Sensibilidade das Enterobactericeas Produtoras de Beta ... Medicina interna rEViSTA DA SOciEDADE POrTUGUESA DE MEDiciNA iNTErNA SENSiBiLiDADE DAS ENTErOBAcTEricEAS PrODUTOrAS

Download Sensibilidade das Enterobactericeas Produtoras de Beta ...  Medicina interna rEViSTA DA SOciEDADE POrTUGUESA DE MEDiciNA iNTErNA SENSiBiLiDADE DAS ENTErOBAcTEricEAS PrODUTOrAS

Post on 06-Feb-2018

216 views

Category:

Documents

1 download

Embed Size (px)

TRANSCRIPT

  • 131Publicao trimestralVOL.22 | N. 3 | JUL/SET 2015

    Sensibilidade das Enterobactericeas Produtoras de Beta-Lactamases de Espectro Alargado FosfomicinaExtended-Spectrum Beta-Lactamase-Producing Enterobacteriaceae Susceptibility to FosfomycinTiago Brito, Clara Portugal, Lusa Sancho, Carina Carvalho, Bruno Grima, Jos Delgado Alves

    Resumointroduo: A emergncia de enterobactericeas produtoras de beta-lactamases de espectro alargado (ESBL) nos ltimos anos re-presenta um problema de sade pblica, escasseando alternativas eficazes para o seu tratamento. Vrios trabalhos internacionais tm demonstrado uma sensibilidade in vitro muito elevada destas bac-trias fosfomicina, havendo alguns que testaram a eficcia clnica do tratamento de cistites agudas no complicadas no subgrupo das Escherichia coli com resultados promissores. No Hospital Prof. Dr. Fernando Fonseca EPE (HFF) tem havido um aumento anual progressivo do isolamento destes patogneos. Os autores preten-deram testar a sensibilidade das enterobactericeas produtoras de ESBL fosfomicina no HFF e averiguar o eventual potencial tera-putico. Material e mtodos: Estudo prospectivo, durante 6 meses, no qual foi testada a sensibilidade fosfomicina das enterobactericeas pro-dutoras de ESBL isoladas. Foi utilizado o equipamento VITEK 2 para identificao das estirpes. A susceptibilidade fosfomicina foi determi-nada atravs do mtodo de difuso de disco (Oxoid). O tratamento estatstico foi realizado atravs do programa Microsoft Excel. Resultados: Foram identificadas 150 enterobactericeas ESBL, das quais 52% corresponderam a Klebsiella pneumoniae e 44% a Escherichia coli. Cerca de 88% das Escherichia coli e 68% das Klebsiella pneumoniae apresentaram sensibilidade fosfomicina. Concluses: De acordo com os dados obtidos a nvel internacio-nal e no nosso hospital, os autores recomendam a utilizao da fosfomicina para tratamento de cistites agudas no complicadas provocadas por Escherichia coli produtoras de ESBL, sugerindo, concomitantemente, a realizao de trabalhos futuros de eficcia clnica para consubstanciar esta prtica e recomendao.

    Palavras-chave: Fosfomicina; infeces por Enterobacteriaceae; infeces por Escherichia coli; infeces por Klebsiella; Resistncia beta-Lactmica

    AbstractIntroduction: The rising frequency of extended spectrum Beta-lacta-mase (ESBL) producing Enterobacteriaceae in recent years repre-sents an important public health issue, with scarce effective alterna-tives for treatment. Several international studies have demonstrated very high in vitro susceptibility of these bacteria to fosfomycin. The clinical efficiency of this treatment was tested on acute uncomplicat-ed cystitis due to Escherichia coli subset, with encouraging results. in Hospital Prof. Dr. Fernando Fonseca EPE (HFF) there has been a progressive annual increase in the isolation of these pathogens. The authors goal was to test the susceptibility of ESBL-producing Enterobacteriaceae to fosfomycin in HFF and assess its possible therapeutic potential. Material and methods: Prospective study (6 month period), in which the susceptibility to fosfomycin of isolated ESBL-produc-ing Enterobacteriaceae was tested. The ViTEK 2 equipment was used to identify the strains. The fosfomycin susceptibility was determined by disk diffusion method (Oxoid). Statistical analysis was performed using the Microsoft Excel software. Results: We identified 150 ESBL-producing Enterobacteriaceae, of which 52 % corresponded to Klebsiella pneumoniae and 44% to Escherichia coli. Approximately 88% of Escherichia coli and 68% of Klebsiella pneumoniae were susceptible to fosfomycin. Conclusions: Based on the data obtained at international level and in this study, the authors recommend the use of fosfomycin for the treatment of acute uncomplicated cystitis caused by ES-BL-producing Escherichia coli. Future clinical efficacy research is needed in order to substantiate this practice and recommen-dation.

    Keywords: Fosfomycin; Beta-Lactam Resistance; Enterobacteriaceae Infections; Escherichia coli Infections; Klebsiella Infections

    IntroduoA presso selectiva do uso indiscriminado de antibiticos nos ltimos anos tem provocado a emergncia de variados micror-ganismos multirresistentes, dos quais as enterobactericeas pro-dutoras de beta-lactamases de espectro alargado (ESBL) so um

    paradigma de preocupao no mbito da sade pblica. Estes patogneos tm vindo a ser isolados no s em contexto hospi-talar, mas tambm na comunidade.1,2

    As ESBL so enzimas bacterianas que hidrolisam os antibiticos beta-lactmicos, tornando-os inactivos. Existem vrios tipos dife-

    Servio de Medicina iv do Hospital Prof. Dr. Fernando Fonseca, Amadora, Portugal

    ARTiGOS ORiGiNAiSORiGiNAL ARTiCLES

  • 132 Medicina InternaREVISTA DA SOCIEDADE PORTUGUESA DE MEDICINA INTERNA

    SENSiBiLiDADE DAS ENTErOBAcTEricEAS PrODUTOrAS DE BETA-LAcTAMASES DE ESPEcTrO ALArGADO fOSfOMiciNA

    rentes de ESBL, que promovem resistncia a cefalosporinas de 3. e 4. gerao e que, frequentemente, conferem igualmente co-resistncia a cotrimoxazol, tetraciclinas, aminoglicosdeos e fluo-roquinolonas.3 Mais alarmante o facto de, cada vez mais, terem vindo a ser isoladas bactrias produtoras de ESBL especficas (AmpC beta-lactamases, serine carbapenemases ou metalo-be-ta-lactamases) que conferem resistncia a carbapenemos,4 clas-se antibitica considerada de eleio no tratamento de infeces graves por enterobactericeas produtoras de ESBL.5

    A sociedade americana de doenas infecciosas incluiu recente-mente a Escherichia coli (Escherichia coli) e Klebsiella pneumoniae (Klebsiella pneumoniae) produtoras de ESBL (os dois membros desta famlia mais vezes isolados mundialmente) como dois de seis microrganismos multirresistentes para os quais h necessi-dade urgente de novas opes teraputicas.6

    Como resposta a esse apelo, e na escassez de novos antimi-crobianos, a comunidade cientfica tem-se voltado para frma-cos mais antigos que, por terem sido colocados de parte no uso dirio e por terem um mecanismo de aco diferente, podero ter mantido a sua actividade antimicrobiana contra agentes mul-tirresistentes.7,8

    A fosfomicina um antibitico descoberto h mais de 30 anos, sendo estruturalmente diferente de qualquer outra classe de an-tibiticos. Necessita de estar dentro da clula para exercer a sua aco. Entra na bactria atravs de 2 sistemas de transporte,9

    sendo o principal constitudo pelo glicerofosfato, enquanto o se-cundrio consiste no sistema da hexose fosfato, que pode ser induzido pela glicose-6-fosfato.Uma vez dentro da clula, inibe o primeiro passo na sntese da parede celular bacteriana. O seu mecanismo de aco consis-te na inibio da enzima citoplasmtica enolpiruvato transferase, atravs de uma ligao covalente ao resduo de cistena do local activo desta enzima, bloqueando assim a adio de fosfoenolpi-ruvato ao UDP-N-acetilglucosamina. Esta reaco o primeiro passo na formao de cido UDP-N-acetilmurmico, o precursor do cido N-acetilmurmico, que existe somente nas paredes ce-lulares bacterianas.10

    A fosfomicina apresenta uma boa biodisponibilidade oral. O pico de concentrao plasmtica (22 a 32 mg/L) ocorre 2 a 2,5 horas aps uma toma oral.9

    O frmaco no se liga a protenas plasmticas, no metaboli-zado, sendo excretado inalterado na urina. Aps uma toma oral de fosfomicina, a concentrao urinria mxima atingida aps 4 horas, mantendo-se em nveis superiores a 128 mg/L por 36 a 48 horas. Estes nveis so suficientes para inibir a maioria dos patogneos urinrios.9

    comercializada, nos EUA, sob a forma de saquetas, equivalen-do a 3 g de fosfomicina, necessitando de dissoluo em gua fria antes da toma.9 Em Portugal comercializada tambm sob a forma de saquetas, com duas dosagens distintas: 2 g e 3 g.

    aprovada pela Food and Drug Administration (FDA) para cistites agudas no complicadas em mulheres, sendo segura nas grvi-das.10

    No Japo e em alguns pases europeus, existe formulao para administrao endovenosa, no estando ainda regulamentadas as indicaes da sua utilizao atravs desta via.A fosfomicina , geralmente, bem tolerada, sendo os sintomas gastrointestinais (principalmente a diarreia) os mais frequentes.9

    Possui uma actividade antimicrobiana de largo espectro, incluin-do diversas bactrias aerbicas gram-negativas e gram-positivas. Para alm disso, a fosfomicina parece ser poupada do efeito de variados mecanismos de aco de resistncia a antibiticos, de-vido sua estrutura e mecanismo de aco singulares.11,12 Em pases onde a fosfomicina utilizada de forma rotineira na prtica clnica, os isolamentos de enterobactericeas revelam baixos n-veis de resistncia a este antibitico.13-15 Pensa-se que as estirpes que desenvolvem resistncia fosfomicina atravs de mutaes cromossmicas, possam adquirir concomitantemente outras mo-dificaes biologicamente desfavorveis, que diminuam a sua so-brevivncia.15,16

    O mtodo de diluio de agr o mtodo de eleio para aferir a susceptibilidade das enterobactericeas produtoras de ESBL fosfomicina, uma vez que os mtodos de microdiluio e difuso de disco apresentam resultados inconsistentes quando testam a sensibilidade das Klebsiella pneumoniae. Contudo, apresentaram resultados considerados fidedignos quando so testadas as Es-cherichia coli.17,18 Deve ser adicionada glicose-6-fosfato ao meio de cultura, numa concentrao de 25 mg/L, mimetizando assim as condies in vivo, melhorando ento a sensibilidade in vitro fosfomicina, para a maior parte das enterobactericeas.19,10

    Um artigo de reviso de 201020 analisou 17 estudos de suscepti-bilidade fosfomicina de enterobactericeas multirresistentes e 4 estudos de eficcia clnica da fosfomicina a infeces causadas por estas bactrias. Os estudos eram provenientes de diversos pases (exs.: Reino Unido, Frana, Espanha, Japo, Hong Kong, Estados Unidos da Amrica) ilustrando assim uma realidade mun-dial. Os mtodos utilizados para aferir a susceptibilidade foram, principalmente, o teste de difuso de disco e o mtodo de di-luio de agr. Em 11 dos 17 estudos foi respeitado o limiar da concentrao inibitria mnima de 64 mg/L ou menos (preconiza-do pelo Clinical and Laboratory Standards Institute) para definir a susceptibilidade.Foram isoladas 5057 enterobactericeas, das quais 4448 eram produtoras de ESBL. Nos 11 estudos, nos quais foi possvel reti-rar informao mais especfica, verificou-se que pelo menos 90% dos isolamentos eram sensveis fosfomicina. Das 1657 Esche-richia coli ESBL isoladas, 96% eram sensveis. Das 748 Klebsiella pneumoniae, 81% eram sensveis.Em dois estudos clnicos analisados,21, 22 o tratamento de cistites

    Figura 1: Isolamentos, em nmero absoluto, de E. coli e K. pneumoniae produtoras de ESBL nas uroculturas requisitadas no HFF nos ltimos anos

    2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012

    E. coli (ESBL) 30 42 44 92 108 192 211 226

    K. pneumoniae (ESBL) 33 27 29 42 72 73 229 167

  • 133Publicao trimestralVOL.22 | N. 3 | JUL/SET 2015

    ArTiGOS OriGiNAiS

    agudas complicadas ou no complicadas, provocadas por Es-cherichia coli produtoras de ESBL com fosfomicina oral, apresen-tou bons resultados clnicos em 93% dos doentes, num total de 80 tratados.Assim, a fosfomicina parece ser uma opo vlida no tratamento de cistites agudas no complicadas provocadas por enterobac-tericeas produtoras de ESBL (susceptibilidade superior nas E. coli analisadas20), carecendo contudo de mais estudos de eficcia clnica, principalmente para as situaes de cistites agudas com-plicadas ou com critrios de gravidade.No Hospital Prof. Dr. Fernando Fonseca EPE (HFF), tem-se vin-do a assistir a um nmero crescente de isolamentos de entero-bactericeas produtoras de ESBL nos ltimos anos, Fig. 1, com padres de resistncia cada vez mais abrangentes, havendo, in-clusivamente, isolamento em 2011 de 2 casos de resistncia a carbamapenemos, o que restringe em muito as opes terapu-ticas nestas situaes.Verifica-se assim o isolamento de 30 Escherichia coli produtoras de ESBL em 2005, aumentando de forma muito considervel at atingir os 226 isolamentos em 2012. De igual forma, em relao s Klebsiella pneumoniae produtoras de ESBL, constata-se o iso-lamento de 33 em 2005 e 167 em 2012. Estes resultados ilustram a real e preocupante dimenso da incidncia nacional deste tipo de bactrias.Para alm do nmero absoluto de isolamentos destas bactrias ter aumentado de forma categrica, tambm o nmero relativo, em relao ao total de Escherichia coli e Klebsiella pneumoniae, tem crescido significativamente, Fig. 2.Nos primeiros anos, cerca de 15% das Klebsiella pneumoniae isoladas eram produtoras de ESBL, enquanto em 2012 j 43% produziam estas enzimas. Em relao s Escherichia coli, verifi-cou-se que, em 2005, 5% eram produtoras de ESBL, aumentan-do gradualmente at 20% em 2012.Assim, estamos perante um problema de importncia crescente, no s no Mundo, como tambm no nosso Hospital, sendo fun-damental termos mais opes teraputicas nossa disposio. A fosfomicina poder, neste contexto, afigurar-se como uma alter-nativa vlida para o tratamento de cistites agudas provocadas por enterobactericeas produtoras de ESBL.Os autores pretenderam ento testar a sensibilidade das entero-

    bactericeas produtoras de ESBL fosfomicina durante 6 meses e propor a sua utilizao nos doentes com cistites agudas no complicadas (provocadas por estas bactrias), se resultados de sensibilidade elevados.

    Material e MtodosEstudo prospectivo, no qual foram analisadas todas as urocultu-ras requisitadas no HFF durante 6 meses, compreendidos entre 1 de Novembro de 2011 e 30 de Abril de 2012. Foram selecionadas as enterobactericeas com padro de resistncia compatvel com produo de ESBL e o laboratrio testou a sua sensibilidade fosfomicicina.A identificao bacteriana e o teste de sensibilidade inicial foram realizados atravs do equipamento VITEK 2 (Biomrieux, France).A susceptibilidade fosfomicina foi determinada atravs do mto-do de difuso de disco (Oxoid). Foi utilizado o limiar de sensibili-

    Figura 2: Percentagem de K. pneumoniae e E. coli produtoras de ESBL, em relao ao nmero total de E. coli e K. pneumoniae, isoladas em uroculturas no HFF nos ltimos anos

    Figura 3: Estirpes de enterobactericeas isoladas em nmero relativo

    50%

    45%

    40%

    35%

    30%

    25%

    20%

    15%

    10%

    5%

    0%2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012

    % m

    icro

    rgan

    ism

    os

    Ano

    K. pneumoniae (ESBL)

    24%

    14% 14% 15%

    19%21%

    43% 43%

    20%

    11%14%

    10%9%5%6%5%

    E. coli (ESBL)

    ESTRiPES iSOLADAS

    4% Enterobacter spp

    52% K. pneumoniae

    44% E. coli

  • 134 Medicina InternaREVISTA DA SOCIEDADE PORTUGUESA DE MEDICINA INTERNA

    dade preconizado pelo Clinical and Laboratory Standards institute (sensvel >= 16 mm de dimetro).O tratamento estatstico dos dados obtidos foi realizado atravs do programa Microsoft Excel.

    ResultadosForam identificadas 150 enterobactericeas ESBL, das quais 52% corresponderam a K. pneumoniae e 44% a E. coli, como se pode verificar pela anlise da Fig. 3.Analisando por estirpe, verificamos que 88% das E. coli e 68% das K. pneumoniae foram sensveis fosfomicina, Fig. 4, resultando numa sensibilidade global de 77%.

    DiscussoAna...