señalización por tlr y nlr en la infección por t. cruzi y leishmania
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Señalización por TLR y NLR
Fredy RS Gutiérrez M.D., M.Sc.,Ph.D.Profesor Asociado
Facultad de Medicina
Universidad Antonio Nariño
Bogotá, Colombia
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Clasificación actual de los receptores de la
inmunidad innata (PRR)
• C-type lectins
• Toll-like receptors (TLR)
• Nucleotide-binding leucine-rich repeat-
containing receptors (NLRs)
• Retinoic acid inducible gene-I (RIG-I)-like
receptors (RLRs)
• Absent-in-melanoma (AIM)-like receptors
(ALRs)
Physiol Rev. 2015 Jan;95(1):149-78.
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TLR1 es necesario para la defensa del hospedero
Cell, Vol. 86, 973–983, September 20, 1996,
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TLR1 es necesario para la defensa del hospedero
Cell, Vol. 86, 973–983, September 20, 1996,
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Los TLR detectan diferentes tipos de patógenos
Nature Education 3(9):85
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Especificidad de ligandos
Annu. Rev. Immunol. 2006.24:353-389
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Estructura típica de los TLR
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Estructura típica de los TLR
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Complejos moleculares forman los TLR
Annu. Rev. Immunol. 2006.24:353-389
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Señalización via TLR
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Señalización via TLR
O´Neill LA, Nature Reviews Immunology 13, 453–460 (2013)
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La magnitud de la respuesta inmune innata determina el grado
de destrucción tisular y el desenlace funcional
Gutierrez FR et al, Expert Rev. Cardiovasc. Ther. 2014; 12(2), 187–200
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La superficie de T. cruzi está recubierta por una
compleja capa de glicolípidos
Freire-de-Lima L et al Front. Immunol., 29 November 2012 |
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Parasitismo celular
Gutierrez FR et al. Mem Inst Oswaldo Cruz 2009; 104,SI: 236-245
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Respuesta efectora de Macrófagos a T. cruzi
Gutierrez FR et al. Mem Inst Oswaldo Cruz 2009; 104,SI: 236-245
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Reconocimiento inmunológico de T. cruzi
TLR 2 y 9
Bafica A et al J Immunol 2006; 177:3515-3519
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Reconocimiento inmunológico de T. cruzi
TLR 2 y 9
Bafica A et al J Immunol 2006; 177:3515-3519
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Reconocimiento inmunológico de T. cruzi
Junqueira C et al Exp Rev Mol Med 2010 : 12; e29
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Reconocimiento inmunológico de T. cruzi
Gutierrez FR, Ch,4 in: Control of Innate and Adaptive Immune Responses during Infectious Diseases. Springer, 2012
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Receptores tipo “toll” (TLR)
• Detectan patrones moleculares asociados a patógenos (PAMP) presentes en el medio extracelular.
• Inducen expresión de genes de defensa.
• Pueden actuar en conjunto.
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Existen microorganismos capaces de sobrevivir dentro
de los macrófagos
Sacks D, and Sher A, Nature Immunol 2002
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¿Cómo detectar el patógeno en el
medio intracelular?
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Señalización via TLR
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Nucleotide-binding leucine-rich repeat-
containing receptors (NLRs)
Physiol Rev. 2015 Jan;95(1):149-78.
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Señalización por NLR
Physiol Rev. 2015 Jan;95(1):149-78.
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Activación del complejo inflamosoma
Nature Rev Immunol 2013
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Complejo Inflamosoma
Nature 2012
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DiVirgilio F Pharmacol Rev 2013 65:872–905
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El inflamosoma como segunda señal
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Activación de inflamosoma por
diferentes cepas de Leishmania
Lima-Junior DS et al. Nature Med 2013
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L. amazonensis induce activación de caspasa 1
Lima-Junior DS et al. Nature Med 2013
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L. amazonensis viva induce producción de IL-1ββββ
Lima-Junior DS et al. Nature Med 2013
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Activación de caspasa 1 inducida por L. amazonensis
ASC-GFP
Lima-Junior DS et al. Nature Med 2013
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La activación de caspasa 1 inducida por L. amazonensis
depende de Nlrp3
Lima-Junior DS et al. Nature Med 2013
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La ausencia de Nlrp3 bloquea totalmente la activación
de caspasa 1 inducida por L. amazonensis
Lima-Junior DS et al. Nature Med 2013
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Parasitismo celular
Lima-Junior DS et al. Nature Med 2013
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Parasitismo celular
Lima-Junior DS et al. Nature Med 2013
![Page 39: Señalización por TLR y NLR en la infección por T. cruzi y Leishmania](https://reader033.vdocuments.mx/reader033/viewer/2022042818/55ad9e051a28abec2d8b45bb/html5/thumbnails/39.jpg)
La activación de caspasa 1 es crucial en el
control del parasitismo intracelular
Lima-Junior DS et al. Nature Med 2013
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Catepsina, glibenclamida y eflujo de potasio modulan el
parasitismo de manera dependiente de Caspasa-1 (NLRP3)
Lima-Junior DS et al. Nature Med 2013
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El control del parasitismo depende de
IL-1R y de IL-1β
Lima-Junior DS et al. Nature Med 2013
Wt cells
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El control del parásito depende de IFN- γ γ γ γ e IL-1β
Lima-Junior DS et al. Nature Med 2013
Wt cells
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La producción de NO es crucial para
controlar el parasitismo celular
Lima-Junior DS et al. Nature Med 2013
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La producción de NO depende de IL-1b e IFN-g
Lima-Junior DS et al. Nature Med 2013
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Impacto de la falta de activación de
caspasa 1 en el parasitismo in vivo
Lima-Junior DS et al. Nature Med 2013
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Caspasa 1 es requerido para controlar
el parasitismo in vivo
Lima-Junior DS et al. Nature Med 2013
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Señalización por IL-1ββββ
Lima-Junior DS et al. Nature Med 2013
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El efecto es el mismo en L. Brasiliensis, L.
infantum chagasi
Lima-Junior DS et al. Nature Med 2013
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…pero no en L. major
Lima-Junior DS et al. Nature Med 2013
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NOD1 y NOD2 son necesarios para la
respuesta de macrófagos a T. cruzi
Silva GK, Gutierrez FR et al J Immunol 2010; 184: 1148-1152
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![Page 53: Señalización por TLR y NLR en la infección por T. cruzi y Leishmania](https://reader033.vdocuments.mx/reader033/viewer/2022042818/55ad9e051a28abec2d8b45bb/html5/thumbnails/53.jpg)
Expresión in situ de genes relacionados con inflamosoma
en tejido cardiaco de ratones infectados con T. cruzi
Silva GK et al. J Immunology 2013
![Page 54: Señalización por TLR y NLR en la infección por T. cruzi y Leishmania](https://reader033.vdocuments.mx/reader033/viewer/2022042818/55ad9e051a28abec2d8b45bb/html5/thumbnails/54.jpg)
T. cruzi induce activación de inflamosoma
Silva GK et al. J Immunology 2013
heart
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La ausencia de ASC conlleva a falta de
activación de caspasa 1
Silva GK et al. J Immunology 2013
![Page 56: Señalización por TLR y NLR en la infección por T. cruzi y Leishmania](https://reader033.vdocuments.mx/reader033/viewer/2022042818/55ad9e051a28abec2d8b45bb/html5/thumbnails/56.jpg)
La ausencia de ASC conlleva a falta de
activación de caspasa 1
Silva GK et al. J Immunology 2013
![Page 57: Señalización por TLR y NLR en la infección por T. cruzi y Leishmania](https://reader033.vdocuments.mx/reader033/viewer/2022042818/55ad9e051a28abec2d8b45bb/html5/thumbnails/57.jpg)
La ausencia de ASC conlleva a falta de control
del parasitismo celular
Silva GK et al. J Immunology 2013
![Page 58: Señalización por TLR y NLR en la infección por T. cruzi y Leishmania](https://reader033.vdocuments.mx/reader033/viewer/2022042818/55ad9e051a28abec2d8b45bb/html5/thumbnails/58.jpg)
Eflujo de potasio, generación de ROS y catepsina B
son necesarios para la activación de caspasa 1
Silva GK et al. J Immunology 2013
![Page 59: Señalización por TLR y NLR en la infección por T. cruzi y Leishmania](https://reader033.vdocuments.mx/reader033/viewer/2022042818/55ad9e051a28abec2d8b45bb/html5/thumbnails/59.jpg)
ASC es necesario para controlar el parasitismo
por T. cruzi in vivo
Silva GK et al. J Immunology 2013
![Page 60: Señalización por TLR y NLR en la infección por T. cruzi y Leishmania](https://reader033.vdocuments.mx/reader033/viewer/2022042818/55ad9e051a28abec2d8b45bb/html5/thumbnails/60.jpg)
Conclusiones
• T. cruzi y leishmania activan caspasa 1 de
manera dependiente de NLRP3
• La activación de caspasa 1 es escencial para
controlar el parasitismo a través de la
producción de NO
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Activadores y efectos de inflamosomas
en el perfil de respuesta
Curr Op Immunol 2013
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Señalización por NLR
Physiol Rev. 2015 Jan;95(1):149-78.
![Page 63: Señalización por TLR y NLR en la infección por T. cruzi y Leishmania](https://reader033.vdocuments.mx/reader033/viewer/2022042818/55ad9e051a28abec2d8b45bb/html5/thumbnails/63.jpg)
Subtipos de Inflamosomas
DiVirgilio F Pharmacol Rev 2013 65:872–905
![Page 64: Señalización por TLR y NLR en la infección por T. cruzi y Leishmania](https://reader033.vdocuments.mx/reader033/viewer/2022042818/55ad9e051a28abec2d8b45bb/html5/thumbnails/64.jpg)
Receptores de la inmunidad innata
Quintana-Murci L; Nature Reviews Immunology 2013
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Djalma SL Junior
Diego L Costa
Vanessa Carregaro
Larissa D Cunha
Alexandre LN Silva
Tiago WP Mineo
Maria Bellio
Karina R Bortoluci
Marcos Rossi
Richard A FlavellMarcelo T Bozza
Joao S Silva
Dario S. Zamboni
Grace K Silva
Renata S Costa
Tatiana N Silveira
Braulia C Caetano
Catarina V Horta
Paulo MM Guedes
Warrison A Andrade
Mariana de Niz
Ricardo T Gazzinelli
Dario S. Zamboni
Joao S Silva
Fernando Q. Cunha
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