de ojo no se encuentra ninguna alteración, es mejor hacer un

a biopsia renal, pues la Glomerulopatía puede tener otra causa. Hemodinpamicamente se encuentra

un incremento de la presión intracapilar glomerular.

Uno de los principales signos de los pacientes con SN es el edema. Pero es importante aclarar que

el edema del Sd. Nefrótico y del Sd. Nefrítico, son indistinguibles. Cuando se empiezan a dar estos

pacientes diuréticos, no tiene mejoría importante, pero si se acuesta a estos pacientes, se ponen

con los pies elevados y con bandas elásticas, se pasa el líquido acumulado en el intersticio al lumen

vascular y mejora aún más con el uso de diuréticos.

Las hipótesis de cómo se forman estos edemas, han desarrollado dos escuelas que se

complementan una con la otra.

1. Hipótesis de Bajo Volumen Intravascular (“Underfilling”)

En estos casos, un factor de hipovolemia que puede estimular sistema retenedor de sodio por parte

del riñón. Por otra parte la hipovolemia va a estimular la liberación no osmótica de ADH, estimula

la reabsorción de agua en el TCD y en primera porción del TC. Esta hipovolemia estimula también

el sistema simpático, con variaciones en la presión capilar por estímulo venular directo y aumento

de la presión intracapilar.

Aumento de permeabilidad

glomerular

Genera: Proteinuria

HipoalbuminemiaDisminuye la presión

oncótica

Pasaje de agua del

espacio intravascular al

intersticio

Hipovolemia Liberación SRAA

Retención renal de agua y Na

EDEMA

2. Teoría del Edema “Overflow” o de sobredistensión por retención de volumen.

Cuando se hacen estudios clínicos de los pacientes en mediciones de la reabsorción de sodio,

encuentra que no hay una variedad entre la hipoalbuminemia y la retención de sodio. Además

cuando al paciente le dan diuréticos empieza a producir natriurésis y posteriormente la

recuperación de la albúmina. Eso hace que plantee otra hipótesis para la génesis del edema.

Esto ocurren en el TCD y en el TC, donde hay una resistencia a la PAN (de Ulate XD), estimuladora

de la secreción de sodio a nivel distal sintetizada en la aurícula derecha, provocando un aumento en

la retención de sodio y agua. Se produce un aumento de Volumen intravascular, produciendo

disminución del SRAA (no se produce hipertensión en estos casos), pero además de eso diluye el

contenido de albúmina (aparte de la pérdida glomerular de albúmina). Todo esto genera EDEMAS

con mayor hipoalbuminemia.

En pacientes estudiados con SN, un 42% andan con niveles de albúmina normales, un 31% con

niveles disminuidos y con niveles aumentados un 27%. Entonces una sola teoría no era suficiente

para sostener la hipótesis del volumen intravascular.

Mecanismo Anormalidad Lipídica

Perfil lipídico resultante en el síndrome nefrótico, es altamente aterogénico

Existen dos mecanismos principales:

1. Aumento en la síntesis hepática de lipoproteínas: porque el hígado detecta la hipoproteinemia,

por medición de la células de Kouper que censan la presión oncótica y el hígado aumenta la

producción de proteínas en general , entre ellas las lipoproteínas.

2. Disminución del catabolismo lipídico: porque se pierden en la orina estas enzimas.

Anormalidad en la Coagulación

Se ven principalmente en GP Membranosas. El filtro de proteínas que ocurre tiene variación entre

diferentes Glomerulopatías, unas son más selectivas para albúmina y otras como la Membranosa

que filtra de todo.

Los mecanismos pueden dividirse en dos grupos:

1. Síntesis aumentada de factores procoagulantes.

Entre ellos el Factor V y el Factor VIII. Se destaca el aumento del Fibrinógeno (se relaciona

directamente con la mayor síntesis de albúmina).

2. Pérdida urinaria de factores anticoagulantes, antitrombina

III, antiplasmina.

Esto produce un estado de hipercoagulabilidad, capaz de

producir trombos a nivel venoso o embolias pulmonares. Se

deben de anticoagular para evitar estas complicaciones.

Trombosis de Vena Renal (TVR): Glomerulopatía Membranosa

(20-30%) es en la que más se presenta.

Riesgo Aumentado de Trombosis

Albuminemia menor a 2,5 gr/dl

Proteinuria mayor a 10 gr/24 hrs

Niveles elevados de Fibrinógeno

Antitrombina III menor a 75%

Hipovolemia

Diagnóstico de Síndrome Nefrótico

Estudios por imágenes

Estudios bioquímicos: fundamentalmente son Proteinuria, Proteinemia, la TFG, niveles de

creatinina.

Orina y Sedimento: es importante porque en la GP de Cambio Mínimos (SN primario), se tiene

un sedimento limpio, con una pequeña cantidad de cilindros hialinos pero sin glóbulos blancos

ni rojos. En cambio en la GEFS y en la GNMP si son inflamatorias y si tiene GR y cilindros

hemáticos.

Inmuno bioquímica: en caso de Lupus o AR.

Serología Viral: descartar casos de Hepartitis o secundario a virus

Indicaciones de Biopsia Renal en S. Nefrótico del Adulto

SIEMPRE se debe a hacer a excepción de: Sospecha Nefropatía “No Diabética” en Diabéticos

Diabetes de < 10 años de evolución.

Ausencia de retinopatía diabética

Sedimento urinario activo.

Rápido desarrollo de insuficiencia renal

Tratamiento

Manifestaciones específicas

Estimular diuresis:

Restricción de fluidos y sodio. Dieta sin sal.

Diuréticos orales o Endovenosos

Furosemida (farmacocinética). A veces no responden, entonces colocar medios físicos como medias elásticas.

Albúmina. Solo se le pone si tiene menos de 1,5mg/dl.

Bloqueo eje RAA (IECA o ARA2)

Antiagregación o anticoagulación. Para evitar fenómenos trombóticos.

Estatinas. No es necesaria usarlas desde un principio.

Lesión glomerular:

“El Tratamiento inmunosupresor, pilar terapéutico en primarios (no en DM) son los Corticoides”

Se le da Prednisolona aprox. 1mg/Kg de peso al inicio. Si no responde, se acude a otros

medicamentos inmunosupresores como la Ciclofosfamida, por ejemplo.