siklus estrus dan struktur histologis ovarium tikus

109

Siklus Estrus dan Struktur... (Prihatin Broto Sukandar, Suryati Kumorowulan, Agus Wibowo)

SIKLUS ESTRUS DAN STRUKTUR HISTOLOGIS OVARIUM TIKUS Sprague dawley HIPOTIROID DENGAN INDUKSI PROPYLTHIOURACIL

Estrous Cycle and Histologic Structure of Hypothyroid Sprague dawley Rat With Propylthiouracil Induction

Prihatin Broto Sukandar*1, Suryati Kumorowulan1, Agus Wibowo1

1Balai litbang GAKI MagelangKapling Jayan Borobudur Magelang Jawa Tengah

*E-mail: [email protected]

Naskah diterima: 26 Februari 2013, naskah direvisi: 05 Mei 2013, naskah disetujui terbit: 20 Juni 2013

ABSTRACTSome of hypothyroidism impact are infertility, stillbirth, lactation disturbance, and menstrual abnormalities. hypothyroidism in women cause ovulation dysfunction and oligomenorrhea but can alsocause ovulation and conseption problem. This study aimed to describe the efect of hypothyroid on estrous cycle and ovary histologic structure on sprague dawley rat with propylthiouracil induction. This is an experimental study the samples were five hypothyroid sprague dawley rats and six control rats. Estrous cycle data were collected from vaginal smear slides. Ovary histologic structure data were analyse from ovary histologic slides. variables examined were free T4, numbers of ovary follicles,estrous cycles and ovary histologic structure. Quantitative data were analyzed statistically using independent t-test. Level free T4 from hypothyroid sprague dawley rats were 4.2 ± 0.6pmol/L and control were 8.2 ± 1.6pmol/L, p value 0,001. Estrous cycle of two groups were different in diestrous cycle. Percent amount of follicles primer were 19.6±5.9% and control 20.1±10.1%, p value 0.92, sekunder 27.8±10.1% and control 29.1±10.9% p value 0.84, tertier 2.8±2.8% and control 6.1±5.4%, p value 0.24, atretic 28.4±6.2% and control 29.5±10.0% p value 0.83, corpus luteal 20.0±17.1% and control 15.2±5.3% p value 0.52. Qualitative data of ovary histologic structure were not different. Estrous cycles of two groups sprague dawley rats were different in diestrous cycle. Damaged of ovary histologic structure appeared in two groups rats. Percent amount of follicles primer, secunder, tertier and corpus luteal two groups rats were not significantly different.

Keywords: Hypothyroid, follicle ovarium, estrous cycle.

ABSTRAKGAKI mengakibatkan hipotiroid yang mengakibatkan infertilitas, bayi lahir mati, kegagalan laktasi dan kelainan menstruasi. Pada perempuan hipotiroidisme terjadi disfungsi ovulasi dan oligomenorea walaupun ovulasi dan konsepsi masih dapat terjadi. Penelitian ini bertujuan mengetahui perubahan intra ovarium, khususnya siklus estrus dan struktur histologi ovarium tikus akibat pemberian propylthiouracil. Penelitian ini merupakan eksperimental murni dengan rancangan post-test only control group design. Sampel lima ekor tikus betina Sprague dawley hipotiroid dan enam ekor kontrol.Data kuantitatif yaitu kadar T4 bebas diambildari serum darahdan persentase jumlah folike lovarium diambil dari preparat histologis ovarium. Dianalisis dengan uji t tidak berpasangan. Data kualitatif yaitu siklus estrus dan struktur histologis ovarium. Siklus estrus dianalisis dengan cara mengamati epitel preparat apusan vaginal smear dan membandingkan urutan gambar dari fase-fase estrus tersebut. Struktur histologis ovarium dianalisis membandingkan kerusakan-kerusakan fase-fase folikel preparat histologis ovarium antara kelompok perlakuan dan kontrol. Kadar T4 bebas kelompok

110

MGMI Vol.4, No. 2, Juni 2013:109-119

perlakuan 4,2 ± 0,6pmol/L, kontrol 8,1 ± 1,6pmol/L dengan nilai p=0,001. Siklus estrus dari kedua kelompok berbeda pada siklus diestrus. Persentase jumlah folikel primer perlakuan 19,6±5,9 %, kontrol 20,1±10,1 % nilai p=0,92, folikel sekunder perlakuan 27,8±10,1 %, kontrol 29,1±10,9 % nilai p=084, folikel tersier perlakuan 2,8±2,8%, kontrol 6,1±5,4% nilai p=0,24, folikel atresia perlakuan 28,4±6,2%, kontrol 29,5±10,0 % nilai p=0,83, corpus luteum perlakuan 20,0±17,1 %, kontrol 15,2±5,0 % nilai p=0,52. Secara kualitatif tanda-tanda kerusakan terjadi setiap tahap perkembangan folikel pada kedua kelompok. Siklus estrus tikus Sprague Dawley hipotiroid terjadi perbedaan pada siklus diestrus. Persentase jumlah folikel primer, folikel sekunder, folikel tersier, folikel atresia dan korpus luteum secara statistik tidak memberikan perubahan yang nyata. Tanda-tanda kerusakan setiap tahap perkembangan folikel terjadi pada kedua kelompok.

Kata kunci: Hipotiroid, folikel ovarium, siklus estrus.

PENDAHULUAN Gangguan Akibat Kekurangan Iodium (GAKI) masih merupakan ma-salah gizi di Indonesia.1 Akibat GAKI adalah hipotiroid yang mengakibatkan infertilitas, bayi lahir mati, kegagalan laktasi dan kelainan menstruasi.2 Diperkirakan 750 juta orang di seluruh dunia berisiko GAKI3. Di Indonesia berdasarkan survei pembesaran ke-lenjar gondok pada anak sekolah di-dapatkan angka nasional Total Goiter Rate (TGR) 9,8%, dan 11,1% pada tahun 1998 dan 2003 secara berurutan.4 Angka ini masih di atas angka yang tetapkan WHO yaitu kurang dari 5%. Penelitian Chang dan Auchus tahun 2009 menunjukkan penyakit tiroid terjadi lima sampai sepuluh kali lebih banyak pada perempuan dibanding laki-laki, dan kejadian terbanyak pada usia reproduksi.5

Pada hipotiroid ringan, ovulasi dan konsepsi dapat terjadi tetapi ke-hamilan sering diikuti dengan aborsi, kelahiran mati ataupun prematur.6 Pada hipotiroid berat umumnya terjadi dis-fungsi ovulasi dan infertilitas, contohnya 23% dari perempuan hipotiroid menga-lami ketidakteraturan menstruasi, teru-tama oligomenorea.7

Fungsi tiroid yang menurun da-pat mengubah aksi hipofise ovarium, keadaan hipotiroid, hipofise lebih peka dan terjadinya peningkatan TSH atau-pun thyrotropin releasing hormone (TRH). Hormon TRH merangsang sel laktotrop untuk mensintesis prolaktin yang mengganggu pulsatilitas gona-dotropin releasing hormone (GnRH), menekan follicell stimulating hormone (FSH) dan luteinizing hormone (LH) sehingga tidak terjadi pematangan fo-likel. Selain itu prolactin (PRL) juga meningkatkan sekresi androgen adre-nal dan akibatnya androgen serum semakin tinggi dan pematangan folikel terhambat.5,8 Ada hubungan sebab aki-bat antara hipotiroid dan perkembangan berbagai gangguan ovarium (pembe-saran polikistik ovarium, kista dan hip-erstimulasi spontan ovarium sindrom).9 Hipotiroid dapat mempengaruhi siklus estrus dan perubahan struktur histologi ovarium. Pertanyaan penelitian ini adalah apakah hipotiroid akan mengubah siklus estrus dan struktur histologi ovarium. Untuk mengetahui perubah-an-perubahan intraovarium akibat hi-potiroid digunakan hewan model yang diberi propylthiouracil (PTU). Model

111


ini telah digunakan oleh Bagavandoss (1998) untuk menyelidiki perubahan biokimia intraovarium.10

METODEPenelitian ini merupakan eks-

perimental murni dengan rancangan post-test only control group design. Penelitian ini dilakukan pada bulan Juni - Agustus 2011 di laboratorium Endokrinologi Bagian Ilmu Faal Fakul-tas Kedokteran UGM. Umur tikus Sprangue dawley dalam penelitian ini 2,5 bulan dengan berat badan rata-rata 111,08 gram. Sampel penelitian ini sebanyak 11 ekor tikus. Lima ekor tikus perlakuan diberi propylthiouracil pada air minum dengan kadar 0,1 g/L selama 30 hari sampai terjadi hipotiroid11 dan 6 ekor tikus digunakan sebagai kontrol, pengambilan sampe luntuk menentukan kelompok perlaku-an dan kelompok kontrol dengan cara randomisasi. Untuk menentukan hipo-tiroid digunakan pengukuran kadar t4 bebas, dengan angka normal yaitu 5,27-17,34 pmol/L. Kadar T4 bebas diukur dengan menggunakan tehnik ELISA di laboratorium Balai Litbang GAKI Magelang. Serum T4 bebas diambil dari pembuluh darah di sinus orbitalis tikus sebanyak 2 ml dengan menggunakan tabung mikro hematokrit. Darah disimpan dalam cool box. Darah disentrifuse kecepatan 3000 rpm (rounds per minutes) selama 10 menit. Serum diambil, disimpan dalam lemari es pada suhu 2-8º C. Data siklus estrus diambil dengan pembuatan preparat apusan dari vaginal smear dengan pewarnaan giemsa. Diamati morfologi sel epitel pada preparat di bawah mikroskop dengan perbesaran

100x kemudian perbesaran 400x. Siklus estrus diamati selama 5 hari dan dicatat perbedaan sel-sel yang didapat pada setiap siklus estrus. Setelah pengambilan data vaginal smear tikus dibunuh dengan cara cervical disloca-tion setelah sebelumnya dianestesi dengan ketamin HCL. Data histologis ovarium diambil melalui preparat histo-logis ovarium yang dibuat dengan metode parafin pewarnaan hematosilin eosin. Pada penelitian ini pengamatan ovarium dilakukan dengan dua cara yaitu secara kuantitatif dan kualitatif. Pengamatan secara kuantitatif dilaku-kan dengan cara menghitung jumlah folikel ovarium meliputi folikel primer, sekunder, tersier, atresia dan korpus luteum, sedangkan pengamatan kuali-tatif dilakukan dengan mengamati keru-sakan yang terjadi pada struktur folikel ovarium. Data kuantitatif yang diperoleh yaitu data kadar T4 bebas dan jumlah folikel-folikel ovarium dianalisis dengan uji t tidak berpasangan setelah sebelum-nya dilakukan uji normalitas data. Data kualitatif yaitu siklus estrus dan struktur histologis ovarium dianalisis dengan cara membandingkan antara kelompok perlakuan dan kelompok kontrol. Untuk mendapatkan data siklus estrus dilaku-kan pengamatan epitel vaginal smear dan data diurutkan berdasarkan gam-baran dari fase-fase estrus tersebut.

HASIL Kadar T4 Bebas Hasil pengukuran kadar T4 bebas menunjukkan bahwa rata-rata T4 bebas pada kelompok kontrol lebih tinggi

112

MGMI Vol.4, No. 2, Juni 2013:109-119

dibanding kelompok perlakuan (Tabel 1). Analisis statistik menunjukkan ada beda bermakna antara kedua kelompok dengan nilai p<0.05. Uji normalitas dengan uji Saphiro-Wilk menunjukkan data terdistribusi normal (p>0,05).

Tabel 1. Kadar T4 Bebas (Mean ± SEM) setelah Pemberian PTU Selama 30 Hari

Siklus Estrus Berdasarkan pengamatan, fase-fase yang teramati dalam kelompok perlakuan dan kelompok kontrol adalah proestrus, estrus, metestrus dan dies-trus. Fase proestrus, ditunjukkan oleh banyaknya sel-sel yang terkeratinisasi atau mengalami kematian pada jaringan epitel vagina tikus yang digunakan, akan tetapi masih terdapat sel-sel basal. Fase estrus, ditunjukkan dengan banyaknya sel-sel yang terkeratinisasi. Fase met-

estrus ditunjukkan dengan adanya sel-sel basal dan adanya leukosit yang digunakan untuk sistem imun atau perlindungan terhadap bakteri atau virus yang kemungkinan besar terdapat dalam vagina saat terjadi proses koitus. Fase diestrus, ditunjukkan adanya bentukan sel-sel epitel yang kecil-kecil dan hanya berbentuk seperti bercak-bercak rapat dan tanpa adanya sel-sel basal ataupun sel lainnya.

Struktur Histologi OvariumOvarium adalah organ reproduk-

si yang penting sebab bakal janin se-bagai individu baru terbentuk di sini. Ovarium dapat mengalami gangguan akibat berbagai keadaan misalnya per-ubahan yang disebabkan oleh masalah hormonal termasuk hormon tiroid. Perempuan hipotiroid dapat mengalami ketidakteraturan menstruasi, terutama oligomenorea.7 Menurut Nalbandov (1990) kondisi atau gambaran keadaan ovarium bisa digunakan sebagai in-dikasi keseimbangan hormon-hormon reproduksi.12

Gambar 1. Penampakan sel-sel di jaringan epitel vagina tikus putih perlakuan saat siklus estrus. Panel A dan B diestrus, C proestrus, D estrus dan E met-estrus peralihan ke diestrus.

Kelompok Kadar T4 bebas

(pmol/L)

P

Kontrol (n=6 ekor)

Perlakuan (n=5 ekor)

8,08 ± 1,63

4,19 ± 0,64

0,001

113


Pengamatan kuantitatif folikel ovarium

Ovarium akan mengalami siklus sesuai dengan perubahan-perubahan hormonal yang terjadi di ovarium itu

Tabel 2. Persentase Jumlah Folikel (mean ± SEM) setelah Pemberian PTU 30 Hari

sendiri. Siklus ovarium meliputi per-ubahan-perubahan pada folikelnya, yaitu folikel primer, sekunder, tersier dan corpus luteum.

Gambar 2. Penampakan sel-sel di jaringan epitel vagina tikus putih kontrol saat siklus estrus. Panel A diestrus, B proestrus, C proestrus peralihan ke estrus, D estrus, dan E metestrus peralihan ke diestrus.

Kelompok Primer sekunder tersier atresia Corpus Kontrol 20,10±10,15 29,10±10,89 6,14±5,36 29,49±10,02 15,18±5,03 (n=6) Perlakuan 19,60±5,89 27,79±10,15 2,82±2,79 28,41±6,16 19,97±17,13 (n=5)

Nilai p 0,92 0,84 0,24 0,83 0,52

02468

1012141618202224262830

Primer sekunder tersier corpus luteum

atresia

Kontrol

Perlakuan PTU

Gambar 3. Persentase tahapan perkembangan folikel ovarium perlakuan PTU dan kontrol.

114

MGMI Vol.4, No. 2, Juni 2013:109-119

Gambar 4. Penampakan folikel primer pada tikus perlakuan dan kontrol (HE, 400x).

Berdasarkan tabel 2 diketahui persentase setiap tahap perkembang-an folikel ovarium tikus setelah pem-berian PTU selama 30 hari. Analisis dari setiap tahap perkembangan folikel cenderung kelompok kontrol lebih tinggi dibanding kelompok perlakuan kecuali tahapan korpus luteum (gambar 3), walaupun berdasarkan statistik uji beda tidak bermakna (p>0,05). Untuk uji nor-malitas, data terdistribusi normal de-ngan uji Saphiro-wilk (p>0,05).

Pengamatan Kualitatif Folikel Ovarium

Pengamatan kualitatif dilakukan dengan cara membandingkan struk-tur ovarium perlakuan dengan kontrol. dalam pengamatan terhadap struktur histologis ovarium didapatkan kerusak-an-kerusakan yang terjadi pada tikus perlakuan maupun kontrol. Kerusa-kan-kerusakan yang terjadi antara lain adanya celah diantara penyusun sel granulosa, bentuk folikel yang kecil,

inti sel ovum pada folikel atresia tidak ditemukan dan bentuk ovum tidak bulat. Kerusakan-kerusakan tersebut di atas mengarah ke tanda-tanda proses atre-sia. Kerusakan tersebut ditandai de-ngan adanya celah antar sel pada folikel primer yang disebabkan mengecilnya ukuran sel-sel granulosa.13 (gambar 4). Pengamatan pada folikel sekun-der juga menemukan celah antar sel. Kerusakan hampir sama dengan folikel primer yaitu antar sel-sel granulosa ter-lihat renggang dibanding dengan folikel sekunder normal yang mengindikasi-kan adanya proses atresia pada folikel sekunder (gambar 5).

Pada folikel tersier ditemukan ovum yang bentuknya tidak bulat (tidak normal). Walaupun masih bisa terjadi ovulasi apabila dilanjutkan akan terjadi fertilisasi tidak sempurna (gambar 6). Menurut Junqueira dan Carneiro pada folikel tersier atresia akan ditemukan se-jumlah besar zat degeneratif yang me-nimbulkan pembentukan makrofag.13

115


Gambar 6. Penampakan folikel tersier pada tikus perlakuan dan kontrol (HE, 100x, 400x).

PEMBAHASANDi akhir penelitian, pada kelom-

pok perlakuan lima ekor tikus menjadi hipotiroid. Hal ini sesuai dengan proto-kol dari Hapon et al., yang menyatakan bahwa pemberian PTU 0,1 g/L selama 30 hari sudah dapat membuat tikus hipotiroid11. Kadar T4 bebas kelima tikus tersebut di bawah normal (5,27-17,34 pmol/L).

Pada dasarnya siklus reproduksi yang terjadi pada tikus betina adalah siklus estrus (estrous cycle). Panjang

siklus estrus pada tikus adalah 4-5 hari. Pada kasus ini siklus ovulasi terjadi pada suatu waktu setelah endometrium mulai menebal dan teraliri banyak darah untuk menyiapkan uterus atas kemungkinan implantasi embrio. Pada siklus estrus endometrium akan diserap kembali oleh uterus dan tidak terjadi pendarahan yang banyak.14

Siklus estrus terbagi dalam be-berapa fase yang berurutan yaitu fase estrus, fase metestrus, fase diestrus dan fase proestrus. Adanya perubahan

Gambar 5. Penampakan folikel sekunder pada tikus perlakuan dan kontrol (HE, 400x, 100x).

116

MGMI Vol.4, No. 2, Juni 2013:109-119

dari fase satu ke fase berikutnya sa-ngat dipengaruhi oleh keadaan hormon dari individu tersebut yaitu hormon gonadotrophin (LH, FSH dan prolaktin)

ataupun hormon-hormon steroid gonad (estrogen dan progesteron).15 Siklus estrustikus normal tampak seperti pada gambar 7.

Berdasarkan gambar 1 dan gambar 2, tikus perlakuan dan kontrol mengalami fase-fase yang sama dian-tara fase siklus estrusnya namun pada tikus hipotiroid diestrus dialami selama 2 hari sedangkan tikus kontrol hanya 1 hari. Pada kasus ini kemungkinan di-sebabkan karena hipotiroid yang terjadi pada tikus perlakuan masih dikatego-rikan hipotiroid ringan sehingga fase diestrus tidak jauh berbeda antara ke-

lompok perlakuan dan kelompok kon-trol. Hasil ini sesuai dengan pendapat Davis et al. bahwa pada hipotiroid ri-ngan, ovulasi dan konsepsi dapat ter-jadi.6 Pemberian PTU selama 30 hari belum cukup untuk menghentikan si-klus estrus walaupun perubahan siklus estrus sudah mulai terlihat.

Hipotiroid dapat mengganggu perkembangan folikel-folikel ovarum akibatnya menurunkan jumlah persen-

Gambar 7. Penampakan sel-sel di jaringan epitel vagina tikus putih normal saat siklus estrus. Panel A dan B tikus fase diestrus, panel C dan D tikus fase proestrus, panel E dan F tikus fase estrus, dan panel G dan H tikus fase metestrus.16

117


tase folikel. Pada penelitian ini dida-patkan hasil analisis statistik persentase jumlah folikel primer tidak beda nyata. Ini berarti bahwa pemberian PTU sela-ma 30 hari tidak memberikan efek pe-ngurangan berarti terhadap persentase folikel primer. Hal ini dapat diakibatkan karena folikel primer sudah ada sejak tikus betina belum pubertas atau se-jak lahir. Hipotiroid terjadi sejak diberi-kan PTU dan tikus sudah dalam masa pubertas sehingga walaupun terdapat kerusakan pada folikel primer jumlah persentase keseluruhan tidak berpe-ngaruh. Analisis persentase folikel se-kunder dan folikel tersier menunjukkan uji beda tidak bermakna. Perkembangan folikel primer menjadi folikel sekunder dan selanjutnya folikel sekunder menjadi folikel tersier dipengaruhi oleh hormon FSH melalui reseptor di sel-sel granulosa. Hormon estrogen mempengaruhi perkembangan folikel yang dihasilkan oleh sel-sel granulosa. Menurut Chang dan Auchus serta Jacoeb hipotiroid meningkatkan kadar TRH yang merangsang sel laktotrop untuk mensintesis prolaktin yang mengganggu pulsatilitas gonadotropin releasing hormone (GnRH), menekan follicell stimulating hormone (FSH) sehingga tidak terjadi pematangan folikel.5, 8 Pada penelitian ini hipotiroid yang terjadi belum dapat menurunkan persentase folikel sekunder dan folikel tersier apabila dibanding dengan kontrol.

Setelah terjadi ovulasi, maka folikel akan berkembang menjadi corpus luteum. Peristiwa terbentuknya corpus luteum disebut luteinisasi. Peristiwa luteinisasi diatur oleh sekresi LH hipofise. Menurut Tohei hipotiroid

dapat meningkatkan PRL yang mene-kan sekresi LH sehingga pembentukan korpus luteum terhambat.17 Pada pe-nelitian ini analisis persentase korpus luteum tidak menunjukkan hasil yang berbeda nyata. Folikel-folikel yang tidak ber-kembang dan tidak terjadi ovulasi mengalami kerusakan yang disebut folikel atresia. Pada setiap tahapan perkembangan folikel akan terjadi folikel atresia. Pada analisis persentase folikel atresia didapatkan hasil tidak berbeda nyata. Hipotiroid pada penelitian ini belum dapat meningkatkan jumlah persentase folikel atresia. Bila dilihat dari hasil analisis di atas secara statistik persentase jumlah folikel setiap tahap tidak menunjukkan beda yang nyata. Ini bukan berarti bahwa hipotiroid tidak memberikan efek negatif sama sekali terhadap perkembangan ovarium. Jika dicermati lebih teliti rata-rata persentase folikel primer, sekunder, tersier pada tikus yang mendapatkan perlakuan PTU lebih rendah dibandingkan dengan tikus kontrol. Perkecualian terdapat pada corpus luteum dan folikel atresia. Hasil tersebut dapat disebabkan karena pemberian PTU yang kurang lama dan hipotiroid yang terjadi baru tahap yang ringan. Struktur histologis antara ke-lompok perlakuan dan kelompok kontrol masih menunjukkan terjadi fase-fase yang normal, walaupun kerusakan pada setiap fase-fase folikel telah terjadi. Tahapan setiap fase folikel masih ada, bahkan fase folikel tersier dan corpus luteum juga masih terbentuk. Terbentuknya corpus luteum menandakan bahwa pernah terjadi ovulasi menunjukkan bahwa fungsi

118

MGMI Vol.4, No. 2, Juni 2013:109-119

ovarium untuk menghasilkan ovum masih normal. Berdasarkan pengamatan struk-tur histologis diatas tampak tidak ada perbedaan gambaran fase-fase folikel antara kelompok perlakuan dan kelom-pok kontrol. Hal ini disebabkan hipo-tiroid yang terjadi termasuk hipotiroid yang ringan. Tanda-tanda kerusakan terjadi pada setiap tahapan perkem-bangan folikel dari folikel primer, folikel sekunder, maupun folikel tersier pada kedua ke-lompok. Kerusakan-kerusak-an tersebut mengarah kepada atresia folikel. Perbedaan antara kelompok per-lakuan PTU dengan kelompok kontrol terdapat pada persentase jumlah folikel yang mengalami kerusakan, walaupun secara statistik perbedaan tersebut tidak bermakna.

KESIMPULAN Siklus estrus tikus putih hipo-tiroid dengan induksi PTU 0,1 g/L selama 30 hari menunjukkan perbedaan dibandingkan kontrol yaitu pada siklus diestrus. Pada fase ini tikus perlakuan mengalami siklus lebih panjang selama dua hari sedangkan tikus kontrol hanya satuhari. Struktur histologis dan persentase fase folikel ovarium tikus menunjukkan terjadi kerusakan pada kedua kelompok, namun tidak berbeda secara bermakna.

SARAN Perlu pemeriksaan kadar hor-mon terutama estrogen, progesteron, prolaktin, FSH dan LH untuk menda-patkan gambaran yang lebih jelas. Pe-nelitian dengan jangka waktu yang lebih panjang diperlukan untuk mendapatkan hipotiroid berat dan untuk menentukan waktu kapan mulai terjadi perubahan.

UCAPAN TERIMA KASIH Puji syukur kami panjatkan ke-pada Allah SWT. Kami menyampaikan terimakasih kepada Kepala Balai Lit-bang GAKI Magelang, Sugianto, SKM., M.Sc.PH, Kepala Laboratorium Ilmu Faal FK UGM, dan semua pihak yang membantu penelitian ini.

DAFTAR PUSTAKAAstawan, M. Iodium Cegah 1. Lost Generation. http://www.gizi.net/ cgi-bin/beri ta/ful lnews.cgi?newsid 1043213364,24317,. 2003. Diakses tanggal 11 April 2011.Thomas, R. and Reid, R.L. Thyroid 2. Disease and Reproductive Dysfunc-tion: a Review. Obstet Gynecol. 1987; 70: 789-98.World Health Organization. 3. Assess-ment of the Iodine Deficiency Dis-orders and Monitoring Their Elimi-nation. World Health Organization, Geneva. 2001.Indonesia, Ministry of Health. 4. Tech-nical Assistanc for Evaluation on In-tensified Iodine Deficiency Control Project. Directorate general of com-munity health, directorate of com-munity nutrition, Jakarta. 2003.Chang, A.Y. and Auchus, R.J. Endo-5. crine Disturbances Affecting Repro-duction. In: S.S.C., Yen, R.B. Jafee (Ed.): Reproductive Endocrinology Physiology, Pathophysiology and Clinical Management. Saunders, Philadelphia. 2009; p: 561-75. Davis, L.E., Leveno, K.J. and 6. Cunningham, F.G. Hypothyroidism complicating pregnancy. Obstet. Gynecol. 1988; 72: 108-12.Krassas, G.E., Pontikides, N., 7. Kaltsas, T., Papadopoulou, P., Paunkovic, J., Paunkovic, N. and

119


Duntas, L.H. Disturbances of Mens-truation in Hypothyroidism. Clin. Endocrinol. 1999; 50: 655-59.Jacoeb, T.Z. Endokrinologi Re-8. produksi pada Wanita. In: H., Wiknjosastro, A.B., Saifuddin, T., Rachimhadhi (Ed.): Ilmu Kandungan. Gramedia, Jakarta. 1997; p: 43-96. Rohatgi,T., Rohatgi, N. and Buck-9. shee, K. Recurring Acute Abdomen, Ovarian Cyst and Hypothyroidism. JK Science. 2007; 9(4): 197-9.Bagavandoss, P., England, B., 10. Asirvatham, A. and Bruot, B.C. Transient Induction of Polycystic Ovary-like Syndrome in Immature Hypothyroid Rats. Proc Soc Exp Biol Med. 1998; 219(1): 77-84.Hapon, M.B., Simoncini, M., Via G. 11. and Jahn, G.A. Effect of Hypothy-roidism on Hormone Profiles in Vir-gin, Pregnant and Lactating Rats, and on Lactation. Reproduction. 2003; 126: 371–82.Nalbandov, R. 12. Fisiologi Reproduksi pada Mamalia dan Unggas.

Fiologi Komperatif pada Hewan Domestifikasi dan Laboratorium serta Manusia. Universitas Indonesia press. Jakarta. 1990.Junqueira, L.C. and Carneiro, J. 13. Histologi Dasar. EGC. Jakarta. 1992.Campbell, N.A. 14. Biology Ninth Edition. Pearson. San Francisco. 2011.Turner, C.D., and Bagnara, J.T. 15. En-dokrinologi Umum Edisi ke Enam. Airlangga University Press. Sura-baya. 1988.Kramer, P.R. and Bellinger, L.L. The 16. Effects of Cycling Levels of 17_Es-tradiol and Progesterone on the Magnitude of Temporomandibular Joint-Induced Nociception. Endocri-nology. 2009; 150(8):3680–9.Tohei, A., Imai, A., Watanabe, G., 17. and Taya, K. Influence of Thiouracil-induced Hypothyroidism on Adrenal and Gonadal Functions in Adult Female Rats. J.vet.met.sci. 1998; 60(4): 439-46.

120

MGMI Vol.4, No. 2, Juni 2013:109-119

siklus estrus dan struktur histologis ovarium tikus

Documents