Síndrome de Klinefelter Associada a Lupus Eritematoso ... ?· A associação de síndrome de Klinefelter…

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  • 299Arq Bras Endocrinol Metab vol 46 n 3 Junho 2002

    RESUMO

    A associao de sndrome de Klinefelter e lupus eritematoso sistmico (LES) muito rara, com cerca de 21 casos descritos na literatura. Relatamos umcaso com desenvolvimento de pericardite, artrite, anemia e alopcia. Ouso irregular de testosterona resultou em nveis sricos subnormais destehormnio, que coincidiram com a abertura do quadro de LES, bem comocom duas recidivas. O caso est em consonncia com a literatura, quefortalece a hiptese de que os esterides sexuais tenham um papel rele-vante sobre o desencadeamento de doenas autoimunes, especial-mente o LES. (Arq Bras Endocrinol Metab 2002;46/3:299-305)

    Descritores: Klinefelter; Lupus eritematoso; Autoimunidade; Andrognios;Estrognios

    ABSTRACT

    Klinefelters Syndrome Associated to Systemic Lupus Erythematosus. Inter-ference of Sexual Steroids.The association of Klinefelters syndrome and systemic lupus erythematosus(SLE) is very rare, with about 21 cases described to date. We report on apatient who has developed pericarditis, arthritis, anemia and alopecia,while he has been using testosterone irregularly; the subnormal testosteronelevels were coincident with the initial symptoms and re-incidences of SLE. Thiscase is in agreement with the literature, which gives support to the hypoth-esis that sexual steroids participate in the emergence of autoimmune dis-eases, specially SLE. (Arq Bras Endocrinol Metab 2002;46/3:299-305)

    Keywords: Klinefelter; Lupus erythematosus; Autoimmunity; Androgens;Estrogens

    ASNDROME DE KLINEFELTER (SK) a causa mais comum de hipogo-nadismo masculino, com incidncia de 1:1000 homens (1).Em 1969 ocorreu a primeira descrio de associao entre SK e

    lupus eritematoso sistmico (LES), por Ortiz-Neu e LeRoy (2) e, desdeento, cerca de 21 casos foram documentados na literatura (3,4).

    Descrevemos a seguir o caso de um paciente com SK que desen-volveu LES com acometimento articular, cardaco, hematolgico e defneros, discutindo brevemente a evoluo da doena quando comparada variao srica dos nveis de testosterona.

    CASO CLNICO

    ACC, 37 anos, negro, comeou a notar, aos 20 anos de idade (1984), difi-culdade para manter a ereo, procurando ento outro servio mdico, ondelhe foi solicitado um espermograma, que revelou ausncia de espermatozides

    apresentao de caso

    Sndrome de Klinefelter Associada a LupusEritematoso Sistmico. Interferncia dosEsterides Sexuais

    Arquimedes de A. RangelRafael P. Mendes

    Ruth ClapauchJaime da C. Barros

    Silvia Lordello

    Setores de Endocrinologia (AAR, RPM eRC) e Reumatologia (JCB), Servio de

    Clnica Mdica e Servio de Cardiologia(SL), Hospital da Lagoa, Ministrio da

    Sade, Rio de Janeiro, RJ.

    Recebido em 28/03/02Revisado em 20/05/02

    Aceito em 28/05/02

  • Sndrome de Klinefelter e LupusRangel et al.

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    com raras clulas leucocitrias. Encaminhado a umservio de urologia, foram-lhe solicitadas dosagens hor-monais, que mostraram concentraes diminudas detestosterona e aumentadas de gonadotrofinas.

    Submetido a uma bipsia de testculo, o fragmen-to de consistncia pouco firme apresentou cor pardo-acastanhada, alguns tbulos seminferos em linhagem atespermatcito de primeira ordem e hiperplasia de clulasde Leydig, quadro evidente de atrofia testicular.

    Aos 26 anos (1990), foi encaminhado aoServio de Endocrinologia do Hospital da Lagoa, coma queixa acima, para tratamento.

    Exame Fsico: Altura: 1,85m; peso: 91kg;IMC: 26,6kg/m2; PA: 110x60mmHg; FC: 88bpm;FR: 21rpm; Temp. axilar: 36,7oC. Encontrava-se nor-mocorado, aciantico, com erupes cutneas comaspecto de impetigo distribudas por todo o trax, dis-tribuio de gordura de padro ginecide e ausnciade ginecomastia.

    ACV: RCR 2T, bulhas hipofonticas, semsopro, jugulares planas; AR: MV + bilateralmente, semrudos adventcios; ABD: flcido, doloroso em flancodireito, sem visceromegalia, fgado no palpvel comhepatimetria de 12cm, peristalse presente, traube livre;MMII: presena de cicatrizes e lceras varicosas.

    Genitlia: pilificao ginecide, testculos tpi-cos, firmes com 3cm em seu maior dimetro, pnissem alteraes;

    O resultado de um cariotipo foi: 47,XXY. Paralelamente iniciou reposio hormonal com

    Durateston, 250mg IM a cada 21 dias, com melhorados sintomas e aumento transitrio da libido, quediminuia prximo dose seguinte, permitindo oencurtamento do intervalo para 15 dias. No anoseguinte (1991), constatou-se, alm do aumento da

    massa muscular esqueltica, aumento da presso arte-rial (160x100mmHg), tendo o RX de trax evidenci-ado um aumento da rea cardaca. O ecocardiogramaapresentou hipertrofia de VE e sobrecarga em VD.Novamente aumentou-se o intervalo da administraode Durateston 250mg para 21 dias e iniciou-se cap-topril 12,5mg VO de 8/8h.

    Permaneceu sem intercorrncias nem queixaspor cerca de 7 anos, mantendo dosagens plasmticasde testosterona com variaes dentro da normalidade.

    Aos 34 anos (1998), apresentou dispnia, dortorcica e febre, tendo sido medicado com amoxacili-na 500mg VO de 8/8h, por 7 dias. A dor iniciava-sena regio interescapular, migrava para a regioretroesternal e ento para a rea precordial; aumentavaquando deitado e estava associada dispnia aospequenos esforos. No tendo havido melhora comamoxacilina, foi realizado um RX de trax, quedemonstrou infiltrado intersticial peribrnquico nasbases pulmonares e aumento do dimetro transversodo corao (figura 1). Um cardiologista solicitou eco-cardiograma, cujo resultado evidenciou levehipertrofia de VE, discreto aumento de lquido pe-ricrdico e possvel rea de espessamento pericrdicojunto parede lateral do VD e posterior do VE, semsinais de restrio diastlica (figura 2). Foi internadopor 14 dias com hiptese diagnstica de tuberculose,tendo iniciado esquema RIP.

    A cultura, bacterioscopia e pesquisa de BAARno lquido pericrdico foram todos negativos. Tevealta ainda em uso de esquema RIP e persistncia dadispnia, e orientado a procurar um reumatologista.

    Reavaliao: No Hospital da Lagoa foi avaliadoem conjunto pelos Servios de Endocrinologia e deReumatologia, com suspeita de LES, queixando-se dedor no precrdio, joelho, cotovelo e mo direitos.

    Figuras 1A e 1B - Rx de trax demonstrando aumento do dimetro transverso do corao e Infiltrado intersticial peribrn-quico nas bases pulmonares.

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    Exame Fsico: P: 90kg, IMC: 26,31kg/m2;PA: 120x80mmHg, FC: 80bpm, Temp: 36,5oC.LOTE, corado, hidratado, aciantico, afebril, anictri-co, eupnico; ACV: RCR 2T, bulhas hipofonticas,sem sopros; AR: MV + bilateralmente, sem rudosadventcios; ABD: flcido, indolor, sem viscerome-galia, fgado no palpvel com hepatimetria de 10cm,peristalse presente, traube livre. MMSS: cotovelo direi-to com pequeno edema doloroso palpao, semcalor. MMII: joelho direito com presena de pequenoedema doloroso palpao, sem calor.

    Trazia consigo as seguintes dosagens hormonaisrealizadas em 1998: FSH: 19,2UI/L (VN: 1 a 14); LH:16,4UI/L (VN: 1 a 10); testosterona total: 229ng/dl(VN: 241 a 827); T3: 0,9ng/ml (VN: 0,5 a 2,1); T4:9,7mcg/dl (VN: 4,5 a 13); TSH: 1,1mU/L (0,5 a 4,7).

    Foram solicitados novos exames: Lquido pe-ricrdico: material grumoso basoflico com rarosleuccitos, negativo para clulas neoplsicas, culturageral negativa, deteco de mycoplasma negativa,adenosina deaminase: 30UI/L (VN: at 20), leuc-citos: 7000/mm (86% de PMN e 14% de MN), gli-cose: 81mg/dl, PTN total: 7,2g/dl; PH: 8,0; LDH:4667U/L.

    Sangue: mucoprotena: 176mg/dl (VN: 45 a117), tirosina: 7,4mg/dl (VN: 1,9 a 4,9), clulas LE:negativa, fator reumatide (ltex) negativo, PCR po-sitiva: 1/80 (12mg/dl); Waaler-Rose

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    a 300), anti-histona negativo; anti-DNA positivo; anti-RNP negativo; VHS: 20mm (1a. hora).

    Foi feito diagnstico de LES (tabela 1) e iniciadoprednisona 40mg VO/dia, com melhora progressiva dossintomas articulares e da dispnia. O esquema comDurateston foi cumprido mais fielmente neste perodo,obtendo-se nveis plasmticos de testosterona dentro da

    Figuras 3. Foto demonstrando pequeno edema doscotovelos.

    Figuras 4. Foto evidenciando pequenas reas de alo-pcia.

    Tempo (meses) N D J F M A M J J A S O N D J F M A M J J A S O N D J F M A M J99 00 01

    Testosterona (ng/dl) Prednisona (mg)

    050

    100

    200

    250

    300350400450500550600650700750800850900

    10

    20

    30

    40

    50

    60

    150

    GRFICO COM VARIAES DE TESTOSTERONA SRICA, PREDNISONA E EVOLUO DO QUADRO CLNICO

    TESTOSTERONA SRICA( ng/dl)

    PREDNISONA( mg/dia)

    Nveis de testosterona sricaDosagens de prednisonaFaixa da normalidade dos nveis sricos de testosterona ( 241,0 a 827,0 ng/dl )12/1998 - primeiro episdio ( artrite + pericardite )12/1999 - segundo episdio ( artralgia no joelho direito e cotovelo direito )04/2001 - terceiro episdio ( artralgia no joelho e mo direita+ alopcia+anemia)

    148 224 250 283260156410 370460 440

    40 30 20 15 10 10 7,5 7,5 40 30 20 20 15 10 10 7,5 5 5 5 5 5 5 5 5 30 20 20

    normalidade. Aps 6 meses (1999), estava assintomticoem uso de prednisona 30mg VO/dia, que foi gradual-mente diminuda, em 4-5 meses, para 7,5mg/dia.

    Dois meses depois (1999), por queixar-se dedor no cotovelo direito e joelho direito (figura 3), adose foi aumentada para 40mg/dia, com rpidadiminuio para 20mg/dia em 3 meses e da para

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    5mg/dia em mais 6 meses. Mantinha, entretanto,VHS de 58mm e FAN positivo.

    Nos 2-3 meses seguintes, houve nova recidivada dor no joelho direito, cotovelo direito e na modireita, como alopcia (figura 4). Apresentava anemia(Hb: 10,5g/dl) e VHS de 98mm, tendo-se aumenta-do a dose de prednisona para 30mg/dia, que foi man-tida depois em 20mg/dia, havendo melhora da alop-cia, anemia e dores articulares. O paciente permanececlinicamente estvel do LES h dois anos.

    As dosagens de testosterona, realizadas sempreno ltimo dia do intervalo (antes da injeo de Durate-ston e da administrao de prednisona), mostram aevoluo do quadro de LES, estando representadas nogrfico 1.

    DISCUSSO

    As doenas autoimunes so geralmente mais comunsem mulheres do que em homens, especialmente oLES, que tem maior incidncia durante a fase frtilfeminina (5,6). A exacerbao do LES tem sido asso-ciada com a gravidez (7) e ao uso de anticoncepcionaloral (8,9).

    A prevalncia das doenas autoimunes, incluin-do o LES, pode ser maior nos pacientes com SK, queapresentam maiores concentraes sangneas deestrognio e menor relao testosterona/estradiol,apesar da maioria dos artigos se limitarem descrioisolada de casos (5). A coexistncia de LES e SK compatvel com a hiptese envolvendo a influnciagentica e hormonal na patognese de LES. A estimu-lao crnica com estrognios (10), a diminuio daproduo de testosterona (11), o aumento de anticor-pos autoimunes em pacientes com aberraes cromos-somiais (2) e a presena de LES em parentes deprimeiro grau (12) tm sido implicados como fatoresda patognese do LES (13).

    Estudos prvios (14,15) demonstraram quehomens com cariotipo normal 46,XY e com LES apre-sentam concentraes elevadas de estrognios (E1, E2ou ambos), provavelmente derivados da conversoperifrica de testosterona testicular para E2 e daandrostenediona proveniente da adrenal para E1, notendo sido associados a quadro clnico de feminizaoou infertilidade.

    Relatos prvios sugerem que ocorre aumento da-hidroxilao do E2 em homens e mulheres com LES(16,17). Assim, a manuteno da atividade estrogni-ca que, juntamente com o aumento do estrognioplasmtico referido em alguns homens com LES,

    reforam a hiptese do envolvimento do hiperestro-genismo no desenvolvimento do LES (9,18). Osestrognios, atuando atravs de macrfagos ou doepitlio tmico, modificariam a resposta imune que,favorecida por outros fatores, poderia culminar, final-mente, na expresso clnica da doena (6).

    A liberao do sinal qumico (citoquinas), pordiferentes subconjuntos de linfcitos T, pode determi-nar a forma de resposta autoimune. A clula mediado-ra da resposta do tipo artrite reumatide geradaquando um subconjunto das clulas T, designadoTH1, ativado. Os anticorpos humorais dirigidos,com atividade imune LES-like, surgem quando o sub-conjunto das clulas T, designado TH2, torna-seestimulado. Os sinais gerados pelas clulas TH1 ate-nuam os sinais de TH2, e a recproca verdadeira. Aartrite reumatide e o LES so, portanto, at certoponto, fundamentados em respostas imunes opostas.Essas caractersticas fortalecem observaes clnicas deque o LES pode ser agravado, de certa forma, peloshormnios femininos, e a artrite reumatide melhora-da por eles (19,20).

    A reposio andrognica em homens com SK eLES est freqentemente associada com a resoluodos sintomas reumticos (21), mas h contradiessobre a resoluo das anormalidades imunolgicas. Asmuitas associaes entre baixos nveis de androgniose autoimunidade em homens sugerem que oandrognio tenha um potencial teraputico (5,22).

    Em mulheres, um papel protetor para oandrognio e facilitador para o estrognio tem sidosugerido (15,24). O danazol, droga com efeito com-posto progestacional e andrognico (destitudo deatividade estrognica), tem sido relatado como indutorde remisso em mulheres com LES e naquelas comsndrome de Sjgren (22,24,25). Mulheres com LES,tratadas com danazol, apresentaram melhora tantoclnica quanto sorolgica da doena, em alguns casosrelatados e em uma pequena srie analisada (5,26,27),como resultado significativamente diminudo dosnveis sricos dos fatores reumatides e anticorposantinucleares. Algumas pacientes tambm mostraramaumento dos nveis de CH50, porm os nveis de anti-corpos anti-DNA no foram relatados (22).

    As mulheres lpicas, tratadas com 19-nortestos-terona, apresentam alguma melhora clnica, mas osnveis de anti-DNA permanecem elevados (27). Oshomens tratados com 19-nortestosterona tiveramagravamento da doena devido converso desse hor-mnio in vivo para compostos com atividadeestrognica, pois os nveis de estradiol estiveramaumentados durante o tratamento (27).

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    No presente relato, percebe-se que o pacienteapresentou complicaes diversas, como pericardite,artrite, anemia e alopcia, na ocasio em que os nveisde testosterona se encontravam subnormais ou nor-mais baixos. Houve correlao negativa entre os nveisde testosterona srica e a necessidade de aumento dadose do corticide para o controle da doena. Devido irregularidade do uso de Durateston, no foi pos-svel manter nveis mais elevados e constantes detestosterona plasmtica, que poderiam induzir remis-so clnica e imunolgica. Em um caso recente, seme-lhante, o reajuste da dose de testosterona, levando amanuteno de nveis sricos equivalentes a 140ng/dl,resultou em uma melhora dramtica em ambos osparmetros, hematolgicos e sorolgicos, indicadoresda atividade do LES, inclusive com aumento de lin-fcitos CD8 (5). Esse caso o nico relatado em quea testosterona foi eficaz, diminuindo os anticorpos...

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