sindrome del linfocito t pasajero: producto de la … · anemia hemolítica microangiopática...

REUNION CIENTIFICA

AHAI

26/04/2017

BUENOS AIRES

PATRICIA EPSTEIN

SINDROME DEL

LINFOCITO “PASAJERO” (SLP):

UNA ENTIDAD…INFRECUENTE????...

SINDROME DEL LINFOCITO “PASAJERO” (SLP):

DE QUE ESTAMOS HABLANDO?.....

SINDROME DEL

LINFOCITO

PASAJERO

(SLP):

UNA ENTIDAD…

INFRECUENTE?...

.

En las últimas décadas….

▄ Mayor demanda de trasplante de órganos solidos (TOS)

▄ Expansión de los programas de donantes vivos en todo el mundo

▄ Escasez relativa de órganos

▄ Comprensión más sofisticada de la inmunología del trasplante

▄ Trasplantes de órganos ABO no coincidentes cada vez más exitosas

▄ Mejor conocimiento de complicaciones potenciales

▄ Incremento de trasplantes de progenitores hematopoyéticos de

cualquier origen.

▄ Expansión y cambios de paradigmas de la terapia transfusional

SINDROME DEL

LINFOCITO

PASAJERO

(SLP):

UNA ENTIDAD…

INFRECUENTE?...

.

SINDROME DEL

LINFOCITO

PASAJERO

(SLP):

UNA ENTIDAD…

INFRECUENTE?...

.

Argentina

SINDROME DEL

LINFOCITO

PASAJERO

(SLP):

UNA ENTIDAD…

INFRECUENTE?...

.

Argentina

2014 1.750 trasplantes

2015 1.908 trasplantes

1.180 de órganos

728 de córnea

749 fueron renales

(546 cadavéricos/203 donante vivo)

253 hepáticos

(231 cadavéricos/22 donante vivo)

74 cardíacos

51 reno-pancreáticos

32 pulmonares

2 pancreáticos

2 intestinales

17 trasplantes combinados

Desórdenes de la regulación inmune en el pac transplantado

Desregulación de los linfocitos T supresores en la producción de auto/alo-

anticuerpos.

Presencia de linfocitos B sobre-activados

Activación linfocitaria policlonal.

Semejanza de Ag propios y extraños.

Errores de tolerancia inmunológica.

Desórdenes inmunológicos citoquinas

IL-2, IL-4, IL-10/IL-12

SINDROME DEL LINFOCITO PASAJERO(SLP):

UNA ENTIDAD… INFRECUENTE?

DE QUE ESTAMOS HABLANDO?.....

SINDROME DEL LINFOCITO “PASAJERO” (SLP):

En trasplante de

precursores

hematopoyéticos

(TAMO).

En trasplante de

órganos sólidos

(TOS)

ANEMIA

HEMÓLITICA?

Anemia hemolítica microangiopática

Anemia hemolítica autoinmune

Anemia hemolítica aloinmune

SINDROME DEL LINFOCITO PASAJERO(SLP) ?..

…A qué etiopatogenia podia correspondería la

Anemia hemolítica asociada a TOS/TAMO/TXs…?

Aparición In/Mediata

Signos bioquímicos de hemólisis:

Anemia

Hiperbilirrubinemia

bilirrubina indirecta

Disminución de la haptoglobina

Aumento de la LDH

Prueba de Coombs directa/Indirecta (PCD/PCI) positiva.

Anemia severidad variable

Probable insuficiencia renal,

Posible coagulación intravascular diseminada y fallo multi-orgánico.

HEMÓLISIS asociada a TOS/TAMO/TXs…?

Fragmentación de GR en su tránsito intravascular

Por traumatismo mecánico

En pequeños vasos por lesión endotelial o depósito de fibrina

Anemia Hemolitica Microangiopática

Ac fríos Ac calientes

Fármacos: análogos purinas, α-metildopa,…

SLP

Hemólisis por Ac contra Ag eritrocitarios propios

Incidencia: 1/80.000-100.000

AHAI idiopática: 40-50 años

>50% asociada a otra causa

AHAI por IgG más frecuente que por IgM

Tipos

AHAI en TOS/TAMO/TX…

SLPAnemia hemolítica aloinmune I:

Incompatibilidad mayor

Hemólisis rápida

Hemólisis tardía por Ac persistente del Receptor

Producción de GR retardada

Aplasia pura de serie roja

Manejo:

➢ Eliminar GR del injerto (MO)

➢ Transfundir hematíes 0

➢ Si títulos de Ac>1:256: RPT pre-TOS (C/plasma ISOgrupo de donante

➢ Plaquetas del grupo del donante

Anemia hemolítica aloinmune II:

Incompatibilidad menor

Hemólisis inmediata de GR del receptor por isohemaglutinina del injerto

Manejo:

- Transfundir hematíes grupo 0

- Hematocrito < 30%

- Eliminar plasma del injerto si Ac > 1:128

- Monitorizar CD cada 3 días para verificar su limitación

SLP

Anemia hemolítica autoinmune

Anemia hemolítica microangiopática

Anemia hemolítica aloinmune

SLP

…Estos mecanismos alcanzan para explicar todos los casos

de anemia hemolítica asociada a TOS/TAMO/TXs…?

INCIDENCIA Y FACTORES DE RIESGO

PARA EL DESARROLLO DE AH ALOINMUNE

EN PACIENTES SOMETIDOS A TOS/TAMO



1. Incompatibilidad ABO mayor:

receptor produce anticuerpos contra el donante (20%)

2. Incompatibilidad ABO menor:

donante produce anticuerpos contra el receptor (22-24%)

3. Incompatibilidad doble (1-2%)

4. Incompatibilidad Ag eritrocitarios menores: Rh, Kell, Kidd (Jk)

El título de los anticuerpos anti-A y anti-B pretrasplante no predicen ni la aparición del

síndrome del linfocito pasajero ni la severidad de la hemólisis

Aparición Mediata: 2 a 3 semanas post trasplante/transfusión

Signos bioquímicos de hemólisis:

Anemia

Hiperbilirrubinemia

bilirrubina indirecta

Disminución de la haptoglobina

Aumento de la LDH

Prueba de Coombs directa/Indirecta (PCD) positiva.

Anemia leve

Probable insuficiencia renal,

Posible coagulación intravascular diseminada y fallo multi-orgánico.

HEMÓLISIS en TOS/TAMO/TX… SLP

SLP Anticuerpos del donante contra eritrocitos del receptor

TRANSITORIA

Evolución lenta (Desaparece en meses)

Generalmente anticuerpos frente al ABO,

Menos frecuente, otros sistemas sanguíneos: Rh, Kell, Kidd Y Duffy.

Anticuerpos anti-D detección incluso habiendo transcurrido más de un año.

Variante de la enfermedad injerto contra huésped (EICH)

Linfocitos del donante incluidos en el injerto

Producen anticuerpos frente a antígenos de hematíes del receptor.

La especificidad del anticuerpo es resultado de la presencia de linfocitos activos

del donante que reconocen un antígeno en el receptor inexistente en el donante

HEMÓLISIS en TOS/TAMO/TX…

Enfermedad Injerto Contra El Huésped

Enfermedad Venoclusiva Hepática

Síndrome hemofagocítico

Microangiopatía trombótica post trasplante

Anemia asociada a drogas

DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL

HEMÓLISIS en TOS/TAMO/TX SLP

En trasplantes de donante con incompatibilidad ABO

menor y ocasionalmente, incompatibilidades de

otros antígenos eritrocitarios

AHAI SLP I mayor

Mediado por Linfocitos del receptor Linfocitos del donante Ac del receptor

Dirigido a GR donante GR receptor GR donante/receptor

Causa Disfunción linfocitos T

Inmunomodulación

Reacción EICH-like Ac ya creados o Ac

generados como

respuesta

Comienzo 2-25 meses post-TP 5-17 días Agudo (Según si Ac ya

creados o no)

Duración Variable Se resuelve en unas

semanas/meses

Corta

Tratamiento = AHAI idiopática Inmunosupresion

Transf compatibles

Transf compatible. de

GR IS

Prevención No conocida Transf profiláctica

GR compatibles

Eliminar Ac, lavado de

GR o RPT

AHI Post-TOS/TAMO Si no siempre corresponde a la misma entidad..... Como diferenciarla?...

SLP En resumen:

el SLP implica

presencia de más de una línea celular,

genéticamente distintas,

en un solo individuo

“Quimerismo”…. ???????

SLP Quimerismo

Quimera:

Mitológicamente, animal con cabeza

de león, el cuerpo de cabra y la cola

de serpiente o dragón.

SLP

Existencia de Quimerismo…

… es posible?...

… cuándo?…

Situaciones naturales:

Materno fetal en gestaciones únicas repetidas (pasaje de células

hematopoyéticas de la madre al feto y viceversa)

gestaciones múltiples (entre gemelos)

1970

estudio de cariotipos de recién nacidos varones transfundidos con sangre

materna detecta leucocitos maternos hasta dos años post-transfusión.

SLPExistencia de Quimerismo…

… es posible???...

… cuándo?…

Situaciones médicamente provocadas:

trasplantes de órganos sólidos

trasplantes hematopoyéticos

transfusiones (microquimerismo asociado a transfusión: MAT)

1969

6 pacientes s/reacción a tuberculina, fueron temporalmente reactivos luego de

transfusión de donante reactivo.

Se consideró que los glóbulos blancos del donante podrían ser los causantes, aunque no

se demostró.

Mohr y cols, Blood 1969

SLP Existencia de Quimerismo…

…cual es su utilidad ??

establecer la tolerancia necesaria para evitar

rechazo del feto o un trasplante.

….Riesgo eventual…?

posible origen de desórdenes de tipo “autoinmune”

causa de inducción de la tolerancia inmunológica (inmunomodulación)

factor de riesgo para la enfermedad injerto contra huésped

LEYES DEL TRASPLANTE:

Rechazo: consecuencia de presencia de Ag extraños en células del tejido injertado.

Relación genética entre donante y Rc.

Falta de inmunocompetencia (por inmadurez o inmunosupresión) del Rc.

Excepción:

Reacción injerto contra huésped (GVH): Células T inmunocompetentes trasplantadas

atacan tejidos del Rc que no es capaz de eliminarlas rechazarlas

Se puede prevenir eliminando las células T maduras del tejido transplantado además de

suministrar fármacos inmunosupresores.

SLP

CARACTERÍSTICAS CLAVES DE LA INMUNIDAD ADAPTATIVA:

Memoria

Especificidad

Capacidad de rechazo: linfocitos sensibilizados (células esenciales).

Sólo rechazo en lugares accesibles al SI.

SLP

SLPExistencia de Quimerismo…

… podría tener utilidad potencial??...

1977

Schechter y cols: Leucocitos de donante permanecen en receptor hasta 7 días post-tx

1990

Biología molecular (PCR) y (NAT) permiten avanzar en el estudio de “Microquimerismo”

Detección de región de cromosoma Y en mujeres transfundidas con sangre de varón.

Detección celular, no dependiente del género del donante, via detección de locus HLA-DR y

polimorfismos de inserción/deleción (InDel) y receptores de polimorfismos.

Confirmación de presencia y proliferación de células de donante en 4-7 días post-transfusión

Existencia de Quimerismo…

… podría tener utilidad potencial…???

enfoque para diagnosticar enfermedades genéticas en fetos

método para la vigilancia de los receptores de trasplantes y evitar el rechazo.

mecanismo para aliviar o tratar enfermedades genéticas o adquiridas

SLP

SLPMicroquimerismo…

Qué es????...

persistencia en un individuo

de una pequeña población

(menor al 5 %)

de células alogénicas (no propias).

Nada infrecuente…

Posible complicación transfusional????.

MICROQUIMERISMO ASOCIADO A TRANSFUSIÓN

(MAT)

SLP

¿Es un fénomeno inocuo?....

¿Hasta qué punto el MAT puede tener relación con la

EICH y/o el desarrollo de otras enfermedades,

autoinmunes principalmente?....


(MAT)

Anesthesiology 1999; 91:861–5 © 1999 American Society of Anesthesiologists, Inc.

Lippincott Williams & Wilkins, Inc. Immunomodulatory Aspects of Transfusion A

Once and Future Risk? Harvey G. Klein, M.D.*

MICROQUIMERISMO ASOCIADO A TRANSFUSIÓN (MAT)

SLP

▄ Persistencia de leucocitos del receptor, por + de 6 meses, en politraumatizados graves

transfundidos en comparación con transfundidos por otras patologías (Lee TH y cols)

▄ Persistencia de MAT 2-3 años post transfusión en traumatismos graves. En Gral., células

linfocitarias de un solo donante que aumentan de 0,4 a 4,9% media, a 25 meses (Utter y cols)


(MAT)

Tipo de hemo componente implicado en MAT:

▄ Unidades de sangre transfundidas “jóvenes” (14 días desde su extracción)

▄ Dentro de las 48 horas posteriores a un episodio hemorrágico con riesgo vital.

“la similitud linfocitaria podría asociarse con la probabilidad de desarrollar MAT”

Busch MP, et al. Application of nucleic acid amplification tests to estudy transfusion-associated michrochimerism – a new complication of blood transfusion in trauma patients.

ISBT Science Series 2006; 1: 185-193.

Utter G.H. et al. Transfusion-associated microchimerism. Vox Sanguinis 2007; 93: 188-195.Utter G.H. et al. Michrochimerism decades after transfusion among combat injured US veterans from the Vietnam, Korean and Worl War II conflicts. Transfusion 2008; 48: 1609-

1615

.

SLP

2006

67 ptes. traumatizados graves transfundidos

EVIDENCIA DE MAT:

9/32 ptes transfundidos sin leucorreducir

13/35 ptes. Transfundidos con sangre leucodeplecionada


(MAT)

Puede evitarse el MAT…?

“La leucorreducción no es eficaz para prevenir el MAT”


Resultado de Presentación de MAT?...

MAT: Posible alteración inmunológica, sin definir, que favorece la aparición y persistencia

de trastornos inmunohematológicos

Origen del MAT sería secundaria a “tolerancia inmunológica” mutua entre linfocitos de

sólo uno o dos donantes y el receptor.

Mayor prevalencia en traumatismos graves con riesgo vital (10% de transfundidos).

Presentación más frecuente en transfusiones de unidades de menos de 14 días de

extraídas.

Anemia hemolítica aloinmune III

Síndrome de linfocito pasajero en TAMO/TX

Linfocitos infundidos del injerto

Factores de riesgo:

Ciclosporina como monoterapia

Sangre periférica vs MO

Acondicionamiento reducido

Incompatibilidad HLA

Donante mujer

Ciclosporina es menos efectiva que tacrolimus en reducir la interleukin-4

y la activacion de linfocitos B CD 40 +

Factores de riesgo para PLS en TOS

Sensibilización previa del donante con glóbulos rojos (embarazo, transfusiones)

Grupo sanguíneo O del donante

Receptor ABO incompatible con el donante

Fuente de los progenitores: sangre periférica movilizada

Uso de acondicionamientos de intensidad reducida

Tipo de tratamiento inmunosupresor: ciclosporina, tacrolimus vs. micofenolato

Infecciones en el post Tx inmediato

Sharma RR, Thakral B, Marwaha N, Heer MK, Minz M. Post renal transplant immune-mediated hemolysis: Role of passenger

lymphocytes. Am J Hematol 2005; 80: 310–311.

Ahmed KY, Nunn G, Brazier DM, Bird GW, Crockett RE. Hemolytic anemia resulting from autoantibodies produced by the

donor’s lymphocytes after renal transplantation. Transplantation 1987; 43: 163-164.

INCIDENCIA Y FACTORES DE RIESGO

PARA EL DESARROLLO DE AH ALOINMUNE

EN PACIENTES SOMETIDOS A TOS/TAMO



• Los anticuerpos pueden no estar presentes en el post-trasplante inmediato

• El título de los anticuerpos anti-A y anti-B pretrasplante no predicen ni la aparición del

síndrome del linfocito pasajero ni la severidad de la hemólisis

• Se detectan en el momento que la hemólisis se hace evidente

El SLP NO está producido por la transferencia pasiva de los anticuerpos

existentes previamente en el donante antes del transplante

Jacob M Pendergrast et al. Blood 2013;122:37

©2013 by American Society of Hematology

Aproximadamente 1 de cada 200 trasplantes

Anemia hemolítica aloinmune III

Síndrome de linfocito pasajero

Factores asociados a la presencia de

los linfocitos transplantados

• Número de linfocitos circulantes

• Relación entre células T supresoras receptoras/ B colaboradoras

donantes

• Disminución de las células presentadoras de antígeno

• Activación de las células inmunes

Pregunta:

…Representan solo hallazgo de laboratorio, o reflejan alteración

clínicamente relevante?...

Anticuerpos clínicamente

significativos en receptores

=

< Supervivencia del injerto

Especialmente con

incompatibilidad ABO asociada

Supervivencia global disminuida

SLP

Red cell antibody problems in 1000 liver transplant. Transfusion 1989;29:396-400.

Efectos NO

deseados del SLP

en TOS

Incidencia de SLP post trasplante de órganos sólidos

9% trasplantes de riñón

29% hígado

70% corazón-pulmón

es probable que reflejen la cantidad de tejido

linfoide implantado con el correspondiente

trasplante de órganos

Ramsey G. Red cell antibodies arising from solid organ transplants.Transfusion 1991; 31: 76–86.

`Seltsam A, Hell A, Heymann G, Salama A. Donor-derivedalloantibodies and passenger lymphocyte syndrome in two offour patients who received different organs from the

same donor.Transfusion 2001; 41: 365–370

PLS condición autolimitada…Por qué?????

Ainsworth CD, Crowther MA, Treleaven D, Evanovitch D, Webert KE, Blajchman MA. Severe hemolytic anemia post-renal transplantation

produced by donor anti-D passenger lymphocytes: Casereport and literature review. Transfus Med Rev 2009; 23: 155–159.

Elhence P, Sharma RK, Chaudhary RK, Gupta RK. Acquired hemolytic anemia after minor ABO incompatible renal transplantation. J Nephrol

1998; 11: 40–43.

Povlsen JV, Rasmussen A, Hansen HE, Fjeldborg O, Kissmeyer-Nielsen F, Madsen M. Acquired haemolytic anaemia due to isohaemagglutinins of

donor origin following ABO-minor-incompatible kidney transplantation. Nephrol Dial Transplant 1990; 5:148–151

Bakr MA, Abbas TM, Mustafa A, Ghoneim MA. Hemolytic anemia after ABO nonidentical living donor kidney transplantation. Clin Exp Nephrol

2009; 13: 61–165.

Linfocitos B fallan en la auto-renovación

Desarrollo de tolerancia del tejido linfoide del

injerto hacia el receptor

Algoritmo propuesto para detección y

tratamiento de SLP en TOS

ESTUDIOS POR IMAGENES: DESCARTAR SANGRADO

Caida del hto hb 3 o 4 sem post TOS

Hemolisis con anticuerpos ABO involucrados

LABORATORIO

• Tratamiento: mantener hb estable

• Soporte transfusional ABO Donante compatible

• Corticoterapia

• Plasmaferesis

• rituximab

Confirmación de SLP

American Journal of Transplantation Volume 13, Issue 6, pages 1594-1600, 25 APR 2013 DOI: 10.1111/ajt.12219

http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/ajt.12219/full#ajt12219-fig-0001

http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/ajt.v13.6/issuetoc

http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/ajt.12219/full#ajt12219-fig-0001

Medidas de prevención para PLS en TOS

Perfusión cuidadosa del injerto

Eliminación de los ganglios linfáticos perihiliares

Valoración adecuada de la inmunosupresión

Especial atención a injertos proceden de donantes vivos:

menor tiempo de isquemia fría

mayor celeridad en el implante

mayor número y viabilidad de los linfocitos del donante

PASCUAL-PEREZ, Verónica et al. Síndrome del linfocito pasajero: una rara forma de anemia en el trasplante renal. Nefrología

(Madr.) [online]. 2013, vol.33, n.4 [citado 2017-04-15], pp.615-616.



DIFERENCIA ENTRE EL SLP en TOS vs TAMO

TAMO: Todos los hematíes del receptor son sustituidos por los

producidos por el donante

TOS: los hematíes producidos continúan siendo incompatibles

con los linfocitos que acompañan al órgano trasplantado.

Severe Hemolysis Due to Passenger Lymphocyte Syndrome After Hematopoietic Stem Cell Transplantation From an HLA-

Matched Related Donor Maria Reed, MD; Martha Yearsley, MD; Dave Krugh, MT(ASCP)SBB, CLS(NCA); Melanie S.

Kennedy, MD Arch Pathol Lab Med—Vol 127, October 2003

Literature review of passenger lymphocyte syndrome following renal transplantation and two case reports. L. Nadarajah,

N. Ashman, R. Thuraisingham, C. Barber, S. Allard, L. Green Am J Transplant. 2013 Jun; 13(6): 1594–1600. Published online

2013 Apr 25. doi: 10.1111/ajt.12219



TRATAMIENTO:

Soporte transfusional

CGR: ISO Grupo iso FACTOR del donante del injerto o compatibles con el

anticuerpo implicado .

Plaquetas y PFC debería ser del grupo del receptor para reducir al máximo

el paso de anticuerpos anti-A y anti-B

La leucorreducción no modifica la incidencia de presentación

La irradiación de los componentes y/o la inactivación con psoralenos o

riboflavina son los únicos métodos efectivos profilácticos

http://www.sets.es/index.php/cursos/biblioteca-virtual/congresos-1/congreso-2010/212-programa-educacional-xxi-congreso/file



TRATAMIENTO:

inmunoglobulina intravenosa

plasmaféresis

inmunoterapia con anticuerpos monoclonales (rituximab)

exanguinotransfusión

http://www.sets.es/index.php/cursos/biblioteca-virtual/congresos-1/congreso-2010/212-programa-educacional-xxi-congreso/file



Acerca de los Alebrijes de Pedro Linares López:

“Poco importa si el Alebrije combina con el entorno. “

Su personalidad e individualidad son, absolutamente, únicas,

penetran todos los espacios y se mimetizan…

Más allá de la poca importancia de la combinación con el entorno, los alebrijes

desordenan, crean caos, generan anarquía estética, sorprenden, confunden la mente y el

espíritu, avivan y revitalizan las emociones.”

Esta forma de arte contemporáneo, nos invitan a pensar que poco importa la

individualidad de cada una de estas maravillosas piezas si toda su complejidad no es

valorada y su compresión intima no es completamente alcanzada….



GRACIAS POR SU ATENCION

El SLP es como las Quimeras mitológicas o los Alebrijes…?

De conocimiento reciente,

De complejidad creciente

Identificación escurridiza

….se ofrecen como desafiantes eventos cada vez más frecuentes

entremezcladas con estrategias terapéuticas cada vez mas difundidas y a veces

como el resultado de ellas….

sindrome del linfocito t pasajero: producto de la … · anemia hemolítica microangiopática...

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