#SEOM20

Inmunoterapia en pacientes con enfermedades autoinmunes

Dr. Antonio Calles Servicio de Oncología Médica

Hospital General Universitario Gregorio Marañón

Honoraria: AstraZeneca, Boehringer-Ingelheim, Pfizer, Roche, Takeda, Novartis, Merck Sharp & Dohme, and Bristol-Myers Squibb.

Consulting or advisory role: AstraZeneca, Boehringer-Ingelheim, Pfizer, Roche/Genentech, Eli Lilly and Company, Novartis, Merck Sharp & Dohme, and Bristol-Myers Squibb.

Travel financial support: Roche, Boehringer-Ingelheim, Merck Sharp & Dohme, and Bristol-Myers Squibb.

Disclosure Information

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La inmunoterapia con inhibidores del punto de control inmunológico (ICI) es el tratamiento estándar en distintos tipos tumorales y, en muchas ocasiones, la mejor alternativa terapéutica

El tratamiento con inmunoterapia produce toxicidades inmuno-mediadas (irAE)1

Existe el riesgo de que en los pacientes con enfermedades autoinmunes (EA) el tratamiento con inmunoterapia produzca una exacerbación grave de su enfermedad

El tratamiento de base con corticoides u otros fármacos inmunosupresores (IS) utilizados para el tratamiento de EA podría afectar negativamente a la eficacia de la inmunoterapia2

Los pacientes con EA han sido excluidos casi sistemáticamente de su participación en ensayo clínicos con inmunoterapia

El tratamiento de EA con IS o ciertas terapias biológicas incrementa el riesgo de cáncer3

Se estima que entre un 13-25% de pacientes con cáncer de pulmón presentan enfermedades autoinmunes concomitantes4

1. Postow et al. NEJM 2018; 2. Arbour J Clin Oncol 2018 3. Franks Anticancer Res 2012; 4. Khan et al. JAMA Oncol 2016

Introducción

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Toxicidad inmunomediada de la inmunoterapia

Postow et al NEJM 2018; Weber JS. J Clin Oncol 2012

Diferente tipo de toxicidad y gravedad en función del tipo de ICI: anti-PD(L)1, anti-CTLA4, combinación Guías de manejo (SEOM, ESMO, ASCO, SITC)

#SEOM20

Introducción

La vía de señalización PD-1–PD-L1 controla la autoinmunidad

Sharpe et al Nature Immunology 2007

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Hanned et al Ann Oncol 2020

Publicaciones de toxicidad por inmunoterapia en pacientes con

cáncer y enfermedades autoinmunes pre-existentes

N=439 50-82% no presentaban síntomas 15%–40% tratamiento con IS

Evidencia retrospectiva de ICI en enfermedades autoinmues

Tasa de exacerbación de la EA: 20%–42% Tasa de irAE: 16%-41% Discontinuación: 0%-50%

Tasas de Respuesta: 20%-50%

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• A multicenter, retrospective study collected data on patients with advanced stage IIIB/IV NSCLC and a history of autoimmune disease who received treatment with PD-1/PD-L1 inhibitor monotherapy (N=56)

• 81% of patients were asymptomatic at time of immunotherapy initiation

• Type of PD-1/PD-L1 inhibitor received:

– Nivolumab: 80%

– Pembrolizumab: 18%

– Atezolizumab: 2%

• Line of treatment with PD-1/PD-L1 inhibitor: – First: 18%

– Second: 61%

– Third: 7%

– Fourth: 12%

– Fifth: 2%

• Overall cancer RR: 22%

Autoimmune Disease at Baseline n (%)

Rheumatologic Rheumatoid arthritis Polymyalgia rheumatica Seronegative arthritis Scleroderma Psoriatic arthritis Systemic lupus erythematosus Sjögren syndrome Temporal arteritis

25 (45) 11 5 4 2 1 1 1 1

Dermatologic Psoriasis Alopecia areata Discoid lupus

16 (29) 14 1 1

Endocrine Graves thyroiditis Hashimoto thyroiditis

9 (16) 5 4

Gastrointestinal Ulcerative colitis Crohn disease

6 (11) 3 3

Neurologic Myasthenia gravis Multiple sclerosis

3 (5) 1 2

Others Rheumatic fever Autoimmune hemolytic anemia

3 (5) 2 1

7 Patients may have had more than one autoimmune disease.

Leonardi GC et al. J Clin Oncol 2018

Evidencia retrospectiva: CPCNP y enfermedades autoinmues

Uso de ICI anti-PD(L)-1 en Pacientes con CPCNP y

Enfermedades Autoinmunes Pre-existentes

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Evidencia retrospectiva: CPCNP y enfermedades autoinmues

• Flare of baseline autoimmune disease occurred in 13 of 56 patients (23%): consistent with prior flares, most Grade 1-2

• 4 of 56 patients (7%) required systemic corticosteroids to treat flare symptoms

• No patients required permanent discontinuation of anti–PD-1 therapy due to flare

• Patients with rheumatologic or dermatologic ADs experienced flares, whereas patients with gastrointestinal (GI) and neurologic conditions did not

8

Pt ID Autoimmune Disease Symptoms Time to Onset of Symptoms, days

Treatment Initiated for Symptoms

PD-1 Inhibitor Flare Outcome

7 Rheumatoid arthritis Joint pain 1 Intra-articular steroids Continued Resolved

11 Rheumatoid arthritis Joint pain 34 NSAIDs, systemic corticosteroids Temporarily discontinued

Ongoing

23 Psoriasis Graves thyroiditis

Cutaneous plaques 123 Acitretin, topical corticosteroids Continued Ongoing

28 Rheumatoid arthritis Psoriasis

Joint pain 45 No Continued Ongoing

36 Polymyalgia rheumatica Muscle pain 56 No Continued Unknown

38 Rheumatoid arthritis Polymyalgia rheumatica

Joint pain 176 Systemic corticosteroids, intra-

articular steroids Continued Ongoing

43 Psoriasis Cutaneous plaques 4 Topical corticosteroids Continued Ongoing

44 Rheumatoid arthritis Joint pain 1 NSAIDs, hydroxychloroquine Continued Ongoing

49 Rheumatoid arthritis Joint pain 64 NSAIDs Continued Resolved

53 Seronegative arthritis Joint pain 71 Tramadol, topical NSAIDs Continued Resolved

55 Polymyalgia rheumatica Psoriasis

Muscle pain Cutaneous plaques

42 Oxycodone, NSAIDs, systemic

corticosteroids Continued Ongoing

Leonardi GC et al. J Clin Oncol 2018

Pacientes con CPCNP y Enfermedades Autoinmunes:

Exacerbaciones de su Enfermedad de Base

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• Immune-related AEs occurred in 21 of 56 patients (38%); Only 7 patients (%%) required systemic CS; treatment discontinuation due to these AEs was 14% (8/56), which is similar to rates reported in patients without autoimmune disorders

• ORR based on investigator-assessed response was 22%

9

Pt ID Autoimmune Disease IrAE Grade Time to IrAE Onset,

days Treatment PD-1 Inhibitor IrAE Outcome

2 Psoriasis Colitis 1 32 Loperamide Continued Resolved

3 Systemic lupus erythematosus

Rash Elevated transaminases

3 2

2 10

Antihistamine, Systemic corticosteroids

Temporarily discontinued Patient on prednisone taper

8 Psoriasis Psoriatic arthritis

Elevated transaminases 3 62 Systemic corticosteroids Permanently discontinued Resolved

9 Psoriasis Rheumatoid arthritis

Thyroiditis 2 20 Levothyroxine Temporarily discontinued Ongoing

10 Crohn disease Elevated transaminases Arthralgia/myalgia

3 2

42 42

None Temporarily discontinued Resolved

19 Graves disease Elevated transaminases 2 72 None Continued Unknown

20 Psoriasis Elevated transaminases 1 47 None Continued Resolved

22 Hashimoto thyroiditis Rash 1 107 None Continued Unknown

24 Autoimmune hemolytic anemia

Thyroiditis 1 124 None Continued Resolved

25 Graves disease Pneumonitis 2 42 Systemic corticosteroids Continued Unknown

35 Discoid lupus Diabetes insipidus 3 81 Desmopressin Permanently discontinued Resolved

40 Ulcerative colitis Multiple sclerosis

Pneumonitis 1 112 None Permanently discontinued Ongoing

45 Ulcerative colitis Agranulocytosis 4 39 Systemic corticosteroids, filgrastim

Permanently discontinued Resolved

48 Crohn disease Pneumonitis 1 30 Systemic corticosteroids Continued Unknown

50 Seronegative arthritis Thyroiditis 2 42 Levothyroxine Continued Resolved

51 Hashimoto thyroiditis Colitis 3 224 Systemic corticosteroids Temporarily discontinued Resolved

53 Seronegative arthritis Nephritis 2 81 Supportive care Permanently discontinued Resolved

Leonardi GC et al. J Clin Oncol 2018

Evidencia retrospectiva: CPCNP y enfermedades autoinmues

Pacientes con CPCNP y Enfermedades Autoinmunes:

Eventos Adversos Inmunomediados y Tasa de Respuesta

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Evidencia retrospectiva: Inmunoterapia en Enfermedad de Crohn y Colitis Ulcerosa

Inmunoterapia en Pacientes con Enfermedad Inflamatoria Intestinal

Abu-Sbeih et al. J Clin Oncol 2020

*

*

Toxicidad GI: 42 pacientes (41%) Toxicidad GI G3-4: 21 pacientes (21%) No muertes tóxicas

* Aumento del riesgo de toxicidad en análisis multivariante

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Cortellini et al. Oncologist 2019

Factores que predisponen a toxicidad por inmunoterapia en

pacientes con cáncer y enfermedades autoinumnes

N=751 NSCLC (65.5%), melanoma (21.2%), renal (12.5%) 11.3% tenían EA de base Incremento del número de irAEs independiente de la actividad de la EA

No hay diferencias en irAEs grados 3-4 frente a la población general

Estudio transversal de práctica clínica habitual

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Hanned et al. Ann Oncol 2020 Cortellini et al. Oncologist 2019 Abdel-Wahab et al. Ann Inter Med 2018

Inmunoterapia en pacientes con cáncer y enfermedades autoinumnes

Conclusiones sobre datos con anti-PD-1/PD-L1 y anti-CTLA4

1. irAEs son más frecuentes en pacientes con EA que los reportados en ensayos clínicos sin EA, y parece que es debido a un aumento de exacerbaciones leves-moderadas de la EA de base.

2. Las exacerbaciones de los síntomas de la EA habitualmente no requieren discontinuar el tratamiento con ICI y se manejan con los algoritmos de tratamiento habituales para esa patología

3. La toxicidad de los anti-CTLA4 parece mayor que los anti-PD(L)-1 4. La eficacia de los ICI en pacientes con EA parece comparable a la de los pacientes sin EA preexistentes

Cuestiones abiertas

Sesgos: Incluyen a los pacientes que a priori más se beneficiarían de IO ¿Qué ocurre con las EA más graves o sintomáticas? La aparición de exacerbaciones de EA o irAEs, ¿se asocia con mejores respuestas? El uso de IS al inicio del tratamiento con ICI, ¿reduce la aparición de EA? Los casos que requieren CS, ¿tienen efectos no deseables colaterales? (e.g. infecciones, menos respuestas) irAEs fue más frecuente en pacientes sin EA (65.9% vs 29.9%), aunque sin diferencias en toxicidades graves grado 3-4 Datos limitados de las combinaciones de ICI, ICI + otro agente

Evidencia retrospectiva de ICI en enfermedades autoinmues

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Influencia del tipo de tratamiento inmunosupresor en la eficacia y

seguridad del uso de ICI en pacientes con cáncer

No selectivos Selectivos

Infliximab (anti-TNF), tocilizumab (anti-IL-6), vedolizumab (anti-integrina)

Esteroides, agentes ahorradores esteroides (MTX, AZA, MMF)

¿Menos eficacia de ICI en pacientes con EA?1

En algunos estudios, el tratamiento con IS o dosis basales de CS equivalentes a Prednisona ≥ 10 mg ICI tiene peores resultados clínicos2,3

Tacrolimus se asocia a peor PFS con el uso ICI4

1. Menzies et al Ann Oncol 2017; 2. Arbour et al J Clin Oncol 2018; 3. Tison et al Arthritis Rheumatol 2019; 4. Herz et al. Eur J Cancer 2016; 5. Frohne et al J Immunohter Cancer 2019

Progresivamente más evidencia de su uso con ICI Descritas respuesas completas a ICI5

Pueden evitar la aparición de brotes Optimiza la actividad ICI Pacientes con IS no selectivos, podrían rotar a IS

selectivos en 2-4 semanas y mantenerlo durante el tratamiento con ICI

Inmunomodulares no inmunosupresores

HCQ, IVIG, dosis bajas de esteroides (prednisona < 10 mg)

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Rituximab

(anti-CD20)

• Lupus eritematoso sistémico (LES) refractario

• Síndrome antisintetasa

• Síndrome de Sjöegren primario

Vedolizumab

(anti-α4β7 integrin)

• Enfermedad Inflamatoria Intestinal (EII)

Tocilizumab

(anti-IL-6-receptor)

• Artritis Reumatoide

• Arteritis de células gigantes

• Esclerodemia sistémica

• Polimialgia reumática

Anti-TNFα

• Síndromes de overlap

• Artritis psoriásica

• Artritis Reumatoide

• Espondilitis anquilopoyética

• Sarcodosis

• Uveitis idiopática

• Policondritis

• EII

Ustekinumab

(anti-IL-12/23)

• EEI + psoriaris

• LES + psoriasis

• Pacientes con contraindicaciones para anti-TNFα

Propuesta de prevención primaria con inmunosupresores selectivos

en pacientes con cáncer y EA activas

Riesgo de reactivación VHZ, VHB/VHC, TB Riesgo de enf. desmielinizante, LES, aumento de linfomas/tumores

Contraindicaciones anti-IL-17: EEI

Hanned et al Ann Oncol 2020

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Ejemplo de algoritmo en 2 pasos para Lupus Eritematoso Sistémico,

Enfermedad Inflamatoria Intestinal y Arteritis de Células Gigantes

Hanned et al Ann Oncol 2020

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Toxicidad por ICI

Educación santiaria

Prevención

primaria

Detección precoz

Predictores de riesgo

Pacientes (discusión riesgo/beneficio) Profesionales sanitarios Crear grupos de trabajo interdisciplinares

Elección del mejor IS Interrupción de IS no específicos Rotación a IS específicos

Exploración física RFA Titulación de autoanticuerpos Calpoprectina en heces (EII)

Manejo del tratamiento con inmunoterapia en pacientes

con cáncer y enfermedades autoinmunes

Clínicos Biológicos ?

Basado en: Johnson Lancet Oncol 2020 y Hanned et al Ann Oncol 2020

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Individualización del riesgo/beneficio

Inmunoterapia y enfermedades autoinmunes

72 años, mujer - Sd. de Sjöegren oligosintomático - Reumatismo palindrómico ANA+ y FR+ - Sd. Raynaud * Asintomática * Último brote hace 2 años * Zamene + hidroxicloroquina 1ª línea Estadio IV Adenocarcinoma de pulmón Rechaza quimioterapia KRAS G12A, TP53 Y220C EGFR, ALK, ROS1 WT PD-L1 80%

47 años, mujer - Artritis Reumatoide - Vasculitis ANCA/MPO+ (poliangeitis microscópica) * Último ingreso hace 2 meses: Mononeuritis múltiple, *aortitis, yeyunitis, púrpura cutánea, paquimeningitis cerebral y medular, edema papilar Requirió: Bolos MPS, ciclofosfamida, rituximab, metotrexate * Tratamiento basal: Prednisona 1 mg/Kg 2ª línea Estadio IV Adenocarcinoma de pulmón Progresión a Carboplatino-Pemetrexed KRAS G12D EGFR, ALK, ROS1 WT PD-L1 0%

¿Pembrolizumab? ¿Nivolumab?

*

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ICI en paciente con cáncer de pulmón y síndrome de overlap

- Asintomática y perfil hepático DLN - TAC TAP: Respuesta Parcial - Budesonida 3 mg/d (dosis crónicas) - Reintroducimos tratamiento a los 3 meses

Agosto 2019

Diciembre 2019

Octubre 2020

A los 21 días - Elevación transaminasas x5 (Grado 2) - Serología y PCR de virus hepatotropos: Negativa - Batería anticuerpos asociados a hepatopatías autoinmunes: Negativa - Estudio por Digestivo * Hepatitis de problable origen inmunomediado Prednisona 1.5 mg/Kg, pauta descendente 8 semanas

A las 18 semanas - Elevación transaminasas x8 (Grado 3) - Prednisona 1.5 mg/Kg, pauta descendente 8 semanas. - Interrupción definitiva Pembrolizumab

Mayo 2020

15 meses desde el diagnóstico - Asintomática - Sin ICI - Respuesta parcial “ongoing”

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La presencia de una enfermedad autoinmune no debería considerarse en sí misma como un criterio absoluto para excluir del tratamiento con inmunoterapia a un paciente con cáncer

A falta de guías clínicas o recomendaciones con alto nivel de evidencia:

– Individualización del riesgo/beneficio

– Factores a tener en cuenta: Grado de afectación sistémica, actividad/control actual, evolución previa, tratamiento activo con IS y opciones de tratamiento de la EA

– Método de aproximación en 2 pasos para reducir IS y utilizar IS específicos en la medida de lo posible

Tratamiento en equipos con experiencia y organización multidisciplinar, junto con seguimiento estrecho de pacientes.

– Creación de grupos de trabajo/unidades interdisciplinares en el hospital

Necesidad de crear registros y de realizar ensayos clínicos prospectivos

Conclusiones

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antonio.calles@live.com

¡Gracias por vuestra atención!