sindrome cushing

CURSO DE ACTUALIZACION EN ENDOCRINOLOGIA

AO 2009

SINDROME DE CUSHING

Dra. Viviana E. Flores

Definicin

El Sindrome de Cushing (SC) es una entidad clnica producida por la exposicin prolongada del organismo a cantidades suprafisiolgicas de glucocorticoides (GC).

La causa ms frecuente es la iatrognica

SINDROME DE CUSHING

ENDOGENO

CUSHING

ECTOPICO

SC

SUPRARRENAL

ENFERMEDAD DE

CUSHING

Se debe a un tumor en la glndula

pituitaria

Asociado a produccin de ACTH

Surge de la produccin autnoma

de ACTH o CRH a

partir de

enfermedades

tumorales

extrahipofisiarias.

Causado por un tumor suprarrenal o

por hiperplasia

nodular suprarrenal.

Asociado con niveles de ACTH suprimidos.

Carcinomas bronquiales

feocromocitomas

Tumores de timo,

pncreas , ovario

Clasificacin del SC endgeno

ACTH dependientes (70-75%): Pituitario Microadenoma 85-90 %

Macroadenoma 6-15 %

Sind. de secrecin Ectpica de ACTH (secretor de ACTH/CRH/ambos)

-Tumor de clulas pequeas de pulmn

-Carcinoide bronquial - Tmico

-Feocromocitoma -Carcinoma medular de tiroides

-Tumores de los islotes pancreticos

-Leucemias, Linfomas - Melanoma Tumores de ovario

Clasificacin de SC endgeno

ACTH independientes (25-30%):

Tumores adrenales

Hiperplasia adrenal macronodular

Displasia adrenal nodular primaria pigmentada

Complejo de Carney

Receptores ilcitos adrenales a pptidos varios (LH, HCG, etc)

Incidencia

Es desconocida, por demoras en el diagnstico, aumento en el nmero de casos subclnicos, mayores dificultades en la toma de decisiones.

Pituitarios 2 a 5 casos/ milln/ao.

Adrenales 1 a 3 casos/milln/ao.

Ectpicos 1 caso/milln/ao.

En individuos con sindrome metablico fue reportado en 3 -5 %.

Es ms frecuente en adultos y en mujeres, 3-8: 1.

Clnica del Sindrome de Cushing

Obesidad: centrpeta, con mayor acumulacin en peritoneo, mediastino y TCS de cara, cuello y abdomen. facies de luna llena, giba dorsal, almohadillas supraclaviculares.

Piel: atrofia cutnea, eritema facial central, equimosis, telangiectasias, estras rojo vinosas mayor a 1 cm (abdomen, raz de m. sup e inf, mamas y flancos). Acn, dermatitis perioral, acantosis nigricans.

Tejido muscular: debilidad proximal, atrofia muscular.

Clinica del Sindrome de Cushing

Metabolismo: Intolerancia HC (30- 60 %), Diabetes (20- 50%). Aumento de la gluconeognesis y la glucogenlisis

Dislipemia

Cardiovascular: HTA (por efecto propio de los GC y por una accin mineralocorticoide), mayor incidencia de insuficiencia cardaca congestiva.

El riesgo cardiovascular resulta de mltiples factores: insulinoresistencia, diabetes, HTA, dislipemia. Es causa de mortalidad en el Cushing.

Clnica del Sindrome de Cushing

Oseo: Osteopenia, osteoporosis, disminucin en laabsorcin intestinal de calcio y reabsorcin tubular,hiperparatiroidismo 2rio.

Hematolgicas: anemia, leucocitosis, eosinopenia,hipercoagulabilidad y alteracin de la fibrinlisis yriesgo tromboemblico.

Inmunolgicas: mayor predisposicin a candidiasismucocutnea, tia versicolor y otras infeccionesoportunistas.

Clnica del sindrome de Cushing

SNC y psicolgico: dficit cognitivo, alt. del sueo yla memoria. Depresin (50-80 %), psicosis,irritabilidad, paranoia, tendencia suicida.

Endcrinas: hipogonadismo hipogonadotrfico(inhibe LHRH), alteraciones del ciclo, disminucin dela libido, disfuncin sexual. Supresin del ejetiroideo. Hiperandrogenismo con acn e hirsutismo.

Ocular: glaucoma, cataratas subcapsularesposteriores.

Signos clnicos de baja especificidadObesidad faciotroncular

HTA

Osteoporosis

Diabetes

Signos clnicos de alta especificidad

Atrofia cutnea

Relleno del hueco supraclavicular

Adaptado de Bruno y col

Cuadros clnicos que pueden cursar con hipercortisolismo

Sindrome de Cushing iatrognico

Pseudocushing

Cuadro clnico que puede semejar un verdadero SC endgeno con alteraciones en el laboratorio, que cuando se trata la enfermedad primaria desaparece.

Pseudocushing

Alcoholismo

Obesidad

Depresin Hiperactivacin del

Anorexia y bulimia nerviosa eje Hipotlamo-Hipfi-

Enfermedad crtica so - Adrenal

Stress

Gestacin Aumento de CBG

Anticonceptivos orales

En qu pacientes deberamos descartar un Sindrome de Cushing?

Obesidad

Sindrome metablico

Sindrome de Ovario Poliqustico

Cambios neuropsiquitricos recientes

Osteoporosis

Incidentaloma adrenal

Adaptado de Bruno y col

Diagnstico de SC

Diagnstico de deteccin

Diagnstico etiolgico


Descartar Hipercortisolismo

1- Cortisol libre urinario 24 hs (CLU)

2- Test de Nugent

3- Test de Liddle 2 mg.

4- Ritmo circadiano de cortisol


1- CLU (RIA). Refleja la secrecin integrada de cortisol

VN: 80 120 ug/24 hs

Sensibilidad 95- 100 % Especificidad 98 %

Falsos + (3.3 %)

Falsos - (5.6%)

Realizar 2 a 3 muestras. (11 % de pacientes con CLU normal en 1 de cada 4 recolecciones).


2- Test de Nugent (1mg dexametasona)

Evala la conservacin del feed- back negativo normal del eje H-H-A a los GC.

Valor de corte: < 1.8 ug/dl

Cuanto ms bajo es el valor de corte > sensibilidad y < especificidad

Falsos + (Pseudocushing) Falsos (SC cclico)


3- Test de Liddle 2 mg

0.5 mg de dexametasona cada 6 hs por 48 hs y luego cortisol basal a las 6 hs de la ltima ingesta

VN: < 1.8 ug/dl

Sensibilidad 98 % Especificidad 97-100 %


4- Prdida del ritmo circadiano

A- CLU de 22-23 hs

B- Cortisol plasmtico 23 hs

C- Cortisol salival 23 hs



A- CLU en orina 22-23 hs ( ng/mg de creatinina )

VN: < 30 ng/mg de creatinina

Ayuno previo de 3 hs

Vaciar la vejiga a las 22 hs

Recolectar el vol total de orina a las 23 hs



B- Cortisol plasmtico 23 hs.Se debe realizar con el paciente previamente internado 48

hs para evitar el stress de la hospitalizacin

Valor de corte superior a 7.5 ug/dl tiene una especificidad del 96 % en el Dx de SC.


4- Perdida del ritmo circadiano

C- Cortisol en saliva 23 hs

Alta correlacin con el cortisol libre

En el Cushing se sensibiliza el mtodo (con ms de 20 ug/ 100 ml de plasma se satura la CBG y aumenta la fraccin libre).

VN: < 3 nmol/ L

SC > 6 nmol/ L S: 96- 100 % E: 100 %


Recoleccin Cortisol salival 23 hs:

Tubo de polipropileno o vidrio.

2 hs de ayuno

Evitar alcohol, infusiones, enjuague bucal previo con agua, y cepillado dental por 2 hs previas.

Puede permanecer congelado por 9 meses

Estable a temperatura ambiente por una semana

La contaminacin de la muestra con sangre puede dar falsos +.


1- Determinacin de ACTH basal

2- Pruebas funcionales:

Prueba de inhibicin con dexametasona 8 mg.

3- Cateterismo del seno petroso inferior

4- Imgenes


1- Determinacin basal de ACTH

Es degradada por proteasas plasmticas. Colocar la muestra en un tubo de Edta y enviar rpido al lab para centrifugado y refrigerado.

ACTH Independiente. < a 10 pg/ml

ACTH Dependiente: > 20 pg/ml


2- Pruebas funcionales

Prueba de inhibicin con Dex 8 mg:

- Cortisol basal 8 hs (da 0)- Dexametasona 8 mg a las 23 hs (da 0)- Cortisol basal 8 hs (da 1)

No inhibe: Ectpico Inhibicin > 80 %: ECAdrenal


Prueba de Inhibicin con Dex 8 mg

An en pacientes con EC puede no suprimir por:

Trastorno en la absorcin de la dexametasona.

Incremento en su clearence metablico.

Falta de cumplimiento en la toma de la medicacin.


3- Cateterismo de seno petroso inferior

Para el Dx diferencial del SC ACTH dependiente.

Si la imagen es dudosa, pequea o no evidente.

Se basa en el drenaje anterohipofisario homolateral a cada seno petroso inferior.

Tumor corticotropo la secrecin de ACTH est aumentada en dicho seno respecto de la concentracin perifrica.


4- Imgenes

RM hipofisaria con/sin gadolinio localiza un tumor hipofisario con una sensibilidad de 50- 60 %.

La incidencia de incidentalomas hipofisarios es del 10 % (la mayora menores a 5 mm).


4- Imgenes

TAC de torax con/sin contraste multislice conreconstruccin torcica, con cortes seriados finos(para descartar lesiones de 3 mm si es posible).

Octreoscan con octreotide marcado para identificartumor ACTH dependiente con R de somatostatina.

Otros estudios: dosaje de calcitonina,catecolaminas, serotonina, gastrina, Ac 5 Hxindolactico.

SC ACTH Dependiente

Conducta teraputica

Enfermedad de Cushing:De eleccin ciruga TSE.

Tratamiento mdico: Preparacin prequirrgica, disminuir el cortisol cuando hay contraindicacin quirrgica y asociada a la radioterapia.

- Nivel de accin: Hipotlamo hipofisario

Suprarrenal (ketoconazol)

Receptor de GC

Radioterapia

Adrenalectoma bilateral

SC ACTH Dependiente

Conducta teraputicaEnfermedad de Cushing

Tratamiento mdico: Ketoconazol- Inhibe varias enzimas de la esteroideognesis:

20-22 desmolasa, 11 beta hidroxilasa y 17 alfahidroxilasa.- Dosis: 400 a 1200 mg/da- Efectos colaterales: hepatotoxicidad, nuseas,

vmitos, prurito, cefalea, ginecomastia ydisminucin de la libido.

SC ACTH Dependiente

Conducta teraputica

Sindrome de Cushing ectpico

El tratamiento est orientado al tumor primario,paliativo o curativo segn el caso, bloqueofarmacolgico para disminuir la secrecin decortisol o adrenalectoma bilateral.

SC ACTH Independiente

Adenoma adrenal

Representa entre el 10 y 20 % de todos los Cushing.

Es ms frecuente en mujeres que en hombres.

La edad ms frecuente de presentacin es entre los 30 y 50 aos.

Origen monoclonal, asientan en la corteza.

Generalmente secretan cortisol.

Comienzo insidioso


Adenoma adrenal

ACTH suprimida, con aumento de cortisol y disminucin de SDHEA y no suprime con dexametasona 8 mg.

En la TC es unilateral, homogneo, contornos netos, no invade la grasa retroperitoneal, sin calcificaciones. Tiene un tamao entre 1.5 y 3 cm. Tie escasamente con los contrastes y es hipodenso por el contenido graso.

En RM es hipointenso con anillo perifrico hipointenso por el contenido graso.


Adenoma adrenal

El tratamiento de eleccin es la adrenalectoma unilateral.

Porcentaje de curacin es cercano al 100 %.

Luego de la ciruga tratamiento sustitutivo con glucocorticoides por va oral hasta que se recupere el eje corticotrpo.


Carcinoma adrenal

Muy infrecuente, con gran potencial maligno y con una pronstico muy pobre.

Es ms frecuente en mujeres y en la quinta dcada de la vida.

Causa el 5 % de todos los Cushing

Generalmente unilateral, mayor a 6 cm al momento de la presentacin, con compresin e invasin a estructuras vecinas. Solamente el 15 % tiene menos de 6 cm.


Carcinoma adrenal

La presentacin tpica incluye dolor abdominal, masa palpable y prdida de peso.El SC es tpico y de rpida evolucin por el

crecimiento tumoral. La virilizacin es un signo caracterstico. La HTA y la hipokalemia son ms comunes que en el

adenoma.


Carcinoma adrenal

TAC, RMN: es heterogneo por depsitos nodulillares de calcio y necrosis tumoral. Tie con los contrastes endovenosos. En RM hay aumento de la seal tisular y ausencia de anillo hipodenso de seguridad.

Tratamiento quirrgico, ndices de remisin bajos.

Posterior a la cx: tratamiento adrenoltico con mitotanecomo terapia adyuvante.


Carcinoma adrenalTratamiento adrenoltico: MitotaneSe indica en pacientes con carcinoma adrenal no resecable y

en casos de recurrencia y enfermedad metastsica no pasibles de cx.

Bloquea la enzima 11 beta hidroxilasa, lo que inhibe la biosntesis de glucocorticoides y mineralocorticoides.

Su eficacia a largo plazo es subptima.

Si es altamente efectivo para disminuir el hipercortisolismoen el 80 % de los casos.

Efectos colaterales: diarrea, nuseas, vmitos, somnolencia, ataxia, aumento de transaminasas, leucopenia, ginecomastia, rash cutneo.


Displasia adrenal nodular primaria pigmentada o hiperplasia micronodular

Posible causa autoinmune.

Pequeos ndulos suprarrenales pigmentados.

Por lo general los sntomas aparecen durante el 2do decenio de la vida.

Puede ser espordica, familiar.

Tto: adrenalectoma bilateral.


Complejo de Carney

Autosmica dominante, con tumores multicntricos (mixomas cardacos, lesiones cutneas pigmentadas, PPNAD, fibroadenomas de mamas, tumores testiculares, adenomas hipofisarios secretores de GH y lesiones nerviosas perifricas).


Hiperplasia suprarrenal macronodular

Se vincula con niveles elevados de ACTH en forma crnica, con formacin de ndulos que pueden autonomizarse.

Tto: adrenalectoma bilateral.

Sospecha de Sindrome de Cushing. Algoritmo DX

CLU 24 HS- Nugent Cortisol nocturno (plasma- saliva)

Normales Patolgico Dudoso

Se descarta Repetir estudio-Descartar

Pseudocushing

SINDROME DE CUSHING

ACTH disminuda o ND ACTH N o aumentada

ACTH INDEPENDIENTE ACTH DEPENDIENTE

DEX 8 mg (-) DEX 8 mg

ADRENAL INH (+) INH (- )

TAC/RM abdomen ENFERMEDAD ECTOPICO

DE CUSHING

Ciruga Localizacin

RM hipfisis

Cx TSE

sindrome cushing

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