Wetenschappelijke achtergrond en praktisch gebruik

SGLT2 inhibitoren, een nieuwe behandeling voor type 2 diabetes

Agenda

• Overzicht wetenschappelijke ontwikkelingen op het gebied van T2DM

• De rol van de nier bij diabetes

• Zoom in op de SGLT2 remmers, een nieuwe klasse van glucose-verlagende middelen

• Klinisch gebruik van SGLT2-remmers: overwegingen bij het voorschrijven

• Optimalisatie van de behandeling van T2DM

2011 2030M =miljoen

Europa52.8 M64.2 M↑22%

Noord Amerikaen Caraïben

37.7 M51.2 M↑36%

Zuid en centraalAmerika25.1 M39.9 M↑59%

Werld

2011 = 366 M2030 = 552 M

↑ >51%

Westelijke

Stille

Oceaan

112.8 M

187.9 M

↑60%

Zuid-Oost

Azië

71.4 M

121 M

↑69%

Midden

Oosten en

Noord

Afrika

32.6 M

59.7 M

↑83%

Wereldwijde prognose diabetes-epidemie: 2011-2030

Afrika14.7 M28.0 M↑90%

België 2013700.000

4

Years

Glucose(mg/dL)

Relative Function

Clinical diagnosis

-10 -5 0 5 10 15 20 25 30

50

100

150

200

250

300

350

Insulin resistance

-cell function

Fasting glucose

Postmeal glucose

Onset of Diabetes

Prediabetes (IFG, IGT)

Metabolic syndrome

0

50

100

150

200

250

126 mg/dl

Kendall DM, Bergenstal RM ©2003 International Diabetes Center, Minneapolis, MN. All rights reserved.

Type 2 diabetes :een progressieve ziekte

Van de ‘triumvirate' triade van type 2 diabetes…

Adapted from: DeFronzo RA. Diabetes. 2009;58:773-95.

Hyperglycemie

Verminderde insulinesecretie

Verhoogde glucose productie

Verminderdeglucose opname

SURepaglinide TZDs

Metformine

…naar de “ominous octet”

Adapted from: DeFronzo RA. Diabetes. 2009;58:773-95.

Hyperglycemie

Verminderdeinsulinesecretie

VerhoogdeGlucagon productie

Neurotransmitterdysfunctie

Verminderdincretine effect

Verhoogdeglucose productie

Verminderdeglucose opname

Verhoogdeglucose

reabsorptie

Verhoogdelipolyse

a cell

DPP-4-iGLP-1 agonists

DPP-4-iGLP-1 agonists

TZDs

TZDs

Metformine

DPP-4-iGLP-1 agonists

SURepaglinide

Complexiteit van de ziekte leidt naar nieuwe behandelings opties

SGLT2-i

Huidige behandelingsopties voor glycemische controle bij T2DM1

1 Bailey CJ (2011) trends pharmacol Sci 32 63-71; Available at: http://www.medicines.org.uk/emc/medicine/28400/SPC/

Hygiënische

maatregelen

Insuline gevoeligheid

Metformine Pioglitazone

Glucose excretie

SGLT2 inhibitoren

Exogene Insuline

Insuline injecties

Insuline secretie

SU’s, repaglinide, DPP4-i, GLP1

agonisten

Agenda

• Overzicht wetenschappelijke ontwikkelingen op het gebied van T2DM

• De rol van de nier bij diabetes

• Zoom in op de SGLT2 remmers, een nieuwe klasse van glucose-verlagende middelen

• Klinisch gebruik van SGLT2-remmers: overwegingen bij het voorschrijven

• Optimalisatie van de behandeling van T2DM

De nier speelt een belangrijke rol bij de glucosehomeostase

Gerich JE. Diabet Med. 2010;27:136-42.Wright EM, et al. J Intern Med. 2007;261:32-43.

Geproduceerd door gluconeogenese en

glycogenolyse;~ 70 g/dag;20% wordt

geproduceerd door de nieren

Filtratie en reabsorptie

Glucose verbruik

NierVerbruikt ~25–35 g/dag

Produceert ~15–55 g/dag

Glucoseuit voeding

Hersenen ~125g/dag

Rest van het lichaam~125g/dag

De natrium-glucose co-transporters

voeding

BloedGlucose

Glucoseabsorptie

Glucose reabsorptie

SGLT1

SGLT 2SGLT1

Speciale transporters zijn verantwoordelijk voor de absorptie/reabsorptie van glucose

Adapted from Bays H. Curr Med Res Opin 2009;25(3):671–681.

Glomerulus Proximale tubulus

S1 S2

S3

Verzamelbuis

De nieren filteren en reabsorberen 180g glucose per dag

Adapted from Bays H. Curr Med Res Opin 2009;25(3):671–681.

GLUCOSE REABSORPTIE

GLUCOSE FILTRATIE

Minimale glucose excetie

SGLT2~90%

SGLT1~10%

Glucose reabsorptie in een niet-diabetischepersoon (plasma glucose <180 mg/dl)

Glomerulus Proximal Convoluted Tubule

Glucose reabsorptie naar de weefsels

Early Distal

Glucose SGLT1SGLT2

Urine

Adapted with permission from Rothenberg PL et al. SGLT = sodium-glucose linked co-transporter.Rothenberg PL et al. Poster presented at EASD 2010; Stockholm, Sweden

0

500

1,000

1,500

2,000

2,500

0

1

2

3

4

5

6

7

SGLT2 GLUT2 Gezond Type 2 diabetes

Opregulatie van SGLT2 en toename van glucose reabsorptie bij type 2 diabetes patiënten

a From human exfoliated proximal tubular epithelial cells.AMG, alpha-methyl glucoside; CPM, counts per minute.

Rahmoune H, et al. Diabetes. 2005;54:3427-34.

Transporter proteine expressie Glucose opname in tubulaire epitheel cellena

Norm

alized levels

AM

G u

pta

ke (

CPM

)

Gezond

Type 2 diabetes

p <0.05

p <0.05

p <0.05

Glucose reabsorptie in een persoon met T2DM (plasma glucose >180 en <240 mg/dl)

Glomerulus Proximal Convoluted Tubule

Verhoogde glucose reabsorptie naar de weefsels vergeleken met normaal

Early Distal

Urine

Adapted with permission from Rothenberg PL et al. SGLT = sodium-glucose linked co-transporter.Rothenberg PL et al. Poster presented at EASD 2010; Stockholm, Sweden

Glucose SGLT1SGLT2

Implicatie

Hyperglycemie

Adaptive responsmet ↑ SGLT2

opregulatie

Glucosurietreedt op↓ Glucosurie

Rahmoune H, et al. Diabetes. 2005;54:3427-34. Gerich J. Diabetes Med. 2010;27:136-42.

Een adaptieve respons om glucose te besparen wordt maladaptief in T2DM

Agenda

• Overzicht wetenschappelijke ontwikkelingen op het gebied van T2DM

• De rol van de nier bij diabetes

• Zoom in op de SGLT2 remmers, een nieuwe klasse van glucose-verlagende middelen

• Klinisch gebruik van SGLT2-remmers: overwegingen bij het voorschrijven

• Optimalisatie van de behandeling van T2DM

SGLT2-inhibitoren ("gliflozines")Werkingsmechanisme

Nomura S, et al. J Med Chem. 2010;53(17):6355-6360. Rosenstock J, et al. Diabetes Care. 2012;35(6):1232-1238.

Sha S, et al. Diabetes Obes Metab. 2011;13(7):669-672. Liang Y, et al. PLoS One. 2012;7(2):e30555.

Devineni D, et al. Diabetes Obes Metab. 2012;14(6):539-545. Polidori D et al. Diabetes Care. 2013 Feb 14. [Epub ahead of print]

Sha S et al. 2010. Presented at ADA 2010; Orlando, Florida

Normale situatieNiet-Diabeet

Behandeld met een SGLT2-iType 2 Diabetes patiënt

18SGLT = sodium-glucose co-transporter.INVOKANA™ EU SmPC, May 2014. Rothenberg PL et al. Poster, EASD, 2010; Stockholm, Sweden. Gerich J. (2010). Diabet Med 27: 136-142.

verlaagde glucose reabsorptie t.h.v. weefsels

Glucose SGLT1SGLT2 SGLT2 inhibitor

Glomerulus Proximal Convoluted Tubule

Early Distal

Glucose in

urine

Adapted with permission from Rothenberg PL et al.

Een nieuwe aanpak om hyperglycemie teverlagen

Rationale voor SGLT2 inhibitie in diabetes:functionele aandoeningen

Familiale Renale Glucosurie

Genetische defecten in SGLT2 transporter gen (SLC5A2)

Zeldzame autosomaal recessieve aandoening

Glucose in urine uitgescheiden bij normale plasma glucose concentratie

Glucosurie kan variëren van enkele grammen tot >100 g/dag

De meeste patiënten zijn asymptomatisch; bij sommigemutaties incidentele polyurie en verlies van zout gemeld

Geen tekenen van renale tubulaire dysfunctie, histologischeveranderingen of nierfunctiestoornissen

Calado J, et al. Nephrol Dial Transplantation. 2008;23:3874-9.

Agenda

• Overzicht wetenschappelijke ontwikkelingen op het gebied van T2DM

• De rol van de nier bij diabetes

• Zoom in op de SGLT2 remmers, een nieuwe klasse van glucose-verlagende middelen

• Klinisch gebruik van SGLT2-remmers: overwegingen bij het voorschrijven

• Optimalisatie van de behandeling van T2DM

Verwachte klinische effecten van SGLT2 remming op basis van werkingsmechanisme

Verhoogde GlucoseExcretie

Verhoogde Natrium Excretie

Reduced FPG & PPG

0.6 tot 1 % HbA1C

2 tot 3 kg gewichtsverlies

Verlies aanCalorieën

VerminderdeNa+ belasting

3 tot 5 mm Hg syst.BD

Nuchtere & postprandiale

glycemie

Belangrijke bijwerkingen - samenvatting

• Genitale schimmelinfecties (en urineweginfecties)• Verhoogde incidentie van milde tot matige genitale schimmelinfecties • Kleiner effect op de lagere urinewegeninfecties

• Bijwerkingen te wijten aan osmotische diurese• Polyurie, dehydratie, hypotensie• Zeldzaam, maar voorzichtigheid bij ouderen, diuretica, bijkomende ziekte,

fragile patiëntenVooral in begin van de behandeling

• Hypoglycemie (laag inherent risico)• Lage incidentie• Hogere incidentie in combinatie met SU / insuline

overwegen de dosis te verlagen van SU of insuline

• Effect op lipiden• Lichte verhoging LDL-C maar HDL verhoogt ook en ratio LDL/HDL onverandert.

klinische betekenis nog onbekend -> Lopende CV outcome studies

23

Genitale schimmelinfecties: voorzorgen en management

Voorzorgen

Risicofactoren• Voorgeschiedenis• Komt vaker voor bij vrouwen dan mannen

Meeste waargenomen tijdens de eerste vier maanden van de behandeling

Patienten waarschuwen + nadruk leggen op hygiëne

Management

Conventionele behandelingTopicale antischimmel behandelingen voorgeschreven door HCP of zelf behandeld, met voortzetting van de behandeling

Lage frequentie van stopzetting

Meestal geen recidief na behandeling

Gebruik bij patiënten met een verminderde nierfunctie

Situatie Opvolging van nierfunctie?

Alvorens te starten met canagliflozineeGFR > 60 mL/min/1.73 m2?

√(en daarna jaarlijks)

Voor het starten van coconmitante geneesmiddelen die de nierfunctie kunnen verminderen

√ (en daarna periodiek)

Voor een nierfunctie die ‘matige nierinsufficiëntie’ nadert

√ (minstens 2-4 keer per jaar)

Persistente eGFR < 45 mL/min/1.73 m2 stopzetting

De werkzaamheid is afhankelijk van de nierfunctie en vermindert bij patiënten met matige nierinsufficiëntie en is waarschijnlijk afwezig bij

patiënten met ernstige nierinsuffisciëntie

Agenda

• Overzicht wetenschappelijke ontwikkelingen op het gebied van T2DM

• De rol van de nier bij diabetes

• Zoom in op de SGLT2 remmers, een nieuwe klasse van glucose-verlagende middelen

• Klinisch gebruik van SGLT2-remmers: overwegingen bij het voorschrijven

• Optimalisatie van de behandeling van T2DM

ADA/EASD 2015 guidelines

Dieet, beweging

en educatieMetformine Insuline

Combinatie

therapie

Strength of

guiding data

Minimisatie van

nevenwerkingen waar

mogelijk

Uiteindelijk vereist

voor vele patiëtenHbA1c

< 7%

CV risico ↓

Behalve als

gecontraindiceerd

Overweeg meer/minder

strenge targets in

specifieke patiënten

Geindividualiseerde

targets

Alle beslissingen m.b.t. de behandeling moeten gemaakt worden in

samenspraak met de patiënt

Adapted from: Inzucchi SE, et al. Diabetes Care. 2015;38:140-149.

PHBNL/CAN/0115/0001

27

Individualisering van de targets

Middelen, ondersteuning systeem

Aanwezige vasculaire complicaties

Belangrijke co-morbiditeiten

Levensverwachting

Duur van de ziekte

Risico potentieel geassocieerd met hypoglycemie, andere nevenwerkingen

Gedrag patiënt enverwachte behandelings inspanningen

meestal niet modifieerbaar

Potentieel modifieerbaar

Adapted from: Inzucchi SE, et al. Diabetes Care. 2015;38:140-149.

28

ADA/EASD 2015 position statement

Adapted from: Inzucchi SE, et al. Diabetes Care. 2015;38:140-149.

29

Take home messages

Verhoogde renale glucose reabsorptie in T2DM

• Deze verhoogde glucose reabsorptie kan bijdragen tot hyperglycemie bij diabetes

SGLT2 inhibitoren:

• Verminderen de renale reabsorptie van glucose en verhogen de urinaire glucose excretie

• een insuline- en β-cel onafhankelijk werkingsmechanisme

Klinisch effecten:

• Significante en aanhoudende daling van de HbA1c,

• Significante en aanhoudende gewichtsvermindering

• Consistente lichte daling van de systolische bloeddruk

Algemene goede tolerantie

• Laag risico op hypoglycemie

• meest voorkomende bijwerkingen zijn genitale schimmelinfecties, bijwerkingen tengevolge van osmotische diurese en hypoglycemie wanneer gecombineerd met insuline(secretagoog)

• Te combineren met elke andere antidiabetische therapie

Dank u!