MEDICINSKI FAKULTET

S E M I N A R S K I R A D

Predmet: Patofiziologija

Tema: Sindrom bilijarne retencije

Mentor: Student: prof. Dr Nataša

2

Sadržaj

Uvod................................................................................................................................................1

1. Sindrom bilijarne retencije.......................................................................................................3

1.1. Bilirubin................................................................................................................................3

1.1.1. Bilirubin u plazmi..........................................................................................................5

1.1.2. Bilirubin u urinu............................................................................................................6

1.1.3. Urobilinogen u urinu.....................................................................................................6

1.2. Žutica....................................................................................................................................6

1.2.1. Hemolitička (prehepatična) žutica.................................................................................8

1.2.2. Opstruktivna žutica........................................................................................................9

1.2.2.1. Sindrom holestaze.................................................................................................10

1.2.3. Hepatocelularna žutica.................................................................................................12

1.3. Patogenetski mehanizmi sindroma bilijarne retencije........................................................12

1.3.1. Hiperprodukcija bilirubina..........................................................................................13

1.3.2. Poremećen zahvat bilirubina u jetri.............................................................................13

1.3.3. Poremećena konjugacija bilirubina..............................................................................13

1.3.4. Poremećena intrahepatička sekrecija...........................................................................14

1.3.5. Poremećena ekstrahepatička ekskrecija.......................................................................14

Zaključak......................................................................................................................................15

Literatura.......................................................................................................................................17

Uvod

Jetra (hepar) je najveći organ čovečijeg tela. Njena težina iznosi oko 1500 grama odnosno 2% od celokupne telesne težine, a nalazi se u desnom gornjem delu trbuha. Ona ima tri strane: gornju, koja je ispupčena, donju koja leži na debelom crevu i želucu, i zadnju, kojom je jetra srasla za dijafragmu. Spoj gornje i donje strane predstavlja ivicu jetre, koja se lako napipa, kada je jetra uvećana ili spuštena. Na gornjoj strani jetre nalazi se srpasta veza, koja vezuje jetru za dijafragmu. Ta veza je deli na dva velika režnja, desni, koji je veći i levi, koji je manji. Kroz donju stranu jetre ulaze u jetru grane hepatične arterije i vene porte. Kroz hilus jetre (vrata jetre) izlaze dva glavna žučna kanala jetre, koji se izvan jetre spajaju u glavni jetrin kanal – ductus hepaticus, a kada se on spoji sa kanalom koji izvodi žuč iz žučne kesice – ductus cysticus, nastaje sabirni žučni kanal ductus holedochus, koji dovodi žuč u dvanaestopalačno crevo.1

Slika 1. Jetra čoveka

Jetra ima veliku regenerativnu moć i veliku otpornost na razne poremećaje. I posle mestimičnih nekroza u jetri – kao npr. u akutnom hepatitisu, izlečenje je je kompletno i bez posledica. Neretko, regeneracija nije kompletna i nekrozno tkivo se zamenjuje fibroznim, sa znacima hronične lezije.

U kliničkom pogledu u jetri može da se poremeti krvotok i snabdevanje krvlju, da se oštete hepatociti, Kupfferove ćelije, ili bilijarni putevi. Određene bolesti jetre mogu oštetiti pojedine od ovih elemenata ili istovremeno sve, od čega i zavise klinički simptomi bolesti i metaboličke promene. Simptomi u oboljenjima jetre zavise od jačine nekroznog procesa u jetri ili otežanog prolaza žuči. Pojava Fibroze u jetri sama po sebi ne daje nikakve simptome; kliničke manifestacije su posledica samo portalne hipertenzije.

1 S Gamulin, M Marušić, Z Kovač i suradnici. „Patofiziologija“, Knjiga prva, VI  izdanje, Medicinska naklada, Zagreb, 2005. (Temeljni udžbenik)

1

Glavne funkcije jetre jesu:

1. Metabolička funkcija – ugljeni hidrati, masti i proteini;

2. Detoksikacioni mehanizmi jetre – lekovi, toksini, amonijak;

3. Ekskretorne funkcije – bilirubin, lekovi, toksini;

4. Uloga depoa za razne materije – vitamini, ugljeni hidrati;

5. Sintetska funkcija jetre – albumini, faktori koagulacije, transportni proteini i

6. Sekretorna funkcije jetre – žučne soli, pigmenti.2

Uloga jetre u organizmu je od izuzetnog značaja. Posebno je od značaja metabolička i hemodinamska uloga. Od metaboličkih funkcija od posebnog je značaja sinteza belančevina plazme, detoksikaciona funkcija jetre i funkcija stvaranja žuči.  

Poremećaj funkcije jetre izražava se brojnim kliničkim i funkcionalnim sindromima i simptomima.

2 Lovro Lamot „Patofiziologija – Skripta“, Zagreb, 2010.

2

1. Sindrom bilijarne retencije

Sindrom bilijarne retencije predstavlja poremećaj hepatobilijarne funkcije jetre, a klinički se manifestuje žuticom.

1.1. Bilirubin

Bilirubin je žučni pigment i nastaje nizom reakcija iz hemoglobina. Oko 80 % bilirubina nastaje razgradnjom hemoglobina iz eritrocita (nakon 120 dana života eritrocita u krvi) u retikuloendotelnom sistemu (RES). Preostalih 20% dnevno stvorenog bilirubina nastaje iz prethodnika eritrocita u koštanoj srži (neefikasna eritrocitopoeza) i drugih hem proteina (mioglobin, citokromi, katalaza).

Slika 2. Hemijska formula Bilirubina

Hemoglobin se oslobađa prilikom raspadanja eritrocita u stanicama retikuloendotelnog sistema, prvenstveno u slezeni, koštanoj srži i jetri. Cepanjem metanskog mosta između prvog i drugog pirolnog prstena otvara se porfirinski prsten i nastaje spoj biliverdin-gvožđe-globin, koji se naziva još koleglobin ili verdohemoglobin. Reakciju katalizira enzim hemoksigenaza uz kiseonik i NADPH2. Tada se otcepljuje gvožđe i globin, a sam biliverdin se redukuje u bilirubin delovanjem enzima biliverdin reduktaze.

Slika 3. Hemijska formula Biliverdina

Sve te reakcije odvijaju se u retikuloendotelnom sistemu (RES). Iz stanica RES-a bilirubin dospeva u krvotok, te se u krvi veže na albumin i kao takav (pre se nazivao indirektni bilirubin) posebnim aktivnim transportnim sistemom ulazi u jetrene sinusoide i iz njih u stanice jetrenog parenhima (hepatocite). Tu se odvaja albumin, a bilirubin se konjuguje u endoplazmatskom retikulumu uz pomoć glukuronske i sumporne kiseline.

3

Oko 80% bilirubina konjuguje se gluburonskom kiselinom dajući bilirubin-glukuronid, oko 10% sapaja se sa sulfatom u bilirubin-sulfat, a preostalih 10% raznim drugim materijama.Ako se konjuguje samo sa jednom molekulom neke materije nastaje monokonjugovani bilirubin ili beta-bilirubin, a ukoliko se konjuguje sa dve molekule nastaje dikonjugovani bilirubin ili gama-bilirubin.3

U procesu konjugacije sa glukuronskom kiselinom učestvuje enzim glukoronil-transferaza. Time nerastvorni bilirubin prelazi u rastvorni oblik. Ovaj konjugovani bilirubin ranije se nazivao direktni bilirubin.

Pri spomenutim procesima važan je aktivan transport bilirubina od sinusoida kroz jetrenu stanicu do žučnih kanalića, u čemu igraju ulogu neke subcelularne strukture, lizosomi i Goldžijev aparat.

Sa žuči bilirubin dospeva u tanko crevo, gde se oslobodi iz glukuronida delovanjem glukuronidaze i pod uticajem delovanja anaerobne crevne flore redukuje u urobilinogen.

Slika 4. Hemijska formula Urobilinogena

Urobilinogen se delom izlučuje preko debelog creva u stolicu, a drugi deo urobilinogena vraća se enterohepatalnom cirkulacijom, portalnim krvotokom u jetru. Iz jetre se ponovo izlučuje u tanko crevo, a delom preko hemoroidalnog venskog spleta (lat. plexusa hemorrhoidalesa) u sastavni krvotok, te dospeva u bubrege i izlučuje se kao mokraćni urobilinogen u količini od 0,85 do 6,76mol (0,5-4 mg) dnevno.

U hemolitičkoj žutici hemoglobin se razgrađuje u većoj količini u RES-u zbog hemolize eritrocita. Zbog toga se povećava koncentracija bilirubina vezanog za proteine u krvotoku. Ako stvaranje bilirubina u RES-u poraste trostruko od normalnog, jetra, iako zdrava i funkcionalno sposobna, ne može više svu tu količinu bilirubina primati i dalje metabolizirati, pa dolazi do žutice. Jetra pojačano metabolizira bilirubin i izlučuje ga konjugovanog sa glukuronatom u žuč i preko nje u crevo. Zbog toga raste i fekalni sterkobilinogen, što izaziva tamnu boju stolice.

3 Iyanagi, T., Emi, Y. and Ikushiro, S. „Biochemical and molecular aspects of genetic disorders of bilirubin metabolism“, 1998.Biochem. Biopys. Acta, 1407, 173-1 84.

4

Slika 5. Hemijska formula Sterkobilina

U žuči se takođe povećava koncentracija bilirubina i to izaziva predispoziciju za stvaranje žučnih kamenaca. Sterkobilinogen se u većoj količini vraća enterohepatičnom cirkulacijom u jetru. Jetra opet ne može svu tu količinu da primi i ponovo izluči, pa više žučne boje dospeva krvotokom u bubrege te se više urobilinogena izlučuje urinom.

Hemoglobin

Hem

Bilirubin

Slezina

Bilirubin

Bilirubin diglukuronid

Konjugacija

Urobilinogen

Sterkobilin

Urobilinogen Urobilinogen

Urobilin v. portae80%

20%

Bilirubin

Slika 6. Metabolizam bilirubina

1.1.1. Bilirubin u plazmi

U plazmi se bilirubin nalazi u dva različita oblika, i to kao:

1. Nekonjugovani i nerastvorljivi oblik u vodi koji se transportuje vezan za albumine od limforetikularnog sistema do jetre;

2. Konjugovani i u vodi rastvorljiv oblik koji se iz jetre vraća ponovo u plazmu.

5

Normalno, većina bilirubina u plazmi je nekonjugovana. Merenjem bilirubina u plazmi odredjuje se zbir konjugovanog i nekonjugovanog oblika. Moguće je da se odvojeno meri koncentracija oba oblika, mada je za najšire potrebe zadovoljavajuće određivanje ukupnog bilirubina.

Poželjno je da se za određivanje bilirubina u plazmi koristi prvi jutarnji uzorak kako bi se izbegla pojava lipemije u uzorku. Ne treba koristiti ni hemolizovane uzorke pošto hemoglobin daje lažno male vrednosti sa diazo metodom. Uzorke treba zaštititi od izlaganja direktnoj sunčevoj ili veštačkoj svetlosti pošto konjugovani i nekonjugovani bilirubin podležu foto - oksidaciji. Zato uzorak radi stabilnosti treba čuvati na tamnom i hladnom mestu.

Konjugovana hiperbilirunemija ukazuje na postojanje poremećaja sekrecije žuči na nivou hepatocita (hepatocelularni ikterus) ili žučnih puteva (opstruktivni ikterus).

Nekonjugovana hiperbilirunemija nastaje zbog  poremećaja konjugacije bilirubina, a karakteriše se nivoom ukupnog bilirubina iznad 22 μmol/l i frakcijom konjugovanog biliurubina ispod 20%. Najčešći uzroci takve hiperbilirubinemije su hemoliza i Gilbertov sindrom.

Zbog velikog kapaciteta jetre za izlučivanje bilirubina, laki poremećaji hepatičke ekskrecije ne dovodi do hiperbilirubinemije, te je taj parametar slabo senzitivan u prepoznavanju oboljenje jetre. Takođe, nivoi bilirubina u serumu nemaju prognostički značaj, niti govore o težini bolesti, izuzev kod alkoholne bolesti jetre.                  

                                                                                                                                              .

1.1.2. Bilirubin u urinu

Bilirubin se može naći u urinu samo u hidrosolubilnom obliku, kao konjugovani (direktni) bilirubin. Sreće se kod porasta bilirubina u serumu, pre pojave žutice (ikterusa). 4

1.1.3. Urobilinogen u urinu

Urobilinogen se stvara u lumenu creva iz bilirubina, manji deo dospeva u sistemsku cirkulaciju i biva eliminisan urinom. Potpuno odsustvo urobilonogena u urinu, pri hiperbilirubinemiji, govori u prilog kompletne opstrukcije žučnih puteva.

1.2. Žutica

Žutica (lat. icterus) je povišenje koncentracije bilirubina u krvnom serumu (hiperbilirubinemija) koja ima za posledicu pojavu žute boje kože, sluzokože i beonjača, kao i pojavu nešto tamnije mokraće. Nastaje usled povećanja koncentracije serumskog bilirubina preko 40μmol/l (referentne vrednosti bilirubina u krvi za muškarce i žene su 5,1 -20 µmol/).

Žutilo se najčešće manifestuje tek kad je koncentracija konjugovanog bilirubina u serumu veća od 30 μmol/l. Obično se prvo primeti žutilo beonjača, jer konjugovani bilirubin ima veći afinitet prema rahlom tkivu, te se tu brže i više nakuplja. Nekada kod dugotrajnog perzistiranja povišenih vrednosti bilirubina ta boja može biti i žuto-zelenkasta, što se objašnjava delimičnom oksigenizacijom bilirubina u biliverdin.

4 Prof. dr Dragan Delić „Relevantne laboratorijske analize koje se koriste u ispitivanju hepatobilijarnog sistema“, Klinika za tropske i infektivne bolesti KC Srbije, 2009.

6

Najčešći uzroci žutice su pojačano razaranje eritrocita i naglo otpuštanje bilirubina u krv te opstrukcija žučnih vodova ili oštećenje jetrenih stanica, tako da se ni normalne količine bilirubina ne mogu izlučivati u probavni trakt.

Prema uzroku hiperbilirubinemije razlikujemo razne tipove žutice, a diferenciranje žutice jedno je od osnovnih problema u diferencijalnoj dijagnostici bolesti hepatobilijarnog trakta.

Žutica se klinički manifestuje kao:

1. subicterus – kada su prebojene samo beonjače (sclere) i

Slika 7. Pacijent sa prebojenim (žutim) beonjačama

2. klinički manifestan icterus – kada su prebojene i koža i sluzokoža (najintenzivnije je na prednjoj strani grudnog koša i trbuha, unutašnjim stranama podlaktica, čelu, beonjačama i tvrdom nepcu).

Slika 8. Pacijent sa prebojenim kožom i sluzokožom

7

Prebojenost se najbolje uočava na dnevnoj svetlosti.

Postoji više razloga što koncentracija u serumu raste, odnosno zašto se javlja neravnoteža u količini nastanka bilirubina, njegove konjugacije i ekstrakcije u jetri i izlučivanje bilirubina u crevo. Najčešći razlozi nastajanja žutice su hemolitički ikterus, hepatocelularni ikterus i opstrukcioni ikterus.

Tabela 1. Tipovi žutica, mehanizam i uzroci5

Tip žutice Mehanizam Uzroci

Hemolitička Destrukcija eritrocita

Defekt membrane eritrocita, imuna reakcija, infekcija toksične supstance u krvi, transfuzija inkopatibilne krvi.

OpstruktivnaOpstrukcija prolaza konjugovanog bilirubina od jetre do creva

Opstrukcija žučnog duktusa kalkulusom ili tumorom-ekstrahepatična opstruktivna žutica, opstrukcija protoka žuči kroz jetru – intrahepatična opstruktivna žutica

Hepatocelularnanesposobnost hepatocita da konjuguju bilirubin i prolaz bilirubina od jetre do creva

genski defekt hepatocita, izražene infekcije (virus)

Za praćenje sindroma bilijarne retencije i patogenetsko proučavanje žutice, neophodno je laboratorijsko određivanje:

1. žučne boje u krvi (ukupni, nekonjugovani i konjugovani bilirubin);

2. žučne boje u mokraći (bilirubin, urobilinogen i urobilin);

3. žučne boje u stolici (boja stolice, sterkoblinogen i sterkobilin) i

4. verifikacija znakova holestaze (alkalna fosfataza i holesterol).6

1.2.1. Hemolitička (prehepatična) žutica

Ovaj oblik žutice nastaje zbog skraćenog životnog veka eritrocita i njihovog posledičnog povećanog raspada. U u tom slučaju, ako količina nastalog bilirubina premaši mogućnosti konjugacije u jetri, bilirubin u seumu raste, javlja se vidljivo žutilo kože i sluzokože, u urinu bilirubina nema, ali je povećana vrednost urobilinogena u njemu. Osim direktnog znaka hemolitičkog ikterusa, u smislu skraćenja životnog veka, postoje i indirektni znaci: povećani broj retikulocita, povećane vrednosti LDH-1 izoenzima u plazmi, smanjenje vrednosti haptoglobina, anemija, kao i splenomegalija.7

5 Prof.dr Maja Drobac „Patofiziologija - Skripta“, Medicinski fakultet, Zagreb, 1981.6 „Skripta za visoku medicinsku školu“, Medicinski fakultet u Nišu7 S Gamulin, M Marušić, Z Kovač i suradnici. „Patofiziologija“, Knjiga prva, VI  izdanje, Medicinska naklada, Zagreb, 2005. (Temeljni udžbenik)

8

Pri hemolitičkoj žutici ekskrecijska funkcija jetre nije narušena, ali eritrociti se razgrađuju tako brzo da jetrene stanice jednostavno ne mogu izlučivati bilirubin onom brzinom kojom se on stvara. Zato se veoma povećava plazmatska koncentracija slobodnog bilirubina.

Hemoglobin

Hem

Bilirubin

Slezina

Bilirubin

Bilirubin diglukuronid

Konjugacija

Urobilinogen

Sterkobilin

Urobilinogen Urobilinogen

v. portae

Bilirubin

Hiperholična stolica

Slika 9. Hemolitička žutica

1.2.2. Opstruktivna žutica

Opstrukcijska žutica nastaje zbog začepljenja žučnih vodova ili zbog bolesti jetre. Pri opstrukcijskoj žutici, uzrokovanoj bilo začepljenjem žučnih vodova, bilo oštećenjem jetrenih stanica, stvaranje bilirubina je normalno, ali stvoreni bilirubin ne može iz krvi dospeti u creva. Slobodni bilirubin i dalje ulazi u jetrene stanice gde se na uobičajeni način konjuguje. Taj konjugovani bilirubin vraća se u krv, verovatno zbog toga što pucaju prepunjeni žučni kanalići, pa se žuč uliva direktno u limfu koja napušta jetru. Zbog toga je većina bilirubina u plazmi u konjugovanom, a ne u slobodnom obliku.8

Osim žutila kože i sluzokože, u kliničkoj slici nalazimo prepoznatljive promene za ovaj oblik žutice: aholična stolica, prisutan bilirubin u urinu, te često i svrb kože.

8 Prof. dr. Drago Perasović „Patofiziologija – Predavanja“, Medicinski fakultet Zagreb, 1997.

9

Hemoglobin

Hem

Bilirubin

Slezina

Bilirubin

Bilirubin diglukuronid

Konjugacija

Urobilinogen

Sterkobilin

Urobilinogen Urobilinogen

v. portae

Bilirubin

Konjugovani bilirubin

Aholična stolica

Odsutan urobilinogen u urinu

Slika 10. Opstruktivna žutica

Kao što sam naziv ukazuje, osnovni uzrok ovog oboljenja jeste neka mehanička prepreka u protoku žuči, a u zavisnosti o njenoj lokalizaciji govorimo o intrahepatalnoj ili ekstrahepatalnoj holestazi.

1.2.2.1. Sindrom holestaze

Holestaza je stanje u kojem žuč ne može isticati iz jetre u duodenum. To je, dakle, zastoj žuči odnosno poremećaj izlučivanja žuči.

Uzrok holestaze može se nalaziti na bilo kojem delu puta kojim žuč normalno prolazi od jetrenih ćelija koje ga luče, do otvora u duodenum.

Sindrom holestaze karakteriše:

1. žutica,

2. osećaj svraba po telu zbog nagomilavanja žučnih soli ili povratnog toka žuči;

3. povećana aktivnost alkaline fosfataze;

4. povećana koncentracija holesterola;

5. povećanje konjugovanog bilirubina u krvi;

6. tamna mokraća (boje piva) i

7. aholična stolica (svetla stolica).9

Na osnovu lokacije uzroka holestaze, a pre svega iz praktičnih razloga, holestaza se deli na intrahepatičnu (kod koje je uzrok lociran unutar jetre) i ekstrahepatičnu (uzrok se nalazi van jetre). Intrahepatična holestaza se opet deli na intralobulusnu i ekstralobulusnu.

9 „Skripta za visoku medicinsku školu“, Medicinski fakultet u Nišu

10

Intrahepatična holestaza nastaje zbog povećanja viskoznosti žuči, zgušnjavanja žuči, stvaranja žučnih tromba, intersticijalnog edema na nivou jetre, nekroze hepatocita i komunikacije žučnih kanalića sa Disseovim prostorima čime se remeti prenos konjugovanog bilirubina iz hepatocita u žučne kanaliće. Nastaje intrahepatična opstrukcija koja se javlja kod holangeolitičke forme virusnog hepatitisa.

Uzroci intralobulusne intrahepatične holestaze mogu biti:

primarno oštećenje jetrenih ćelija (npr. kod virusnog hepatitisa);

oštećenje žučnog kanalića (npr. hormonalni uzroci);

oštećenje žučnih duktulusa.

Uzroci ekstralobulusne intrahepatične holestaze mogu biti:

primarno oštećenje žučnih vodova u portnim prostorima:

malih interlobulusnih;

većih septalnih.

Ekstrahepatična holestaza je posledica mehaničke prepreke u oticanju žuči kroz ductushepaticus, choledochus ili papilu Vateri, što dovodi do pojave manifestnog ikterusa. Najčešće je izazvana holedoholitijazom. Praćena je oštećenjem hepatocita zbog nagomilavanja hidrofobnih žučnih soli i nekonjugovanog bilirubina.10

Uzroci ekstrahepatične holestaze su skoro uvek mehanički:

iz lumena duktusa: kamenci, paraziti.

u zidu duktusa: neoplazma, spazam, striktura.

iz okoline: tumor, uvećani limfni čvorovi, upalni otok (čvor).11

U kliničkoj slici ekstrahepatične holestaze javlja se bol tipa kolike, ali nekada taj bol može biti tup, lokalizovan u gornje-desnom delu trbuha i u predelu epigastrijuma, sa osećajem neugodnosti i pritiska ili je, pak, bol pojasnog karaktera. Bol je praćen mukom, gađenjem i povraćanjem. Karakter bola može oscilovati u zavisnosti od tipa opstrukcije, u vidu otaka i remisija, a tegobe se mogu ispoljavati i u vidu dispepsije. Ako se pored opstrukcije, razvije i holangitis, javlja se Charcotov trijas bol, povišena telesna temperatura (jeza, drhtavica), kao i žutica.12

Holestaza se u toku trudnoće manifestuje pojavom svrbeža kože koji se javlja već na početku trudnoće, zatim pojava blagog žutila kože, kao i povećanjem žučne kesice. Laboratorijski je popraćena povećanjem vrijednosti aminotransferaza γ-GT, vrijednosti žučnih kiselina i bakra. U terapiji se može koristiti antihistaminik, ali sve prestaje tek sa završetkom trudnoće. Bolest nije toliko opasna za trudnicu koliko za plod, jer može ostaviti posljedice na normalan razvoj ploda, kao i uzrokovati povećan broj prematurusa i mrtvorođenčadi.

10 Kullak-Ublick G, Maier P. „Mechanisms of cholestasis“, Clin Liver Dis 2000; 4(2): 357-85.11 Benjamin IS. „Bening and malignant lesions of the biliary tract. In: Garden OJ (ed.) Hepatobiliary and pancreatic surgery“, New York, London: WB Saunders, 1997. pp. 201-258.12 Maffei M, Hadengue A. „Cholestasis in adults. 2. Clinical signs and symptomatic treatment“, Rev Med Suisse 2006; 2(77):1969-71.

11

1.2.3. Hepatocelularna žutica

Kod ovog oblika žutice koža može biti intenzivno žuta, još je izraženije žutilo sklera, urin je taman i u njemu je uvek prisutan bilirubin, stolica je normalne boje. Ukupna vrednost konjugovanog bilirubina u serumu je značajno povišena. Uz ove promene, u kliničkoj slici dominiraju umor, opšta slabost, anoreksija, tupa bol ispod desnog rebarnog luka, splenomegalija, hepatomegalija, promene na koži u obliku eritema ili spider nevusa do ascitesa. Ovakva klinička slika je prepoznatljiva i skoro uvek ukazuje na akutni hepatitis, cirozu jetre i tumorozne procese na jetri.13

Hemoglobin

Hem

Bilirubin

Slezina

Bilirubin

Bilirubin diglukuronid

Konjugacija

Urobilinogen

Sterkobilin

Urobilinogen Urobilinogen

v. portae

Bilirubin

Nekonjugovani bilirubin

Konjugovani bilirubin

Normalna ili hipoholična stolica

Slika 11. Hepatocelularna žutica

1.3. Patogenetski mehanizmi sindroma bilijarne retencije

Patogenetski mehanizmi sindroma bilijarne retencije su veoma kompleksni i mogu nastati na pojedinim nivoima metabolizma žučnih boja, tako da se razlikuju sledeći patogenetski oblici žutice:

1. Hiperprodukcija bilirubina (povećana proizvodnja bilirubina);

2. Poremećen zahvat bilirubina u jetri;

3. Poremećena konjugacija bilirubina;

4. Poremećena intrahepatička sekrecija (prenošenje bilirubina) i

5. Poremećena ekstrahepatična ekskrecija.14

13 S Gamulin, M Marušić, Z Kovač i suradnici. „Patofiziologija“, Knjiga prva, VI  izdanje, Medicinska naklada, Zagreb, 2005. (Temeljni udžbenik)14 „Skripta za visoku medicinsku školu“, Medicinski fakultet u Nišu

12

1.3.1. Hiperprodukcija bilirubina

Postoji više razloga za nastanak (pojavu) ovih hiperbilirubinemija. One se javljaju kao posledica hiperprodukcije bilirubina koja direktno sledi proces ubrzane hemolize eritrocita, usled čega se prevazilazi kapacitet jetre za konjugaciju.

Promene koje nastaju ovom prilikom su:

u krvi postoji povećanje ukupnog bilirubina na račun nekonjugovanog;

u mokraći se može identifikovovati povećanje urobilinogene i urobilina;

stolica je intenzivno prebojena (hiperholična) zbog velike količine sterkobilinogena i sterkobilina (referentne vrednosti: 300mg);

nema znakova holestaze.

Ovakav patogenski tip žutice sreće se kod različitih hemoliznih stanja, hemolitičke anemije, hemolize izazvane lekovima, infektivnih i septičkih stanja.

1.3.2. Poremećen zahvat bilirubina u jetri

Iz krvnih sinusoida do mesta konjugacije u području mikrozoma hepatocita nastaje u slučajevima oštećenja enzimskih sistema na površini hepatocita koji prihvataju bilirubin iz krvi. To su Y i Z proteini koji služe za transport bilirubina kroz protoplazmu ćelija. Kod ovog tipa postoji:

u krvi povećanje ukupnog bilirubina na račun nekonjugovanog, dok je konjugovan normalan;

u mokraći je umereno povećan urobilinogen i urobilin;

stolica je diskretno prebojena zbog prisustva sterkobilinogena i sterkobilina;

nema znaka holestaze.

Ovaj tip žutice karakteriše nekonjugovana hiperbilirubinemija sreće se kod virusnih infekcija, delovanja pojedinih hemijskih materija i lekova, kao i u stanjima pothranjenosti.

1.3.3. Poremećena konjugacija bilirubina

Poremećena konjugacija bilirubina posledica je smanjene aktivnosti enzima koji vrše konmjugaciju (glukoronil – transferaza) usled delovanja raznovrsnih toksičnnih efekata na hepatocite. Najčešće su to virusne infekcije i različite hepatotoksične materije i lekovi. Kod ovog tipa žutice postoji:

u krvi povećanje ukupnog bilirubina sa umerenim povećanjem nekonjugovanog, dok je konjugovani normalan ili nešto smanjen;

u mokraći nema bilirubina, a urobilinogen je nešto smanjen;

stolica je slabije obojena;

nema znakova holestaze.

13

1.3.4. Poremećena intrahepatička sekrecija

Poremećena intrahepatična sekrecija tj. Prenošenje bilirubina sa sekretog na bilijarni pol hepatocita, posledica je oštećenja hepatocita i njegovih struktura. Žučne boje umesto da se izlučuju u žučne kanaliće izlučuju se u cirkulaciju. Kod ovog tipa žutice može, ali i ne mora da postoji intrahepatična holestaza. Ovaj tip žutice sreće se kod oštećenja hepatocita virusima, dejstva raznih lekova, intrahematičke holestaze. Kod ovog tipa žutice postoji:

u krvi povećanje ukupnog bilirubina na račun konjugovanog, dok je nekonjugovani normalan;

u mokraći ima bilirubina (mokraća boje crnog piva), urobilinogen i urobilin smanjeni ili odsutni;

stolica je slabije prebojena usled nedostatka ili smanjenja žučnih boja;

znaci holestaze mogu biti prisutni.

1.3.5. Poremećena ekstrahepatička ekskrecija

Poremećena ekstrahepatična ekskrecija nastaje zbog opstrukcije ekstrahepatičnih zučnih ili delimičnog prekida izlučivanja žuči u creva. Najčešće opstrukcije izazivaju žučni kamenovi, tumori, kompresija od spolja na žučne puteve, spazam žučnih puteva i drugo. Kod ovog tipa žutice postoji:

u krvi povećanje ukupnog bilirubina na račun konjugovanog, dok je nekonjugovani normalan;

u mokraći je prisutan bilirubin (mokraća boje crnog piva), nema urobilinogena i urobilina ako je opstrukcija kompletna;

stolica je sivo-beličaste boje – aholična, zbog odsustva sterkobilina i sterkobilinogena;

znaci holestaze su prisutni (povećanje alkaline fosfataze, holesterola, γGT i osećaj svraba na koži.

14

Zaključak

Јetra (lat. hepar) јe za život važan organ kako kod ljudi tako i kod kičmenjaka uopšte. Ima brojne važne funkcije za organizam kao što su npr. sinteza proteina, detoksifikacija hemijskih jedinjenja ili stvaranje biohemijskih molekula važnih za probavu. Kod čoveka jetra ima važnu ulogu u metabolizmu obavljaјući mnoštvo funkciјa, uključuјući detoksifikaciјu, odlaganje glikogena i proizvodnju krvnih belančevina. Јetra takođe proizvodi žuč, koјi јe važan prilikom probave. Medicinski termini koјi su u vezi sa јetrom, obično počinju sa hepato- od grčke reči za јetru – hepar. Poremećaj funkcije jetre izražava se brojnim kliničkim i funkcionalnim sindromima i simptomima.

Sindrom bilijarne retencije predstavlja poremećaj hepatobilijarne funkcije jetre, a klinički se manifestuje žuticom.

Bilirubin je žučni pigment i nastaje nizom reakcija iz hemoglobina.

Žutica (lat. icterus) je povišenje koncentracije bilirubina u krvnom serumu (hiperbilirubinemija) koja ima za posledicu pojavu žute boje kože, sluzokože i beonjača, kao i pojavu nešto tamnije mokraće.

Za praćenje sindroma bilijarne retencije i patogenetsko proučavanje žutice, neophodno je laboratorijsko određivanje:

1. žučne boje u krvi (ukupni, nekonjugovani i konjugovani bilirubin);

2. žučne boje u mokraći (bilirubin, urobilinogen i urobilin);

3. žučne boje u stolici (boja stolice, sterkoblinogen i sterkobilin) i

4. verifikacija znakova holestaze (alkalna fosfataza i holesterol).

Postoje tri tipa žutice i to:

1. Hemolitička (prehepatična) žutica:

Simptomi: slabost, taman urin, anemija, ikterus, splenomegalija.

Laboratorijski nalazi:

Povećan urobilinogen u urinu i sterkobilinogen u stolici;

Hemolitička anemija;

Hemoglobinurija (akutna intravaskularna hemoliza) i

Povećan broj retikulocita.

2. Opstruktivna žutica:

Laboratorijski nalazi:

Povećan konjugovani bilirubin u serumu;

Odsustvo sterkobilinogena u stolici-aholična stolica – kompletna opstrukcija;

Odsustvo urobilinogena u urinu-kompletna opstrukcija;

Povećanje konjugovanog bilirubina u urinu – taman urin;

Povećanje holesterola, žučnih kiselina, žučnih soli i

15

Povećanje alkalne fosfataze – marker holestaze

3. Hepatocelularna žutica:

Simptomi: Slabost, smanjenje apetita, hepatomegalija

Laboratorijski nalazi

Patološki funkcionalni testovi jetre (povećanje enzima, smanjenje

albumina...);

Povećan konjugovani i nekonjugovani bilirubin i

Bilirubinurija.

Iz ovog kratog opisa oblika ikterusa i njihovih osnovnih karakteristika može se zaključiti da pri pojavi žutila kože i sluzokože dijagnostički treba posumnjati na nekoliko oboljenja: hepatitis, cirozu jetre, tumore jetre, pankreasa, žuči i žučovoda, sepsu i malariju. Na osnovu kliničke slike, kao i osnovnih laboratorijskih nalaza koji pokazuju izrazite promene u hemogramu, povišenja vrednosti bilirubina u serumu i urinu, povišenja vrednosti transaminaza, imunoloških testova kojima se otkriva uzročnik hepatitisa, te sve dostupne osnovne radiološke metode digestivnog trakta, daje se definitivna dijagnoza, odnosno odabire potrebni medikamentozni ili hiruški način lečenja.

Dijagnoza holestaze

Žutica udružena sa povećanjem konjugovanog bilirubina u krvi;

U serumu porast vrednosti alkalne fosfataze, 5'-nukleotidaze i gama-glutamil transpeptidaze, holesterola, žučnih kiselina, žučnih soli i

Konjugovani bilirubin u urinu, smanjenje sterkobilina u stolici.

Patogenetski mehanizmi sindroma bilijarne retencije su veoma kompleksni i mogu nastati na pojedinim nivoima metabolizma žučnih boja, tako da se razlikuju sledeći patogenetski oblici žutice:

1. Hiperprodukcija bilirubina (povećana proizvodnja bilirubina);

2. Poremećen zahvat bilirubina u jetri;

3. Poremećena konjugacija bilirubina;

4. Poremećena intrahepatička sekrecija (prenošenje bilirubina) i

5. Poremećena ekstrahepatična ekskrecija.

16

Literatura

1. „Skripta za visoku medicinsku školu“, Medicinski fakultet u Nišu

2. S Gamulin, M Marušić, Z Kovač i suradnici. „Patofiziologija“, Knjiga prva, VI  izdanje, Medicinska naklada, Zagreb, 2005. (Temeljni udžbenik)

3. Lovro Lamot „Patofiziologija – Skripta“, Zagreb, 2010.

4. Iyanagi, T., Emi, Y. and Ikushiro, S. „Biochemical and molecular aspects of genetic disorders of bilirubin metabolism“, 1998.Biochem. Biopys. Acta, 1407, 173-1 84.

5. Prof. dr Dragan Delić „Relevantne laboratorijske analize koje se koriste u ispitivanju hepatobilijarnog sistema“, Klinika za tropske i infektivne bolesti KC Srbije, 2009.

6. Prof.dr Maja Drobac „Patofiziologija - Skripta“, Medicinski fakultet, Zagreb, 1981.

7. Prof. dr. Drago Perasović „Patofiziologija – Predavanja“, Medicinski fakultet Zagreb, 1997.

8. Kullak-Ublick G, Maier P. „Mechanisms of cholestasis“, Clin Liver Dis 2000; 4(2): 357-85.

9. Benjamin IS. „Bening and malignant lesions of the biliary tract. In: Garden OJ (ed.) Hepatobiliary and pancreatic surgery“, New York, London: WB Saunders, 1997. pp. 201-258.

10. Maffei M, Hadengue A. „Cholestasis in adults. 2. Clinical signs and symptomatic treatment“, Rev Med Suisse 2006; 2(77):1969-71.

17