Sindrome di Lambert Eaton: fisiopatologia e

clinica

Marco RicciDirigente Medico I Livello

U.O. Neurologia A.O. “G. Rummo”- Benevento

Direttore: Dott. Michele Feleppa

• La Sindrome di Lambert-Eaton (LEMS) –è una rara malattia autoimmunitaria

–che colpisce la placca neuromuscolare

–che è spesso associata al tumore a piccole cellule del polmone.

LEMS Malattia rara• In Italia è riconosciuta come malattia

orfana ed è inserita con il codice RF 0190 nella lista della malattie rare ai sensi del D.M. 279/2001 che permette l’assistenza al paziente esentandolo dal costo di diagnosi, terapia e follow-up.

• A causa della rarità della malattia, spesso la risulta sottodiagnosticata e possono passare diversi anni prima che i pazienti ricevano una diagnosi corretta.

Perché la diagnosi di LEMS è fondamentale

• perché oggi esistono terapie per alleviarne la sintomatologia che riduce drasticamente la qualità di vita dei pazienti

• perché nei pazienti che manifestano una LEMS paraneoplastica, una diagnosi precoce potrebbe consentire il riconoscimento e il trattamento tempestivo del tumore sottostante.

EPIDEMIOLOGIA DELLA LEMS• In Europa interessa da 1/100.000 a 1/450.000

persone. • Oltre l’80% dei pazienti affetti manifesta i

primi sintomi dopo i 40 anni di età. • Circa il 50% dei pazienti con LEMS presenta

un tumore sottostante e quello più frequentemente associato è il carcinoma polmonare a piccole cellule (SCLC). Nei pazienti con diagnosi di SCLC circa il 3% sviluppa anche la LEMS.

• Può capitare che la LEMS si manifesti prima che il possibile tumore venga individuato – il rischio di sviluppare un SCLC sottostante nella

fase di esordio della LEMS è pari al 62%; – tale rischio si riduce drasticamente dopo 2 anni

durante i quali si raccomanda ai pazienti uno stretto programma di screening del tumore.

LEMS IDIOPATICA E LEMS PRANEOPLASTICA

• La malattia può essere causata da un quadro di autoimmunità generale tanto che – la LEMS è spesso presente insieme ad altre

malattie autoimmunitarie (LEMS idiopatica) – o associata all’insorgenza di tumore (LEMS

paraneoplastica)

• È stato osservato che la LEMS progredisce più rapidamente nei pazienti con SCLC sottostante di quanto non accada in quelli che manifestano la malattia in forma idiopatica.

LEMS E QUALITÀ DI VITA DEI PAZIENTI

• LA LEMS INCIDE PROFONDAMENTE SULLA QUALITÀ DI VITA DEI PAZIENTI

• è caratterizzata da un progressivo intensificarsi di sintomi quali debolezza, dolore e rigidità muscolare (in particolare a carico dei muscoli prossimali), riflessi tendinei profondi ridotti o assenti e disfunzione autonomica.

• La debolezza muscolare è il sintomo predominante. influisce enormemente sulla possibilità del paziente di condurre una vita normale, in quanto può compromettere la sua capacità di camminare, salire le scale o persino alzarsi da una sedia

• Tra i sintomi relativi alla disfunzione autonomica ricordiamo che il 45% dei pazienti di sesso maschile affetti da LEMS soffre anche di impotenza. Quando la malattia colpisce anche i muscoli respiratori, la LEMS mette in serio pericolo la vita del paziente.

SPESSO ACCADE CHE LA LEMS NON VENGA IDENTIFICATA O SIA DIAGNOSTICATA SOLO IN RITARDO

• I primi sintomi si manifestano generalmente in modo subdolo e in molti casi trascorrono mesi o addirittura anni prima che la malattia venga riconosciuta. Spesso non viene mai diagnosticata.

• I primi sintomi possono essere ignorati e attribuiti a depressione o cachessia, in particolare nei pazienti con un tumore sottostante) Una diagnosi efficace di LEMS potrebbe consentire anche di identificare I’ SLSC in fase precoce, contribuendo così ad un esito favorevole per il paziente

Fisiopatologia della giunzione neuromuscolare

EZIOLOGIA DELLA LEMS• La Sindrome Miastenica di Lambert-Eaton è un disordine

presinaptico della trasmissione del segnale neuromuscolare.• La debolezza muscolare tipica della LEMS è causata da una

riduzione del rilascio quantico di ACh in corrispondenza della giunzione neuromuscolare. Il sistema immunitario comincia a produrre autoanticorpi IgG diretti contro i canali del calcio voltaggio-dipendenti (VGCC) di tipo P/Q. Questi autoanticorpi ostacolano l’apertura dei canali VGCC, riducendo così l’afflusso di calcio nella terminazione nervosa e di conseguenza l’esocitosi delle vescicole contenenti ACh in corrispondenza della giunzione neuromuscolare.

• Il rilascio di ACh in seguito ad un unico impulso nervoso non è sufficiente ad attivare la maggior parte delle fibre muscolari postsinaptiche e l’ampiezza del potenziale d’azione muscolare composto (CMAP) a riposo si riduce. Questa ed altre anomalie elettrofisiologiche caratterizzano in modo molto evidente i pazienti affetti da LEMS.

• Nei pazienti affetti da LEMS con SCLC sono le cellule cancerose a indurre la produzione di anticorpi anti-VGCC, mentre in quelli che non presentano SCLC, la produzione autoanticorpale rientra in un quadro di autoimmunità più generale.

Disfunzione autonomica associata

• Oltre che a livello della placca neuromuscolare, gli autoanticorpi interferiscono con il rilascio dei neurotrasmettitori anche a livello dei neuroni simpatici e parasimpatici post-gangliari, spiegando così la sintomatologia associata alla disfunzione autonomica.

Neurotrasmettitori del sistema simpatico

Fibra pre-gangliare Fibra-post gangliare

Simpatico Acetilcolina

Noradrenalina, Acetilcolina verso ghiandole sudoripare

Parasimpatico Acetilcolina Acetilcolina

LEMS: PRESENTAZIONE CLINICA MULTI SISTEMICA

• CARATTERISTICHE CLINICHE DELLA LEMS• I primi sintomi si manifestano spesso in maniera graduale ed

insidiosa • Il sintomo che più comunemente si manifesta con esordio precoce

è la debolezza dei muscoli degli arti inferiori • Debolezza, dolori e rigidità muscolari sono tra i sintomi più

frequenti, ma altrettanto lo sono quelli relativi alla disfunzione autonomica che si ritrova nel 80% dei pazienti e quelli associabili al coinvolgimento dei nervi cranici che è nel 70% dei pazientL(Ptosi 54%, debolezza della flessione del collo 34%).

Quando ci si trova davanti ad un paziente con debolezza muscolare agli arti prossimalmente bisogna sempre considerare la LEMS nella diagnosi differenziale.

SINTOMI AUTONOMICI

SINTOMI GENERALI

Debolezza alle gambe

Debolezza agli arti superiorì

Esacarbazione della debolezza

Dolori e rigidità muscolare

DilIlcoltà di respiro

Ptosi

Diplopia

Disartria

Diefagia

Ditlicoltà di masticazione

Voce flebile

Xerostomia

Impotenza

Scarso controllo vescicale e intestinale

Stitichezza

Vece flebile

Anidrosi

Vertigini

Faticabilità

SINTOMI NEUROMUSCOLARI

SINTOMI NERVI CRANICI

Harms L. Sieb iP, WilFan,s AE, Graham A, Schieen A, Claus V, Pflftner C; Long-term disease history, clinical symptoms, health status and healthcare utilization in patients suffering from Lambert-Eaton myasthenic syndrome: results of a patient ìnterview survey in Germany;J Med Econ (2012].

DIAGNOSI DIFFERENZIALE DISTINGUERE LA LEMS DALLA MIASTENIA GRAVE (MG)

• La diagnosi di LEMS si basa sul riconoscimento della triade clinica costituita da – debolezza e faticabilità degli arti a livello prossimale, – disfunzione autonomica e – reperti caratteristici degli esami elettromiografici (EMG).

• Gli anticorpi anti-VGCC di tipo P/Q, presenti in oltre il 90% dei pazienti affetti da LEMS, permettono in sostanza di confermare la diagnosi quando la presentazione clinica è tale da far sospettare la presenza di tale malattia.

• Sebbene l’eziologia della LEMS possa ricordare la MG, le due malattie si differenziano in termini di presentazione clinica e caratteristiche patologiche.

Principali differenze tra LEMS e MGFISIOPATOLOGIATIPO Dl TUMORE ASSOCIATOINCIDENZA STIMATATARGET DEGLI AUTOANTICORPISINTOMISINTOMI TIPICIORDINE Dl INSORGENZA DEI SINTOMISINTOMI OCULARISINTOMI MUSCOLATURA DEGLI ARTISINTOMI BULBARI (DISFAGIA, DISARTRIA)REPERTI ELETTROMIOGRAFICI EMGAMPIEZZA DEL CMAP (SINGOLO IMPULSO)

Principalidifferenze tra LEMS e MG

LEMS MG

FISIOPATOLOGIA

TIPO Dl TUMORE ASSOCIATO

SCLC che è presente neI 50% dei pazienti LEMS

Timoma che è presente nel 15% dei pazienti con MGlpertrofia del Timo che è presente nel 60% dei pazienti con MG

INCIDENZA STIMATA

1/100.000-1/450.000 1/10.000

TARGET DEGLIAUTOANTICORPI

Canali del Calcio VGCC P/Q

Recettori dell’ACh

Principali differenze tra LEMS e MG

LEMS MG

SINTOMI

SINTOMI TIPICI

Debolezza degli arti prossimali che si riduce con l’esercizioDiminuzione dei riflessi tendineiSintomi di tipo autonomico (Xerostomia, costipazione. impotenza)

Debolezza muscolare e faticabilità che peggiora con l’esercizioRiflessi tendinei intattiDebolezza dei muscoliintercostali e del diaframma che può condurre a problemi di tipo respiratorio

ORDINE Dl INSORGENZA DEI SINTOMI

Comincia con una debolezza degli arti a livello prossimaleche progressivamente si estende agli altri muscoli

Comincia con una debolezza dei muscoli oculo-bulbari che si estende in seguito progressivamente agli arti

Principali differenze tra LEMS e MG

LEMS MG

SINTOMI

SINTOMI OCULARI

I sintomi oculari, diplopia e ptosi insorgono in fase tardiva

I sintomi oculari, diplopia e ptosi severa si ritrovano nel 59% dei Pazienti e insorgono precocemente.Il 25% dei pazienti MC manifesta solo sintomi oculari

SINTOMI MUSCOLATURA DEGLI ARTI

La debolezza muscolare degli arti (comunemente gli arti inferiori) ha un esordio precoce. Spesso la malattia si manifesta con il solo coinvolgimento degli AAII mentre quello delle sole braccia è più raro

Molti pazienti manifestano un esordio tardivo del coinvolgimento degli arti, tuttavia la sintomatologia a carico delle sole braccia può essere comune

SINTOMI BULBARI (DISFAGIA, DISARTRIA)

I sintomi bulbari si riscontrano raramente come sintomi isolati, più spesso in associazione.

L’esordio precoce dei soli sintomi bulbari si riscontracomunemente (29% deipazienti)

Principali differenze tra LEMS e MG

LEMS MG

REPERTI ELETTROMIOGRAFICI EMG

AMPIEZZA DEL CMAP (SINGOLO IMPULSO)

Diminuisce Normale o circa normale

STIMOLAZIONE RIPETITIVA

A basse frequenze (2-5Hz) fig. ASi osserva un pattern di tipo decrementale(notare la bassa ampiezza del CMAP a riposo)

A basse frequenze 2-5 Hz (fig. A) si osserva una riduzione del potenziale motorio già dopo il primo stimolo (la freccia indica una diminuzione del 23,6%)

Ad alte frequenze 30-SO Hz all’inizio durante l’esercizio per 10-30 secondi si osserva un aumento dell’ampiezza del CMAP anche di 100 volte.In fase post-tetanica il Ca2+ accumulato nella terminazione causa il rilascio di ACh e la diminuzione dell’ampiezza ma partendo da valori del CMAP a riposo molto più alti (fig. B)

Ad alte frequenze (30-50Hz) o post esercizio fig. B.C)Dopo 30 secondi di esercizio- si nota il rientro dei parametri e un leggero aumento del CMAP (fig. B)4 minuti dopo la situazione peggiora e si manifesta una forte diminuzione del potenziale motorio come indicato nella freccia )fig. C) 32%.