SĠROZ

Tanım

• Karaciğer sirozu, değiĢik nedenlerle oluĢan

fibrozis, nodül teĢekkülü, karaciğer hücre

inflamasyon ve nekrozu, karaciğerdeki

fibröz septumlar içerisinde vasküler

anastomozlar ile karakterize, yaygın ve

ilerleyici karaciğer hastalığıdır.

Anatomik Sınıflama

1. Makronodüler

2. Mikronodüler

3. Miks

Etyolojik Sınıflama

• Virus hepatiti (B,C,D)

• Alkol

• Metabolik

– Hemakromatozis

– Wilson

– Alfa-1 antitripsin eksikliği

– Tip IV glikojenez

– Galaktozemi

– Tirozinemi

• Kolestaz – Primer bilier siroz

– Sekonder bilier siroz

• Otoimmün hepatit

• Hepatik ven akımında blok

– Budd-Chiari

– Kalp yetmezliği

• Ġlaçlar ve toksinler (Metotreksat, amiodaron)

• Hindistan çocukluk çağı sirozu

• Kriptojenik

• Nonalkolik steatohepatit ? (NASH) (DM,obesite protein malnutrisyonu,KAH’la iliĢkili)

Klinik Evresine Göre Siroz

• Kompanze veya latent evre

• Dekompanze evre (asit, ödem veya hepatik

ensefalopatinin görülmesidir)

1900-1995 yılları arasında ABD’de Siroza bağlı ölümler (100.000’de)

100 000 kiĢide

sirozdan ölümler

yıl

Nörolojik

Hepatik ensefalopati

Periferik nöropati

Flapping tremor

GIS

Anoreksi

Dispepsi

Bulantı, kusma

Bar.alış. Değ.

Karın ağrısı

Fetro hepatikus

Özefagus varisi

Hematemez

Portal gastropati

Üreme

Amonera

Testiküler atrofi

Erkekte jinekomasti

İmpotans

Cilt

Sarılık

Spider anjioma

Palmar eritem

Purpura

Peteşi

Kaput meduza

Hematolojik

Anemi

Trombositopeni

Lökopeni

Koagülasyon defektleri

Splenomegali

Metabolik

Potasyum eksikliği

Hiponatremi

hipoalbuminemi

Kardiyovasküler

Sıvı retansiyonu

Periferik öedm

Asit

Sirozun Klinik Bulguları

Child Sınıflaması

A B C

Bilirubin mg %

<2 2-3 >3

Albumin gm % >3.5 3.0-3.5 <3

Asit

Yok Hafif Belirgin

Ensefalopati

Yok Hafif Ġleri

Nütrisyon Çok iyi Ġyi Kötü

Child Sınıflamasına Göre YaĢam Süresi

Y

A

ġ

A

M

%

VARĠS KANAMASI SONRASI YILLAR

Jinekomasti Kaput meduza Ciltte koyulaĢma

Sarılık Çomak parmak

Asit

ASĠT

Dupuytren kontraktürü

Beyaz tırnak

Striae distensea

Komplikasyonlar

• Portal Hipertansiyon (Özefagus varis

kanamaları)

• Spontan bakteriyel peritonit

• Hepatik ensefalopati

• Hepatoma

• Karaciğer yetmezliği

• Asit

Tanı

• Klinik

• Biyokimyasal, hematolojik, koagülasyon ve serolojik tetkikler (karaciğer fonksiyon testleri, albumin, globulin, otoimmün ve viral belirleyiciler)

• Endoskopi

• Radyolojik tetkikler (ultrasonografi, tomografi)

• Nükleer tıp (karaciğer dalak sintigrafisi)

• Karaciğer biyopsisi

Fibröz bantlarla çevrili siroz nodülleri

Trikrom Boyası

Yağ birikimi KC’yi

büyütür Skar oluşur

Bağ dokusu büyümesi

KC hücrelerini

harap eder

Alkol kesilirse

tam iyileşme Kısmi düzelme,

skar kalır

Hasar kalıcı

Yağlı KC KC fibrozisi Siroz

Alkol etkisinin evreleri

ALKOL

VE

KARACĠĞER

Yağlı KC

Normal KC

Alkolik

hepatit

Siroz

Fibrozis

Alkole Bağlı Karaciğer Hastalıklarında Risk Faktörleri

Uzun süre içenlerin %20-30nda siroz geliĢir. Alkole hassasiyet alkol

dehidrogenaz izoformaları, sitokin ekspresyonu (özellikle TNF) ve

kollajen transkripsiyonu ile iliĢkilidir.

• Ġçme paterni – Alkolik siroz için erkeklerde genel sınır 8 yıl 160 gr/gün

– 160 gr/gün altında içenlerin %40’nda presirotik değiĢiklikler

– Genelde tehlike sınırı erkeklerde 80 gr/gün, kadınlarda 20 gr/güne kadar inebilir

– Toplam süre önemli, 5 yılın altında nadir

– Sürekli içme aralıklı içmeden tehlikeli

– Ġçki çeĢidi ile hasarın ilgisi yok

• Cinsiyet – Kadınlar daha duyarlı

• Genetik – Doğu ırkları ve kızılderililer daha duyarlı

• EĢlik eden viral hepatit (özellikle C)

• Demir fazlalığı

• Nutrisyon – Özellikle satüre olamayan yağları fazla ve proteini ve antioksidanları eksik

alanlarda hasar daha kolay

Alkolik Sirozda YaĢam

Alkole devam

Alkolü kesen

Y

A

ġ

A

M

%

Tanıdan sonrası yıllar

Alkol GIS’ten emildikten sonra %90dan fazlası karaciğerde metabolize olur.KC’e oksidasyon

için gelen alkol miktarı gastrik oksidasyon, mide boĢalma hızı, dağılım hacm ve portal venden

hepatik alımdan etkilenir. KC’de 3 major oksidasyon yolu vardır. Çoğunluğu ER’deki sitozolik

alkol dehidrogenaz ve mikrozomal enzim oksitleyen (MEOS) sistem ile metabolize edilir.

Kronik alkol alımında MEOS aktivitesi artar. Peroksizomlardaki katalaz yolunun minör rolü

vardır. Bu yollada asetaldehit oluĢur, bu da mitokondrionlarda aldehit dehidrogenaz enzimi ile

aseteta dönüĢür. Kronik alkol alımında bu enzimin seviyesi düĢer ve asetaldehit düzeyleri artar.

Asetaldehitin Muhtemel

Hepatatoksik Ekileri • Lipit peroksidasyonunu artırır

• Plazma membranlarına bağlanır

• Mitokondrial elektron transport zincirini bozar

• Hücre çekirdeği tamirini inhibe eder

• Mikrotubül fonksiyonlarını bozar

• Proteinlerle birleĢip toksik ürünler oluĢturur

• Komplemanı aktive eder

• Nötrofillerden süperoksit yapımını indükler

• Kollajen sentezini artırır

Alkol ve fibrogenez.

A. Aset aldehit ve lipid peroksidasyonundan oluĢan malonildialdehit birlikte

MAA ürünlerini oluĢturur. Bunlarda inflamatuvar yanıtı modüle eder.

Lökositlerden sitokinler salınır, bu da fibrojenik ve inflamatuvar yanıtları

artırır. Ayrıca hepatositlere direkt toksik etki göstererek daha fazlaMAA

ürünlerine neden olur.

B. Fibrozis ve siroza neden olan hücresel olaylar

Alkolik Sirozun Medikal Komplikasyonları

• Hepatik

– Sentez fonksiyonu: asit, koagülopati,hepatomegali, sarılık

– Yapısal: portal hipertansiyon, asit, rejenerasyon nodülleri,

– Detoksifikasyon: ensefalopati, ilaç intoksikasyonu, feminizasyon

• Ekstrahepatik Gastrointestinal: varis, diyare, mukozal inflamasyon, hemoraji, malabsorbsiyon, peptik ülser, artan malignensi riski

• Nörolojik: nöropati, Wernicke-Korsakoff sendromu, depresyon

• Hematolojik: trombositopeni, lökopeni, hemolitik anemi

• Pankreotikobilier: pankreatit, pankreas yetmezliği, kolelitiazis

• Endokrin: jinekomasti, hipogonadizm, infertilite, libido kaybı, spider nevi, palmar eritem, dupuytren kontraktürü,

• Kardiyovasküler: dilate kardiyomyopati, aritmi, hipertansiyon

• Dermatolojik: spider nevi

Laboratuvar

• Karaciğer enzimleri

– AST>ALT; AST genellikle

>2 x ALT, iki değerde

genellikle 300 iu/L altında

– GGT’de artma

– Alkalen fosfatazda artma

• Tam kan sayımı

– Lökositoz

– Trombositopeni

– Hafif anemi

– MCV’de artma

• Hepatik fonksiyon paneli

– Albuminde azalma

– Bilirubin genellikle artar

– Protrombin zamanı genellikle uzar

• Metabolik panel

– Hipertrigliseritemi

– Hipokalemi

– Hipomagnezemi

– Hipofosfatemi

Prognoz

Maddrey indeks Modified Discriminant function):

4.6 (hastanın protrombin zamanı – kontrol değer)

+ Serum bilirubin (mg/dl)

Eğer > 32 ise prognoz kötüdür

Tedavi

• Değeri ispat edilmiĢ

– Alkolü bırakma,

– Beslenmenin düzenlenmesi

– Transplantasyon

• Değeri ispat edilmemiĢ

– Antioksidan

– Antifibrotik ajanlar

– Polisature fosfatidilkolin

– S-adenozil metionin

– Sature yağ asitleri

Transplantasyon

• ABD’de karaciğer transplantasyonunda baĢta

gelen neden

• ABD’de her yıl 20.000 kiĢi alkolik sirozdan

ölüyor

• 4000 tane karaciğer transplante edilebiliyor

• Alkolik sirozda transplant sonrası 1-yıllık yaĢam

diğer nedenlerden daha iyi olup %74-93 arasında

ve 1-yıllık relaps oranı %8.2-17

Primer Bilier Siroz

• Ġntrahepatik safra yollarının progresif

yıkımı ile giden bir hastalıktır

Ġmmünolojik DeğiĢiklikler

• Deri testlerindeki reaksiyonların

baskılanması

• Granüloma oluĢumu

• DolaĢan immün kompleksler

• Komplemen aktivasyonu

• Regulatuvar baskılayıcı hücrelerde azalma

Semptom ve Bulgular

• KaĢıntı

• Hepatomegali

• Sarılık

• Splenomegali

• Ksantalezma

• Palmar eritem

• Spider anjioma

• Hiperpigmentasyon

• Ksantoma

• Arkus senilis

• Çomak parmak

• Vitiligo

• Halsizlik

Birlikte olabilen hastalıklar

• Sjögren sendromu

• Skleroderma

• Romatoid artrit

• Ġnterstisiyel pnömoni

• Renal tubuler asidoz

• Tiroidit

• SLE

• CREST sendromu (kalsinozis kutis, raynaud fenomeni, özefagial dismotilite, sklerodaktili, telenjektazi)

Laboratuvar

• Biyokimyasal ve hematolojik testler – Önce GGT ve AP yükselir

– ALT ve AST normalin 2-3 katına çıkar

– Steatore Ģeklinde diyareden dolayı yağda eriyen vit A,D,E,K emilimi bozulur, protrombin zamanı uzar

– Bilirubin baĢlangıçta < 2mg/dl, sonra yükselir

– Kolesterol yükselir

• İmmünolojik testler – %90-100 hastada anti-mitokondrial antikor bulunur,

M2 tipi spesifiktir

– Serum IgM yükselebilir

– Düz adale, kanaliküler, tiroid, renal tubuler antikorlar, romatoid faktör bulunabilir

Anti-mitokondrial M2; Ig G,A ve M yi gösteriyor

Patoloji

• Evre 1: Florid safra lezyonu

• Evre 2: Duktuler proliferasyon

• Evre 3: Septal fibrozis ve köprüleĢme

• Evre 4: Siroz

Prognoz

Bilirubin mg/dl Beklenen yaĢam (yıl)

< 2 8 – 13

2 – 6 2 – 7

>6 < 2

Tedavi

• KaĢıntı için ursodeoksikolik asit

• Yağda eriyen A,D,E,K vitaminleri ve

kalsiyum

• Diyet değiĢiklikleri

• Ġmmünsupresif tedavi (steroid, penisilamin,

azotiopurin, metotreksat, siklosporin)

HEMOKKROMATOZĠS

• Otozomal resesiftir. Beyaz ırkta

homozigotluk oranı %0.3, heterozigotluk

oranı %8-10 dur.

• HLA A3 ile ilgisi vardır.

• Demir emiliminde artıĢ vardır, vücutta

birikmesine rağmen emilim engellenemez.

Emilimde alım, depolama ve transfer fazları vardır.Hemokromatoziste

transferde defekt vardır. Bu nedenle duodenumdaki kript hücreleri demir

yok gibi algılarlar, bu da divalant metal tranportasyonunu aĢırı uyarır ve

demir emilmeye devam eder.

HFE HLA ailesinden bir proteindir. Transferrinle ilişki kurarak

demir emilimini regüle eder. C282Y mutasyonubeta-

mikroglobulin bağlayan kolunda olur ve bundan sonra

transferin reseptörü ile bağlantı kuramaz. Organizmanın

ihtiyacına bakmadan demir emilmeye devam eder.

HFE transferrin reseptör siklusunu inhibe eder

KLĠNĠK

En sık anormallik

karaciğerdedir. HCC olasılığı

tedavi olmayanlarda normal

insanların 100 katıdır..

Hipofiz

Gonadotropinler

Melanosit stimüle edici hormon

Pigmentasyonda artma

Kardiyomyopati

Disritmi

Siroz

Hepatosellüler Ca

Diabet

Artropati

Kondrokalsinozis

Testiküler atrofi

İmpotans

Karaciğer demir konsantrasyonu. Normal, alkolik KC hastalığı, prefibrotik

hematokromatozis ve fibrotik ve sirotik hemakromatozis grupları görülüyor.Ġçi

boĢ daireler heterozigotları, kapalı olanlar homozigotları göstermektedir.

Fibrozis ve siroz KC demiri kuru KC ağırlığının %2.2’sine yükselince geliĢir.

Karaciğer demir konsantrasyonu. Normal, alkolik KC hastalığı, prefibrotik

hematokromatozis ve fibrotik ve sirotik hemakromatozis grupları görülüyor. Ġçi

boĢ daireler heterozigotları, kapalı olanlar homozigotları göstermektedir. Hepatik demir indeksi: hepatik demir konsantrasyonu (mikromol/gr kuru ağırlık/yıllar)

Manyetik rezonans görüntüsü. Belirgin demir deposu olan hastalarda

gösterir fakat KC biyopsisi ve demir ölçümünün yerine kullanılamaz.

Karaciğer biyopsisinde demir boyası

Tedavi

• 1 ünite flebotomi: 250 mg demir

• Htc düĢene kadar haftada 1-2 kez flebotomi

• Haftada 1-2 kez flebetomi hematokrit %35’e düĢene kadar

yapılır. Normal demir depolarının oluĢumunu kontrol

etmede periodik olarak ferritin ve transferrin saturasyonu

ölçümü yapılmalıdır. Ġdame tedavi ihtiyaca göre 2-4 ayda

bir 1 ünite flebotomi Ģeklinde olabilir.

Hemokromatoziste yaĢam süresi

Wilson Hastalığı

Wilson Hastalığı

• Otozomal resesif geçiĢ gösteren bakır metabolizma hastalığıdır

• Akut ve kronik seyirli bir hastalıktır

• Beyinde bazal ganglionlarda değiĢiklikler, gözde Kayser-Fleisher halkası ile karakterizedir

• 13. Kromozomda gen bozukluğu vardır

• Semptomsuz heterozigot taĢıyıcılık 90’da 1 ; hastalık prevelansı 30 000’da 1 dir

• Etyolojide primer defekt safra ile bakırın atılmasındadır 8P1 tip ATPaz ATP7B membran proteini defektilidir

• Seruloplazmin sentezi 13. Kromozomda kontrol edildiğinden düzeyi düĢüktür, ancak bu primer defekt değildir

Akut hepatitli 295 hastada etyoloji

Wilson Hastalığında Akut Seyir

• Hastalar genellikle 30 yaĢın altındadır

• Yüksek bilirubin düzeyleri (>20 mg/dl) ile seyreden nonimmün hemolitik anemi

• Kayser-Fleischer halkası olmayabilir

• Alkalen fosfataz düzeyleri düĢük olabilir

• Tipik olarak serum seruloplazmin düzeyleri düĢük olur, ancak %15 hastada normal olabilir

• Serum ürik asit düzeyi renal tubuler defektlere sekonder çok düĢük düzeydedir

• Karaciğer transplantasyonu yapılmazsa genellikle fatal seyirlidir

Wilson hastalığı. 16 yaşında 2 haftadır halsizlik, konfüzyon ve derin sarılığı olan bir hasta

yatışının 5. Günü ölüyor. Yaygın hepatosit nekrozu ve safra görülüyor.

Klinik

• Hastalığa 3 –40 yaĢlarında rastlanır, çocukluk çağında

karaciğer yakınmaları ön planda iken 20 yaĢın üzerinde nöropsikiyatrik semptomlar önem kazanır.

• Çocuklarda ve gençlerde ilerleyici sarılık, anemi, asit, karaciğer ve böbrek yetmezliği ile seyreden fulminant hepatit tablosu olabilir.

• Parkinsonizmde olan tremor, rijidite görülebilir. KonuĢma bozukluğu, yutkunma zorluğu, ataksi, gayri iradi hareketler, yazı bozukluğu ve davranıĢ bozukluğu olabilir.

• Bakırın böbrek tubullerinde birikmesi ile idrarda protein, glukoz, fosfat, ürat, kalsiyum olabilir. Distal tubuler asidoz, hiperkalsiüri, böbrek taĢı ve renal osteodistrofi

olabilir.

Nöropsikiyatrik

Kayser-Fleischer halkası

Kardiyomyopati

Karaciğer hastalığı

Steatoz

Kronik hepatit

Siroz

Fulminant karaciğer yetmezliği

Hemoliz

Osteopeni

Renal hastalık

Fanconi sendromu

Wilson’da yaĢa göre Nörolojik ve Hepatik hastalık

Hepatik

Nörolojik

O

L

G

U

(%)

KAYSER-FLEISCHER RING. WILSON´S DISEASE

Tanı • Klinik bulgular

• Olguların %95’inde seruloplazmin 20 mg/dl nin altındadır

• Serum bakırında azalma (normal 90-150 mikrogram/dl) ve

idrarla bakır atılımında artma (normal 30-50

mikrogram/gün) saptanır

• KurutulmuĢ karaciğerde gram baĢına bakır düzeyi

Wilsonda normalin üst sınırı olan 50 mikrogramın çok

üzerine olup genellikle 250 mikrogramın üzerindedir.

Karaciğerde bakır birikimi (siyah dikdörtgenler bakırlı bölgeler)

Rhodamin boyasında orta

derecede bakır birikimi

Tedavi

• Penisilamin ilk tercihtir. 1.5 –2 gram /gün kullanılır. Yıllık karaciğer biyopsisi karaciğerdeki bakır kaybolana kadar önerilir. Daha sonra 3-5 yılda bir karaciğer biyopsisi ile takip edilir.

• Penisilaminin yan etkileri; deri döküntüsü, lökopeni, aplastik anemi, proteinüri ve SLE benzeri sendromdur.

• Trien (tetraetilen tetraminhidroklorid) ikinci tercih olabilir.

• Elemental çinko bakırın barsaktan emilimini azaltır.

Konjestif kalp yetmezliğinde uzun süreli kronik pasif konjesyondan sonra

sentral alanda nekroz, rejenerasyon ve fibrozis olur. Bunu siroz izleyebilir.

Akut ve Kronik Kalp Yetmezliğinde

Karaciğer Fonksiyon Testleri

Kronik Kalp Yetmezliğinde Kardiak Ġndekse

Göre Karaciğer Fonksiyon Testleri

Konjestif Kalp Yetmezliğinde

Karaciğer Histolojisi

Kalp Yetmezliğinde Mekanizmalar

Kalp yetmezliği

Sağ atrial Düşük kardiak output

basınçta yükselme

Hepatik venöz KC kan akımında azalma

Basınçta artma

Zon 3’te sinüzoidlerde KC’ye gelen oksijende azalma

distansiyon ve hemoraji

Zon 3 nekrozu

Zon 3’te retikulin kollapsı ve fibroz

SİROZ

Otoimmün Hepatit

soluble liver antigen (anti-SLA), antibodies to liver–pancreas (anti-LP)

soluble liver antigen (anti-SLA)

AMA—antimitochondrial ab; ANA—antinuclear ab; anti-SLA—antibodies to

soluble liver antigen; ASGPR—antibodies to asialoglycoprotein receptor; LC1—

liver cytosol type 1; LKM1—liver-kidney microsome type 1; LP—liver-pancreas;

LSP—liver-specific protein; SMA—smooth muscle antibodies.

Tip-1 Otoimmün Hepatitde Siroz GeliĢimi