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Seminario 112019
INMUNODEFICIENCIAS
Primarias (IDP)
- alteraciones geneacuteticas
- comprende maacutes de 100 entidades diferentes
Secundarias
- drogas o radiaciones - infeccioacuten por HIV- desnutricioacuten- endocrinopatiacuteas- quemaduras- edad avanzada
Baja frecuencia (1104 recieacuten nacidos vivos)
Alta frecuencia
INMUNODEFICIENCIAS
Para diferenciar ambas entidades se debe evaluar la historia cliacutenica del paciente
- edad de inicio de los siacutentomas
- historia familiar
- geacutermenes prevalentes en las infecciones sufridas
- tumores
- trasplantes
- enfermedades metaboacutelicas
- suelen ser monogeacutenicas
- alta incidencia de procesos infecciosos
- mayor incidencia de enfermedades autoinmunes y neoplaacutesicas
- en un 80 de los casos la enfermedad se manifiesta antes de los 5 antildeos de vida
- incidencia hombremujer 15-21
Inmunodeficiencias Primarias (IDP)
Clasificacioacuten de las IDP
Categoriacutea Inmunodeficiencia
Tipo Inmunodeficiencia
de la RI adaptativa A) Inmunodeficiencias predominantes de Anticuerpos
B) Inmunodeficiencias combinadas
C) Otros siacutendromes de Inmunodeficiencia bien definidos
de la RI innata D) Deficiencias de fagocitos
E) Deficiencias de complemento
que confieren susceptibilidad a infecciones particulares
F) Susceptibilidad a infecciones por Micobacterias
Registro Nacional de Inmunodeficiencias
Arch Argent Pediatr 2007 105(5)453-460
Defectos geneacuteticos que afectan el desarrollo de los diferentes linajes linfoides
Tipos de infecciones prevalentes seguacuten el compartimento afectado en la IDP
Bacterias extracelulares
Virus HongosParaacutesitos
unicelularesMicobacterias
Linfocitos B X X1
Linfocitos T X X X X X
Ceacutelulas NK X2
Monocitos
MacroacutefagosX3 X
Leucocitos Polimorfonucleares
X X
Complemento X4
3) Salmonella no typhi 1) principalmente enterovirus
4) Cocos G+ y G- 2) grupo Herpes
A) Inmunodeficiencias predominantes de Anticuerpos
Manifestaciones cliacutenicas
Sinusitis otitis bronquitis neumoniacutea meningitisinfecciones cutaacuteneas diarreas siacutendrome de malabsorcioacuten
AgentesBacterias extracelulares encapsuladasS NeumoniaeS AureusH influenza
A1 Agamaglobulinemia ligada al sexo (Btk)
A2 Agamaglobulinemias autosoacutemicas recesivas
A3 Siacutendrome de Hiper IgM
A4 Inmunodeficiencia comuacuten variable
A5 Deficiencias de subclases de IgG
A6 Deficiencia de IgA
A7 Hipogamaglobulinemia de la infancia
A) Inmunodeficiencias predominantes de Anticuerpos
A1 Agamaglobulinemia ligada al sexo
ALX Enfermedad de Bruton
bloqueo de la diferenciacioacuten de pro-B en pre-B
A) Inmunodeficiencias predominantes de Anticuerpos
- soacutelo la sufren los varones- mutacioacuten en el gen BTK (Bruton Tyrosine Kinase)- agamaglobulinemia comprende a todos los isotipos
Manifestaciones cliacutenicas- entre los 9 y 12 meses de vida- infecciones bacterianas recurrentes neumoniacuteas bronquitis sinusitis otitis media etc
- se han descripto 600 mutaciones diferentes- lt 01 LB en sangre perifeacuterica- deplecioacuten de foliacuteculos linfoides y centros germinativos
A1 Agamaglobulinemia ligada al sexo
A) Inmunodeficiencias predominantes de Anticuerpos
mutaciones en distintos genes
1) cadena pesada m2) Iga o Igb
3) cadena liviana sustituta 5
4) BLNK (proteiacutena involucrada en la sentildealizacioacuten del BCR)
A2 Agamaglobulinemias autosoacutemicas recesivas
CD19
sIgM
control btk-Igb
-m-
Citometriacutea de flujocontrol y pacientes
btk- Igb- m-
A) Inmunodeficiencias predominantes de Anticuerpos
Proteinogramaelectroforeacutetico
control y patoloacutegico
Ausencia de banda
de Igs
- compromiso en switch de isotipo y en proceso de hipermutacioacuten- muy bajos niveles de IgG IgA e IgE- niveles normales o elevados de IgM
- mutacioacuten en distintos genes
- algunos ejemplos
1) CD40L ligado al X forma maacutes frecuente
2) CD40 autosoacutemica
3) AID enzima expresada selectiva y transientemente en ceacutelulas B en el centro
germinal en respuesta a la activacioacuten B inducida a traveacutes de CD40 Inicia el switch
isotiacutepico y la hipermutacioacuten somaacutetica deaminando citosinas en regiones VH y regiones
de switch
A3 Siacutendrome de hiper IgM
A) Inmunodeficiencias predominantes de Anticuerpos
- hipogamaglubulinemia de al menos 2 isotipos (siempre incluye IgG)- bajos niveles de Ig totales - hipertrofia tejido linfoide- dificultad para montar respuestas de anticuerpos especiacuteficas- suele diagnosticarse en edades no pediaacutetricas
- mutacioacuten en distintos genes
1) ICOS proteiacutena relacionada a CD28 que se induce en LT activados produciendo co-
estimulacioacuten al unirse a su ligando ICOS-L
2) CD19 integra el co-receptor B disminuyendo el umbral de activacioacuten frente a
antiacutegenos opsonizados por fragmentos derivados de C3b
A4 Inmunodeficiencia comuacuten variable (IDCV)
Co-receptor B
Iga Igb
CD21
CD19
CD81
AgAg
C3dg
A) Inmunodeficiencias predominantes de Anticuerpos
bullsevero compromiso en la respuesta inmune celular y humoral
bullllevan a la muerte si no son tratadas en forma muy temprana
bullformas posibles - Ceacutelulas T ausentes o muy disminuidas
- Ceacutelulas B ausentes o no funcionales
- Ceacutelulas NK ausentes o presentes
Manifestaciones cliacutenicasCandidiasis oral recurrente diarreas detencioacuten del crecimiento
Infecciones por diversos microorganismos CMV EBV enterovirus Sneumoniae H influenza M tuberculosis Pjiroveci (P carinii) AspergilliusCaacutendida
tratamiento trasplante de meacutedula oacutesea
B) Inmunodeficicencias combinadas severas (IDCS)
- mutaciones en distintos genes
Algunos ejemplos
B1) cadena g comuacuten (ligada al X)
B2) JAK3
B3) ADA
B4) IL7Ra
B5) Artemis
B6) RAG 1 y 2
B7) MHC clase II
B8) cadena a RIL-2
B9) cadenas g o e de CD3
B) Inmunodeficicencias combinadas severas (IDCS)
Los pacientes con mutaciones en la tirosina quinasa JAK3 (autosoacutemica recesiva)comparten el mismo fenotipo con aquellos que presentan mutaciones en la cadena g
comuacuten (ligada al X)
B) Inmunodeficicencias combinadas severas (IDCS)
B1) cadena g comuacuten (la IDCS maacutes frecuente)
B2) JAK3
Receptores para citoquinas que emplean la viacutea g comuacutenJAK3
B6) RAG1 y 2 median la recombinacioacuten V-D-J en la ontogenia B y T
B7) Deficiencia en la expresioacuten demoleacuteculas del CMH de clase II
B) Inmunodeficicencias combinadas severas (IDCS)
B4) Cadena a del receptor de IL7
B5) Artemis nucleasa que juega un papelcriacutetico en los eventos de recombinacioacuten V-D-J y en los mecanismos de reparacioacuten delDNA
B3) ADA (adenosina deaminasa) enzima involucradaen el catabolismo de purinas Su ausencia o defectofuncional resulta en la acumulacioacuten de la 2acute-deoxyadenosina que ejerce un potente efectocitotoacutexico sobre los linfocitos
LT(aβ) LB NK
g comuacuten o
JAK3 NO SI NO
ADA NO NO NO
RAG12 o Artemis NO NO SI
CD3g NO SI SI
B) Inmunodeficicencias combinadas severas (IDCS)
C) otros siacutendromes de inmunodeficiencia bien definidos
C1) siacutendrome de DiGeorge
bull delecioacuten en el brazo largo del cromosoma 22 que afecta varios genes
bull produce hipoplasia o aplasia tiacutemica o paratiroide
bull pueden o no presentar compromiso inmune Si lo presentan ldquoDiGeorge completosrdquo
bull muestran un perfil inmunoloacutegico variado
C2) IPEX (Immune dysregulation polyendocrinopathy enteropathy X-linked)
bull mutaciones en el factor de transcripcioacuten FOXP3 moleacutecula criacutetica en el desarrollo de LTreg
naturales
bull diabetes hipotiroidismo diarrea hepatitis nefritis anemias hemoliacuteticas son
manifestaciones tempranas frecuentes
C3) ALPS (Autoimmune lymphoproliferative syndrome)
bull mutaciones en Fas FasL caspasa 8 o caspasa 10
bull linfoadenopatiacuteas no malignas hepatoesplenomegalia y anemia neutropenia y
trombocitopenia autoinmunes
D) deficiencias de fagocitos
D1) defectos en la MIGRACIOacuteN de fagocitos
D2) defectos en la FUNCIOacuteN de fagocitos
D11) LAD-1
- mutaciones en β2 integrinas (las β2 integrinas son heterodiacutemeros
formados por una subnidad β y otra alfa)
- migracioacuten defectiva de neutroacutefilos a tejidos infectados
- infecciones bacterianas recurrentes
- diagnoacutestico citometriacutea de flujo
D1) defectos en la MIGRACIOacuteN de fagocitos
D) deficiencias de fagocitos
aLb2 aMb2 aXb2
CD11aCD18 CD11bCD18 CD11cCD18
LFA-1 Mac-1=CR3 CR4
D1) defectos en la MIGRACIOacuteN de fagocitos
D12) LAD-2
- mutaciones en la fucosil transferasa (enzima que interviene en la
siacutentesis de los motivos reconocidos por las selectinas en sus ligando)
- rolling y migracioacuten de neutroacutefilos a tejidos infectados defectiva
- infecciones bacterianas recurrentes
- diagnoacutestico citometriacutea de flujo
D) deficiencias de fagocitos
D13) LAD-3
- Deficiencia de RAP-1(moleacutecula involucrada en la activacioacuten de las
integrinas por los receptores de quimiocinas)
- Defectos en la adhesioacuten estable y migracioacuten leucocitaria
- mutaciones en alguno de los componentes de la NADPH oxidasa gp91 (60
de los casos ligada a X) p22 p47 y p67 (autosoacutemicas recesivas)
- infecciones bacterianas recurrentes
- frecuente desarrollo de granulomas en tractos digestivo y urinario
- diagnoacutestico
reduccioacuten del colorante NBT (microscopiacutea)
oxidacioacuten de la DHR evaluado por citometriacutea de flujo
D2) defectos en la FUNCIOacuteN de fagocitos
enfermedad granulomatosa croacutenica
D) deficiencias de fagocitos
Componentes afectados Manifestaciones cliacutenicas
C1 C4 C2 o C3Infecciones bacterianas y autoinmunidad (depoacutesito tisular de complejos inmunes)
C5 C6 C7 C8 o C9 Infecciones por Neisserias
C1 inhibidor Angioedema hereditario
Diagnoacutestico
a) Dosaje de los niveles seacutericos de los componentes del complemento por IDR o
ELISA
b) Valoracioacuten funcional de la capacidad hemoliacutetica del complemento (CH50)
E) deficiencias de complemento
F) susceptibilidad a infecciones por Micobacterias
- susceptibilidad incrementada a infecciones por micobacterias Suelen ademaacutes mostrar
una susceptibilidad incrementada a infecciones por Salmonellas y ciertos virus
- indicacioacuten no vacunar con BCG + Atb
- mutaciones en distintos genes que llevan a defectos en la sentildealizacioacuten de la viacutea del
IL12IL23IFNɣ
1- cadena R1 del receptor de IFNɣ
2- cadena β1 del receptor de IL-12
3- subunidad p40 IL-12
4- Stat-1
5- cadena R2 del receptor de IFNɣ
6- NEMO
Mutaciones de genes que confieren susceptibilidad a infecciones por Micobacterias
1 La fagocitosis de la micobacteria por los macroacutefagos induce la produccioacuten de IL-12 (IL-
12p40p35) La IL-12 activa a LT y ceacutelulas NK a traveacutes del receptor para IL-12 (un
heterodiacutemero IL-12Rβ1IL-12Rβ2) e induce la produccioacuten de IFNɣ
2 El IFNɣ producido por las ceacutelulas NK y los LT actuacutea a traveacutes de su receptor (un
heterodiacutemero IFNɣR1IFNɣR2) Stat-1 participa en la transduccioacuten de sentildeales a traveacutes
del receptor de IFNɣ e incrementa la produccioacuten de IL-12
3 La moleacutecula NEMO participa en la transduccioacuten de sentildeales viacutea CD40 la cual incrementa
la produccioacuten de IL-12
La sentildealizacioacuten a traveacutes de los receptores de IL-12 e IFNɣ cumple un
papel importante en la defensa contra las micobacterias
Monocito
macroacutefato
CD
LT
ceacutelula NK
La subunidad p40 es comuacuten para las citoquinas IL-12 e IL23 Del mismo modo los receptores para ambas citoquinas comparten
la subunidad β1 del receptor
J ALLERGY CLIN IMMUNOL 1221043 2008
De alta complejidad algunas imprescindibles para el diagnoacutestico
Dosaje de IgGsIDR
Hemograma con recuento y foacutermula
leucocitaria
Proteinograma electroforeacutetico
Relacioacuten AG
ESTUDIOS DE LABORATORIO FRENTE A UNA PROBABLE IDP
Pruebas de ldquoprimer nivelrdquo baacutesicas
Pruebas de ldquoprimer nivelrdquo complementarias
Pruebas de ldquosegundo nivelrdquo
Estudios de la respuesta inmune humoral
Nivel I Pruebas complementarias
1 Recuento cuantitativo de los niveles seacutericos de IgG IgM IgA por IDR e IgE
por ELISA
2 Recuento cuantitativo de LB por citometriacutea de flujo mediante Ac que
identifican LB (CD19 CD20)
3 Estudio funcional Buacutesqueda de anticuerpos preexistentes generados en
respuesta a vacunas o infecciones previas isohemaglutininas anti-A y anti-
B Anti-estreptolisona O (ASTO) Anti-toxina tetaacutenica Anti-toxina difteacuterica
por Aglutinacioacuten ELISA
Nivel II
1 Determinacioacuten de Ac antineumocoacutecicos en respuesta a inmunizacioacuten activa
con polisacaacuterido neumocoacuteccico ELISA
2 Deteccioacuten cuantitativa por citometriacutea de flujo de la expresioacuten en los LB de
CD27 moleacutecula asociada al desarrolllo de memoria B
3 Determinacioacuten cuantitativa de subclases de IgG IgG1 IgG2 IgG3 IgG4
ELISA
4 Anaacutelisis de mutaciones en genes causantes de IDP de Ac BTK cadena m
Iga AID Secuenciacioacuten
Estudios de la respuesta inmune celular
Nivel I Pruebas complementarias
1 Determinacioacuten cuantitativa por citometriacutea de flujo de la expresioacuten de marcadores
T (CD3 CD4 CD8)
2 Pruebas de hipersensibilidad retardada a distintos antiacutegenos PPD Candidina
estreptoquinasa-estreptodornasa Estudio funcional
Nivel II
1 Estudio funcional de la respuesta proliferativa in vitro a mitoacutegenos (PHA ConA
PMA maacutes Ionomicina) Cultivo celular
2 Estudio funcional de la respuesta proliferativa a antiacutegenos candidina PPD y ceacutelulas
alogeacutenicas en cultivo mixto linfocitario Cultivo celular
3 Dosaje de citocinas en sobrenadantes de cultivos linfocitarios o en el citoplasma
celular en respuesta a mitoacutegenos IL-1 IL-2 IFNg TNFa IL-4 IL-6 y otras ELISA
citometriacutea de flujo (intracitoplasmaacutetica) Estudio cuantitativo-funcional
4 Estudio funcional de actividad enzimaacutetica ADA PNP
5 Estudios de mutaciones en genes asociados con IDP celulares y combinadas
cadena g comuacuten JAK3 Artemis RAG1 RAG2 ZAP-70 entre otros
Estudios de la respuesta inmune innata I
Fagocitos
Nivel I
1 Estudios funcionales de mecanismos microbicidas dependientes de oxiacutegeno
dependientes
a) Prueba de reduccioacuten de nitroazul de tetrazolio (NBT)
b) Prueba de oxidacioacuten del colorante dihidrorodamina (DHR) por citomteriacutea de flujo
Nivel II
1 Determinacioacuten cuantitativa de la expresioacuten de moleacuteculas de adhesioacuten (CD11b CD18)
Citometriacutea de flujo
2 Estudio funcional de la movilidad de fagocitos (leucotaxis)
3 Determinacioacuten de las actividades enzimaacuteticas mieloperoxidasa glucosa-6-fosfato
deshidrogenasa Estudio cuantitativo y funcional
4 Actividad bactericida Estudio funcional
5 Evaluacioacuten funcional de la viacutea de transduccioacuten de sentildeales de IFNg e IL-12
6 Estudios de mutaciones en genes causantes de IDP asociadas con fagocitos (CYBB
CYBA p47phox p67phox IFNGR1 IFNGR2 IL12B1 IL12B2 STAT1 NEMO TYK2)
Estudios de la respuesta inmune innata II
Complemento
Nivel I
1 Determinacioacuten cuantitativa de sus componentes (C3 C4 C1 estearasa) IDR
2 Actividad liacutetica del complemento (complemento hemoliacutetico 50 y viacutea alternativa 50)
Estudio cuantitativo y funcional
Nivel II
1 Determinacioacuten cuantitativa y funcional de los restantes componentes del
complemento ELISA (cuantificacioacuten) pruebas funcionales (CH50)
2 Determinacioacuten cuantitativa y funcional de los restantes inhibidores del
complemento ELISA (cuantificacioacuten)
Ceacuteluas NK
1 Determinacioacuten cuantitativa de expresioacuten de moleacuteculas de linaje (CD1656 KIR
Va24) por citometriacutea de flujo
2 Actividad citoliacutetica sobre ceacutelulas K562 Estudio funcional
Meacutedula oacuteseaBiopsia o aspirado Uacutetil para la identificacioacuten de plasmocitos y ceacutelulas pre-B
Deteccioacuten de portadoresCuando se conoce el defecto en la familia
Diagnoacutestico prenatalCuando se conoce el defecto en la familia mediante la obtencioacuten de sangre
fetal ceacutelulas amnioacuteticas o vellosidades corioacutenicas
OTROS ESTUDIOS
Vacunas microorganismos muertos o inactivados -
Vacunas polisacaacuteridas
No plantean problemas de tolerancia y seguridad
Vacunas a microorganismos atenuados
Suelen estar contraindicadas en pacientes con IDP
CRITERIOS DE VACUNACIOacuteN
- Reemplazo con inmunoglobulinas IV
Dosis de 400-600 mgkgmes (aplicacioacuten endovenosa o sc) que
permiten mantener niveles seacutericos de anticuerpos IgG superiores a 500
mgdl (nivel de proteccioacuten)
- Reemplazo enzimaacutetico
Administracioacuten de ADA bovina modificada conjugada con polietilenglicol
- Trasplante de meacutedula oacutesea
Idealmente tanto donante como receptor deben tener ideacutenticos HLA-A
B C y DR
Transplante haploideacutentico ya que solamente 13 de los pacientes con
IDP encuentran un donante compatible
Riesgo enfermedad de injerto vs hueacutesped
Tratamientos de las IDP
Mejoriacutea cliacutenica
Presencia de ceacutelulas T y NK circulantes en pacientes con IDSC ligada a X
Deteccioacuten de quimerismo celular
Incremento del nivel de inmunoglobulinas circulantes
Induccioacuten de anticuerpos post-vacunacioacuten
Indicadores de reconstitucioacuten inmune
Inmunodeficiencias secundarias HIV-SIDA
bull 42 millones viven con HIV en el mundo y 25 millones ya murieron
bull se estiman 133 mil infectados en Argentina (30 mil casos reportados)
bull virus con genoma compuesto por dos cadenas de RNA
bull infecta principalmente LT CD4 macroacutefagos y DC
bull produce SIDA luego de varios antildeos de infeccioacuten
Historia natural de la infeccioacuten por HIV-1
Visioacuten tradicional
Deplecioacuten temprana del compartimento T efector y de
memoria en mucosas
Incapacidad de montar una respuesta de
anticuerpos neutralizantes
Variabilidad
Extensiva glicosilacioacuten
Epitopes criacutepticos
Variabilidad del VIH-1
bull Alta tasa de replicacioacuten (109 ndash 1010 virusdiacutea)
bull Alta tasa de error de TR (1 sustitucioacutengenomaciclo) Cada ceacutelula infectada contiene un genoma viral diferente en al menos un nucleoacutetido respecto del virus infectante
bull Alta tasa de recombinacioacuten (7 a 30 recciclo)
El problema de la variabilidad
las diferentes cuasi-especies circulantes en un individuo pueden diferir en un 35 a
nivel de secuencia del gen de la envoltura viral principal blanco
de la respuesta inmune
escape a respuesta CTLescape a Ac neutralizantes
Primarias (IDP)
- alteraciones geneacuteticas
- comprende maacutes de 100 entidades diferentes
Secundarias
- drogas o radiaciones - infeccioacuten por HIV- desnutricioacuten- endocrinopatiacuteas- quemaduras- edad avanzada
Baja frecuencia (1104 recieacuten nacidos vivos)
Alta frecuencia
INMUNODEFICIENCIAS
Para diferenciar ambas entidades se debe evaluar la historia cliacutenica del paciente
- edad de inicio de los siacutentomas
- historia familiar
- geacutermenes prevalentes en las infecciones sufridas
- tumores
- trasplantes
- enfermedades metaboacutelicas
- suelen ser monogeacutenicas
- alta incidencia de procesos infecciosos
- mayor incidencia de enfermedades autoinmunes y neoplaacutesicas
- en un 80 de los casos la enfermedad se manifiesta antes de los 5 antildeos de vida
- incidencia hombremujer 15-21
Inmunodeficiencias Primarias (IDP)
Clasificacioacuten de las IDP
Categoriacutea Inmunodeficiencia
Tipo Inmunodeficiencia
de la RI adaptativa A) Inmunodeficiencias predominantes de Anticuerpos
B) Inmunodeficiencias combinadas
C) Otros siacutendromes de Inmunodeficiencia bien definidos
de la RI innata D) Deficiencias de fagocitos
E) Deficiencias de complemento
que confieren susceptibilidad a infecciones particulares
F) Susceptibilidad a infecciones por Micobacterias
Registro Nacional de Inmunodeficiencias
Arch Argent Pediatr 2007 105(5)453-460
Defectos geneacuteticos que afectan el desarrollo de los diferentes linajes linfoides
Tipos de infecciones prevalentes seguacuten el compartimento afectado en la IDP
Bacterias extracelulares
Virus HongosParaacutesitos
unicelularesMicobacterias
Linfocitos B X X1
Linfocitos T X X X X X
Ceacutelulas NK X2
Monocitos
MacroacutefagosX3 X
Leucocitos Polimorfonucleares
X X
Complemento X4
3) Salmonella no typhi 1) principalmente enterovirus
4) Cocos G+ y G- 2) grupo Herpes
A) Inmunodeficiencias predominantes de Anticuerpos
Manifestaciones cliacutenicas
Sinusitis otitis bronquitis neumoniacutea meningitisinfecciones cutaacuteneas diarreas siacutendrome de malabsorcioacuten
AgentesBacterias extracelulares encapsuladasS NeumoniaeS AureusH influenza
A1 Agamaglobulinemia ligada al sexo (Btk)
A2 Agamaglobulinemias autosoacutemicas recesivas
A3 Siacutendrome de Hiper IgM
A4 Inmunodeficiencia comuacuten variable
A5 Deficiencias de subclases de IgG
A6 Deficiencia de IgA
A7 Hipogamaglobulinemia de la infancia
A) Inmunodeficiencias predominantes de Anticuerpos
A1 Agamaglobulinemia ligada al sexo
ALX Enfermedad de Bruton
bloqueo de la diferenciacioacuten de pro-B en pre-B
A) Inmunodeficiencias predominantes de Anticuerpos
- soacutelo la sufren los varones- mutacioacuten en el gen BTK (Bruton Tyrosine Kinase)- agamaglobulinemia comprende a todos los isotipos
Manifestaciones cliacutenicas- entre los 9 y 12 meses de vida- infecciones bacterianas recurrentes neumoniacuteas bronquitis sinusitis otitis media etc
- se han descripto 600 mutaciones diferentes- lt 01 LB en sangre perifeacuterica- deplecioacuten de foliacuteculos linfoides y centros germinativos
A1 Agamaglobulinemia ligada al sexo
A) Inmunodeficiencias predominantes de Anticuerpos
mutaciones en distintos genes
1) cadena pesada m2) Iga o Igb
3) cadena liviana sustituta 5
4) BLNK (proteiacutena involucrada en la sentildealizacioacuten del BCR)
A2 Agamaglobulinemias autosoacutemicas recesivas
CD19
sIgM
control btk-Igb
-m-
Citometriacutea de flujocontrol y pacientes
btk- Igb- m-
A) Inmunodeficiencias predominantes de Anticuerpos
Proteinogramaelectroforeacutetico
control y patoloacutegico
Ausencia de banda
de Igs
- compromiso en switch de isotipo y en proceso de hipermutacioacuten- muy bajos niveles de IgG IgA e IgE- niveles normales o elevados de IgM
- mutacioacuten en distintos genes
- algunos ejemplos
1) CD40L ligado al X forma maacutes frecuente
2) CD40 autosoacutemica
3) AID enzima expresada selectiva y transientemente en ceacutelulas B en el centro
germinal en respuesta a la activacioacuten B inducida a traveacutes de CD40 Inicia el switch
isotiacutepico y la hipermutacioacuten somaacutetica deaminando citosinas en regiones VH y regiones
de switch
A3 Siacutendrome de hiper IgM
A) Inmunodeficiencias predominantes de Anticuerpos
- hipogamaglubulinemia de al menos 2 isotipos (siempre incluye IgG)- bajos niveles de Ig totales - hipertrofia tejido linfoide- dificultad para montar respuestas de anticuerpos especiacuteficas- suele diagnosticarse en edades no pediaacutetricas
- mutacioacuten en distintos genes
1) ICOS proteiacutena relacionada a CD28 que se induce en LT activados produciendo co-
estimulacioacuten al unirse a su ligando ICOS-L
2) CD19 integra el co-receptor B disminuyendo el umbral de activacioacuten frente a
antiacutegenos opsonizados por fragmentos derivados de C3b
A4 Inmunodeficiencia comuacuten variable (IDCV)
Co-receptor B
Iga Igb
CD21
CD19
CD81
AgAg
C3dg
A) Inmunodeficiencias predominantes de Anticuerpos
bullsevero compromiso en la respuesta inmune celular y humoral
bullllevan a la muerte si no son tratadas en forma muy temprana
bullformas posibles - Ceacutelulas T ausentes o muy disminuidas
- Ceacutelulas B ausentes o no funcionales
- Ceacutelulas NK ausentes o presentes
Manifestaciones cliacutenicasCandidiasis oral recurrente diarreas detencioacuten del crecimiento
Infecciones por diversos microorganismos CMV EBV enterovirus Sneumoniae H influenza M tuberculosis Pjiroveci (P carinii) AspergilliusCaacutendida
tratamiento trasplante de meacutedula oacutesea
B) Inmunodeficicencias combinadas severas (IDCS)
- mutaciones en distintos genes
Algunos ejemplos
B1) cadena g comuacuten (ligada al X)
B2) JAK3
B3) ADA
B4) IL7Ra
B5) Artemis
B6) RAG 1 y 2
B7) MHC clase II
B8) cadena a RIL-2
B9) cadenas g o e de CD3
B) Inmunodeficicencias combinadas severas (IDCS)
Los pacientes con mutaciones en la tirosina quinasa JAK3 (autosoacutemica recesiva)comparten el mismo fenotipo con aquellos que presentan mutaciones en la cadena g
comuacuten (ligada al X)
B) Inmunodeficicencias combinadas severas (IDCS)
B1) cadena g comuacuten (la IDCS maacutes frecuente)
B2) JAK3
Receptores para citoquinas que emplean la viacutea g comuacutenJAK3
B6) RAG1 y 2 median la recombinacioacuten V-D-J en la ontogenia B y T
B7) Deficiencia en la expresioacuten demoleacuteculas del CMH de clase II
B) Inmunodeficicencias combinadas severas (IDCS)
B4) Cadena a del receptor de IL7
B5) Artemis nucleasa que juega un papelcriacutetico en los eventos de recombinacioacuten V-D-J y en los mecanismos de reparacioacuten delDNA
B3) ADA (adenosina deaminasa) enzima involucradaen el catabolismo de purinas Su ausencia o defectofuncional resulta en la acumulacioacuten de la 2acute-deoxyadenosina que ejerce un potente efectocitotoacutexico sobre los linfocitos
LT(aβ) LB NK
g comuacuten o
JAK3 NO SI NO
ADA NO NO NO
RAG12 o Artemis NO NO SI
CD3g NO SI SI
B) Inmunodeficicencias combinadas severas (IDCS)
C) otros siacutendromes de inmunodeficiencia bien definidos
C1) siacutendrome de DiGeorge
bull delecioacuten en el brazo largo del cromosoma 22 que afecta varios genes
bull produce hipoplasia o aplasia tiacutemica o paratiroide
bull pueden o no presentar compromiso inmune Si lo presentan ldquoDiGeorge completosrdquo
bull muestran un perfil inmunoloacutegico variado
C2) IPEX (Immune dysregulation polyendocrinopathy enteropathy X-linked)
bull mutaciones en el factor de transcripcioacuten FOXP3 moleacutecula criacutetica en el desarrollo de LTreg
naturales
bull diabetes hipotiroidismo diarrea hepatitis nefritis anemias hemoliacuteticas son
manifestaciones tempranas frecuentes
C3) ALPS (Autoimmune lymphoproliferative syndrome)
bull mutaciones en Fas FasL caspasa 8 o caspasa 10
bull linfoadenopatiacuteas no malignas hepatoesplenomegalia y anemia neutropenia y
trombocitopenia autoinmunes
D) deficiencias de fagocitos
D1) defectos en la MIGRACIOacuteN de fagocitos
D2) defectos en la FUNCIOacuteN de fagocitos
D11) LAD-1
- mutaciones en β2 integrinas (las β2 integrinas son heterodiacutemeros
formados por una subnidad β y otra alfa)
- migracioacuten defectiva de neutroacutefilos a tejidos infectados
- infecciones bacterianas recurrentes
- diagnoacutestico citometriacutea de flujo
D1) defectos en la MIGRACIOacuteN de fagocitos
D) deficiencias de fagocitos
aLb2 aMb2 aXb2
CD11aCD18 CD11bCD18 CD11cCD18
LFA-1 Mac-1=CR3 CR4
D1) defectos en la MIGRACIOacuteN de fagocitos
D12) LAD-2
- mutaciones en la fucosil transferasa (enzima que interviene en la
siacutentesis de los motivos reconocidos por las selectinas en sus ligando)
- rolling y migracioacuten de neutroacutefilos a tejidos infectados defectiva
- infecciones bacterianas recurrentes
- diagnoacutestico citometriacutea de flujo
D) deficiencias de fagocitos
D13) LAD-3
- Deficiencia de RAP-1(moleacutecula involucrada en la activacioacuten de las
integrinas por los receptores de quimiocinas)
- Defectos en la adhesioacuten estable y migracioacuten leucocitaria
- mutaciones en alguno de los componentes de la NADPH oxidasa gp91 (60
de los casos ligada a X) p22 p47 y p67 (autosoacutemicas recesivas)
- infecciones bacterianas recurrentes
- frecuente desarrollo de granulomas en tractos digestivo y urinario
- diagnoacutestico
reduccioacuten del colorante NBT (microscopiacutea)
oxidacioacuten de la DHR evaluado por citometriacutea de flujo
D2) defectos en la FUNCIOacuteN de fagocitos
enfermedad granulomatosa croacutenica
D) deficiencias de fagocitos
Componentes afectados Manifestaciones cliacutenicas
C1 C4 C2 o C3Infecciones bacterianas y autoinmunidad (depoacutesito tisular de complejos inmunes)
C5 C6 C7 C8 o C9 Infecciones por Neisserias
C1 inhibidor Angioedema hereditario
Diagnoacutestico
a) Dosaje de los niveles seacutericos de los componentes del complemento por IDR o
ELISA
b) Valoracioacuten funcional de la capacidad hemoliacutetica del complemento (CH50)
E) deficiencias de complemento
F) susceptibilidad a infecciones por Micobacterias
- susceptibilidad incrementada a infecciones por micobacterias Suelen ademaacutes mostrar
una susceptibilidad incrementada a infecciones por Salmonellas y ciertos virus
- indicacioacuten no vacunar con BCG + Atb
- mutaciones en distintos genes que llevan a defectos en la sentildealizacioacuten de la viacutea del
IL12IL23IFNɣ
1- cadena R1 del receptor de IFNɣ
2- cadena β1 del receptor de IL-12
3- subunidad p40 IL-12
4- Stat-1
5- cadena R2 del receptor de IFNɣ
6- NEMO
Mutaciones de genes que confieren susceptibilidad a infecciones por Micobacterias
1 La fagocitosis de la micobacteria por los macroacutefagos induce la produccioacuten de IL-12 (IL-
12p40p35) La IL-12 activa a LT y ceacutelulas NK a traveacutes del receptor para IL-12 (un
heterodiacutemero IL-12Rβ1IL-12Rβ2) e induce la produccioacuten de IFNɣ
2 El IFNɣ producido por las ceacutelulas NK y los LT actuacutea a traveacutes de su receptor (un
heterodiacutemero IFNɣR1IFNɣR2) Stat-1 participa en la transduccioacuten de sentildeales a traveacutes
del receptor de IFNɣ e incrementa la produccioacuten de IL-12
3 La moleacutecula NEMO participa en la transduccioacuten de sentildeales viacutea CD40 la cual incrementa
la produccioacuten de IL-12
La sentildealizacioacuten a traveacutes de los receptores de IL-12 e IFNɣ cumple un
papel importante en la defensa contra las micobacterias
Monocito
macroacutefato
CD
LT
ceacutelula NK
La subunidad p40 es comuacuten para las citoquinas IL-12 e IL23 Del mismo modo los receptores para ambas citoquinas comparten
la subunidad β1 del receptor
J ALLERGY CLIN IMMUNOL 1221043 2008
De alta complejidad algunas imprescindibles para el diagnoacutestico
Dosaje de IgGsIDR
Hemograma con recuento y foacutermula
leucocitaria
Proteinograma electroforeacutetico
Relacioacuten AG
ESTUDIOS DE LABORATORIO FRENTE A UNA PROBABLE IDP
Pruebas de ldquoprimer nivelrdquo baacutesicas
Pruebas de ldquoprimer nivelrdquo complementarias
Pruebas de ldquosegundo nivelrdquo
Estudios de la respuesta inmune humoral
Nivel I Pruebas complementarias
1 Recuento cuantitativo de los niveles seacutericos de IgG IgM IgA por IDR e IgE
por ELISA
2 Recuento cuantitativo de LB por citometriacutea de flujo mediante Ac que
identifican LB (CD19 CD20)
3 Estudio funcional Buacutesqueda de anticuerpos preexistentes generados en
respuesta a vacunas o infecciones previas isohemaglutininas anti-A y anti-
B Anti-estreptolisona O (ASTO) Anti-toxina tetaacutenica Anti-toxina difteacuterica
por Aglutinacioacuten ELISA
Nivel II
1 Determinacioacuten de Ac antineumocoacutecicos en respuesta a inmunizacioacuten activa
con polisacaacuterido neumocoacuteccico ELISA
2 Deteccioacuten cuantitativa por citometriacutea de flujo de la expresioacuten en los LB de
CD27 moleacutecula asociada al desarrolllo de memoria B
3 Determinacioacuten cuantitativa de subclases de IgG IgG1 IgG2 IgG3 IgG4
ELISA
4 Anaacutelisis de mutaciones en genes causantes de IDP de Ac BTK cadena m
Iga AID Secuenciacioacuten
Estudios de la respuesta inmune celular
Nivel I Pruebas complementarias
1 Determinacioacuten cuantitativa por citometriacutea de flujo de la expresioacuten de marcadores
T (CD3 CD4 CD8)
2 Pruebas de hipersensibilidad retardada a distintos antiacutegenos PPD Candidina
estreptoquinasa-estreptodornasa Estudio funcional
Nivel II
1 Estudio funcional de la respuesta proliferativa in vitro a mitoacutegenos (PHA ConA
PMA maacutes Ionomicina) Cultivo celular
2 Estudio funcional de la respuesta proliferativa a antiacutegenos candidina PPD y ceacutelulas
alogeacutenicas en cultivo mixto linfocitario Cultivo celular
3 Dosaje de citocinas en sobrenadantes de cultivos linfocitarios o en el citoplasma
celular en respuesta a mitoacutegenos IL-1 IL-2 IFNg TNFa IL-4 IL-6 y otras ELISA
citometriacutea de flujo (intracitoplasmaacutetica) Estudio cuantitativo-funcional
4 Estudio funcional de actividad enzimaacutetica ADA PNP
5 Estudios de mutaciones en genes asociados con IDP celulares y combinadas
cadena g comuacuten JAK3 Artemis RAG1 RAG2 ZAP-70 entre otros
Estudios de la respuesta inmune innata I
Fagocitos
Nivel I
1 Estudios funcionales de mecanismos microbicidas dependientes de oxiacutegeno
dependientes
a) Prueba de reduccioacuten de nitroazul de tetrazolio (NBT)
b) Prueba de oxidacioacuten del colorante dihidrorodamina (DHR) por citomteriacutea de flujo
Nivel II
1 Determinacioacuten cuantitativa de la expresioacuten de moleacuteculas de adhesioacuten (CD11b CD18)
Citometriacutea de flujo
2 Estudio funcional de la movilidad de fagocitos (leucotaxis)
3 Determinacioacuten de las actividades enzimaacuteticas mieloperoxidasa glucosa-6-fosfato
deshidrogenasa Estudio cuantitativo y funcional
4 Actividad bactericida Estudio funcional
5 Evaluacioacuten funcional de la viacutea de transduccioacuten de sentildeales de IFNg e IL-12
6 Estudios de mutaciones en genes causantes de IDP asociadas con fagocitos (CYBB
CYBA p47phox p67phox IFNGR1 IFNGR2 IL12B1 IL12B2 STAT1 NEMO TYK2)
Estudios de la respuesta inmune innata II
Complemento
Nivel I
1 Determinacioacuten cuantitativa de sus componentes (C3 C4 C1 estearasa) IDR
2 Actividad liacutetica del complemento (complemento hemoliacutetico 50 y viacutea alternativa 50)
Estudio cuantitativo y funcional
Nivel II
1 Determinacioacuten cuantitativa y funcional de los restantes componentes del
complemento ELISA (cuantificacioacuten) pruebas funcionales (CH50)
2 Determinacioacuten cuantitativa y funcional de los restantes inhibidores del
complemento ELISA (cuantificacioacuten)
Ceacuteluas NK
1 Determinacioacuten cuantitativa de expresioacuten de moleacuteculas de linaje (CD1656 KIR
Va24) por citometriacutea de flujo
2 Actividad citoliacutetica sobre ceacutelulas K562 Estudio funcional
Meacutedula oacuteseaBiopsia o aspirado Uacutetil para la identificacioacuten de plasmocitos y ceacutelulas pre-B
Deteccioacuten de portadoresCuando se conoce el defecto en la familia
Diagnoacutestico prenatalCuando se conoce el defecto en la familia mediante la obtencioacuten de sangre
fetal ceacutelulas amnioacuteticas o vellosidades corioacutenicas
OTROS ESTUDIOS
Vacunas microorganismos muertos o inactivados -
Vacunas polisacaacuteridas
No plantean problemas de tolerancia y seguridad
Vacunas a microorganismos atenuados
Suelen estar contraindicadas en pacientes con IDP
CRITERIOS DE VACUNACIOacuteN
- Reemplazo con inmunoglobulinas IV
Dosis de 400-600 mgkgmes (aplicacioacuten endovenosa o sc) que
permiten mantener niveles seacutericos de anticuerpos IgG superiores a 500
mgdl (nivel de proteccioacuten)
- Reemplazo enzimaacutetico
Administracioacuten de ADA bovina modificada conjugada con polietilenglicol
- Trasplante de meacutedula oacutesea
Idealmente tanto donante como receptor deben tener ideacutenticos HLA-A
B C y DR
Transplante haploideacutentico ya que solamente 13 de los pacientes con
IDP encuentran un donante compatible
Riesgo enfermedad de injerto vs hueacutesped
Tratamientos de las IDP
Mejoriacutea cliacutenica
Presencia de ceacutelulas T y NK circulantes en pacientes con IDSC ligada a X
Deteccioacuten de quimerismo celular
Incremento del nivel de inmunoglobulinas circulantes
Induccioacuten de anticuerpos post-vacunacioacuten
Indicadores de reconstitucioacuten inmune
Inmunodeficiencias secundarias HIV-SIDA
bull 42 millones viven con HIV en el mundo y 25 millones ya murieron
bull se estiman 133 mil infectados en Argentina (30 mil casos reportados)
bull virus con genoma compuesto por dos cadenas de RNA
bull infecta principalmente LT CD4 macroacutefagos y DC
bull produce SIDA luego de varios antildeos de infeccioacuten
Historia natural de la infeccioacuten por HIV-1
Visioacuten tradicional
Deplecioacuten temprana del compartimento T efector y de
memoria en mucosas
Incapacidad de montar una respuesta de
anticuerpos neutralizantes
Variabilidad
Extensiva glicosilacioacuten
Epitopes criacutepticos
Variabilidad del VIH-1
bull Alta tasa de replicacioacuten (109 ndash 1010 virusdiacutea)
bull Alta tasa de error de TR (1 sustitucioacutengenomaciclo) Cada ceacutelula infectada contiene un genoma viral diferente en al menos un nucleoacutetido respecto del virus infectante
bull Alta tasa de recombinacioacuten (7 a 30 recciclo)
El problema de la variabilidad
las diferentes cuasi-especies circulantes en un individuo pueden diferir en un 35 a
nivel de secuencia del gen de la envoltura viral principal blanco
de la respuesta inmune
escape a respuesta CTLescape a Ac neutralizantes
Para diferenciar ambas entidades se debe evaluar la historia cliacutenica del paciente
- edad de inicio de los siacutentomas
- historia familiar
- geacutermenes prevalentes en las infecciones sufridas
- tumores
- trasplantes
- enfermedades metaboacutelicas
- suelen ser monogeacutenicas
- alta incidencia de procesos infecciosos
- mayor incidencia de enfermedades autoinmunes y neoplaacutesicas
- en un 80 de los casos la enfermedad se manifiesta antes de los 5 antildeos de vida
- incidencia hombremujer 15-21
Inmunodeficiencias Primarias (IDP)
Clasificacioacuten de las IDP
Categoriacutea Inmunodeficiencia
Tipo Inmunodeficiencia
de la RI adaptativa A) Inmunodeficiencias predominantes de Anticuerpos
B) Inmunodeficiencias combinadas
C) Otros siacutendromes de Inmunodeficiencia bien definidos
de la RI innata D) Deficiencias de fagocitos
E) Deficiencias de complemento
que confieren susceptibilidad a infecciones particulares
F) Susceptibilidad a infecciones por Micobacterias
Registro Nacional de Inmunodeficiencias
Arch Argent Pediatr 2007 105(5)453-460
Defectos geneacuteticos que afectan el desarrollo de los diferentes linajes linfoides
Tipos de infecciones prevalentes seguacuten el compartimento afectado en la IDP
Bacterias extracelulares
Virus HongosParaacutesitos
unicelularesMicobacterias
Linfocitos B X X1
Linfocitos T X X X X X
Ceacutelulas NK X2
Monocitos
MacroacutefagosX3 X
Leucocitos Polimorfonucleares
X X
Complemento X4
3) Salmonella no typhi 1) principalmente enterovirus
4) Cocos G+ y G- 2) grupo Herpes
A) Inmunodeficiencias predominantes de Anticuerpos
Manifestaciones cliacutenicas
Sinusitis otitis bronquitis neumoniacutea meningitisinfecciones cutaacuteneas diarreas siacutendrome de malabsorcioacuten
AgentesBacterias extracelulares encapsuladasS NeumoniaeS AureusH influenza
A1 Agamaglobulinemia ligada al sexo (Btk)
A2 Agamaglobulinemias autosoacutemicas recesivas
A3 Siacutendrome de Hiper IgM
A4 Inmunodeficiencia comuacuten variable
A5 Deficiencias de subclases de IgG
A6 Deficiencia de IgA
A7 Hipogamaglobulinemia de la infancia
A) Inmunodeficiencias predominantes de Anticuerpos
A1 Agamaglobulinemia ligada al sexo
ALX Enfermedad de Bruton
bloqueo de la diferenciacioacuten de pro-B en pre-B
A) Inmunodeficiencias predominantes de Anticuerpos
- soacutelo la sufren los varones- mutacioacuten en el gen BTK (Bruton Tyrosine Kinase)- agamaglobulinemia comprende a todos los isotipos
Manifestaciones cliacutenicas- entre los 9 y 12 meses de vida- infecciones bacterianas recurrentes neumoniacuteas bronquitis sinusitis otitis media etc
- se han descripto 600 mutaciones diferentes- lt 01 LB en sangre perifeacuterica- deplecioacuten de foliacuteculos linfoides y centros germinativos
A1 Agamaglobulinemia ligada al sexo
A) Inmunodeficiencias predominantes de Anticuerpos
mutaciones en distintos genes
1) cadena pesada m2) Iga o Igb
3) cadena liviana sustituta 5
4) BLNK (proteiacutena involucrada en la sentildealizacioacuten del BCR)
A2 Agamaglobulinemias autosoacutemicas recesivas
CD19
sIgM
control btk-Igb
-m-
Citometriacutea de flujocontrol y pacientes
btk- Igb- m-
A) Inmunodeficiencias predominantes de Anticuerpos
Proteinogramaelectroforeacutetico
control y patoloacutegico
Ausencia de banda
de Igs
- compromiso en switch de isotipo y en proceso de hipermutacioacuten- muy bajos niveles de IgG IgA e IgE- niveles normales o elevados de IgM
- mutacioacuten en distintos genes
- algunos ejemplos
1) CD40L ligado al X forma maacutes frecuente
2) CD40 autosoacutemica
3) AID enzima expresada selectiva y transientemente en ceacutelulas B en el centro
germinal en respuesta a la activacioacuten B inducida a traveacutes de CD40 Inicia el switch
isotiacutepico y la hipermutacioacuten somaacutetica deaminando citosinas en regiones VH y regiones
de switch
A3 Siacutendrome de hiper IgM
A) Inmunodeficiencias predominantes de Anticuerpos
- hipogamaglubulinemia de al menos 2 isotipos (siempre incluye IgG)- bajos niveles de Ig totales - hipertrofia tejido linfoide- dificultad para montar respuestas de anticuerpos especiacuteficas- suele diagnosticarse en edades no pediaacutetricas
- mutacioacuten en distintos genes
1) ICOS proteiacutena relacionada a CD28 que se induce en LT activados produciendo co-
estimulacioacuten al unirse a su ligando ICOS-L
2) CD19 integra el co-receptor B disminuyendo el umbral de activacioacuten frente a
antiacutegenos opsonizados por fragmentos derivados de C3b
A4 Inmunodeficiencia comuacuten variable (IDCV)
Co-receptor B
Iga Igb
CD21
CD19
CD81
AgAg
C3dg
A) Inmunodeficiencias predominantes de Anticuerpos
bullsevero compromiso en la respuesta inmune celular y humoral
bullllevan a la muerte si no son tratadas en forma muy temprana
bullformas posibles - Ceacutelulas T ausentes o muy disminuidas
- Ceacutelulas B ausentes o no funcionales
- Ceacutelulas NK ausentes o presentes
Manifestaciones cliacutenicasCandidiasis oral recurrente diarreas detencioacuten del crecimiento
Infecciones por diversos microorganismos CMV EBV enterovirus Sneumoniae H influenza M tuberculosis Pjiroveci (P carinii) AspergilliusCaacutendida
tratamiento trasplante de meacutedula oacutesea
B) Inmunodeficicencias combinadas severas (IDCS)
- mutaciones en distintos genes
Algunos ejemplos
B1) cadena g comuacuten (ligada al X)
B2) JAK3
B3) ADA
B4) IL7Ra
B5) Artemis
B6) RAG 1 y 2
B7) MHC clase II
B8) cadena a RIL-2
B9) cadenas g o e de CD3
B) Inmunodeficicencias combinadas severas (IDCS)
Los pacientes con mutaciones en la tirosina quinasa JAK3 (autosoacutemica recesiva)comparten el mismo fenotipo con aquellos que presentan mutaciones en la cadena g
comuacuten (ligada al X)
B) Inmunodeficicencias combinadas severas (IDCS)
B1) cadena g comuacuten (la IDCS maacutes frecuente)
B2) JAK3
Receptores para citoquinas que emplean la viacutea g comuacutenJAK3
B6) RAG1 y 2 median la recombinacioacuten V-D-J en la ontogenia B y T
B7) Deficiencia en la expresioacuten demoleacuteculas del CMH de clase II
B) Inmunodeficicencias combinadas severas (IDCS)
B4) Cadena a del receptor de IL7
B5) Artemis nucleasa que juega un papelcriacutetico en los eventos de recombinacioacuten V-D-J y en los mecanismos de reparacioacuten delDNA
B3) ADA (adenosina deaminasa) enzima involucradaen el catabolismo de purinas Su ausencia o defectofuncional resulta en la acumulacioacuten de la 2acute-deoxyadenosina que ejerce un potente efectocitotoacutexico sobre los linfocitos
LT(aβ) LB NK
g comuacuten o
JAK3 NO SI NO
ADA NO NO NO
RAG12 o Artemis NO NO SI
CD3g NO SI SI
B) Inmunodeficicencias combinadas severas (IDCS)
C) otros siacutendromes de inmunodeficiencia bien definidos
C1) siacutendrome de DiGeorge
bull delecioacuten en el brazo largo del cromosoma 22 que afecta varios genes
bull produce hipoplasia o aplasia tiacutemica o paratiroide
bull pueden o no presentar compromiso inmune Si lo presentan ldquoDiGeorge completosrdquo
bull muestran un perfil inmunoloacutegico variado
C2) IPEX (Immune dysregulation polyendocrinopathy enteropathy X-linked)
bull mutaciones en el factor de transcripcioacuten FOXP3 moleacutecula criacutetica en el desarrollo de LTreg
naturales
bull diabetes hipotiroidismo diarrea hepatitis nefritis anemias hemoliacuteticas son
manifestaciones tempranas frecuentes
C3) ALPS (Autoimmune lymphoproliferative syndrome)
bull mutaciones en Fas FasL caspasa 8 o caspasa 10
bull linfoadenopatiacuteas no malignas hepatoesplenomegalia y anemia neutropenia y
trombocitopenia autoinmunes
D) deficiencias de fagocitos
D1) defectos en la MIGRACIOacuteN de fagocitos
D2) defectos en la FUNCIOacuteN de fagocitos
D11) LAD-1
- mutaciones en β2 integrinas (las β2 integrinas son heterodiacutemeros
formados por una subnidad β y otra alfa)
- migracioacuten defectiva de neutroacutefilos a tejidos infectados
- infecciones bacterianas recurrentes
- diagnoacutestico citometriacutea de flujo
D1) defectos en la MIGRACIOacuteN de fagocitos
D) deficiencias de fagocitos
aLb2 aMb2 aXb2
CD11aCD18 CD11bCD18 CD11cCD18
LFA-1 Mac-1=CR3 CR4
D1) defectos en la MIGRACIOacuteN de fagocitos
D12) LAD-2
- mutaciones en la fucosil transferasa (enzima que interviene en la
siacutentesis de los motivos reconocidos por las selectinas en sus ligando)
- rolling y migracioacuten de neutroacutefilos a tejidos infectados defectiva
- infecciones bacterianas recurrentes
- diagnoacutestico citometriacutea de flujo
D) deficiencias de fagocitos
D13) LAD-3
- Deficiencia de RAP-1(moleacutecula involucrada en la activacioacuten de las
integrinas por los receptores de quimiocinas)
- Defectos en la adhesioacuten estable y migracioacuten leucocitaria
- mutaciones en alguno de los componentes de la NADPH oxidasa gp91 (60
de los casos ligada a X) p22 p47 y p67 (autosoacutemicas recesivas)
- infecciones bacterianas recurrentes
- frecuente desarrollo de granulomas en tractos digestivo y urinario
- diagnoacutestico
reduccioacuten del colorante NBT (microscopiacutea)
oxidacioacuten de la DHR evaluado por citometriacutea de flujo
D2) defectos en la FUNCIOacuteN de fagocitos
enfermedad granulomatosa croacutenica
D) deficiencias de fagocitos
Componentes afectados Manifestaciones cliacutenicas
C1 C4 C2 o C3Infecciones bacterianas y autoinmunidad (depoacutesito tisular de complejos inmunes)
C5 C6 C7 C8 o C9 Infecciones por Neisserias
C1 inhibidor Angioedema hereditario
Diagnoacutestico
a) Dosaje de los niveles seacutericos de los componentes del complemento por IDR o
ELISA
b) Valoracioacuten funcional de la capacidad hemoliacutetica del complemento (CH50)
E) deficiencias de complemento
F) susceptibilidad a infecciones por Micobacterias
- susceptibilidad incrementada a infecciones por micobacterias Suelen ademaacutes mostrar
una susceptibilidad incrementada a infecciones por Salmonellas y ciertos virus
- indicacioacuten no vacunar con BCG + Atb
- mutaciones en distintos genes que llevan a defectos en la sentildealizacioacuten de la viacutea del
IL12IL23IFNɣ
1- cadena R1 del receptor de IFNɣ
2- cadena β1 del receptor de IL-12
3- subunidad p40 IL-12
4- Stat-1
5- cadena R2 del receptor de IFNɣ
6- NEMO
Mutaciones de genes que confieren susceptibilidad a infecciones por Micobacterias
1 La fagocitosis de la micobacteria por los macroacutefagos induce la produccioacuten de IL-12 (IL-
12p40p35) La IL-12 activa a LT y ceacutelulas NK a traveacutes del receptor para IL-12 (un
heterodiacutemero IL-12Rβ1IL-12Rβ2) e induce la produccioacuten de IFNɣ
2 El IFNɣ producido por las ceacutelulas NK y los LT actuacutea a traveacutes de su receptor (un
heterodiacutemero IFNɣR1IFNɣR2) Stat-1 participa en la transduccioacuten de sentildeales a traveacutes
del receptor de IFNɣ e incrementa la produccioacuten de IL-12
3 La moleacutecula NEMO participa en la transduccioacuten de sentildeales viacutea CD40 la cual incrementa
la produccioacuten de IL-12
La sentildealizacioacuten a traveacutes de los receptores de IL-12 e IFNɣ cumple un
papel importante en la defensa contra las micobacterias
Monocito
macroacutefato
CD
LT
ceacutelula NK
La subunidad p40 es comuacuten para las citoquinas IL-12 e IL23 Del mismo modo los receptores para ambas citoquinas comparten
la subunidad β1 del receptor
J ALLERGY CLIN IMMUNOL 1221043 2008
De alta complejidad algunas imprescindibles para el diagnoacutestico
Dosaje de IgGsIDR
Hemograma con recuento y foacutermula
leucocitaria
Proteinograma electroforeacutetico
Relacioacuten AG
ESTUDIOS DE LABORATORIO FRENTE A UNA PROBABLE IDP
Pruebas de ldquoprimer nivelrdquo baacutesicas
Pruebas de ldquoprimer nivelrdquo complementarias
Pruebas de ldquosegundo nivelrdquo
Estudios de la respuesta inmune humoral
Nivel I Pruebas complementarias
1 Recuento cuantitativo de los niveles seacutericos de IgG IgM IgA por IDR e IgE
por ELISA
2 Recuento cuantitativo de LB por citometriacutea de flujo mediante Ac que
identifican LB (CD19 CD20)
3 Estudio funcional Buacutesqueda de anticuerpos preexistentes generados en
respuesta a vacunas o infecciones previas isohemaglutininas anti-A y anti-
B Anti-estreptolisona O (ASTO) Anti-toxina tetaacutenica Anti-toxina difteacuterica
por Aglutinacioacuten ELISA
Nivel II
1 Determinacioacuten de Ac antineumocoacutecicos en respuesta a inmunizacioacuten activa
con polisacaacuterido neumocoacuteccico ELISA
2 Deteccioacuten cuantitativa por citometriacutea de flujo de la expresioacuten en los LB de
CD27 moleacutecula asociada al desarrolllo de memoria B
3 Determinacioacuten cuantitativa de subclases de IgG IgG1 IgG2 IgG3 IgG4
ELISA
4 Anaacutelisis de mutaciones en genes causantes de IDP de Ac BTK cadena m
Iga AID Secuenciacioacuten
Estudios de la respuesta inmune celular
Nivel I Pruebas complementarias
1 Determinacioacuten cuantitativa por citometriacutea de flujo de la expresioacuten de marcadores
T (CD3 CD4 CD8)
2 Pruebas de hipersensibilidad retardada a distintos antiacutegenos PPD Candidina
estreptoquinasa-estreptodornasa Estudio funcional
Nivel II
1 Estudio funcional de la respuesta proliferativa in vitro a mitoacutegenos (PHA ConA
PMA maacutes Ionomicina) Cultivo celular
2 Estudio funcional de la respuesta proliferativa a antiacutegenos candidina PPD y ceacutelulas
alogeacutenicas en cultivo mixto linfocitario Cultivo celular
3 Dosaje de citocinas en sobrenadantes de cultivos linfocitarios o en el citoplasma
celular en respuesta a mitoacutegenos IL-1 IL-2 IFNg TNFa IL-4 IL-6 y otras ELISA
citometriacutea de flujo (intracitoplasmaacutetica) Estudio cuantitativo-funcional
4 Estudio funcional de actividad enzimaacutetica ADA PNP
5 Estudios de mutaciones en genes asociados con IDP celulares y combinadas
cadena g comuacuten JAK3 Artemis RAG1 RAG2 ZAP-70 entre otros
Estudios de la respuesta inmune innata I
Fagocitos
Nivel I
1 Estudios funcionales de mecanismos microbicidas dependientes de oxiacutegeno
dependientes
a) Prueba de reduccioacuten de nitroazul de tetrazolio (NBT)
b) Prueba de oxidacioacuten del colorante dihidrorodamina (DHR) por citomteriacutea de flujo
Nivel II
1 Determinacioacuten cuantitativa de la expresioacuten de moleacuteculas de adhesioacuten (CD11b CD18)
Citometriacutea de flujo
2 Estudio funcional de la movilidad de fagocitos (leucotaxis)
3 Determinacioacuten de las actividades enzimaacuteticas mieloperoxidasa glucosa-6-fosfato
deshidrogenasa Estudio cuantitativo y funcional
4 Actividad bactericida Estudio funcional
5 Evaluacioacuten funcional de la viacutea de transduccioacuten de sentildeales de IFNg e IL-12
6 Estudios de mutaciones en genes causantes de IDP asociadas con fagocitos (CYBB
CYBA p47phox p67phox IFNGR1 IFNGR2 IL12B1 IL12B2 STAT1 NEMO TYK2)
Estudios de la respuesta inmune innata II
Complemento
Nivel I
1 Determinacioacuten cuantitativa de sus componentes (C3 C4 C1 estearasa) IDR
2 Actividad liacutetica del complemento (complemento hemoliacutetico 50 y viacutea alternativa 50)
Estudio cuantitativo y funcional
Nivel II
1 Determinacioacuten cuantitativa y funcional de los restantes componentes del
complemento ELISA (cuantificacioacuten) pruebas funcionales (CH50)
2 Determinacioacuten cuantitativa y funcional de los restantes inhibidores del
complemento ELISA (cuantificacioacuten)
Ceacuteluas NK
1 Determinacioacuten cuantitativa de expresioacuten de moleacuteculas de linaje (CD1656 KIR
Va24) por citometriacutea de flujo
2 Actividad citoliacutetica sobre ceacutelulas K562 Estudio funcional
Meacutedula oacuteseaBiopsia o aspirado Uacutetil para la identificacioacuten de plasmocitos y ceacutelulas pre-B
Deteccioacuten de portadoresCuando se conoce el defecto en la familia
Diagnoacutestico prenatalCuando se conoce el defecto en la familia mediante la obtencioacuten de sangre
fetal ceacutelulas amnioacuteticas o vellosidades corioacutenicas
OTROS ESTUDIOS
Vacunas microorganismos muertos o inactivados -
Vacunas polisacaacuteridas
No plantean problemas de tolerancia y seguridad
Vacunas a microorganismos atenuados
Suelen estar contraindicadas en pacientes con IDP
CRITERIOS DE VACUNACIOacuteN
- Reemplazo con inmunoglobulinas IV
Dosis de 400-600 mgkgmes (aplicacioacuten endovenosa o sc) que
permiten mantener niveles seacutericos de anticuerpos IgG superiores a 500
mgdl (nivel de proteccioacuten)
- Reemplazo enzimaacutetico
Administracioacuten de ADA bovina modificada conjugada con polietilenglicol
- Trasplante de meacutedula oacutesea
Idealmente tanto donante como receptor deben tener ideacutenticos HLA-A
B C y DR
Transplante haploideacutentico ya que solamente 13 de los pacientes con
IDP encuentran un donante compatible
Riesgo enfermedad de injerto vs hueacutesped
Tratamientos de las IDP
Mejoriacutea cliacutenica
Presencia de ceacutelulas T y NK circulantes en pacientes con IDSC ligada a X
Deteccioacuten de quimerismo celular
Incremento del nivel de inmunoglobulinas circulantes
Induccioacuten de anticuerpos post-vacunacioacuten
Indicadores de reconstitucioacuten inmune
Inmunodeficiencias secundarias HIV-SIDA
bull 42 millones viven con HIV en el mundo y 25 millones ya murieron
bull se estiman 133 mil infectados en Argentina (30 mil casos reportados)
bull virus con genoma compuesto por dos cadenas de RNA
bull infecta principalmente LT CD4 macroacutefagos y DC
bull produce SIDA luego de varios antildeos de infeccioacuten
Historia natural de la infeccioacuten por HIV-1
Visioacuten tradicional
Deplecioacuten temprana del compartimento T efector y de
memoria en mucosas
Incapacidad de montar una respuesta de
anticuerpos neutralizantes
Variabilidad
Extensiva glicosilacioacuten
Epitopes criacutepticos
Variabilidad del VIH-1
bull Alta tasa de replicacioacuten (109 ndash 1010 virusdiacutea)
bull Alta tasa de error de TR (1 sustitucioacutengenomaciclo) Cada ceacutelula infectada contiene un genoma viral diferente en al menos un nucleoacutetido respecto del virus infectante
bull Alta tasa de recombinacioacuten (7 a 30 recciclo)
El problema de la variabilidad
las diferentes cuasi-especies circulantes en un individuo pueden diferir en un 35 a
nivel de secuencia del gen de la envoltura viral principal blanco
de la respuesta inmune
escape a respuesta CTLescape a Ac neutralizantes
- suelen ser monogeacutenicas
- alta incidencia de procesos infecciosos
- mayor incidencia de enfermedades autoinmunes y neoplaacutesicas
- en un 80 de los casos la enfermedad se manifiesta antes de los 5 antildeos de vida
- incidencia hombremujer 15-21
Inmunodeficiencias Primarias (IDP)
Clasificacioacuten de las IDP
Categoriacutea Inmunodeficiencia
Tipo Inmunodeficiencia
de la RI adaptativa A) Inmunodeficiencias predominantes de Anticuerpos
B) Inmunodeficiencias combinadas
C) Otros siacutendromes de Inmunodeficiencia bien definidos
de la RI innata D) Deficiencias de fagocitos
E) Deficiencias de complemento
que confieren susceptibilidad a infecciones particulares
F) Susceptibilidad a infecciones por Micobacterias
Registro Nacional de Inmunodeficiencias
Arch Argent Pediatr 2007 105(5)453-460
Defectos geneacuteticos que afectan el desarrollo de los diferentes linajes linfoides
Tipos de infecciones prevalentes seguacuten el compartimento afectado en la IDP
Bacterias extracelulares
Virus HongosParaacutesitos
unicelularesMicobacterias
Linfocitos B X X1
Linfocitos T X X X X X
Ceacutelulas NK X2
Monocitos
MacroacutefagosX3 X
Leucocitos Polimorfonucleares
X X
Complemento X4
3) Salmonella no typhi 1) principalmente enterovirus
4) Cocos G+ y G- 2) grupo Herpes
A) Inmunodeficiencias predominantes de Anticuerpos
Manifestaciones cliacutenicas
Sinusitis otitis bronquitis neumoniacutea meningitisinfecciones cutaacuteneas diarreas siacutendrome de malabsorcioacuten
AgentesBacterias extracelulares encapsuladasS NeumoniaeS AureusH influenza
A1 Agamaglobulinemia ligada al sexo (Btk)
A2 Agamaglobulinemias autosoacutemicas recesivas
A3 Siacutendrome de Hiper IgM
A4 Inmunodeficiencia comuacuten variable
A5 Deficiencias de subclases de IgG
A6 Deficiencia de IgA
A7 Hipogamaglobulinemia de la infancia
A) Inmunodeficiencias predominantes de Anticuerpos
A1 Agamaglobulinemia ligada al sexo
ALX Enfermedad de Bruton
bloqueo de la diferenciacioacuten de pro-B en pre-B
A) Inmunodeficiencias predominantes de Anticuerpos
- soacutelo la sufren los varones- mutacioacuten en el gen BTK (Bruton Tyrosine Kinase)- agamaglobulinemia comprende a todos los isotipos
Manifestaciones cliacutenicas- entre los 9 y 12 meses de vida- infecciones bacterianas recurrentes neumoniacuteas bronquitis sinusitis otitis media etc
- se han descripto 600 mutaciones diferentes- lt 01 LB en sangre perifeacuterica- deplecioacuten de foliacuteculos linfoides y centros germinativos
A1 Agamaglobulinemia ligada al sexo
A) Inmunodeficiencias predominantes de Anticuerpos
mutaciones en distintos genes
1) cadena pesada m2) Iga o Igb
3) cadena liviana sustituta 5
4) BLNK (proteiacutena involucrada en la sentildealizacioacuten del BCR)
A2 Agamaglobulinemias autosoacutemicas recesivas
CD19
sIgM
control btk-Igb
-m-
Citometriacutea de flujocontrol y pacientes
btk- Igb- m-
A) Inmunodeficiencias predominantes de Anticuerpos
Proteinogramaelectroforeacutetico
control y patoloacutegico
Ausencia de banda
de Igs
- compromiso en switch de isotipo y en proceso de hipermutacioacuten- muy bajos niveles de IgG IgA e IgE- niveles normales o elevados de IgM
- mutacioacuten en distintos genes
- algunos ejemplos
1) CD40L ligado al X forma maacutes frecuente
2) CD40 autosoacutemica
3) AID enzima expresada selectiva y transientemente en ceacutelulas B en el centro
germinal en respuesta a la activacioacuten B inducida a traveacutes de CD40 Inicia el switch
isotiacutepico y la hipermutacioacuten somaacutetica deaminando citosinas en regiones VH y regiones
de switch
A3 Siacutendrome de hiper IgM
A) Inmunodeficiencias predominantes de Anticuerpos
- hipogamaglubulinemia de al menos 2 isotipos (siempre incluye IgG)- bajos niveles de Ig totales - hipertrofia tejido linfoide- dificultad para montar respuestas de anticuerpos especiacuteficas- suele diagnosticarse en edades no pediaacutetricas
- mutacioacuten en distintos genes
1) ICOS proteiacutena relacionada a CD28 que se induce en LT activados produciendo co-
estimulacioacuten al unirse a su ligando ICOS-L
2) CD19 integra el co-receptor B disminuyendo el umbral de activacioacuten frente a
antiacutegenos opsonizados por fragmentos derivados de C3b
A4 Inmunodeficiencia comuacuten variable (IDCV)
Co-receptor B
Iga Igb
CD21
CD19
CD81
AgAg
C3dg
A) Inmunodeficiencias predominantes de Anticuerpos
bullsevero compromiso en la respuesta inmune celular y humoral
bullllevan a la muerte si no son tratadas en forma muy temprana
bullformas posibles - Ceacutelulas T ausentes o muy disminuidas
- Ceacutelulas B ausentes o no funcionales
- Ceacutelulas NK ausentes o presentes
Manifestaciones cliacutenicasCandidiasis oral recurrente diarreas detencioacuten del crecimiento
Infecciones por diversos microorganismos CMV EBV enterovirus Sneumoniae H influenza M tuberculosis Pjiroveci (P carinii) AspergilliusCaacutendida
tratamiento trasplante de meacutedula oacutesea
B) Inmunodeficicencias combinadas severas (IDCS)
- mutaciones en distintos genes
Algunos ejemplos
B1) cadena g comuacuten (ligada al X)
B2) JAK3
B3) ADA
B4) IL7Ra
B5) Artemis
B6) RAG 1 y 2
B7) MHC clase II
B8) cadena a RIL-2
B9) cadenas g o e de CD3
B) Inmunodeficicencias combinadas severas (IDCS)
Los pacientes con mutaciones en la tirosina quinasa JAK3 (autosoacutemica recesiva)comparten el mismo fenotipo con aquellos que presentan mutaciones en la cadena g
comuacuten (ligada al X)
B) Inmunodeficicencias combinadas severas (IDCS)
B1) cadena g comuacuten (la IDCS maacutes frecuente)
B2) JAK3
Receptores para citoquinas que emplean la viacutea g comuacutenJAK3
B6) RAG1 y 2 median la recombinacioacuten V-D-J en la ontogenia B y T
B7) Deficiencia en la expresioacuten demoleacuteculas del CMH de clase II
B) Inmunodeficicencias combinadas severas (IDCS)
B4) Cadena a del receptor de IL7
B5) Artemis nucleasa que juega un papelcriacutetico en los eventos de recombinacioacuten V-D-J y en los mecanismos de reparacioacuten delDNA
B3) ADA (adenosina deaminasa) enzima involucradaen el catabolismo de purinas Su ausencia o defectofuncional resulta en la acumulacioacuten de la 2acute-deoxyadenosina que ejerce un potente efectocitotoacutexico sobre los linfocitos
LT(aβ) LB NK
g comuacuten o
JAK3 NO SI NO
ADA NO NO NO
RAG12 o Artemis NO NO SI
CD3g NO SI SI
B) Inmunodeficicencias combinadas severas (IDCS)
C) otros siacutendromes de inmunodeficiencia bien definidos
C1) siacutendrome de DiGeorge
bull delecioacuten en el brazo largo del cromosoma 22 que afecta varios genes
bull produce hipoplasia o aplasia tiacutemica o paratiroide
bull pueden o no presentar compromiso inmune Si lo presentan ldquoDiGeorge completosrdquo
bull muestran un perfil inmunoloacutegico variado
C2) IPEX (Immune dysregulation polyendocrinopathy enteropathy X-linked)
bull mutaciones en el factor de transcripcioacuten FOXP3 moleacutecula criacutetica en el desarrollo de LTreg
naturales
bull diabetes hipotiroidismo diarrea hepatitis nefritis anemias hemoliacuteticas son
manifestaciones tempranas frecuentes
C3) ALPS (Autoimmune lymphoproliferative syndrome)
bull mutaciones en Fas FasL caspasa 8 o caspasa 10
bull linfoadenopatiacuteas no malignas hepatoesplenomegalia y anemia neutropenia y
trombocitopenia autoinmunes
D) deficiencias de fagocitos
D1) defectos en la MIGRACIOacuteN de fagocitos
D2) defectos en la FUNCIOacuteN de fagocitos
D11) LAD-1
- mutaciones en β2 integrinas (las β2 integrinas son heterodiacutemeros
formados por una subnidad β y otra alfa)
- migracioacuten defectiva de neutroacutefilos a tejidos infectados
- infecciones bacterianas recurrentes
- diagnoacutestico citometriacutea de flujo
D1) defectos en la MIGRACIOacuteN de fagocitos
D) deficiencias de fagocitos
aLb2 aMb2 aXb2
CD11aCD18 CD11bCD18 CD11cCD18
LFA-1 Mac-1=CR3 CR4
D1) defectos en la MIGRACIOacuteN de fagocitos
D12) LAD-2
- mutaciones en la fucosil transferasa (enzima que interviene en la
siacutentesis de los motivos reconocidos por las selectinas en sus ligando)
- rolling y migracioacuten de neutroacutefilos a tejidos infectados defectiva
- infecciones bacterianas recurrentes
- diagnoacutestico citometriacutea de flujo
D) deficiencias de fagocitos
D13) LAD-3
- Deficiencia de RAP-1(moleacutecula involucrada en la activacioacuten de las
integrinas por los receptores de quimiocinas)
- Defectos en la adhesioacuten estable y migracioacuten leucocitaria
- mutaciones en alguno de los componentes de la NADPH oxidasa gp91 (60
de los casos ligada a X) p22 p47 y p67 (autosoacutemicas recesivas)
- infecciones bacterianas recurrentes
- frecuente desarrollo de granulomas en tractos digestivo y urinario
- diagnoacutestico
reduccioacuten del colorante NBT (microscopiacutea)
oxidacioacuten de la DHR evaluado por citometriacutea de flujo
D2) defectos en la FUNCIOacuteN de fagocitos
enfermedad granulomatosa croacutenica
D) deficiencias de fagocitos
Componentes afectados Manifestaciones cliacutenicas
C1 C4 C2 o C3Infecciones bacterianas y autoinmunidad (depoacutesito tisular de complejos inmunes)
C5 C6 C7 C8 o C9 Infecciones por Neisserias
C1 inhibidor Angioedema hereditario
Diagnoacutestico
a) Dosaje de los niveles seacutericos de los componentes del complemento por IDR o
ELISA
b) Valoracioacuten funcional de la capacidad hemoliacutetica del complemento (CH50)
E) deficiencias de complemento
F) susceptibilidad a infecciones por Micobacterias
- susceptibilidad incrementada a infecciones por micobacterias Suelen ademaacutes mostrar
una susceptibilidad incrementada a infecciones por Salmonellas y ciertos virus
- indicacioacuten no vacunar con BCG + Atb
- mutaciones en distintos genes que llevan a defectos en la sentildealizacioacuten de la viacutea del
IL12IL23IFNɣ
1- cadena R1 del receptor de IFNɣ
2- cadena β1 del receptor de IL-12
3- subunidad p40 IL-12
4- Stat-1
5- cadena R2 del receptor de IFNɣ
6- NEMO
Mutaciones de genes que confieren susceptibilidad a infecciones por Micobacterias
1 La fagocitosis de la micobacteria por los macroacutefagos induce la produccioacuten de IL-12 (IL-
12p40p35) La IL-12 activa a LT y ceacutelulas NK a traveacutes del receptor para IL-12 (un
heterodiacutemero IL-12Rβ1IL-12Rβ2) e induce la produccioacuten de IFNɣ
2 El IFNɣ producido por las ceacutelulas NK y los LT actuacutea a traveacutes de su receptor (un
heterodiacutemero IFNɣR1IFNɣR2) Stat-1 participa en la transduccioacuten de sentildeales a traveacutes
del receptor de IFNɣ e incrementa la produccioacuten de IL-12
3 La moleacutecula NEMO participa en la transduccioacuten de sentildeales viacutea CD40 la cual incrementa
la produccioacuten de IL-12
La sentildealizacioacuten a traveacutes de los receptores de IL-12 e IFNɣ cumple un
papel importante en la defensa contra las micobacterias
Monocito
macroacutefato
CD
LT
ceacutelula NK
La subunidad p40 es comuacuten para las citoquinas IL-12 e IL23 Del mismo modo los receptores para ambas citoquinas comparten
la subunidad β1 del receptor
J ALLERGY CLIN IMMUNOL 1221043 2008
De alta complejidad algunas imprescindibles para el diagnoacutestico
Dosaje de IgGsIDR
Hemograma con recuento y foacutermula
leucocitaria
Proteinograma electroforeacutetico
Relacioacuten AG
ESTUDIOS DE LABORATORIO FRENTE A UNA PROBABLE IDP
Pruebas de ldquoprimer nivelrdquo baacutesicas
Pruebas de ldquoprimer nivelrdquo complementarias
Pruebas de ldquosegundo nivelrdquo
Estudios de la respuesta inmune humoral
Nivel I Pruebas complementarias
1 Recuento cuantitativo de los niveles seacutericos de IgG IgM IgA por IDR e IgE
por ELISA
2 Recuento cuantitativo de LB por citometriacutea de flujo mediante Ac que
identifican LB (CD19 CD20)
3 Estudio funcional Buacutesqueda de anticuerpos preexistentes generados en
respuesta a vacunas o infecciones previas isohemaglutininas anti-A y anti-
B Anti-estreptolisona O (ASTO) Anti-toxina tetaacutenica Anti-toxina difteacuterica
por Aglutinacioacuten ELISA
Nivel II
1 Determinacioacuten de Ac antineumocoacutecicos en respuesta a inmunizacioacuten activa
con polisacaacuterido neumocoacuteccico ELISA
2 Deteccioacuten cuantitativa por citometriacutea de flujo de la expresioacuten en los LB de
CD27 moleacutecula asociada al desarrolllo de memoria B
3 Determinacioacuten cuantitativa de subclases de IgG IgG1 IgG2 IgG3 IgG4
ELISA
4 Anaacutelisis de mutaciones en genes causantes de IDP de Ac BTK cadena m
Iga AID Secuenciacioacuten
Estudios de la respuesta inmune celular
Nivel I Pruebas complementarias
1 Determinacioacuten cuantitativa por citometriacutea de flujo de la expresioacuten de marcadores
T (CD3 CD4 CD8)
2 Pruebas de hipersensibilidad retardada a distintos antiacutegenos PPD Candidina
estreptoquinasa-estreptodornasa Estudio funcional
Nivel II
1 Estudio funcional de la respuesta proliferativa in vitro a mitoacutegenos (PHA ConA
PMA maacutes Ionomicina) Cultivo celular
2 Estudio funcional de la respuesta proliferativa a antiacutegenos candidina PPD y ceacutelulas
alogeacutenicas en cultivo mixto linfocitario Cultivo celular
3 Dosaje de citocinas en sobrenadantes de cultivos linfocitarios o en el citoplasma
celular en respuesta a mitoacutegenos IL-1 IL-2 IFNg TNFa IL-4 IL-6 y otras ELISA
citometriacutea de flujo (intracitoplasmaacutetica) Estudio cuantitativo-funcional
4 Estudio funcional de actividad enzimaacutetica ADA PNP
5 Estudios de mutaciones en genes asociados con IDP celulares y combinadas
cadena g comuacuten JAK3 Artemis RAG1 RAG2 ZAP-70 entre otros
Estudios de la respuesta inmune innata I
Fagocitos
Nivel I
1 Estudios funcionales de mecanismos microbicidas dependientes de oxiacutegeno
dependientes
a) Prueba de reduccioacuten de nitroazul de tetrazolio (NBT)
b) Prueba de oxidacioacuten del colorante dihidrorodamina (DHR) por citomteriacutea de flujo
Nivel II
1 Determinacioacuten cuantitativa de la expresioacuten de moleacuteculas de adhesioacuten (CD11b CD18)
Citometriacutea de flujo
2 Estudio funcional de la movilidad de fagocitos (leucotaxis)
3 Determinacioacuten de las actividades enzimaacuteticas mieloperoxidasa glucosa-6-fosfato
deshidrogenasa Estudio cuantitativo y funcional
4 Actividad bactericida Estudio funcional
5 Evaluacioacuten funcional de la viacutea de transduccioacuten de sentildeales de IFNg e IL-12
6 Estudios de mutaciones en genes causantes de IDP asociadas con fagocitos (CYBB
CYBA p47phox p67phox IFNGR1 IFNGR2 IL12B1 IL12B2 STAT1 NEMO TYK2)
Estudios de la respuesta inmune innata II
Complemento
Nivel I
1 Determinacioacuten cuantitativa de sus componentes (C3 C4 C1 estearasa) IDR
2 Actividad liacutetica del complemento (complemento hemoliacutetico 50 y viacutea alternativa 50)
Estudio cuantitativo y funcional
Nivel II
1 Determinacioacuten cuantitativa y funcional de los restantes componentes del
complemento ELISA (cuantificacioacuten) pruebas funcionales (CH50)
2 Determinacioacuten cuantitativa y funcional de los restantes inhibidores del
complemento ELISA (cuantificacioacuten)
Ceacuteluas NK
1 Determinacioacuten cuantitativa de expresioacuten de moleacuteculas de linaje (CD1656 KIR
Va24) por citometriacutea de flujo
2 Actividad citoliacutetica sobre ceacutelulas K562 Estudio funcional
Meacutedula oacuteseaBiopsia o aspirado Uacutetil para la identificacioacuten de plasmocitos y ceacutelulas pre-B
Deteccioacuten de portadoresCuando se conoce el defecto en la familia
Diagnoacutestico prenatalCuando se conoce el defecto en la familia mediante la obtencioacuten de sangre
fetal ceacutelulas amnioacuteticas o vellosidades corioacutenicas
OTROS ESTUDIOS
Vacunas microorganismos muertos o inactivados -
Vacunas polisacaacuteridas
No plantean problemas de tolerancia y seguridad
Vacunas a microorganismos atenuados
Suelen estar contraindicadas en pacientes con IDP
CRITERIOS DE VACUNACIOacuteN
- Reemplazo con inmunoglobulinas IV
Dosis de 400-600 mgkgmes (aplicacioacuten endovenosa o sc) que
permiten mantener niveles seacutericos de anticuerpos IgG superiores a 500
mgdl (nivel de proteccioacuten)
- Reemplazo enzimaacutetico
Administracioacuten de ADA bovina modificada conjugada con polietilenglicol
- Trasplante de meacutedula oacutesea
Idealmente tanto donante como receptor deben tener ideacutenticos HLA-A
B C y DR
Transplante haploideacutentico ya que solamente 13 de los pacientes con
IDP encuentran un donante compatible
Riesgo enfermedad de injerto vs hueacutesped
Tratamientos de las IDP
Mejoriacutea cliacutenica
Presencia de ceacutelulas T y NK circulantes en pacientes con IDSC ligada a X
Deteccioacuten de quimerismo celular
Incremento del nivel de inmunoglobulinas circulantes
Induccioacuten de anticuerpos post-vacunacioacuten
Indicadores de reconstitucioacuten inmune
Inmunodeficiencias secundarias HIV-SIDA
bull 42 millones viven con HIV en el mundo y 25 millones ya murieron
bull se estiman 133 mil infectados en Argentina (30 mil casos reportados)
bull virus con genoma compuesto por dos cadenas de RNA
bull infecta principalmente LT CD4 macroacutefagos y DC
bull produce SIDA luego de varios antildeos de infeccioacuten
Historia natural de la infeccioacuten por HIV-1
Visioacuten tradicional
Deplecioacuten temprana del compartimento T efector y de
memoria en mucosas
Incapacidad de montar una respuesta de
anticuerpos neutralizantes
Variabilidad
Extensiva glicosilacioacuten
Epitopes criacutepticos
Variabilidad del VIH-1
bull Alta tasa de replicacioacuten (109 ndash 1010 virusdiacutea)
bull Alta tasa de error de TR (1 sustitucioacutengenomaciclo) Cada ceacutelula infectada contiene un genoma viral diferente en al menos un nucleoacutetido respecto del virus infectante
bull Alta tasa de recombinacioacuten (7 a 30 recciclo)
El problema de la variabilidad
las diferentes cuasi-especies circulantes en un individuo pueden diferir en un 35 a
nivel de secuencia del gen de la envoltura viral principal blanco
de la respuesta inmune
escape a respuesta CTLescape a Ac neutralizantes
Clasificacioacuten de las IDP
Categoriacutea Inmunodeficiencia
Tipo Inmunodeficiencia
de la RI adaptativa A) Inmunodeficiencias predominantes de Anticuerpos
B) Inmunodeficiencias combinadas
C) Otros siacutendromes de Inmunodeficiencia bien definidos
de la RI innata D) Deficiencias de fagocitos
E) Deficiencias de complemento
que confieren susceptibilidad a infecciones particulares
F) Susceptibilidad a infecciones por Micobacterias
Registro Nacional de Inmunodeficiencias
Arch Argent Pediatr 2007 105(5)453-460
Defectos geneacuteticos que afectan el desarrollo de los diferentes linajes linfoides
Tipos de infecciones prevalentes seguacuten el compartimento afectado en la IDP
Bacterias extracelulares
Virus HongosParaacutesitos
unicelularesMicobacterias
Linfocitos B X X1
Linfocitos T X X X X X
Ceacutelulas NK X2
Monocitos
MacroacutefagosX3 X
Leucocitos Polimorfonucleares
X X
Complemento X4
3) Salmonella no typhi 1) principalmente enterovirus
4) Cocos G+ y G- 2) grupo Herpes
A) Inmunodeficiencias predominantes de Anticuerpos
Manifestaciones cliacutenicas
Sinusitis otitis bronquitis neumoniacutea meningitisinfecciones cutaacuteneas diarreas siacutendrome de malabsorcioacuten
AgentesBacterias extracelulares encapsuladasS NeumoniaeS AureusH influenza
A1 Agamaglobulinemia ligada al sexo (Btk)
A2 Agamaglobulinemias autosoacutemicas recesivas
A3 Siacutendrome de Hiper IgM
A4 Inmunodeficiencia comuacuten variable
A5 Deficiencias de subclases de IgG
A6 Deficiencia de IgA
A7 Hipogamaglobulinemia de la infancia
A) Inmunodeficiencias predominantes de Anticuerpos
A1 Agamaglobulinemia ligada al sexo
ALX Enfermedad de Bruton
bloqueo de la diferenciacioacuten de pro-B en pre-B
A) Inmunodeficiencias predominantes de Anticuerpos
- soacutelo la sufren los varones- mutacioacuten en el gen BTK (Bruton Tyrosine Kinase)- agamaglobulinemia comprende a todos los isotipos
Manifestaciones cliacutenicas- entre los 9 y 12 meses de vida- infecciones bacterianas recurrentes neumoniacuteas bronquitis sinusitis otitis media etc
- se han descripto 600 mutaciones diferentes- lt 01 LB en sangre perifeacuterica- deplecioacuten de foliacuteculos linfoides y centros germinativos
A1 Agamaglobulinemia ligada al sexo
A) Inmunodeficiencias predominantes de Anticuerpos
mutaciones en distintos genes
1) cadena pesada m2) Iga o Igb
3) cadena liviana sustituta 5
4) BLNK (proteiacutena involucrada en la sentildealizacioacuten del BCR)
A2 Agamaglobulinemias autosoacutemicas recesivas
CD19
sIgM
control btk-Igb
-m-
Citometriacutea de flujocontrol y pacientes
btk- Igb- m-
A) Inmunodeficiencias predominantes de Anticuerpos
Proteinogramaelectroforeacutetico
control y patoloacutegico
Ausencia de banda
de Igs
- compromiso en switch de isotipo y en proceso de hipermutacioacuten- muy bajos niveles de IgG IgA e IgE- niveles normales o elevados de IgM
- mutacioacuten en distintos genes
- algunos ejemplos
1) CD40L ligado al X forma maacutes frecuente
2) CD40 autosoacutemica
3) AID enzima expresada selectiva y transientemente en ceacutelulas B en el centro
germinal en respuesta a la activacioacuten B inducida a traveacutes de CD40 Inicia el switch
isotiacutepico y la hipermutacioacuten somaacutetica deaminando citosinas en regiones VH y regiones
de switch
A3 Siacutendrome de hiper IgM
A) Inmunodeficiencias predominantes de Anticuerpos
- hipogamaglubulinemia de al menos 2 isotipos (siempre incluye IgG)- bajos niveles de Ig totales - hipertrofia tejido linfoide- dificultad para montar respuestas de anticuerpos especiacuteficas- suele diagnosticarse en edades no pediaacutetricas
- mutacioacuten en distintos genes
1) ICOS proteiacutena relacionada a CD28 que se induce en LT activados produciendo co-
estimulacioacuten al unirse a su ligando ICOS-L
2) CD19 integra el co-receptor B disminuyendo el umbral de activacioacuten frente a
antiacutegenos opsonizados por fragmentos derivados de C3b
A4 Inmunodeficiencia comuacuten variable (IDCV)
Co-receptor B
Iga Igb
CD21
CD19
CD81
AgAg
C3dg
A) Inmunodeficiencias predominantes de Anticuerpos
bullsevero compromiso en la respuesta inmune celular y humoral
bullllevan a la muerte si no son tratadas en forma muy temprana
bullformas posibles - Ceacutelulas T ausentes o muy disminuidas
- Ceacutelulas B ausentes o no funcionales
- Ceacutelulas NK ausentes o presentes
Manifestaciones cliacutenicasCandidiasis oral recurrente diarreas detencioacuten del crecimiento
Infecciones por diversos microorganismos CMV EBV enterovirus Sneumoniae H influenza M tuberculosis Pjiroveci (P carinii) AspergilliusCaacutendida
tratamiento trasplante de meacutedula oacutesea
B) Inmunodeficicencias combinadas severas (IDCS)
- mutaciones en distintos genes
Algunos ejemplos
B1) cadena g comuacuten (ligada al X)
B2) JAK3
B3) ADA
B4) IL7Ra
B5) Artemis
B6) RAG 1 y 2
B7) MHC clase II
B8) cadena a RIL-2
B9) cadenas g o e de CD3
B) Inmunodeficicencias combinadas severas (IDCS)
Los pacientes con mutaciones en la tirosina quinasa JAK3 (autosoacutemica recesiva)comparten el mismo fenotipo con aquellos que presentan mutaciones en la cadena g
comuacuten (ligada al X)
B) Inmunodeficicencias combinadas severas (IDCS)
B1) cadena g comuacuten (la IDCS maacutes frecuente)
B2) JAK3
Receptores para citoquinas que emplean la viacutea g comuacutenJAK3
B6) RAG1 y 2 median la recombinacioacuten V-D-J en la ontogenia B y T
B7) Deficiencia en la expresioacuten demoleacuteculas del CMH de clase II
B) Inmunodeficicencias combinadas severas (IDCS)
B4) Cadena a del receptor de IL7
B5) Artemis nucleasa que juega un papelcriacutetico en los eventos de recombinacioacuten V-D-J y en los mecanismos de reparacioacuten delDNA
B3) ADA (adenosina deaminasa) enzima involucradaen el catabolismo de purinas Su ausencia o defectofuncional resulta en la acumulacioacuten de la 2acute-deoxyadenosina que ejerce un potente efectocitotoacutexico sobre los linfocitos
LT(aβ) LB NK
g comuacuten o
JAK3 NO SI NO
ADA NO NO NO
RAG12 o Artemis NO NO SI
CD3g NO SI SI
B) Inmunodeficicencias combinadas severas (IDCS)
C) otros siacutendromes de inmunodeficiencia bien definidos
C1) siacutendrome de DiGeorge
bull delecioacuten en el brazo largo del cromosoma 22 que afecta varios genes
bull produce hipoplasia o aplasia tiacutemica o paratiroide
bull pueden o no presentar compromiso inmune Si lo presentan ldquoDiGeorge completosrdquo
bull muestran un perfil inmunoloacutegico variado
C2) IPEX (Immune dysregulation polyendocrinopathy enteropathy X-linked)
bull mutaciones en el factor de transcripcioacuten FOXP3 moleacutecula criacutetica en el desarrollo de LTreg
naturales
bull diabetes hipotiroidismo diarrea hepatitis nefritis anemias hemoliacuteticas son
manifestaciones tempranas frecuentes
C3) ALPS (Autoimmune lymphoproliferative syndrome)
bull mutaciones en Fas FasL caspasa 8 o caspasa 10
bull linfoadenopatiacuteas no malignas hepatoesplenomegalia y anemia neutropenia y
trombocitopenia autoinmunes
D) deficiencias de fagocitos
D1) defectos en la MIGRACIOacuteN de fagocitos
D2) defectos en la FUNCIOacuteN de fagocitos
D11) LAD-1
- mutaciones en β2 integrinas (las β2 integrinas son heterodiacutemeros
formados por una subnidad β y otra alfa)
- migracioacuten defectiva de neutroacutefilos a tejidos infectados
- infecciones bacterianas recurrentes
- diagnoacutestico citometriacutea de flujo
D1) defectos en la MIGRACIOacuteN de fagocitos
D) deficiencias de fagocitos
aLb2 aMb2 aXb2
CD11aCD18 CD11bCD18 CD11cCD18
LFA-1 Mac-1=CR3 CR4
D1) defectos en la MIGRACIOacuteN de fagocitos
D12) LAD-2
- mutaciones en la fucosil transferasa (enzima que interviene en la
siacutentesis de los motivos reconocidos por las selectinas en sus ligando)
- rolling y migracioacuten de neutroacutefilos a tejidos infectados defectiva
- infecciones bacterianas recurrentes
- diagnoacutestico citometriacutea de flujo
D) deficiencias de fagocitos
D13) LAD-3
- Deficiencia de RAP-1(moleacutecula involucrada en la activacioacuten de las
integrinas por los receptores de quimiocinas)
- Defectos en la adhesioacuten estable y migracioacuten leucocitaria
- mutaciones en alguno de los componentes de la NADPH oxidasa gp91 (60
de los casos ligada a X) p22 p47 y p67 (autosoacutemicas recesivas)
- infecciones bacterianas recurrentes
- frecuente desarrollo de granulomas en tractos digestivo y urinario
- diagnoacutestico
reduccioacuten del colorante NBT (microscopiacutea)
oxidacioacuten de la DHR evaluado por citometriacutea de flujo
D2) defectos en la FUNCIOacuteN de fagocitos
enfermedad granulomatosa croacutenica
D) deficiencias de fagocitos
Componentes afectados Manifestaciones cliacutenicas
C1 C4 C2 o C3Infecciones bacterianas y autoinmunidad (depoacutesito tisular de complejos inmunes)
C5 C6 C7 C8 o C9 Infecciones por Neisserias
C1 inhibidor Angioedema hereditario
Diagnoacutestico
a) Dosaje de los niveles seacutericos de los componentes del complemento por IDR o
ELISA
b) Valoracioacuten funcional de la capacidad hemoliacutetica del complemento (CH50)
E) deficiencias de complemento
F) susceptibilidad a infecciones por Micobacterias
- susceptibilidad incrementada a infecciones por micobacterias Suelen ademaacutes mostrar
una susceptibilidad incrementada a infecciones por Salmonellas y ciertos virus
- indicacioacuten no vacunar con BCG + Atb
- mutaciones en distintos genes que llevan a defectos en la sentildealizacioacuten de la viacutea del
IL12IL23IFNɣ
1- cadena R1 del receptor de IFNɣ
2- cadena β1 del receptor de IL-12
3- subunidad p40 IL-12
4- Stat-1
5- cadena R2 del receptor de IFNɣ
6- NEMO
Mutaciones de genes que confieren susceptibilidad a infecciones por Micobacterias
1 La fagocitosis de la micobacteria por los macroacutefagos induce la produccioacuten de IL-12 (IL-
12p40p35) La IL-12 activa a LT y ceacutelulas NK a traveacutes del receptor para IL-12 (un
heterodiacutemero IL-12Rβ1IL-12Rβ2) e induce la produccioacuten de IFNɣ
2 El IFNɣ producido por las ceacutelulas NK y los LT actuacutea a traveacutes de su receptor (un
heterodiacutemero IFNɣR1IFNɣR2) Stat-1 participa en la transduccioacuten de sentildeales a traveacutes
del receptor de IFNɣ e incrementa la produccioacuten de IL-12
3 La moleacutecula NEMO participa en la transduccioacuten de sentildeales viacutea CD40 la cual incrementa
la produccioacuten de IL-12
La sentildealizacioacuten a traveacutes de los receptores de IL-12 e IFNɣ cumple un
papel importante en la defensa contra las micobacterias
Monocito
macroacutefato
CD
LT
ceacutelula NK
La subunidad p40 es comuacuten para las citoquinas IL-12 e IL23 Del mismo modo los receptores para ambas citoquinas comparten
la subunidad β1 del receptor
J ALLERGY CLIN IMMUNOL 1221043 2008
De alta complejidad algunas imprescindibles para el diagnoacutestico
Dosaje de IgGsIDR
Hemograma con recuento y foacutermula
leucocitaria
Proteinograma electroforeacutetico
Relacioacuten AG
ESTUDIOS DE LABORATORIO FRENTE A UNA PROBABLE IDP
Pruebas de ldquoprimer nivelrdquo baacutesicas
Pruebas de ldquoprimer nivelrdquo complementarias
Pruebas de ldquosegundo nivelrdquo
Estudios de la respuesta inmune humoral
Nivel I Pruebas complementarias
1 Recuento cuantitativo de los niveles seacutericos de IgG IgM IgA por IDR e IgE
por ELISA
2 Recuento cuantitativo de LB por citometriacutea de flujo mediante Ac que
identifican LB (CD19 CD20)
3 Estudio funcional Buacutesqueda de anticuerpos preexistentes generados en
respuesta a vacunas o infecciones previas isohemaglutininas anti-A y anti-
B Anti-estreptolisona O (ASTO) Anti-toxina tetaacutenica Anti-toxina difteacuterica
por Aglutinacioacuten ELISA
Nivel II
1 Determinacioacuten de Ac antineumocoacutecicos en respuesta a inmunizacioacuten activa
con polisacaacuterido neumocoacuteccico ELISA
2 Deteccioacuten cuantitativa por citometriacutea de flujo de la expresioacuten en los LB de
CD27 moleacutecula asociada al desarrolllo de memoria B
3 Determinacioacuten cuantitativa de subclases de IgG IgG1 IgG2 IgG3 IgG4
ELISA
4 Anaacutelisis de mutaciones en genes causantes de IDP de Ac BTK cadena m
Iga AID Secuenciacioacuten
Estudios de la respuesta inmune celular
Nivel I Pruebas complementarias
1 Determinacioacuten cuantitativa por citometriacutea de flujo de la expresioacuten de marcadores
T (CD3 CD4 CD8)
2 Pruebas de hipersensibilidad retardada a distintos antiacutegenos PPD Candidina
estreptoquinasa-estreptodornasa Estudio funcional
Nivel II
1 Estudio funcional de la respuesta proliferativa in vitro a mitoacutegenos (PHA ConA
PMA maacutes Ionomicina) Cultivo celular
2 Estudio funcional de la respuesta proliferativa a antiacutegenos candidina PPD y ceacutelulas
alogeacutenicas en cultivo mixto linfocitario Cultivo celular
3 Dosaje de citocinas en sobrenadantes de cultivos linfocitarios o en el citoplasma
celular en respuesta a mitoacutegenos IL-1 IL-2 IFNg TNFa IL-4 IL-6 y otras ELISA
citometriacutea de flujo (intracitoplasmaacutetica) Estudio cuantitativo-funcional
4 Estudio funcional de actividad enzimaacutetica ADA PNP
5 Estudios de mutaciones en genes asociados con IDP celulares y combinadas
cadena g comuacuten JAK3 Artemis RAG1 RAG2 ZAP-70 entre otros
Estudios de la respuesta inmune innata I
Fagocitos
Nivel I
1 Estudios funcionales de mecanismos microbicidas dependientes de oxiacutegeno
dependientes
a) Prueba de reduccioacuten de nitroazul de tetrazolio (NBT)
b) Prueba de oxidacioacuten del colorante dihidrorodamina (DHR) por citomteriacutea de flujo
Nivel II
1 Determinacioacuten cuantitativa de la expresioacuten de moleacuteculas de adhesioacuten (CD11b CD18)
Citometriacutea de flujo
2 Estudio funcional de la movilidad de fagocitos (leucotaxis)
3 Determinacioacuten de las actividades enzimaacuteticas mieloperoxidasa glucosa-6-fosfato
deshidrogenasa Estudio cuantitativo y funcional
4 Actividad bactericida Estudio funcional
5 Evaluacioacuten funcional de la viacutea de transduccioacuten de sentildeales de IFNg e IL-12
6 Estudios de mutaciones en genes causantes de IDP asociadas con fagocitos (CYBB
CYBA p47phox p67phox IFNGR1 IFNGR2 IL12B1 IL12B2 STAT1 NEMO TYK2)
Estudios de la respuesta inmune innata II
Complemento
Nivel I
1 Determinacioacuten cuantitativa de sus componentes (C3 C4 C1 estearasa) IDR
2 Actividad liacutetica del complemento (complemento hemoliacutetico 50 y viacutea alternativa 50)
Estudio cuantitativo y funcional
Nivel II
1 Determinacioacuten cuantitativa y funcional de los restantes componentes del
complemento ELISA (cuantificacioacuten) pruebas funcionales (CH50)
2 Determinacioacuten cuantitativa y funcional de los restantes inhibidores del
complemento ELISA (cuantificacioacuten)
Ceacuteluas NK
1 Determinacioacuten cuantitativa de expresioacuten de moleacuteculas de linaje (CD1656 KIR
Va24) por citometriacutea de flujo
2 Actividad citoliacutetica sobre ceacutelulas K562 Estudio funcional
Meacutedula oacuteseaBiopsia o aspirado Uacutetil para la identificacioacuten de plasmocitos y ceacutelulas pre-B
Deteccioacuten de portadoresCuando se conoce el defecto en la familia
Diagnoacutestico prenatalCuando se conoce el defecto en la familia mediante la obtencioacuten de sangre
fetal ceacutelulas amnioacuteticas o vellosidades corioacutenicas
OTROS ESTUDIOS
Vacunas microorganismos muertos o inactivados -
Vacunas polisacaacuteridas
No plantean problemas de tolerancia y seguridad
Vacunas a microorganismos atenuados
Suelen estar contraindicadas en pacientes con IDP
CRITERIOS DE VACUNACIOacuteN
- Reemplazo con inmunoglobulinas IV
Dosis de 400-600 mgkgmes (aplicacioacuten endovenosa o sc) que
permiten mantener niveles seacutericos de anticuerpos IgG superiores a 500
mgdl (nivel de proteccioacuten)
- Reemplazo enzimaacutetico
Administracioacuten de ADA bovina modificada conjugada con polietilenglicol
- Trasplante de meacutedula oacutesea
Idealmente tanto donante como receptor deben tener ideacutenticos HLA-A
B C y DR
Transplante haploideacutentico ya que solamente 13 de los pacientes con
IDP encuentran un donante compatible
Riesgo enfermedad de injerto vs hueacutesped
Tratamientos de las IDP
Mejoriacutea cliacutenica
Presencia de ceacutelulas T y NK circulantes en pacientes con IDSC ligada a X
Deteccioacuten de quimerismo celular
Incremento del nivel de inmunoglobulinas circulantes
Induccioacuten de anticuerpos post-vacunacioacuten
Indicadores de reconstitucioacuten inmune
Inmunodeficiencias secundarias HIV-SIDA
bull 42 millones viven con HIV en el mundo y 25 millones ya murieron
bull se estiman 133 mil infectados en Argentina (30 mil casos reportados)
bull virus con genoma compuesto por dos cadenas de RNA
bull infecta principalmente LT CD4 macroacutefagos y DC
bull produce SIDA luego de varios antildeos de infeccioacuten
Historia natural de la infeccioacuten por HIV-1
Visioacuten tradicional
Deplecioacuten temprana del compartimento T efector y de
memoria en mucosas
Incapacidad de montar una respuesta de
anticuerpos neutralizantes
Variabilidad
Extensiva glicosilacioacuten
Epitopes criacutepticos
Variabilidad del VIH-1
bull Alta tasa de replicacioacuten (109 ndash 1010 virusdiacutea)
bull Alta tasa de error de TR (1 sustitucioacutengenomaciclo) Cada ceacutelula infectada contiene un genoma viral diferente en al menos un nucleoacutetido respecto del virus infectante
bull Alta tasa de recombinacioacuten (7 a 30 recciclo)
El problema de la variabilidad
las diferentes cuasi-especies circulantes en un individuo pueden diferir en un 35 a
nivel de secuencia del gen de la envoltura viral principal blanco
de la respuesta inmune
escape a respuesta CTLescape a Ac neutralizantes
Registro Nacional de Inmunodeficiencias
Arch Argent Pediatr 2007 105(5)453-460
Defectos geneacuteticos que afectan el desarrollo de los diferentes linajes linfoides
Tipos de infecciones prevalentes seguacuten el compartimento afectado en la IDP
Bacterias extracelulares
Virus HongosParaacutesitos
unicelularesMicobacterias
Linfocitos B X X1
Linfocitos T X X X X X
Ceacutelulas NK X2
Monocitos
MacroacutefagosX3 X
Leucocitos Polimorfonucleares
X X
Complemento X4
3) Salmonella no typhi 1) principalmente enterovirus
4) Cocos G+ y G- 2) grupo Herpes
A) Inmunodeficiencias predominantes de Anticuerpos
Manifestaciones cliacutenicas
Sinusitis otitis bronquitis neumoniacutea meningitisinfecciones cutaacuteneas diarreas siacutendrome de malabsorcioacuten
AgentesBacterias extracelulares encapsuladasS NeumoniaeS AureusH influenza
A1 Agamaglobulinemia ligada al sexo (Btk)
A2 Agamaglobulinemias autosoacutemicas recesivas
A3 Siacutendrome de Hiper IgM
A4 Inmunodeficiencia comuacuten variable
A5 Deficiencias de subclases de IgG
A6 Deficiencia de IgA
A7 Hipogamaglobulinemia de la infancia
A) Inmunodeficiencias predominantes de Anticuerpos
A1 Agamaglobulinemia ligada al sexo
ALX Enfermedad de Bruton
bloqueo de la diferenciacioacuten de pro-B en pre-B
A) Inmunodeficiencias predominantes de Anticuerpos
- soacutelo la sufren los varones- mutacioacuten en el gen BTK (Bruton Tyrosine Kinase)- agamaglobulinemia comprende a todos los isotipos
Manifestaciones cliacutenicas- entre los 9 y 12 meses de vida- infecciones bacterianas recurrentes neumoniacuteas bronquitis sinusitis otitis media etc
- se han descripto 600 mutaciones diferentes- lt 01 LB en sangre perifeacuterica- deplecioacuten de foliacuteculos linfoides y centros germinativos
A1 Agamaglobulinemia ligada al sexo
A) Inmunodeficiencias predominantes de Anticuerpos
mutaciones en distintos genes
1) cadena pesada m2) Iga o Igb
3) cadena liviana sustituta 5
4) BLNK (proteiacutena involucrada en la sentildealizacioacuten del BCR)
A2 Agamaglobulinemias autosoacutemicas recesivas
CD19
sIgM
control btk-Igb
-m-
Citometriacutea de flujocontrol y pacientes
btk- Igb- m-
A) Inmunodeficiencias predominantes de Anticuerpos
Proteinogramaelectroforeacutetico
control y patoloacutegico
Ausencia de banda
de Igs
- compromiso en switch de isotipo y en proceso de hipermutacioacuten- muy bajos niveles de IgG IgA e IgE- niveles normales o elevados de IgM
- mutacioacuten en distintos genes
- algunos ejemplos
1) CD40L ligado al X forma maacutes frecuente
2) CD40 autosoacutemica
3) AID enzima expresada selectiva y transientemente en ceacutelulas B en el centro
germinal en respuesta a la activacioacuten B inducida a traveacutes de CD40 Inicia el switch
isotiacutepico y la hipermutacioacuten somaacutetica deaminando citosinas en regiones VH y regiones
de switch
A3 Siacutendrome de hiper IgM
A) Inmunodeficiencias predominantes de Anticuerpos
- hipogamaglubulinemia de al menos 2 isotipos (siempre incluye IgG)- bajos niveles de Ig totales - hipertrofia tejido linfoide- dificultad para montar respuestas de anticuerpos especiacuteficas- suele diagnosticarse en edades no pediaacutetricas
- mutacioacuten en distintos genes
1) ICOS proteiacutena relacionada a CD28 que se induce en LT activados produciendo co-
estimulacioacuten al unirse a su ligando ICOS-L
2) CD19 integra el co-receptor B disminuyendo el umbral de activacioacuten frente a
antiacutegenos opsonizados por fragmentos derivados de C3b
A4 Inmunodeficiencia comuacuten variable (IDCV)
Co-receptor B
Iga Igb
CD21
CD19
CD81
AgAg
C3dg
A) Inmunodeficiencias predominantes de Anticuerpos
bullsevero compromiso en la respuesta inmune celular y humoral
bullllevan a la muerte si no son tratadas en forma muy temprana
bullformas posibles - Ceacutelulas T ausentes o muy disminuidas
- Ceacutelulas B ausentes o no funcionales
- Ceacutelulas NK ausentes o presentes
Manifestaciones cliacutenicasCandidiasis oral recurrente diarreas detencioacuten del crecimiento
Infecciones por diversos microorganismos CMV EBV enterovirus Sneumoniae H influenza M tuberculosis Pjiroveci (P carinii) AspergilliusCaacutendida
tratamiento trasplante de meacutedula oacutesea
B) Inmunodeficicencias combinadas severas (IDCS)
- mutaciones en distintos genes
Algunos ejemplos
B1) cadena g comuacuten (ligada al X)
B2) JAK3
B3) ADA
B4) IL7Ra
B5) Artemis
B6) RAG 1 y 2
B7) MHC clase II
B8) cadena a RIL-2
B9) cadenas g o e de CD3
B) Inmunodeficicencias combinadas severas (IDCS)
Los pacientes con mutaciones en la tirosina quinasa JAK3 (autosoacutemica recesiva)comparten el mismo fenotipo con aquellos que presentan mutaciones en la cadena g
comuacuten (ligada al X)
B) Inmunodeficicencias combinadas severas (IDCS)
B1) cadena g comuacuten (la IDCS maacutes frecuente)
B2) JAK3
Receptores para citoquinas que emplean la viacutea g comuacutenJAK3
B6) RAG1 y 2 median la recombinacioacuten V-D-J en la ontogenia B y T
B7) Deficiencia en la expresioacuten demoleacuteculas del CMH de clase II
B) Inmunodeficicencias combinadas severas (IDCS)
B4) Cadena a del receptor de IL7
B5) Artemis nucleasa que juega un papelcriacutetico en los eventos de recombinacioacuten V-D-J y en los mecanismos de reparacioacuten delDNA
B3) ADA (adenosina deaminasa) enzima involucradaen el catabolismo de purinas Su ausencia o defectofuncional resulta en la acumulacioacuten de la 2acute-deoxyadenosina que ejerce un potente efectocitotoacutexico sobre los linfocitos
LT(aβ) LB NK
g comuacuten o
JAK3 NO SI NO
ADA NO NO NO
RAG12 o Artemis NO NO SI
CD3g NO SI SI
B) Inmunodeficicencias combinadas severas (IDCS)
C) otros siacutendromes de inmunodeficiencia bien definidos
C1) siacutendrome de DiGeorge
bull delecioacuten en el brazo largo del cromosoma 22 que afecta varios genes
bull produce hipoplasia o aplasia tiacutemica o paratiroide
bull pueden o no presentar compromiso inmune Si lo presentan ldquoDiGeorge completosrdquo
bull muestran un perfil inmunoloacutegico variado
C2) IPEX (Immune dysregulation polyendocrinopathy enteropathy X-linked)
bull mutaciones en el factor de transcripcioacuten FOXP3 moleacutecula criacutetica en el desarrollo de LTreg
naturales
bull diabetes hipotiroidismo diarrea hepatitis nefritis anemias hemoliacuteticas son
manifestaciones tempranas frecuentes
C3) ALPS (Autoimmune lymphoproliferative syndrome)
bull mutaciones en Fas FasL caspasa 8 o caspasa 10
bull linfoadenopatiacuteas no malignas hepatoesplenomegalia y anemia neutropenia y
trombocitopenia autoinmunes
D) deficiencias de fagocitos
D1) defectos en la MIGRACIOacuteN de fagocitos
D2) defectos en la FUNCIOacuteN de fagocitos
D11) LAD-1
- mutaciones en β2 integrinas (las β2 integrinas son heterodiacutemeros
formados por una subnidad β y otra alfa)
- migracioacuten defectiva de neutroacutefilos a tejidos infectados
- infecciones bacterianas recurrentes
- diagnoacutestico citometriacutea de flujo
D1) defectos en la MIGRACIOacuteN de fagocitos
D) deficiencias de fagocitos
aLb2 aMb2 aXb2
CD11aCD18 CD11bCD18 CD11cCD18
LFA-1 Mac-1=CR3 CR4
D1) defectos en la MIGRACIOacuteN de fagocitos
D12) LAD-2
- mutaciones en la fucosil transferasa (enzima que interviene en la
siacutentesis de los motivos reconocidos por las selectinas en sus ligando)
- rolling y migracioacuten de neutroacutefilos a tejidos infectados defectiva
- infecciones bacterianas recurrentes
- diagnoacutestico citometriacutea de flujo
D) deficiencias de fagocitos
D13) LAD-3
- Deficiencia de RAP-1(moleacutecula involucrada en la activacioacuten de las
integrinas por los receptores de quimiocinas)
- Defectos en la adhesioacuten estable y migracioacuten leucocitaria
- mutaciones en alguno de los componentes de la NADPH oxidasa gp91 (60
de los casos ligada a X) p22 p47 y p67 (autosoacutemicas recesivas)
- infecciones bacterianas recurrentes
- frecuente desarrollo de granulomas en tractos digestivo y urinario
- diagnoacutestico
reduccioacuten del colorante NBT (microscopiacutea)
oxidacioacuten de la DHR evaluado por citometriacutea de flujo
D2) defectos en la FUNCIOacuteN de fagocitos
enfermedad granulomatosa croacutenica
D) deficiencias de fagocitos
Componentes afectados Manifestaciones cliacutenicas
C1 C4 C2 o C3Infecciones bacterianas y autoinmunidad (depoacutesito tisular de complejos inmunes)
C5 C6 C7 C8 o C9 Infecciones por Neisserias
C1 inhibidor Angioedema hereditario
Diagnoacutestico
a) Dosaje de los niveles seacutericos de los componentes del complemento por IDR o
ELISA
b) Valoracioacuten funcional de la capacidad hemoliacutetica del complemento (CH50)
E) deficiencias de complemento
F) susceptibilidad a infecciones por Micobacterias
- susceptibilidad incrementada a infecciones por micobacterias Suelen ademaacutes mostrar
una susceptibilidad incrementada a infecciones por Salmonellas y ciertos virus
- indicacioacuten no vacunar con BCG + Atb
- mutaciones en distintos genes que llevan a defectos en la sentildealizacioacuten de la viacutea del
IL12IL23IFNɣ
1- cadena R1 del receptor de IFNɣ
2- cadena β1 del receptor de IL-12
3- subunidad p40 IL-12
4- Stat-1
5- cadena R2 del receptor de IFNɣ
6- NEMO
Mutaciones de genes que confieren susceptibilidad a infecciones por Micobacterias
1 La fagocitosis de la micobacteria por los macroacutefagos induce la produccioacuten de IL-12 (IL-
12p40p35) La IL-12 activa a LT y ceacutelulas NK a traveacutes del receptor para IL-12 (un
heterodiacutemero IL-12Rβ1IL-12Rβ2) e induce la produccioacuten de IFNɣ
2 El IFNɣ producido por las ceacutelulas NK y los LT actuacutea a traveacutes de su receptor (un
heterodiacutemero IFNɣR1IFNɣR2) Stat-1 participa en la transduccioacuten de sentildeales a traveacutes
del receptor de IFNɣ e incrementa la produccioacuten de IL-12
3 La moleacutecula NEMO participa en la transduccioacuten de sentildeales viacutea CD40 la cual incrementa
la produccioacuten de IL-12
La sentildealizacioacuten a traveacutes de los receptores de IL-12 e IFNɣ cumple un
papel importante en la defensa contra las micobacterias
Monocito
macroacutefato
CD
LT
ceacutelula NK
La subunidad p40 es comuacuten para las citoquinas IL-12 e IL23 Del mismo modo los receptores para ambas citoquinas comparten
la subunidad β1 del receptor
J ALLERGY CLIN IMMUNOL 1221043 2008
De alta complejidad algunas imprescindibles para el diagnoacutestico
Dosaje de IgGsIDR
Hemograma con recuento y foacutermula
leucocitaria
Proteinograma electroforeacutetico
Relacioacuten AG
ESTUDIOS DE LABORATORIO FRENTE A UNA PROBABLE IDP
Pruebas de ldquoprimer nivelrdquo baacutesicas
Pruebas de ldquoprimer nivelrdquo complementarias
Pruebas de ldquosegundo nivelrdquo
Estudios de la respuesta inmune humoral
Nivel I Pruebas complementarias
1 Recuento cuantitativo de los niveles seacutericos de IgG IgM IgA por IDR e IgE
por ELISA
2 Recuento cuantitativo de LB por citometriacutea de flujo mediante Ac que
identifican LB (CD19 CD20)
3 Estudio funcional Buacutesqueda de anticuerpos preexistentes generados en
respuesta a vacunas o infecciones previas isohemaglutininas anti-A y anti-
B Anti-estreptolisona O (ASTO) Anti-toxina tetaacutenica Anti-toxina difteacuterica
por Aglutinacioacuten ELISA
Nivel II
1 Determinacioacuten de Ac antineumocoacutecicos en respuesta a inmunizacioacuten activa
con polisacaacuterido neumocoacuteccico ELISA
2 Deteccioacuten cuantitativa por citometriacutea de flujo de la expresioacuten en los LB de
CD27 moleacutecula asociada al desarrolllo de memoria B
3 Determinacioacuten cuantitativa de subclases de IgG IgG1 IgG2 IgG3 IgG4
ELISA
4 Anaacutelisis de mutaciones en genes causantes de IDP de Ac BTK cadena m
Iga AID Secuenciacioacuten
Estudios de la respuesta inmune celular
Nivel I Pruebas complementarias
1 Determinacioacuten cuantitativa por citometriacutea de flujo de la expresioacuten de marcadores
T (CD3 CD4 CD8)
2 Pruebas de hipersensibilidad retardada a distintos antiacutegenos PPD Candidina
estreptoquinasa-estreptodornasa Estudio funcional
Nivel II
1 Estudio funcional de la respuesta proliferativa in vitro a mitoacutegenos (PHA ConA
PMA maacutes Ionomicina) Cultivo celular
2 Estudio funcional de la respuesta proliferativa a antiacutegenos candidina PPD y ceacutelulas
alogeacutenicas en cultivo mixto linfocitario Cultivo celular
3 Dosaje de citocinas en sobrenadantes de cultivos linfocitarios o en el citoplasma
celular en respuesta a mitoacutegenos IL-1 IL-2 IFNg TNFa IL-4 IL-6 y otras ELISA
citometriacutea de flujo (intracitoplasmaacutetica) Estudio cuantitativo-funcional
4 Estudio funcional de actividad enzimaacutetica ADA PNP
5 Estudios de mutaciones en genes asociados con IDP celulares y combinadas
cadena g comuacuten JAK3 Artemis RAG1 RAG2 ZAP-70 entre otros
Estudios de la respuesta inmune innata I
Fagocitos
Nivel I
1 Estudios funcionales de mecanismos microbicidas dependientes de oxiacutegeno
dependientes
a) Prueba de reduccioacuten de nitroazul de tetrazolio (NBT)
b) Prueba de oxidacioacuten del colorante dihidrorodamina (DHR) por citomteriacutea de flujo
Nivel II
1 Determinacioacuten cuantitativa de la expresioacuten de moleacuteculas de adhesioacuten (CD11b CD18)
Citometriacutea de flujo
2 Estudio funcional de la movilidad de fagocitos (leucotaxis)
3 Determinacioacuten de las actividades enzimaacuteticas mieloperoxidasa glucosa-6-fosfato
deshidrogenasa Estudio cuantitativo y funcional
4 Actividad bactericida Estudio funcional
5 Evaluacioacuten funcional de la viacutea de transduccioacuten de sentildeales de IFNg e IL-12
6 Estudios de mutaciones en genes causantes de IDP asociadas con fagocitos (CYBB
CYBA p47phox p67phox IFNGR1 IFNGR2 IL12B1 IL12B2 STAT1 NEMO TYK2)
Estudios de la respuesta inmune innata II
Complemento
Nivel I
1 Determinacioacuten cuantitativa de sus componentes (C3 C4 C1 estearasa) IDR
2 Actividad liacutetica del complemento (complemento hemoliacutetico 50 y viacutea alternativa 50)
Estudio cuantitativo y funcional
Nivel II
1 Determinacioacuten cuantitativa y funcional de los restantes componentes del
complemento ELISA (cuantificacioacuten) pruebas funcionales (CH50)
2 Determinacioacuten cuantitativa y funcional de los restantes inhibidores del
complemento ELISA (cuantificacioacuten)
Ceacuteluas NK
1 Determinacioacuten cuantitativa de expresioacuten de moleacuteculas de linaje (CD1656 KIR
Va24) por citometriacutea de flujo
2 Actividad citoliacutetica sobre ceacutelulas K562 Estudio funcional
Meacutedula oacuteseaBiopsia o aspirado Uacutetil para la identificacioacuten de plasmocitos y ceacutelulas pre-B
Deteccioacuten de portadoresCuando se conoce el defecto en la familia
Diagnoacutestico prenatalCuando se conoce el defecto en la familia mediante la obtencioacuten de sangre
fetal ceacutelulas amnioacuteticas o vellosidades corioacutenicas
OTROS ESTUDIOS
Vacunas microorganismos muertos o inactivados -
Vacunas polisacaacuteridas
No plantean problemas de tolerancia y seguridad
Vacunas a microorganismos atenuados
Suelen estar contraindicadas en pacientes con IDP
CRITERIOS DE VACUNACIOacuteN
- Reemplazo con inmunoglobulinas IV
Dosis de 400-600 mgkgmes (aplicacioacuten endovenosa o sc) que
permiten mantener niveles seacutericos de anticuerpos IgG superiores a 500
mgdl (nivel de proteccioacuten)
- Reemplazo enzimaacutetico
Administracioacuten de ADA bovina modificada conjugada con polietilenglicol
- Trasplante de meacutedula oacutesea
Idealmente tanto donante como receptor deben tener ideacutenticos HLA-A
B C y DR
Transplante haploideacutentico ya que solamente 13 de los pacientes con
IDP encuentran un donante compatible
Riesgo enfermedad de injerto vs hueacutesped
Tratamientos de las IDP
Mejoriacutea cliacutenica
Presencia de ceacutelulas T y NK circulantes en pacientes con IDSC ligada a X
Deteccioacuten de quimerismo celular
Incremento del nivel de inmunoglobulinas circulantes
Induccioacuten de anticuerpos post-vacunacioacuten
Indicadores de reconstitucioacuten inmune
Inmunodeficiencias secundarias HIV-SIDA
bull 42 millones viven con HIV en el mundo y 25 millones ya murieron
bull se estiman 133 mil infectados en Argentina (30 mil casos reportados)
bull virus con genoma compuesto por dos cadenas de RNA
bull infecta principalmente LT CD4 macroacutefagos y DC
bull produce SIDA luego de varios antildeos de infeccioacuten
Historia natural de la infeccioacuten por HIV-1
Visioacuten tradicional
Deplecioacuten temprana del compartimento T efector y de
memoria en mucosas
Incapacidad de montar una respuesta de
anticuerpos neutralizantes
Variabilidad
Extensiva glicosilacioacuten
Epitopes criacutepticos
Variabilidad del VIH-1
bull Alta tasa de replicacioacuten (109 ndash 1010 virusdiacutea)
bull Alta tasa de error de TR (1 sustitucioacutengenomaciclo) Cada ceacutelula infectada contiene un genoma viral diferente en al menos un nucleoacutetido respecto del virus infectante
bull Alta tasa de recombinacioacuten (7 a 30 recciclo)
El problema de la variabilidad
las diferentes cuasi-especies circulantes en un individuo pueden diferir en un 35 a
nivel de secuencia del gen de la envoltura viral principal blanco
de la respuesta inmune
escape a respuesta CTLescape a Ac neutralizantes
Defectos geneacuteticos que afectan el desarrollo de los diferentes linajes linfoides
Tipos de infecciones prevalentes seguacuten el compartimento afectado en la IDP
Bacterias extracelulares
Virus HongosParaacutesitos
unicelularesMicobacterias
Linfocitos B X X1
Linfocitos T X X X X X
Ceacutelulas NK X2
Monocitos
MacroacutefagosX3 X
Leucocitos Polimorfonucleares
X X
Complemento X4
3) Salmonella no typhi 1) principalmente enterovirus
4) Cocos G+ y G- 2) grupo Herpes
A) Inmunodeficiencias predominantes de Anticuerpos
Manifestaciones cliacutenicas
Sinusitis otitis bronquitis neumoniacutea meningitisinfecciones cutaacuteneas diarreas siacutendrome de malabsorcioacuten
AgentesBacterias extracelulares encapsuladasS NeumoniaeS AureusH influenza
A1 Agamaglobulinemia ligada al sexo (Btk)
A2 Agamaglobulinemias autosoacutemicas recesivas
A3 Siacutendrome de Hiper IgM
A4 Inmunodeficiencia comuacuten variable
A5 Deficiencias de subclases de IgG
A6 Deficiencia de IgA
A7 Hipogamaglobulinemia de la infancia
A) Inmunodeficiencias predominantes de Anticuerpos
A1 Agamaglobulinemia ligada al sexo
ALX Enfermedad de Bruton
bloqueo de la diferenciacioacuten de pro-B en pre-B
A) Inmunodeficiencias predominantes de Anticuerpos
- soacutelo la sufren los varones- mutacioacuten en el gen BTK (Bruton Tyrosine Kinase)- agamaglobulinemia comprende a todos los isotipos
Manifestaciones cliacutenicas- entre los 9 y 12 meses de vida- infecciones bacterianas recurrentes neumoniacuteas bronquitis sinusitis otitis media etc
- se han descripto 600 mutaciones diferentes- lt 01 LB en sangre perifeacuterica- deplecioacuten de foliacuteculos linfoides y centros germinativos
A1 Agamaglobulinemia ligada al sexo
A) Inmunodeficiencias predominantes de Anticuerpos
mutaciones en distintos genes
1) cadena pesada m2) Iga o Igb
3) cadena liviana sustituta 5
4) BLNK (proteiacutena involucrada en la sentildealizacioacuten del BCR)
A2 Agamaglobulinemias autosoacutemicas recesivas
CD19
sIgM
control btk-Igb
-m-
Citometriacutea de flujocontrol y pacientes
btk- Igb- m-
A) Inmunodeficiencias predominantes de Anticuerpos
Proteinogramaelectroforeacutetico
control y patoloacutegico
Ausencia de banda
de Igs
- compromiso en switch de isotipo y en proceso de hipermutacioacuten- muy bajos niveles de IgG IgA e IgE- niveles normales o elevados de IgM
- mutacioacuten en distintos genes
- algunos ejemplos
1) CD40L ligado al X forma maacutes frecuente
2) CD40 autosoacutemica
3) AID enzima expresada selectiva y transientemente en ceacutelulas B en el centro
germinal en respuesta a la activacioacuten B inducida a traveacutes de CD40 Inicia el switch
isotiacutepico y la hipermutacioacuten somaacutetica deaminando citosinas en regiones VH y regiones
de switch
A3 Siacutendrome de hiper IgM
A) Inmunodeficiencias predominantes de Anticuerpos
- hipogamaglubulinemia de al menos 2 isotipos (siempre incluye IgG)- bajos niveles de Ig totales - hipertrofia tejido linfoide- dificultad para montar respuestas de anticuerpos especiacuteficas- suele diagnosticarse en edades no pediaacutetricas
- mutacioacuten en distintos genes
1) ICOS proteiacutena relacionada a CD28 que se induce en LT activados produciendo co-
estimulacioacuten al unirse a su ligando ICOS-L
2) CD19 integra el co-receptor B disminuyendo el umbral de activacioacuten frente a
antiacutegenos opsonizados por fragmentos derivados de C3b
A4 Inmunodeficiencia comuacuten variable (IDCV)
Co-receptor B
Iga Igb
CD21
CD19
CD81
AgAg
C3dg
A) Inmunodeficiencias predominantes de Anticuerpos
bullsevero compromiso en la respuesta inmune celular y humoral
bullllevan a la muerte si no son tratadas en forma muy temprana
bullformas posibles - Ceacutelulas T ausentes o muy disminuidas
- Ceacutelulas B ausentes o no funcionales
- Ceacutelulas NK ausentes o presentes
Manifestaciones cliacutenicasCandidiasis oral recurrente diarreas detencioacuten del crecimiento
Infecciones por diversos microorganismos CMV EBV enterovirus Sneumoniae H influenza M tuberculosis Pjiroveci (P carinii) AspergilliusCaacutendida
tratamiento trasplante de meacutedula oacutesea
B) Inmunodeficicencias combinadas severas (IDCS)
- mutaciones en distintos genes
Algunos ejemplos
B1) cadena g comuacuten (ligada al X)
B2) JAK3
B3) ADA
B4) IL7Ra
B5) Artemis
B6) RAG 1 y 2
B7) MHC clase II
B8) cadena a RIL-2
B9) cadenas g o e de CD3
B) Inmunodeficicencias combinadas severas (IDCS)
Los pacientes con mutaciones en la tirosina quinasa JAK3 (autosoacutemica recesiva)comparten el mismo fenotipo con aquellos que presentan mutaciones en la cadena g
comuacuten (ligada al X)
B) Inmunodeficicencias combinadas severas (IDCS)
B1) cadena g comuacuten (la IDCS maacutes frecuente)
B2) JAK3
Receptores para citoquinas que emplean la viacutea g comuacutenJAK3
B6) RAG1 y 2 median la recombinacioacuten V-D-J en la ontogenia B y T
B7) Deficiencia en la expresioacuten demoleacuteculas del CMH de clase II
B) Inmunodeficicencias combinadas severas (IDCS)
B4) Cadena a del receptor de IL7
B5) Artemis nucleasa que juega un papelcriacutetico en los eventos de recombinacioacuten V-D-J y en los mecanismos de reparacioacuten delDNA
B3) ADA (adenosina deaminasa) enzima involucradaen el catabolismo de purinas Su ausencia o defectofuncional resulta en la acumulacioacuten de la 2acute-deoxyadenosina que ejerce un potente efectocitotoacutexico sobre los linfocitos
LT(aβ) LB NK
g comuacuten o
JAK3 NO SI NO
ADA NO NO NO
RAG12 o Artemis NO NO SI
CD3g NO SI SI
B) Inmunodeficicencias combinadas severas (IDCS)
C) otros siacutendromes de inmunodeficiencia bien definidos
C1) siacutendrome de DiGeorge
bull delecioacuten en el brazo largo del cromosoma 22 que afecta varios genes
bull produce hipoplasia o aplasia tiacutemica o paratiroide
bull pueden o no presentar compromiso inmune Si lo presentan ldquoDiGeorge completosrdquo
bull muestran un perfil inmunoloacutegico variado
C2) IPEX (Immune dysregulation polyendocrinopathy enteropathy X-linked)
bull mutaciones en el factor de transcripcioacuten FOXP3 moleacutecula criacutetica en el desarrollo de LTreg
naturales
bull diabetes hipotiroidismo diarrea hepatitis nefritis anemias hemoliacuteticas son
manifestaciones tempranas frecuentes
C3) ALPS (Autoimmune lymphoproliferative syndrome)
bull mutaciones en Fas FasL caspasa 8 o caspasa 10
bull linfoadenopatiacuteas no malignas hepatoesplenomegalia y anemia neutropenia y
trombocitopenia autoinmunes
D) deficiencias de fagocitos
D1) defectos en la MIGRACIOacuteN de fagocitos
D2) defectos en la FUNCIOacuteN de fagocitos
D11) LAD-1
- mutaciones en β2 integrinas (las β2 integrinas son heterodiacutemeros
formados por una subnidad β y otra alfa)
- migracioacuten defectiva de neutroacutefilos a tejidos infectados
- infecciones bacterianas recurrentes
- diagnoacutestico citometriacutea de flujo
D1) defectos en la MIGRACIOacuteN de fagocitos
D) deficiencias de fagocitos
aLb2 aMb2 aXb2
CD11aCD18 CD11bCD18 CD11cCD18
LFA-1 Mac-1=CR3 CR4
D1) defectos en la MIGRACIOacuteN de fagocitos
D12) LAD-2
- mutaciones en la fucosil transferasa (enzima que interviene en la
siacutentesis de los motivos reconocidos por las selectinas en sus ligando)
- rolling y migracioacuten de neutroacutefilos a tejidos infectados defectiva
- infecciones bacterianas recurrentes
- diagnoacutestico citometriacutea de flujo
D) deficiencias de fagocitos
D13) LAD-3
- Deficiencia de RAP-1(moleacutecula involucrada en la activacioacuten de las
integrinas por los receptores de quimiocinas)
- Defectos en la adhesioacuten estable y migracioacuten leucocitaria
- mutaciones en alguno de los componentes de la NADPH oxidasa gp91 (60
de los casos ligada a X) p22 p47 y p67 (autosoacutemicas recesivas)
- infecciones bacterianas recurrentes
- frecuente desarrollo de granulomas en tractos digestivo y urinario
- diagnoacutestico
reduccioacuten del colorante NBT (microscopiacutea)
oxidacioacuten de la DHR evaluado por citometriacutea de flujo
D2) defectos en la FUNCIOacuteN de fagocitos
enfermedad granulomatosa croacutenica
D) deficiencias de fagocitos
Componentes afectados Manifestaciones cliacutenicas
C1 C4 C2 o C3Infecciones bacterianas y autoinmunidad (depoacutesito tisular de complejos inmunes)
C5 C6 C7 C8 o C9 Infecciones por Neisserias
C1 inhibidor Angioedema hereditario
Diagnoacutestico
a) Dosaje de los niveles seacutericos de los componentes del complemento por IDR o
ELISA
b) Valoracioacuten funcional de la capacidad hemoliacutetica del complemento (CH50)
E) deficiencias de complemento
F) susceptibilidad a infecciones por Micobacterias
- susceptibilidad incrementada a infecciones por micobacterias Suelen ademaacutes mostrar
una susceptibilidad incrementada a infecciones por Salmonellas y ciertos virus
- indicacioacuten no vacunar con BCG + Atb
- mutaciones en distintos genes que llevan a defectos en la sentildealizacioacuten de la viacutea del
IL12IL23IFNɣ
1- cadena R1 del receptor de IFNɣ
2- cadena β1 del receptor de IL-12
3- subunidad p40 IL-12
4- Stat-1
5- cadena R2 del receptor de IFNɣ
6- NEMO
Mutaciones de genes que confieren susceptibilidad a infecciones por Micobacterias
1 La fagocitosis de la micobacteria por los macroacutefagos induce la produccioacuten de IL-12 (IL-
12p40p35) La IL-12 activa a LT y ceacutelulas NK a traveacutes del receptor para IL-12 (un
heterodiacutemero IL-12Rβ1IL-12Rβ2) e induce la produccioacuten de IFNɣ
2 El IFNɣ producido por las ceacutelulas NK y los LT actuacutea a traveacutes de su receptor (un
heterodiacutemero IFNɣR1IFNɣR2) Stat-1 participa en la transduccioacuten de sentildeales a traveacutes
del receptor de IFNɣ e incrementa la produccioacuten de IL-12
3 La moleacutecula NEMO participa en la transduccioacuten de sentildeales viacutea CD40 la cual incrementa
la produccioacuten de IL-12
La sentildealizacioacuten a traveacutes de los receptores de IL-12 e IFNɣ cumple un
papel importante en la defensa contra las micobacterias
Monocito
macroacutefato
CD
LT
ceacutelula NK
La subunidad p40 es comuacuten para las citoquinas IL-12 e IL23 Del mismo modo los receptores para ambas citoquinas comparten
la subunidad β1 del receptor
J ALLERGY CLIN IMMUNOL 1221043 2008
De alta complejidad algunas imprescindibles para el diagnoacutestico
Dosaje de IgGsIDR
Hemograma con recuento y foacutermula
leucocitaria
Proteinograma electroforeacutetico
Relacioacuten AG
ESTUDIOS DE LABORATORIO FRENTE A UNA PROBABLE IDP
Pruebas de ldquoprimer nivelrdquo baacutesicas
Pruebas de ldquoprimer nivelrdquo complementarias
Pruebas de ldquosegundo nivelrdquo
Estudios de la respuesta inmune humoral
Nivel I Pruebas complementarias
1 Recuento cuantitativo de los niveles seacutericos de IgG IgM IgA por IDR e IgE
por ELISA
2 Recuento cuantitativo de LB por citometriacutea de flujo mediante Ac que
identifican LB (CD19 CD20)
3 Estudio funcional Buacutesqueda de anticuerpos preexistentes generados en
respuesta a vacunas o infecciones previas isohemaglutininas anti-A y anti-
B Anti-estreptolisona O (ASTO) Anti-toxina tetaacutenica Anti-toxina difteacuterica
por Aglutinacioacuten ELISA
Nivel II
1 Determinacioacuten de Ac antineumocoacutecicos en respuesta a inmunizacioacuten activa
con polisacaacuterido neumocoacuteccico ELISA
2 Deteccioacuten cuantitativa por citometriacutea de flujo de la expresioacuten en los LB de
CD27 moleacutecula asociada al desarrolllo de memoria B
3 Determinacioacuten cuantitativa de subclases de IgG IgG1 IgG2 IgG3 IgG4
ELISA
4 Anaacutelisis de mutaciones en genes causantes de IDP de Ac BTK cadena m
Iga AID Secuenciacioacuten
Estudios de la respuesta inmune celular
Nivel I Pruebas complementarias
1 Determinacioacuten cuantitativa por citometriacutea de flujo de la expresioacuten de marcadores
T (CD3 CD4 CD8)
2 Pruebas de hipersensibilidad retardada a distintos antiacutegenos PPD Candidina
estreptoquinasa-estreptodornasa Estudio funcional
Nivel II
1 Estudio funcional de la respuesta proliferativa in vitro a mitoacutegenos (PHA ConA
PMA maacutes Ionomicina) Cultivo celular
2 Estudio funcional de la respuesta proliferativa a antiacutegenos candidina PPD y ceacutelulas
alogeacutenicas en cultivo mixto linfocitario Cultivo celular
3 Dosaje de citocinas en sobrenadantes de cultivos linfocitarios o en el citoplasma
celular en respuesta a mitoacutegenos IL-1 IL-2 IFNg TNFa IL-4 IL-6 y otras ELISA
citometriacutea de flujo (intracitoplasmaacutetica) Estudio cuantitativo-funcional
4 Estudio funcional de actividad enzimaacutetica ADA PNP
5 Estudios de mutaciones en genes asociados con IDP celulares y combinadas
cadena g comuacuten JAK3 Artemis RAG1 RAG2 ZAP-70 entre otros
Estudios de la respuesta inmune innata I
Fagocitos
Nivel I
1 Estudios funcionales de mecanismos microbicidas dependientes de oxiacutegeno
dependientes
a) Prueba de reduccioacuten de nitroazul de tetrazolio (NBT)
b) Prueba de oxidacioacuten del colorante dihidrorodamina (DHR) por citomteriacutea de flujo
Nivel II
1 Determinacioacuten cuantitativa de la expresioacuten de moleacuteculas de adhesioacuten (CD11b CD18)
Citometriacutea de flujo
2 Estudio funcional de la movilidad de fagocitos (leucotaxis)
3 Determinacioacuten de las actividades enzimaacuteticas mieloperoxidasa glucosa-6-fosfato
deshidrogenasa Estudio cuantitativo y funcional
4 Actividad bactericida Estudio funcional
5 Evaluacioacuten funcional de la viacutea de transduccioacuten de sentildeales de IFNg e IL-12
6 Estudios de mutaciones en genes causantes de IDP asociadas con fagocitos (CYBB
CYBA p47phox p67phox IFNGR1 IFNGR2 IL12B1 IL12B2 STAT1 NEMO TYK2)
Estudios de la respuesta inmune innata II
Complemento
Nivel I
1 Determinacioacuten cuantitativa de sus componentes (C3 C4 C1 estearasa) IDR
2 Actividad liacutetica del complemento (complemento hemoliacutetico 50 y viacutea alternativa 50)
Estudio cuantitativo y funcional
Nivel II
1 Determinacioacuten cuantitativa y funcional de los restantes componentes del
complemento ELISA (cuantificacioacuten) pruebas funcionales (CH50)
2 Determinacioacuten cuantitativa y funcional de los restantes inhibidores del
complemento ELISA (cuantificacioacuten)
Ceacuteluas NK
1 Determinacioacuten cuantitativa de expresioacuten de moleacuteculas de linaje (CD1656 KIR
Va24) por citometriacutea de flujo
2 Actividad citoliacutetica sobre ceacutelulas K562 Estudio funcional
Meacutedula oacuteseaBiopsia o aspirado Uacutetil para la identificacioacuten de plasmocitos y ceacutelulas pre-B
Deteccioacuten de portadoresCuando se conoce el defecto en la familia
Diagnoacutestico prenatalCuando se conoce el defecto en la familia mediante la obtencioacuten de sangre
fetal ceacutelulas amnioacuteticas o vellosidades corioacutenicas
OTROS ESTUDIOS
Vacunas microorganismos muertos o inactivados -
Vacunas polisacaacuteridas
No plantean problemas de tolerancia y seguridad
Vacunas a microorganismos atenuados
Suelen estar contraindicadas en pacientes con IDP
CRITERIOS DE VACUNACIOacuteN
- Reemplazo con inmunoglobulinas IV
Dosis de 400-600 mgkgmes (aplicacioacuten endovenosa o sc) que
permiten mantener niveles seacutericos de anticuerpos IgG superiores a 500
mgdl (nivel de proteccioacuten)
- Reemplazo enzimaacutetico
Administracioacuten de ADA bovina modificada conjugada con polietilenglicol
- Trasplante de meacutedula oacutesea
Idealmente tanto donante como receptor deben tener ideacutenticos HLA-A
B C y DR
Transplante haploideacutentico ya que solamente 13 de los pacientes con
IDP encuentran un donante compatible
Riesgo enfermedad de injerto vs hueacutesped
Tratamientos de las IDP
Mejoriacutea cliacutenica
Presencia de ceacutelulas T y NK circulantes en pacientes con IDSC ligada a X
Deteccioacuten de quimerismo celular
Incremento del nivel de inmunoglobulinas circulantes
Induccioacuten de anticuerpos post-vacunacioacuten
Indicadores de reconstitucioacuten inmune
Inmunodeficiencias secundarias HIV-SIDA
bull 42 millones viven con HIV en el mundo y 25 millones ya murieron
bull se estiman 133 mil infectados en Argentina (30 mil casos reportados)
bull virus con genoma compuesto por dos cadenas de RNA
bull infecta principalmente LT CD4 macroacutefagos y DC
bull produce SIDA luego de varios antildeos de infeccioacuten
Historia natural de la infeccioacuten por HIV-1
Visioacuten tradicional
Deplecioacuten temprana del compartimento T efector y de
memoria en mucosas
Incapacidad de montar una respuesta de
anticuerpos neutralizantes
Variabilidad
Extensiva glicosilacioacuten
Epitopes criacutepticos
Variabilidad del VIH-1
bull Alta tasa de replicacioacuten (109 ndash 1010 virusdiacutea)
bull Alta tasa de error de TR (1 sustitucioacutengenomaciclo) Cada ceacutelula infectada contiene un genoma viral diferente en al menos un nucleoacutetido respecto del virus infectante
bull Alta tasa de recombinacioacuten (7 a 30 recciclo)
El problema de la variabilidad
las diferentes cuasi-especies circulantes en un individuo pueden diferir en un 35 a
nivel de secuencia del gen de la envoltura viral principal blanco
de la respuesta inmune
escape a respuesta CTLescape a Ac neutralizantes
Tipos de infecciones prevalentes seguacuten el compartimento afectado en la IDP
Bacterias extracelulares
Virus HongosParaacutesitos
unicelularesMicobacterias
Linfocitos B X X1
Linfocitos T X X X X X
Ceacutelulas NK X2
Monocitos
MacroacutefagosX3 X
Leucocitos Polimorfonucleares
X X
Complemento X4
3) Salmonella no typhi 1) principalmente enterovirus
4) Cocos G+ y G- 2) grupo Herpes
A) Inmunodeficiencias predominantes de Anticuerpos
Manifestaciones cliacutenicas
Sinusitis otitis bronquitis neumoniacutea meningitisinfecciones cutaacuteneas diarreas siacutendrome de malabsorcioacuten
AgentesBacterias extracelulares encapsuladasS NeumoniaeS AureusH influenza
A1 Agamaglobulinemia ligada al sexo (Btk)
A2 Agamaglobulinemias autosoacutemicas recesivas
A3 Siacutendrome de Hiper IgM
A4 Inmunodeficiencia comuacuten variable
A5 Deficiencias de subclases de IgG
A6 Deficiencia de IgA
A7 Hipogamaglobulinemia de la infancia
A) Inmunodeficiencias predominantes de Anticuerpos
A1 Agamaglobulinemia ligada al sexo
ALX Enfermedad de Bruton
bloqueo de la diferenciacioacuten de pro-B en pre-B
A) Inmunodeficiencias predominantes de Anticuerpos
- soacutelo la sufren los varones- mutacioacuten en el gen BTK (Bruton Tyrosine Kinase)- agamaglobulinemia comprende a todos los isotipos
Manifestaciones cliacutenicas- entre los 9 y 12 meses de vida- infecciones bacterianas recurrentes neumoniacuteas bronquitis sinusitis otitis media etc
- se han descripto 600 mutaciones diferentes- lt 01 LB en sangre perifeacuterica- deplecioacuten de foliacuteculos linfoides y centros germinativos
A1 Agamaglobulinemia ligada al sexo
A) Inmunodeficiencias predominantes de Anticuerpos
mutaciones en distintos genes
1) cadena pesada m2) Iga o Igb
3) cadena liviana sustituta 5
4) BLNK (proteiacutena involucrada en la sentildealizacioacuten del BCR)
A2 Agamaglobulinemias autosoacutemicas recesivas
CD19
sIgM
control btk-Igb
-m-
Citometriacutea de flujocontrol y pacientes
btk- Igb- m-
A) Inmunodeficiencias predominantes de Anticuerpos
Proteinogramaelectroforeacutetico
control y patoloacutegico
Ausencia de banda
de Igs
- compromiso en switch de isotipo y en proceso de hipermutacioacuten- muy bajos niveles de IgG IgA e IgE- niveles normales o elevados de IgM
- mutacioacuten en distintos genes
- algunos ejemplos
1) CD40L ligado al X forma maacutes frecuente
2) CD40 autosoacutemica
3) AID enzima expresada selectiva y transientemente en ceacutelulas B en el centro
germinal en respuesta a la activacioacuten B inducida a traveacutes de CD40 Inicia el switch
isotiacutepico y la hipermutacioacuten somaacutetica deaminando citosinas en regiones VH y regiones
de switch
A3 Siacutendrome de hiper IgM
A) Inmunodeficiencias predominantes de Anticuerpos
- hipogamaglubulinemia de al menos 2 isotipos (siempre incluye IgG)- bajos niveles de Ig totales - hipertrofia tejido linfoide- dificultad para montar respuestas de anticuerpos especiacuteficas- suele diagnosticarse en edades no pediaacutetricas
- mutacioacuten en distintos genes
1) ICOS proteiacutena relacionada a CD28 que se induce en LT activados produciendo co-
estimulacioacuten al unirse a su ligando ICOS-L
2) CD19 integra el co-receptor B disminuyendo el umbral de activacioacuten frente a
antiacutegenos opsonizados por fragmentos derivados de C3b
A4 Inmunodeficiencia comuacuten variable (IDCV)
Co-receptor B
Iga Igb
CD21
CD19
CD81
AgAg
C3dg
A) Inmunodeficiencias predominantes de Anticuerpos
bullsevero compromiso en la respuesta inmune celular y humoral
bullllevan a la muerte si no son tratadas en forma muy temprana
bullformas posibles - Ceacutelulas T ausentes o muy disminuidas
- Ceacutelulas B ausentes o no funcionales
- Ceacutelulas NK ausentes o presentes
Manifestaciones cliacutenicasCandidiasis oral recurrente diarreas detencioacuten del crecimiento
Infecciones por diversos microorganismos CMV EBV enterovirus Sneumoniae H influenza M tuberculosis Pjiroveci (P carinii) AspergilliusCaacutendida
tratamiento trasplante de meacutedula oacutesea
B) Inmunodeficicencias combinadas severas (IDCS)
- mutaciones en distintos genes
Algunos ejemplos
B1) cadena g comuacuten (ligada al X)
B2) JAK3
B3) ADA
B4) IL7Ra
B5) Artemis
B6) RAG 1 y 2
B7) MHC clase II
B8) cadena a RIL-2
B9) cadenas g o e de CD3
B) Inmunodeficicencias combinadas severas (IDCS)
Los pacientes con mutaciones en la tirosina quinasa JAK3 (autosoacutemica recesiva)comparten el mismo fenotipo con aquellos que presentan mutaciones en la cadena g
comuacuten (ligada al X)
B) Inmunodeficicencias combinadas severas (IDCS)
B1) cadena g comuacuten (la IDCS maacutes frecuente)
B2) JAK3
Receptores para citoquinas que emplean la viacutea g comuacutenJAK3
B6) RAG1 y 2 median la recombinacioacuten V-D-J en la ontogenia B y T
B7) Deficiencia en la expresioacuten demoleacuteculas del CMH de clase II
B) Inmunodeficicencias combinadas severas (IDCS)
B4) Cadena a del receptor de IL7
B5) Artemis nucleasa que juega un papelcriacutetico en los eventos de recombinacioacuten V-D-J y en los mecanismos de reparacioacuten delDNA
B3) ADA (adenosina deaminasa) enzima involucradaen el catabolismo de purinas Su ausencia o defectofuncional resulta en la acumulacioacuten de la 2acute-deoxyadenosina que ejerce un potente efectocitotoacutexico sobre los linfocitos
LT(aβ) LB NK
g comuacuten o
JAK3 NO SI NO
ADA NO NO NO
RAG12 o Artemis NO NO SI
CD3g NO SI SI
B) Inmunodeficicencias combinadas severas (IDCS)
C) otros siacutendromes de inmunodeficiencia bien definidos
C1) siacutendrome de DiGeorge
bull delecioacuten en el brazo largo del cromosoma 22 que afecta varios genes
bull produce hipoplasia o aplasia tiacutemica o paratiroide
bull pueden o no presentar compromiso inmune Si lo presentan ldquoDiGeorge completosrdquo
bull muestran un perfil inmunoloacutegico variado
C2) IPEX (Immune dysregulation polyendocrinopathy enteropathy X-linked)
bull mutaciones en el factor de transcripcioacuten FOXP3 moleacutecula criacutetica en el desarrollo de LTreg
naturales
bull diabetes hipotiroidismo diarrea hepatitis nefritis anemias hemoliacuteticas son
manifestaciones tempranas frecuentes
C3) ALPS (Autoimmune lymphoproliferative syndrome)
bull mutaciones en Fas FasL caspasa 8 o caspasa 10
bull linfoadenopatiacuteas no malignas hepatoesplenomegalia y anemia neutropenia y
trombocitopenia autoinmunes
D) deficiencias de fagocitos
D1) defectos en la MIGRACIOacuteN de fagocitos
D2) defectos en la FUNCIOacuteN de fagocitos
D11) LAD-1
- mutaciones en β2 integrinas (las β2 integrinas son heterodiacutemeros
formados por una subnidad β y otra alfa)
- migracioacuten defectiva de neutroacutefilos a tejidos infectados
- infecciones bacterianas recurrentes
- diagnoacutestico citometriacutea de flujo
D1) defectos en la MIGRACIOacuteN de fagocitos
D) deficiencias de fagocitos
aLb2 aMb2 aXb2
CD11aCD18 CD11bCD18 CD11cCD18
LFA-1 Mac-1=CR3 CR4
D1) defectos en la MIGRACIOacuteN de fagocitos
D12) LAD-2
- mutaciones en la fucosil transferasa (enzima que interviene en la
siacutentesis de los motivos reconocidos por las selectinas en sus ligando)
- rolling y migracioacuten de neutroacutefilos a tejidos infectados defectiva
- infecciones bacterianas recurrentes
- diagnoacutestico citometriacutea de flujo
D) deficiencias de fagocitos
D13) LAD-3
- Deficiencia de RAP-1(moleacutecula involucrada en la activacioacuten de las
integrinas por los receptores de quimiocinas)
- Defectos en la adhesioacuten estable y migracioacuten leucocitaria
- mutaciones en alguno de los componentes de la NADPH oxidasa gp91 (60
de los casos ligada a X) p22 p47 y p67 (autosoacutemicas recesivas)
- infecciones bacterianas recurrentes
- frecuente desarrollo de granulomas en tractos digestivo y urinario
- diagnoacutestico
reduccioacuten del colorante NBT (microscopiacutea)
oxidacioacuten de la DHR evaluado por citometriacutea de flujo
D2) defectos en la FUNCIOacuteN de fagocitos
enfermedad granulomatosa croacutenica
D) deficiencias de fagocitos
Componentes afectados Manifestaciones cliacutenicas
C1 C4 C2 o C3Infecciones bacterianas y autoinmunidad (depoacutesito tisular de complejos inmunes)
C5 C6 C7 C8 o C9 Infecciones por Neisserias
C1 inhibidor Angioedema hereditario
Diagnoacutestico
a) Dosaje de los niveles seacutericos de los componentes del complemento por IDR o
ELISA
b) Valoracioacuten funcional de la capacidad hemoliacutetica del complemento (CH50)
E) deficiencias de complemento
F) susceptibilidad a infecciones por Micobacterias
- susceptibilidad incrementada a infecciones por micobacterias Suelen ademaacutes mostrar
una susceptibilidad incrementada a infecciones por Salmonellas y ciertos virus
- indicacioacuten no vacunar con BCG + Atb
- mutaciones en distintos genes que llevan a defectos en la sentildealizacioacuten de la viacutea del
IL12IL23IFNɣ
1- cadena R1 del receptor de IFNɣ
2- cadena β1 del receptor de IL-12
3- subunidad p40 IL-12
4- Stat-1
5- cadena R2 del receptor de IFNɣ
6- NEMO
Mutaciones de genes que confieren susceptibilidad a infecciones por Micobacterias
1 La fagocitosis de la micobacteria por los macroacutefagos induce la produccioacuten de IL-12 (IL-
12p40p35) La IL-12 activa a LT y ceacutelulas NK a traveacutes del receptor para IL-12 (un
heterodiacutemero IL-12Rβ1IL-12Rβ2) e induce la produccioacuten de IFNɣ
2 El IFNɣ producido por las ceacutelulas NK y los LT actuacutea a traveacutes de su receptor (un
heterodiacutemero IFNɣR1IFNɣR2) Stat-1 participa en la transduccioacuten de sentildeales a traveacutes
del receptor de IFNɣ e incrementa la produccioacuten de IL-12
3 La moleacutecula NEMO participa en la transduccioacuten de sentildeales viacutea CD40 la cual incrementa
la produccioacuten de IL-12
La sentildealizacioacuten a traveacutes de los receptores de IL-12 e IFNɣ cumple un
papel importante en la defensa contra las micobacterias
Monocito
macroacutefato
CD
LT
ceacutelula NK
La subunidad p40 es comuacuten para las citoquinas IL-12 e IL23 Del mismo modo los receptores para ambas citoquinas comparten
la subunidad β1 del receptor
J ALLERGY CLIN IMMUNOL 1221043 2008
De alta complejidad algunas imprescindibles para el diagnoacutestico
Dosaje de IgGsIDR
Hemograma con recuento y foacutermula
leucocitaria
Proteinograma electroforeacutetico
Relacioacuten AG
ESTUDIOS DE LABORATORIO FRENTE A UNA PROBABLE IDP
Pruebas de ldquoprimer nivelrdquo baacutesicas
Pruebas de ldquoprimer nivelrdquo complementarias
Pruebas de ldquosegundo nivelrdquo
Estudios de la respuesta inmune humoral
Nivel I Pruebas complementarias
1 Recuento cuantitativo de los niveles seacutericos de IgG IgM IgA por IDR e IgE
por ELISA
2 Recuento cuantitativo de LB por citometriacutea de flujo mediante Ac que
identifican LB (CD19 CD20)
3 Estudio funcional Buacutesqueda de anticuerpos preexistentes generados en
respuesta a vacunas o infecciones previas isohemaglutininas anti-A y anti-
B Anti-estreptolisona O (ASTO) Anti-toxina tetaacutenica Anti-toxina difteacuterica
por Aglutinacioacuten ELISA
Nivel II
1 Determinacioacuten de Ac antineumocoacutecicos en respuesta a inmunizacioacuten activa
con polisacaacuterido neumocoacuteccico ELISA
2 Deteccioacuten cuantitativa por citometriacutea de flujo de la expresioacuten en los LB de
CD27 moleacutecula asociada al desarrolllo de memoria B
3 Determinacioacuten cuantitativa de subclases de IgG IgG1 IgG2 IgG3 IgG4
ELISA
4 Anaacutelisis de mutaciones en genes causantes de IDP de Ac BTK cadena m
Iga AID Secuenciacioacuten
Estudios de la respuesta inmune celular
Nivel I Pruebas complementarias
1 Determinacioacuten cuantitativa por citometriacutea de flujo de la expresioacuten de marcadores
T (CD3 CD4 CD8)
2 Pruebas de hipersensibilidad retardada a distintos antiacutegenos PPD Candidina
estreptoquinasa-estreptodornasa Estudio funcional
Nivel II
1 Estudio funcional de la respuesta proliferativa in vitro a mitoacutegenos (PHA ConA
PMA maacutes Ionomicina) Cultivo celular
2 Estudio funcional de la respuesta proliferativa a antiacutegenos candidina PPD y ceacutelulas
alogeacutenicas en cultivo mixto linfocitario Cultivo celular
3 Dosaje de citocinas en sobrenadantes de cultivos linfocitarios o en el citoplasma
celular en respuesta a mitoacutegenos IL-1 IL-2 IFNg TNFa IL-4 IL-6 y otras ELISA
citometriacutea de flujo (intracitoplasmaacutetica) Estudio cuantitativo-funcional
4 Estudio funcional de actividad enzimaacutetica ADA PNP
5 Estudios de mutaciones en genes asociados con IDP celulares y combinadas
cadena g comuacuten JAK3 Artemis RAG1 RAG2 ZAP-70 entre otros
Estudios de la respuesta inmune innata I
Fagocitos
Nivel I
1 Estudios funcionales de mecanismos microbicidas dependientes de oxiacutegeno
dependientes
a) Prueba de reduccioacuten de nitroazul de tetrazolio (NBT)
b) Prueba de oxidacioacuten del colorante dihidrorodamina (DHR) por citomteriacutea de flujo
Nivel II
1 Determinacioacuten cuantitativa de la expresioacuten de moleacuteculas de adhesioacuten (CD11b CD18)
Citometriacutea de flujo
2 Estudio funcional de la movilidad de fagocitos (leucotaxis)
3 Determinacioacuten de las actividades enzimaacuteticas mieloperoxidasa glucosa-6-fosfato
deshidrogenasa Estudio cuantitativo y funcional
4 Actividad bactericida Estudio funcional
5 Evaluacioacuten funcional de la viacutea de transduccioacuten de sentildeales de IFNg e IL-12
6 Estudios de mutaciones en genes causantes de IDP asociadas con fagocitos (CYBB
CYBA p47phox p67phox IFNGR1 IFNGR2 IL12B1 IL12B2 STAT1 NEMO TYK2)
Estudios de la respuesta inmune innata II
Complemento
Nivel I
1 Determinacioacuten cuantitativa de sus componentes (C3 C4 C1 estearasa) IDR
2 Actividad liacutetica del complemento (complemento hemoliacutetico 50 y viacutea alternativa 50)
Estudio cuantitativo y funcional
Nivel II
1 Determinacioacuten cuantitativa y funcional de los restantes componentes del
complemento ELISA (cuantificacioacuten) pruebas funcionales (CH50)
2 Determinacioacuten cuantitativa y funcional de los restantes inhibidores del
complemento ELISA (cuantificacioacuten)
Ceacuteluas NK
1 Determinacioacuten cuantitativa de expresioacuten de moleacuteculas de linaje (CD1656 KIR
Va24) por citometriacutea de flujo
2 Actividad citoliacutetica sobre ceacutelulas K562 Estudio funcional
Meacutedula oacuteseaBiopsia o aspirado Uacutetil para la identificacioacuten de plasmocitos y ceacutelulas pre-B
Deteccioacuten de portadoresCuando se conoce el defecto en la familia
Diagnoacutestico prenatalCuando se conoce el defecto en la familia mediante la obtencioacuten de sangre
fetal ceacutelulas amnioacuteticas o vellosidades corioacutenicas
OTROS ESTUDIOS
Vacunas microorganismos muertos o inactivados -
Vacunas polisacaacuteridas
No plantean problemas de tolerancia y seguridad
Vacunas a microorganismos atenuados
Suelen estar contraindicadas en pacientes con IDP
CRITERIOS DE VACUNACIOacuteN
- Reemplazo con inmunoglobulinas IV
Dosis de 400-600 mgkgmes (aplicacioacuten endovenosa o sc) que
permiten mantener niveles seacutericos de anticuerpos IgG superiores a 500
mgdl (nivel de proteccioacuten)
- Reemplazo enzimaacutetico
Administracioacuten de ADA bovina modificada conjugada con polietilenglicol
- Trasplante de meacutedula oacutesea
Idealmente tanto donante como receptor deben tener ideacutenticos HLA-A
B C y DR
Transplante haploideacutentico ya que solamente 13 de los pacientes con
IDP encuentran un donante compatible
Riesgo enfermedad de injerto vs hueacutesped
Tratamientos de las IDP
Mejoriacutea cliacutenica
Presencia de ceacutelulas T y NK circulantes en pacientes con IDSC ligada a X
Deteccioacuten de quimerismo celular
Incremento del nivel de inmunoglobulinas circulantes
Induccioacuten de anticuerpos post-vacunacioacuten
Indicadores de reconstitucioacuten inmune
Inmunodeficiencias secundarias HIV-SIDA
bull 42 millones viven con HIV en el mundo y 25 millones ya murieron
bull se estiman 133 mil infectados en Argentina (30 mil casos reportados)
bull virus con genoma compuesto por dos cadenas de RNA
bull infecta principalmente LT CD4 macroacutefagos y DC
bull produce SIDA luego de varios antildeos de infeccioacuten
Historia natural de la infeccioacuten por HIV-1
Visioacuten tradicional
Deplecioacuten temprana del compartimento T efector y de
memoria en mucosas
Incapacidad de montar una respuesta de
anticuerpos neutralizantes
Variabilidad
Extensiva glicosilacioacuten
Epitopes criacutepticos
Variabilidad del VIH-1
bull Alta tasa de replicacioacuten (109 ndash 1010 virusdiacutea)
bull Alta tasa de error de TR (1 sustitucioacutengenomaciclo) Cada ceacutelula infectada contiene un genoma viral diferente en al menos un nucleoacutetido respecto del virus infectante
bull Alta tasa de recombinacioacuten (7 a 30 recciclo)
El problema de la variabilidad
las diferentes cuasi-especies circulantes en un individuo pueden diferir en un 35 a
nivel de secuencia del gen de la envoltura viral principal blanco
de la respuesta inmune
escape a respuesta CTLescape a Ac neutralizantes
A) Inmunodeficiencias predominantes de Anticuerpos
Manifestaciones cliacutenicas
Sinusitis otitis bronquitis neumoniacutea meningitisinfecciones cutaacuteneas diarreas siacutendrome de malabsorcioacuten
AgentesBacterias extracelulares encapsuladasS NeumoniaeS AureusH influenza
A1 Agamaglobulinemia ligada al sexo (Btk)
A2 Agamaglobulinemias autosoacutemicas recesivas
A3 Siacutendrome de Hiper IgM
A4 Inmunodeficiencia comuacuten variable
A5 Deficiencias de subclases de IgG
A6 Deficiencia de IgA
A7 Hipogamaglobulinemia de la infancia
A) Inmunodeficiencias predominantes de Anticuerpos
A1 Agamaglobulinemia ligada al sexo
ALX Enfermedad de Bruton
bloqueo de la diferenciacioacuten de pro-B en pre-B
A) Inmunodeficiencias predominantes de Anticuerpos
- soacutelo la sufren los varones- mutacioacuten en el gen BTK (Bruton Tyrosine Kinase)- agamaglobulinemia comprende a todos los isotipos
Manifestaciones cliacutenicas- entre los 9 y 12 meses de vida- infecciones bacterianas recurrentes neumoniacuteas bronquitis sinusitis otitis media etc
- se han descripto 600 mutaciones diferentes- lt 01 LB en sangre perifeacuterica- deplecioacuten de foliacuteculos linfoides y centros germinativos
A1 Agamaglobulinemia ligada al sexo
A) Inmunodeficiencias predominantes de Anticuerpos
mutaciones en distintos genes
1) cadena pesada m2) Iga o Igb
3) cadena liviana sustituta 5
4) BLNK (proteiacutena involucrada en la sentildealizacioacuten del BCR)
A2 Agamaglobulinemias autosoacutemicas recesivas
CD19
sIgM
control btk-Igb
-m-
Citometriacutea de flujocontrol y pacientes
btk- Igb- m-
A) Inmunodeficiencias predominantes de Anticuerpos
Proteinogramaelectroforeacutetico
control y patoloacutegico
Ausencia de banda
de Igs
- compromiso en switch de isotipo y en proceso de hipermutacioacuten- muy bajos niveles de IgG IgA e IgE- niveles normales o elevados de IgM
- mutacioacuten en distintos genes
- algunos ejemplos
1) CD40L ligado al X forma maacutes frecuente
2) CD40 autosoacutemica
3) AID enzima expresada selectiva y transientemente en ceacutelulas B en el centro
germinal en respuesta a la activacioacuten B inducida a traveacutes de CD40 Inicia el switch
isotiacutepico y la hipermutacioacuten somaacutetica deaminando citosinas en regiones VH y regiones
de switch
A3 Siacutendrome de hiper IgM
A) Inmunodeficiencias predominantes de Anticuerpos
- hipogamaglubulinemia de al menos 2 isotipos (siempre incluye IgG)- bajos niveles de Ig totales - hipertrofia tejido linfoide- dificultad para montar respuestas de anticuerpos especiacuteficas- suele diagnosticarse en edades no pediaacutetricas
- mutacioacuten en distintos genes
1) ICOS proteiacutena relacionada a CD28 que se induce en LT activados produciendo co-
estimulacioacuten al unirse a su ligando ICOS-L
2) CD19 integra el co-receptor B disminuyendo el umbral de activacioacuten frente a
antiacutegenos opsonizados por fragmentos derivados de C3b
A4 Inmunodeficiencia comuacuten variable (IDCV)
Co-receptor B
Iga Igb
CD21
CD19
CD81
AgAg
C3dg
A) Inmunodeficiencias predominantes de Anticuerpos
bullsevero compromiso en la respuesta inmune celular y humoral
bullllevan a la muerte si no son tratadas en forma muy temprana
bullformas posibles - Ceacutelulas T ausentes o muy disminuidas
- Ceacutelulas B ausentes o no funcionales
- Ceacutelulas NK ausentes o presentes
Manifestaciones cliacutenicasCandidiasis oral recurrente diarreas detencioacuten del crecimiento
Infecciones por diversos microorganismos CMV EBV enterovirus Sneumoniae H influenza M tuberculosis Pjiroveci (P carinii) AspergilliusCaacutendida
tratamiento trasplante de meacutedula oacutesea
B) Inmunodeficicencias combinadas severas (IDCS)
- mutaciones en distintos genes
Algunos ejemplos
B1) cadena g comuacuten (ligada al X)
B2) JAK3
B3) ADA
B4) IL7Ra
B5) Artemis
B6) RAG 1 y 2
B7) MHC clase II
B8) cadena a RIL-2
B9) cadenas g o e de CD3
B) Inmunodeficicencias combinadas severas (IDCS)
Los pacientes con mutaciones en la tirosina quinasa JAK3 (autosoacutemica recesiva)comparten el mismo fenotipo con aquellos que presentan mutaciones en la cadena g
comuacuten (ligada al X)
B) Inmunodeficicencias combinadas severas (IDCS)
B1) cadena g comuacuten (la IDCS maacutes frecuente)
B2) JAK3
Receptores para citoquinas que emplean la viacutea g comuacutenJAK3
B6) RAG1 y 2 median la recombinacioacuten V-D-J en la ontogenia B y T
B7) Deficiencia en la expresioacuten demoleacuteculas del CMH de clase II
B) Inmunodeficicencias combinadas severas (IDCS)
B4) Cadena a del receptor de IL7
B5) Artemis nucleasa que juega un papelcriacutetico en los eventos de recombinacioacuten V-D-J y en los mecanismos de reparacioacuten delDNA
B3) ADA (adenosina deaminasa) enzima involucradaen el catabolismo de purinas Su ausencia o defectofuncional resulta en la acumulacioacuten de la 2acute-deoxyadenosina que ejerce un potente efectocitotoacutexico sobre los linfocitos
LT(aβ) LB NK
g comuacuten o
JAK3 NO SI NO
ADA NO NO NO
RAG12 o Artemis NO NO SI
CD3g NO SI SI
B) Inmunodeficicencias combinadas severas (IDCS)
C) otros siacutendromes de inmunodeficiencia bien definidos
C1) siacutendrome de DiGeorge
bull delecioacuten en el brazo largo del cromosoma 22 que afecta varios genes
bull produce hipoplasia o aplasia tiacutemica o paratiroide
bull pueden o no presentar compromiso inmune Si lo presentan ldquoDiGeorge completosrdquo
bull muestran un perfil inmunoloacutegico variado
C2) IPEX (Immune dysregulation polyendocrinopathy enteropathy X-linked)
bull mutaciones en el factor de transcripcioacuten FOXP3 moleacutecula criacutetica en el desarrollo de LTreg
naturales
bull diabetes hipotiroidismo diarrea hepatitis nefritis anemias hemoliacuteticas son
manifestaciones tempranas frecuentes
C3) ALPS (Autoimmune lymphoproliferative syndrome)
bull mutaciones en Fas FasL caspasa 8 o caspasa 10
bull linfoadenopatiacuteas no malignas hepatoesplenomegalia y anemia neutropenia y
trombocitopenia autoinmunes
D) deficiencias de fagocitos
D1) defectos en la MIGRACIOacuteN de fagocitos
D2) defectos en la FUNCIOacuteN de fagocitos
D11) LAD-1
- mutaciones en β2 integrinas (las β2 integrinas son heterodiacutemeros
formados por una subnidad β y otra alfa)
- migracioacuten defectiva de neutroacutefilos a tejidos infectados
- infecciones bacterianas recurrentes
- diagnoacutestico citometriacutea de flujo
D1) defectos en la MIGRACIOacuteN de fagocitos
D) deficiencias de fagocitos
aLb2 aMb2 aXb2
CD11aCD18 CD11bCD18 CD11cCD18
LFA-1 Mac-1=CR3 CR4
D1) defectos en la MIGRACIOacuteN de fagocitos
D12) LAD-2
- mutaciones en la fucosil transferasa (enzima que interviene en la
siacutentesis de los motivos reconocidos por las selectinas en sus ligando)
- rolling y migracioacuten de neutroacutefilos a tejidos infectados defectiva
- infecciones bacterianas recurrentes
- diagnoacutestico citometriacutea de flujo
D) deficiencias de fagocitos
D13) LAD-3
- Deficiencia de RAP-1(moleacutecula involucrada en la activacioacuten de las
integrinas por los receptores de quimiocinas)
- Defectos en la adhesioacuten estable y migracioacuten leucocitaria
- mutaciones en alguno de los componentes de la NADPH oxidasa gp91 (60
de los casos ligada a X) p22 p47 y p67 (autosoacutemicas recesivas)
- infecciones bacterianas recurrentes
- frecuente desarrollo de granulomas en tractos digestivo y urinario
- diagnoacutestico
reduccioacuten del colorante NBT (microscopiacutea)
oxidacioacuten de la DHR evaluado por citometriacutea de flujo
D2) defectos en la FUNCIOacuteN de fagocitos
enfermedad granulomatosa croacutenica
D) deficiencias de fagocitos
Componentes afectados Manifestaciones cliacutenicas
C1 C4 C2 o C3Infecciones bacterianas y autoinmunidad (depoacutesito tisular de complejos inmunes)
C5 C6 C7 C8 o C9 Infecciones por Neisserias
C1 inhibidor Angioedema hereditario
Diagnoacutestico
a) Dosaje de los niveles seacutericos de los componentes del complemento por IDR o
ELISA
b) Valoracioacuten funcional de la capacidad hemoliacutetica del complemento (CH50)
E) deficiencias de complemento
F) susceptibilidad a infecciones por Micobacterias
- susceptibilidad incrementada a infecciones por micobacterias Suelen ademaacutes mostrar
una susceptibilidad incrementada a infecciones por Salmonellas y ciertos virus
- indicacioacuten no vacunar con BCG + Atb
- mutaciones en distintos genes que llevan a defectos en la sentildealizacioacuten de la viacutea del
IL12IL23IFNɣ
1- cadena R1 del receptor de IFNɣ
2- cadena β1 del receptor de IL-12
3- subunidad p40 IL-12
4- Stat-1
5- cadena R2 del receptor de IFNɣ
6- NEMO
Mutaciones de genes que confieren susceptibilidad a infecciones por Micobacterias
1 La fagocitosis de la micobacteria por los macroacutefagos induce la produccioacuten de IL-12 (IL-
12p40p35) La IL-12 activa a LT y ceacutelulas NK a traveacutes del receptor para IL-12 (un
heterodiacutemero IL-12Rβ1IL-12Rβ2) e induce la produccioacuten de IFNɣ
2 El IFNɣ producido por las ceacutelulas NK y los LT actuacutea a traveacutes de su receptor (un
heterodiacutemero IFNɣR1IFNɣR2) Stat-1 participa en la transduccioacuten de sentildeales a traveacutes
del receptor de IFNɣ e incrementa la produccioacuten de IL-12
3 La moleacutecula NEMO participa en la transduccioacuten de sentildeales viacutea CD40 la cual incrementa
la produccioacuten de IL-12
La sentildealizacioacuten a traveacutes de los receptores de IL-12 e IFNɣ cumple un
papel importante en la defensa contra las micobacterias
Monocito
macroacutefato
CD
LT
ceacutelula NK
La subunidad p40 es comuacuten para las citoquinas IL-12 e IL23 Del mismo modo los receptores para ambas citoquinas comparten
la subunidad β1 del receptor
J ALLERGY CLIN IMMUNOL 1221043 2008
De alta complejidad algunas imprescindibles para el diagnoacutestico
Dosaje de IgGsIDR
Hemograma con recuento y foacutermula
leucocitaria
Proteinograma electroforeacutetico
Relacioacuten AG
ESTUDIOS DE LABORATORIO FRENTE A UNA PROBABLE IDP
Pruebas de ldquoprimer nivelrdquo baacutesicas
Pruebas de ldquoprimer nivelrdquo complementarias
Pruebas de ldquosegundo nivelrdquo
Estudios de la respuesta inmune humoral
Nivel I Pruebas complementarias
1 Recuento cuantitativo de los niveles seacutericos de IgG IgM IgA por IDR e IgE
por ELISA
2 Recuento cuantitativo de LB por citometriacutea de flujo mediante Ac que
identifican LB (CD19 CD20)
3 Estudio funcional Buacutesqueda de anticuerpos preexistentes generados en
respuesta a vacunas o infecciones previas isohemaglutininas anti-A y anti-
B Anti-estreptolisona O (ASTO) Anti-toxina tetaacutenica Anti-toxina difteacuterica
por Aglutinacioacuten ELISA
Nivel II
1 Determinacioacuten de Ac antineumocoacutecicos en respuesta a inmunizacioacuten activa
con polisacaacuterido neumocoacuteccico ELISA
2 Deteccioacuten cuantitativa por citometriacutea de flujo de la expresioacuten en los LB de
CD27 moleacutecula asociada al desarrolllo de memoria B
3 Determinacioacuten cuantitativa de subclases de IgG IgG1 IgG2 IgG3 IgG4
ELISA
4 Anaacutelisis de mutaciones en genes causantes de IDP de Ac BTK cadena m
Iga AID Secuenciacioacuten
Estudios de la respuesta inmune celular
Nivel I Pruebas complementarias
1 Determinacioacuten cuantitativa por citometriacutea de flujo de la expresioacuten de marcadores
T (CD3 CD4 CD8)
2 Pruebas de hipersensibilidad retardada a distintos antiacutegenos PPD Candidina
estreptoquinasa-estreptodornasa Estudio funcional
Nivel II
1 Estudio funcional de la respuesta proliferativa in vitro a mitoacutegenos (PHA ConA
PMA maacutes Ionomicina) Cultivo celular
2 Estudio funcional de la respuesta proliferativa a antiacutegenos candidina PPD y ceacutelulas
alogeacutenicas en cultivo mixto linfocitario Cultivo celular
3 Dosaje de citocinas en sobrenadantes de cultivos linfocitarios o en el citoplasma
celular en respuesta a mitoacutegenos IL-1 IL-2 IFNg TNFa IL-4 IL-6 y otras ELISA
citometriacutea de flujo (intracitoplasmaacutetica) Estudio cuantitativo-funcional
4 Estudio funcional de actividad enzimaacutetica ADA PNP
5 Estudios de mutaciones en genes asociados con IDP celulares y combinadas
cadena g comuacuten JAK3 Artemis RAG1 RAG2 ZAP-70 entre otros
Estudios de la respuesta inmune innata I
Fagocitos
Nivel I
1 Estudios funcionales de mecanismos microbicidas dependientes de oxiacutegeno
dependientes
a) Prueba de reduccioacuten de nitroazul de tetrazolio (NBT)
b) Prueba de oxidacioacuten del colorante dihidrorodamina (DHR) por citomteriacutea de flujo
Nivel II
1 Determinacioacuten cuantitativa de la expresioacuten de moleacuteculas de adhesioacuten (CD11b CD18)
Citometriacutea de flujo
2 Estudio funcional de la movilidad de fagocitos (leucotaxis)
3 Determinacioacuten de las actividades enzimaacuteticas mieloperoxidasa glucosa-6-fosfato
deshidrogenasa Estudio cuantitativo y funcional
4 Actividad bactericida Estudio funcional
5 Evaluacioacuten funcional de la viacutea de transduccioacuten de sentildeales de IFNg e IL-12
6 Estudios de mutaciones en genes causantes de IDP asociadas con fagocitos (CYBB
CYBA p47phox p67phox IFNGR1 IFNGR2 IL12B1 IL12B2 STAT1 NEMO TYK2)
Estudios de la respuesta inmune innata II
Complemento
Nivel I
1 Determinacioacuten cuantitativa de sus componentes (C3 C4 C1 estearasa) IDR
2 Actividad liacutetica del complemento (complemento hemoliacutetico 50 y viacutea alternativa 50)
Estudio cuantitativo y funcional
Nivel II
1 Determinacioacuten cuantitativa y funcional de los restantes componentes del
complemento ELISA (cuantificacioacuten) pruebas funcionales (CH50)
2 Determinacioacuten cuantitativa y funcional de los restantes inhibidores del
complemento ELISA (cuantificacioacuten)
Ceacuteluas NK
1 Determinacioacuten cuantitativa de expresioacuten de moleacuteculas de linaje (CD1656 KIR
Va24) por citometriacutea de flujo
2 Actividad citoliacutetica sobre ceacutelulas K562 Estudio funcional
Meacutedula oacuteseaBiopsia o aspirado Uacutetil para la identificacioacuten de plasmocitos y ceacutelulas pre-B
Deteccioacuten de portadoresCuando se conoce el defecto en la familia
Diagnoacutestico prenatalCuando se conoce el defecto en la familia mediante la obtencioacuten de sangre
fetal ceacutelulas amnioacuteticas o vellosidades corioacutenicas
OTROS ESTUDIOS
Vacunas microorganismos muertos o inactivados -
Vacunas polisacaacuteridas
No plantean problemas de tolerancia y seguridad
Vacunas a microorganismos atenuados
Suelen estar contraindicadas en pacientes con IDP
CRITERIOS DE VACUNACIOacuteN
- Reemplazo con inmunoglobulinas IV
Dosis de 400-600 mgkgmes (aplicacioacuten endovenosa o sc) que
permiten mantener niveles seacutericos de anticuerpos IgG superiores a 500
mgdl (nivel de proteccioacuten)
- Reemplazo enzimaacutetico
Administracioacuten de ADA bovina modificada conjugada con polietilenglicol
- Trasplante de meacutedula oacutesea
Idealmente tanto donante como receptor deben tener ideacutenticos HLA-A
B C y DR
Transplante haploideacutentico ya que solamente 13 de los pacientes con
IDP encuentran un donante compatible
Riesgo enfermedad de injerto vs hueacutesped
Tratamientos de las IDP
Mejoriacutea cliacutenica
Presencia de ceacutelulas T y NK circulantes en pacientes con IDSC ligada a X
Deteccioacuten de quimerismo celular
Incremento del nivel de inmunoglobulinas circulantes
Induccioacuten de anticuerpos post-vacunacioacuten
Indicadores de reconstitucioacuten inmune
Inmunodeficiencias secundarias HIV-SIDA
bull 42 millones viven con HIV en el mundo y 25 millones ya murieron
bull se estiman 133 mil infectados en Argentina (30 mil casos reportados)
bull virus con genoma compuesto por dos cadenas de RNA
bull infecta principalmente LT CD4 macroacutefagos y DC
bull produce SIDA luego de varios antildeos de infeccioacuten
Historia natural de la infeccioacuten por HIV-1
Visioacuten tradicional
Deplecioacuten temprana del compartimento T efector y de
memoria en mucosas
Incapacidad de montar una respuesta de
anticuerpos neutralizantes
Variabilidad
Extensiva glicosilacioacuten
Epitopes criacutepticos
Variabilidad del VIH-1
bull Alta tasa de replicacioacuten (109 ndash 1010 virusdiacutea)
bull Alta tasa de error de TR (1 sustitucioacutengenomaciclo) Cada ceacutelula infectada contiene un genoma viral diferente en al menos un nucleoacutetido respecto del virus infectante
bull Alta tasa de recombinacioacuten (7 a 30 recciclo)
El problema de la variabilidad
las diferentes cuasi-especies circulantes en un individuo pueden diferir en un 35 a
nivel de secuencia del gen de la envoltura viral principal blanco
de la respuesta inmune
escape a respuesta CTLescape a Ac neutralizantes
A1 Agamaglobulinemia ligada al sexo (Btk)
A2 Agamaglobulinemias autosoacutemicas recesivas
A3 Siacutendrome de Hiper IgM
A4 Inmunodeficiencia comuacuten variable
A5 Deficiencias de subclases de IgG
A6 Deficiencia de IgA
A7 Hipogamaglobulinemia de la infancia
A) Inmunodeficiencias predominantes de Anticuerpos
A1 Agamaglobulinemia ligada al sexo
ALX Enfermedad de Bruton
bloqueo de la diferenciacioacuten de pro-B en pre-B
A) Inmunodeficiencias predominantes de Anticuerpos
- soacutelo la sufren los varones- mutacioacuten en el gen BTK (Bruton Tyrosine Kinase)- agamaglobulinemia comprende a todos los isotipos
Manifestaciones cliacutenicas- entre los 9 y 12 meses de vida- infecciones bacterianas recurrentes neumoniacuteas bronquitis sinusitis otitis media etc
- se han descripto 600 mutaciones diferentes- lt 01 LB en sangre perifeacuterica- deplecioacuten de foliacuteculos linfoides y centros germinativos
A1 Agamaglobulinemia ligada al sexo
A) Inmunodeficiencias predominantes de Anticuerpos
mutaciones en distintos genes
1) cadena pesada m2) Iga o Igb
3) cadena liviana sustituta 5
4) BLNK (proteiacutena involucrada en la sentildealizacioacuten del BCR)
A2 Agamaglobulinemias autosoacutemicas recesivas
CD19
sIgM
control btk-Igb
-m-
Citometriacutea de flujocontrol y pacientes
btk- Igb- m-
A) Inmunodeficiencias predominantes de Anticuerpos
Proteinogramaelectroforeacutetico
control y patoloacutegico
Ausencia de banda
de Igs
- compromiso en switch de isotipo y en proceso de hipermutacioacuten- muy bajos niveles de IgG IgA e IgE- niveles normales o elevados de IgM
- mutacioacuten en distintos genes
- algunos ejemplos
1) CD40L ligado al X forma maacutes frecuente
2) CD40 autosoacutemica
3) AID enzima expresada selectiva y transientemente en ceacutelulas B en el centro
germinal en respuesta a la activacioacuten B inducida a traveacutes de CD40 Inicia el switch
isotiacutepico y la hipermutacioacuten somaacutetica deaminando citosinas en regiones VH y regiones
de switch
A3 Siacutendrome de hiper IgM
A) Inmunodeficiencias predominantes de Anticuerpos
- hipogamaglubulinemia de al menos 2 isotipos (siempre incluye IgG)- bajos niveles de Ig totales - hipertrofia tejido linfoide- dificultad para montar respuestas de anticuerpos especiacuteficas- suele diagnosticarse en edades no pediaacutetricas
- mutacioacuten en distintos genes
1) ICOS proteiacutena relacionada a CD28 que se induce en LT activados produciendo co-
estimulacioacuten al unirse a su ligando ICOS-L
2) CD19 integra el co-receptor B disminuyendo el umbral de activacioacuten frente a
antiacutegenos opsonizados por fragmentos derivados de C3b
A4 Inmunodeficiencia comuacuten variable (IDCV)
Co-receptor B
Iga Igb
CD21
CD19
CD81
AgAg
C3dg
A) Inmunodeficiencias predominantes de Anticuerpos
bullsevero compromiso en la respuesta inmune celular y humoral
bullllevan a la muerte si no son tratadas en forma muy temprana
bullformas posibles - Ceacutelulas T ausentes o muy disminuidas
- Ceacutelulas B ausentes o no funcionales
- Ceacutelulas NK ausentes o presentes
Manifestaciones cliacutenicasCandidiasis oral recurrente diarreas detencioacuten del crecimiento
Infecciones por diversos microorganismos CMV EBV enterovirus Sneumoniae H influenza M tuberculosis Pjiroveci (P carinii) AspergilliusCaacutendida
tratamiento trasplante de meacutedula oacutesea
B) Inmunodeficicencias combinadas severas (IDCS)
- mutaciones en distintos genes
Algunos ejemplos
B1) cadena g comuacuten (ligada al X)
B2) JAK3
B3) ADA
B4) IL7Ra
B5) Artemis
B6) RAG 1 y 2
B7) MHC clase II
B8) cadena a RIL-2
B9) cadenas g o e de CD3
B) Inmunodeficicencias combinadas severas (IDCS)
Los pacientes con mutaciones en la tirosina quinasa JAK3 (autosoacutemica recesiva)comparten el mismo fenotipo con aquellos que presentan mutaciones en la cadena g
comuacuten (ligada al X)
B) Inmunodeficicencias combinadas severas (IDCS)
B1) cadena g comuacuten (la IDCS maacutes frecuente)
B2) JAK3
Receptores para citoquinas que emplean la viacutea g comuacutenJAK3
B6) RAG1 y 2 median la recombinacioacuten V-D-J en la ontogenia B y T
B7) Deficiencia en la expresioacuten demoleacuteculas del CMH de clase II
B) Inmunodeficicencias combinadas severas (IDCS)
B4) Cadena a del receptor de IL7
B5) Artemis nucleasa que juega un papelcriacutetico en los eventos de recombinacioacuten V-D-J y en los mecanismos de reparacioacuten delDNA
B3) ADA (adenosina deaminasa) enzima involucradaen el catabolismo de purinas Su ausencia o defectofuncional resulta en la acumulacioacuten de la 2acute-deoxyadenosina que ejerce un potente efectocitotoacutexico sobre los linfocitos
LT(aβ) LB NK
g comuacuten o
JAK3 NO SI NO
ADA NO NO NO
RAG12 o Artemis NO NO SI
CD3g NO SI SI
B) Inmunodeficicencias combinadas severas (IDCS)
C) otros siacutendromes de inmunodeficiencia bien definidos
C1) siacutendrome de DiGeorge
bull delecioacuten en el brazo largo del cromosoma 22 que afecta varios genes
bull produce hipoplasia o aplasia tiacutemica o paratiroide
bull pueden o no presentar compromiso inmune Si lo presentan ldquoDiGeorge completosrdquo
bull muestran un perfil inmunoloacutegico variado
C2) IPEX (Immune dysregulation polyendocrinopathy enteropathy X-linked)
bull mutaciones en el factor de transcripcioacuten FOXP3 moleacutecula criacutetica en el desarrollo de LTreg
naturales
bull diabetes hipotiroidismo diarrea hepatitis nefritis anemias hemoliacuteticas son
manifestaciones tempranas frecuentes
C3) ALPS (Autoimmune lymphoproliferative syndrome)
bull mutaciones en Fas FasL caspasa 8 o caspasa 10
bull linfoadenopatiacuteas no malignas hepatoesplenomegalia y anemia neutropenia y
trombocitopenia autoinmunes
D) deficiencias de fagocitos
D1) defectos en la MIGRACIOacuteN de fagocitos
D2) defectos en la FUNCIOacuteN de fagocitos
D11) LAD-1
- mutaciones en β2 integrinas (las β2 integrinas son heterodiacutemeros
formados por una subnidad β y otra alfa)
- migracioacuten defectiva de neutroacutefilos a tejidos infectados
- infecciones bacterianas recurrentes
- diagnoacutestico citometriacutea de flujo
D1) defectos en la MIGRACIOacuteN de fagocitos
D) deficiencias de fagocitos
aLb2 aMb2 aXb2
CD11aCD18 CD11bCD18 CD11cCD18
LFA-1 Mac-1=CR3 CR4
D1) defectos en la MIGRACIOacuteN de fagocitos
D12) LAD-2
- mutaciones en la fucosil transferasa (enzima que interviene en la
siacutentesis de los motivos reconocidos por las selectinas en sus ligando)
- rolling y migracioacuten de neutroacutefilos a tejidos infectados defectiva
- infecciones bacterianas recurrentes
- diagnoacutestico citometriacutea de flujo
D) deficiencias de fagocitos
D13) LAD-3
- Deficiencia de RAP-1(moleacutecula involucrada en la activacioacuten de las
integrinas por los receptores de quimiocinas)
- Defectos en la adhesioacuten estable y migracioacuten leucocitaria
- mutaciones en alguno de los componentes de la NADPH oxidasa gp91 (60
de los casos ligada a X) p22 p47 y p67 (autosoacutemicas recesivas)
- infecciones bacterianas recurrentes
- frecuente desarrollo de granulomas en tractos digestivo y urinario
- diagnoacutestico
reduccioacuten del colorante NBT (microscopiacutea)
oxidacioacuten de la DHR evaluado por citometriacutea de flujo
D2) defectos en la FUNCIOacuteN de fagocitos
enfermedad granulomatosa croacutenica
D) deficiencias de fagocitos
Componentes afectados Manifestaciones cliacutenicas
C1 C4 C2 o C3Infecciones bacterianas y autoinmunidad (depoacutesito tisular de complejos inmunes)
C5 C6 C7 C8 o C9 Infecciones por Neisserias
C1 inhibidor Angioedema hereditario
Diagnoacutestico
a) Dosaje de los niveles seacutericos de los componentes del complemento por IDR o
ELISA
b) Valoracioacuten funcional de la capacidad hemoliacutetica del complemento (CH50)
E) deficiencias de complemento
F) susceptibilidad a infecciones por Micobacterias
- susceptibilidad incrementada a infecciones por micobacterias Suelen ademaacutes mostrar
una susceptibilidad incrementada a infecciones por Salmonellas y ciertos virus
- indicacioacuten no vacunar con BCG + Atb
- mutaciones en distintos genes que llevan a defectos en la sentildealizacioacuten de la viacutea del
IL12IL23IFNɣ
1- cadena R1 del receptor de IFNɣ
2- cadena β1 del receptor de IL-12
3- subunidad p40 IL-12
4- Stat-1
5- cadena R2 del receptor de IFNɣ
6- NEMO
Mutaciones de genes que confieren susceptibilidad a infecciones por Micobacterias
1 La fagocitosis de la micobacteria por los macroacutefagos induce la produccioacuten de IL-12 (IL-
12p40p35) La IL-12 activa a LT y ceacutelulas NK a traveacutes del receptor para IL-12 (un
heterodiacutemero IL-12Rβ1IL-12Rβ2) e induce la produccioacuten de IFNɣ
2 El IFNɣ producido por las ceacutelulas NK y los LT actuacutea a traveacutes de su receptor (un
heterodiacutemero IFNɣR1IFNɣR2) Stat-1 participa en la transduccioacuten de sentildeales a traveacutes
del receptor de IFNɣ e incrementa la produccioacuten de IL-12
3 La moleacutecula NEMO participa en la transduccioacuten de sentildeales viacutea CD40 la cual incrementa
la produccioacuten de IL-12
La sentildealizacioacuten a traveacutes de los receptores de IL-12 e IFNɣ cumple un
papel importante en la defensa contra las micobacterias
Monocito
macroacutefato
CD
LT
ceacutelula NK
La subunidad p40 es comuacuten para las citoquinas IL-12 e IL23 Del mismo modo los receptores para ambas citoquinas comparten
la subunidad β1 del receptor
J ALLERGY CLIN IMMUNOL 1221043 2008
De alta complejidad algunas imprescindibles para el diagnoacutestico
Dosaje de IgGsIDR
Hemograma con recuento y foacutermula
leucocitaria
Proteinograma electroforeacutetico
Relacioacuten AG
ESTUDIOS DE LABORATORIO FRENTE A UNA PROBABLE IDP
Pruebas de ldquoprimer nivelrdquo baacutesicas
Pruebas de ldquoprimer nivelrdquo complementarias
Pruebas de ldquosegundo nivelrdquo
Estudios de la respuesta inmune humoral
Nivel I Pruebas complementarias
1 Recuento cuantitativo de los niveles seacutericos de IgG IgM IgA por IDR e IgE
por ELISA
2 Recuento cuantitativo de LB por citometriacutea de flujo mediante Ac que
identifican LB (CD19 CD20)
3 Estudio funcional Buacutesqueda de anticuerpos preexistentes generados en
respuesta a vacunas o infecciones previas isohemaglutininas anti-A y anti-
B Anti-estreptolisona O (ASTO) Anti-toxina tetaacutenica Anti-toxina difteacuterica
por Aglutinacioacuten ELISA
Nivel II
1 Determinacioacuten de Ac antineumocoacutecicos en respuesta a inmunizacioacuten activa
con polisacaacuterido neumocoacuteccico ELISA
2 Deteccioacuten cuantitativa por citometriacutea de flujo de la expresioacuten en los LB de
CD27 moleacutecula asociada al desarrolllo de memoria B
3 Determinacioacuten cuantitativa de subclases de IgG IgG1 IgG2 IgG3 IgG4
ELISA
4 Anaacutelisis de mutaciones en genes causantes de IDP de Ac BTK cadena m
Iga AID Secuenciacioacuten
Estudios de la respuesta inmune celular
Nivel I Pruebas complementarias
1 Determinacioacuten cuantitativa por citometriacutea de flujo de la expresioacuten de marcadores
T (CD3 CD4 CD8)
2 Pruebas de hipersensibilidad retardada a distintos antiacutegenos PPD Candidina
estreptoquinasa-estreptodornasa Estudio funcional
Nivel II
1 Estudio funcional de la respuesta proliferativa in vitro a mitoacutegenos (PHA ConA
PMA maacutes Ionomicina) Cultivo celular
2 Estudio funcional de la respuesta proliferativa a antiacutegenos candidina PPD y ceacutelulas
alogeacutenicas en cultivo mixto linfocitario Cultivo celular
3 Dosaje de citocinas en sobrenadantes de cultivos linfocitarios o en el citoplasma
celular en respuesta a mitoacutegenos IL-1 IL-2 IFNg TNFa IL-4 IL-6 y otras ELISA
citometriacutea de flujo (intracitoplasmaacutetica) Estudio cuantitativo-funcional
4 Estudio funcional de actividad enzimaacutetica ADA PNP
5 Estudios de mutaciones en genes asociados con IDP celulares y combinadas
cadena g comuacuten JAK3 Artemis RAG1 RAG2 ZAP-70 entre otros
Estudios de la respuesta inmune innata I
Fagocitos
Nivel I
1 Estudios funcionales de mecanismos microbicidas dependientes de oxiacutegeno
dependientes
a) Prueba de reduccioacuten de nitroazul de tetrazolio (NBT)
b) Prueba de oxidacioacuten del colorante dihidrorodamina (DHR) por citomteriacutea de flujo
Nivel II
1 Determinacioacuten cuantitativa de la expresioacuten de moleacuteculas de adhesioacuten (CD11b CD18)
Citometriacutea de flujo
2 Estudio funcional de la movilidad de fagocitos (leucotaxis)
3 Determinacioacuten de las actividades enzimaacuteticas mieloperoxidasa glucosa-6-fosfato
deshidrogenasa Estudio cuantitativo y funcional
4 Actividad bactericida Estudio funcional
5 Evaluacioacuten funcional de la viacutea de transduccioacuten de sentildeales de IFNg e IL-12
6 Estudios de mutaciones en genes causantes de IDP asociadas con fagocitos (CYBB
CYBA p47phox p67phox IFNGR1 IFNGR2 IL12B1 IL12B2 STAT1 NEMO TYK2)
Estudios de la respuesta inmune innata II
Complemento
Nivel I
1 Determinacioacuten cuantitativa de sus componentes (C3 C4 C1 estearasa) IDR
2 Actividad liacutetica del complemento (complemento hemoliacutetico 50 y viacutea alternativa 50)
Estudio cuantitativo y funcional
Nivel II
1 Determinacioacuten cuantitativa y funcional de los restantes componentes del
complemento ELISA (cuantificacioacuten) pruebas funcionales (CH50)
2 Determinacioacuten cuantitativa y funcional de los restantes inhibidores del
complemento ELISA (cuantificacioacuten)
Ceacuteluas NK
1 Determinacioacuten cuantitativa de expresioacuten de moleacuteculas de linaje (CD1656 KIR
Va24) por citometriacutea de flujo
2 Actividad citoliacutetica sobre ceacutelulas K562 Estudio funcional
Meacutedula oacuteseaBiopsia o aspirado Uacutetil para la identificacioacuten de plasmocitos y ceacutelulas pre-B
Deteccioacuten de portadoresCuando se conoce el defecto en la familia
Diagnoacutestico prenatalCuando se conoce el defecto en la familia mediante la obtencioacuten de sangre
fetal ceacutelulas amnioacuteticas o vellosidades corioacutenicas
OTROS ESTUDIOS
Vacunas microorganismos muertos o inactivados -
Vacunas polisacaacuteridas
No plantean problemas de tolerancia y seguridad
Vacunas a microorganismos atenuados
Suelen estar contraindicadas en pacientes con IDP
CRITERIOS DE VACUNACIOacuteN
- Reemplazo con inmunoglobulinas IV
Dosis de 400-600 mgkgmes (aplicacioacuten endovenosa o sc) que
permiten mantener niveles seacutericos de anticuerpos IgG superiores a 500
mgdl (nivel de proteccioacuten)
- Reemplazo enzimaacutetico
Administracioacuten de ADA bovina modificada conjugada con polietilenglicol
- Trasplante de meacutedula oacutesea
Idealmente tanto donante como receptor deben tener ideacutenticos HLA-A
B C y DR
Transplante haploideacutentico ya que solamente 13 de los pacientes con
IDP encuentran un donante compatible
Riesgo enfermedad de injerto vs hueacutesped
Tratamientos de las IDP
Mejoriacutea cliacutenica
Presencia de ceacutelulas T y NK circulantes en pacientes con IDSC ligada a X
Deteccioacuten de quimerismo celular
Incremento del nivel de inmunoglobulinas circulantes
Induccioacuten de anticuerpos post-vacunacioacuten
Indicadores de reconstitucioacuten inmune
Inmunodeficiencias secundarias HIV-SIDA
bull 42 millones viven con HIV en el mundo y 25 millones ya murieron
bull se estiman 133 mil infectados en Argentina (30 mil casos reportados)
bull virus con genoma compuesto por dos cadenas de RNA
bull infecta principalmente LT CD4 macroacutefagos y DC
bull produce SIDA luego de varios antildeos de infeccioacuten
Historia natural de la infeccioacuten por HIV-1
Visioacuten tradicional
Deplecioacuten temprana del compartimento T efector y de
memoria en mucosas
Incapacidad de montar una respuesta de
anticuerpos neutralizantes
Variabilidad
Extensiva glicosilacioacuten
Epitopes criacutepticos
Variabilidad del VIH-1
bull Alta tasa de replicacioacuten (109 ndash 1010 virusdiacutea)
bull Alta tasa de error de TR (1 sustitucioacutengenomaciclo) Cada ceacutelula infectada contiene un genoma viral diferente en al menos un nucleoacutetido respecto del virus infectante
bull Alta tasa de recombinacioacuten (7 a 30 recciclo)
El problema de la variabilidad
las diferentes cuasi-especies circulantes en un individuo pueden diferir en un 35 a
nivel de secuencia del gen de la envoltura viral principal blanco
de la respuesta inmune
escape a respuesta CTLescape a Ac neutralizantes
A1 Agamaglobulinemia ligada al sexo
ALX Enfermedad de Bruton
bloqueo de la diferenciacioacuten de pro-B en pre-B
A) Inmunodeficiencias predominantes de Anticuerpos
- soacutelo la sufren los varones- mutacioacuten en el gen BTK (Bruton Tyrosine Kinase)- agamaglobulinemia comprende a todos los isotipos
Manifestaciones cliacutenicas- entre los 9 y 12 meses de vida- infecciones bacterianas recurrentes neumoniacuteas bronquitis sinusitis otitis media etc
- se han descripto 600 mutaciones diferentes- lt 01 LB en sangre perifeacuterica- deplecioacuten de foliacuteculos linfoides y centros germinativos
A1 Agamaglobulinemia ligada al sexo
A) Inmunodeficiencias predominantes de Anticuerpos
mutaciones en distintos genes
1) cadena pesada m2) Iga o Igb
3) cadena liviana sustituta 5
4) BLNK (proteiacutena involucrada en la sentildealizacioacuten del BCR)
A2 Agamaglobulinemias autosoacutemicas recesivas
CD19
sIgM
control btk-Igb
-m-
Citometriacutea de flujocontrol y pacientes
btk- Igb- m-
A) Inmunodeficiencias predominantes de Anticuerpos
Proteinogramaelectroforeacutetico
control y patoloacutegico
Ausencia de banda
de Igs
- compromiso en switch de isotipo y en proceso de hipermutacioacuten- muy bajos niveles de IgG IgA e IgE- niveles normales o elevados de IgM
- mutacioacuten en distintos genes
- algunos ejemplos
1) CD40L ligado al X forma maacutes frecuente
2) CD40 autosoacutemica
3) AID enzima expresada selectiva y transientemente en ceacutelulas B en el centro
germinal en respuesta a la activacioacuten B inducida a traveacutes de CD40 Inicia el switch
isotiacutepico y la hipermutacioacuten somaacutetica deaminando citosinas en regiones VH y regiones
de switch
A3 Siacutendrome de hiper IgM
A) Inmunodeficiencias predominantes de Anticuerpos
- hipogamaglubulinemia de al menos 2 isotipos (siempre incluye IgG)- bajos niveles de Ig totales - hipertrofia tejido linfoide- dificultad para montar respuestas de anticuerpos especiacuteficas- suele diagnosticarse en edades no pediaacutetricas
- mutacioacuten en distintos genes
1) ICOS proteiacutena relacionada a CD28 que se induce en LT activados produciendo co-
estimulacioacuten al unirse a su ligando ICOS-L
2) CD19 integra el co-receptor B disminuyendo el umbral de activacioacuten frente a
antiacutegenos opsonizados por fragmentos derivados de C3b
A4 Inmunodeficiencia comuacuten variable (IDCV)
Co-receptor B
Iga Igb
CD21
CD19
CD81
AgAg
C3dg
A) Inmunodeficiencias predominantes de Anticuerpos
bullsevero compromiso en la respuesta inmune celular y humoral
bullllevan a la muerte si no son tratadas en forma muy temprana
bullformas posibles - Ceacutelulas T ausentes o muy disminuidas
- Ceacutelulas B ausentes o no funcionales
- Ceacutelulas NK ausentes o presentes
Manifestaciones cliacutenicasCandidiasis oral recurrente diarreas detencioacuten del crecimiento
Infecciones por diversos microorganismos CMV EBV enterovirus Sneumoniae H influenza M tuberculosis Pjiroveci (P carinii) AspergilliusCaacutendida
tratamiento trasplante de meacutedula oacutesea
B) Inmunodeficicencias combinadas severas (IDCS)
- mutaciones en distintos genes
Algunos ejemplos
B1) cadena g comuacuten (ligada al X)
B2) JAK3
B3) ADA
B4) IL7Ra
B5) Artemis
B6) RAG 1 y 2
B7) MHC clase II
B8) cadena a RIL-2
B9) cadenas g o e de CD3
B) Inmunodeficicencias combinadas severas (IDCS)
Los pacientes con mutaciones en la tirosina quinasa JAK3 (autosoacutemica recesiva)comparten el mismo fenotipo con aquellos que presentan mutaciones en la cadena g
comuacuten (ligada al X)
B) Inmunodeficicencias combinadas severas (IDCS)
B1) cadena g comuacuten (la IDCS maacutes frecuente)
B2) JAK3
Receptores para citoquinas que emplean la viacutea g comuacutenJAK3
B6) RAG1 y 2 median la recombinacioacuten V-D-J en la ontogenia B y T
B7) Deficiencia en la expresioacuten demoleacuteculas del CMH de clase II
B) Inmunodeficicencias combinadas severas (IDCS)
B4) Cadena a del receptor de IL7
B5) Artemis nucleasa que juega un papelcriacutetico en los eventos de recombinacioacuten V-D-J y en los mecanismos de reparacioacuten delDNA
B3) ADA (adenosina deaminasa) enzima involucradaen el catabolismo de purinas Su ausencia o defectofuncional resulta en la acumulacioacuten de la 2acute-deoxyadenosina que ejerce un potente efectocitotoacutexico sobre los linfocitos
LT(aβ) LB NK
g comuacuten o
JAK3 NO SI NO
ADA NO NO NO
RAG12 o Artemis NO NO SI
CD3g NO SI SI
B) Inmunodeficicencias combinadas severas (IDCS)
C) otros siacutendromes de inmunodeficiencia bien definidos
C1) siacutendrome de DiGeorge
bull delecioacuten en el brazo largo del cromosoma 22 que afecta varios genes
bull produce hipoplasia o aplasia tiacutemica o paratiroide
bull pueden o no presentar compromiso inmune Si lo presentan ldquoDiGeorge completosrdquo
bull muestran un perfil inmunoloacutegico variado
C2) IPEX (Immune dysregulation polyendocrinopathy enteropathy X-linked)
bull mutaciones en el factor de transcripcioacuten FOXP3 moleacutecula criacutetica en el desarrollo de LTreg
naturales
bull diabetes hipotiroidismo diarrea hepatitis nefritis anemias hemoliacuteticas son
manifestaciones tempranas frecuentes
C3) ALPS (Autoimmune lymphoproliferative syndrome)
bull mutaciones en Fas FasL caspasa 8 o caspasa 10
bull linfoadenopatiacuteas no malignas hepatoesplenomegalia y anemia neutropenia y
trombocitopenia autoinmunes
D) deficiencias de fagocitos
D1) defectos en la MIGRACIOacuteN de fagocitos
D2) defectos en la FUNCIOacuteN de fagocitos
D11) LAD-1
- mutaciones en β2 integrinas (las β2 integrinas son heterodiacutemeros
formados por una subnidad β y otra alfa)
- migracioacuten defectiva de neutroacutefilos a tejidos infectados
- infecciones bacterianas recurrentes
- diagnoacutestico citometriacutea de flujo
D1) defectos en la MIGRACIOacuteN de fagocitos
D) deficiencias de fagocitos
aLb2 aMb2 aXb2
CD11aCD18 CD11bCD18 CD11cCD18
LFA-1 Mac-1=CR3 CR4
D1) defectos en la MIGRACIOacuteN de fagocitos
D12) LAD-2
- mutaciones en la fucosil transferasa (enzima que interviene en la
siacutentesis de los motivos reconocidos por las selectinas en sus ligando)
- rolling y migracioacuten de neutroacutefilos a tejidos infectados defectiva
- infecciones bacterianas recurrentes
- diagnoacutestico citometriacutea de flujo
D) deficiencias de fagocitos
D13) LAD-3
- Deficiencia de RAP-1(moleacutecula involucrada en la activacioacuten de las
integrinas por los receptores de quimiocinas)
- Defectos en la adhesioacuten estable y migracioacuten leucocitaria
- mutaciones en alguno de los componentes de la NADPH oxidasa gp91 (60
de los casos ligada a X) p22 p47 y p67 (autosoacutemicas recesivas)
- infecciones bacterianas recurrentes
- frecuente desarrollo de granulomas en tractos digestivo y urinario
- diagnoacutestico
reduccioacuten del colorante NBT (microscopiacutea)
oxidacioacuten de la DHR evaluado por citometriacutea de flujo
D2) defectos en la FUNCIOacuteN de fagocitos
enfermedad granulomatosa croacutenica
D) deficiencias de fagocitos
Componentes afectados Manifestaciones cliacutenicas
C1 C4 C2 o C3Infecciones bacterianas y autoinmunidad (depoacutesito tisular de complejos inmunes)
C5 C6 C7 C8 o C9 Infecciones por Neisserias
C1 inhibidor Angioedema hereditario
Diagnoacutestico
a) Dosaje de los niveles seacutericos de los componentes del complemento por IDR o
ELISA
b) Valoracioacuten funcional de la capacidad hemoliacutetica del complemento (CH50)
E) deficiencias de complemento
F) susceptibilidad a infecciones por Micobacterias
- susceptibilidad incrementada a infecciones por micobacterias Suelen ademaacutes mostrar
una susceptibilidad incrementada a infecciones por Salmonellas y ciertos virus
- indicacioacuten no vacunar con BCG + Atb
- mutaciones en distintos genes que llevan a defectos en la sentildealizacioacuten de la viacutea del
IL12IL23IFNɣ
1- cadena R1 del receptor de IFNɣ
2- cadena β1 del receptor de IL-12
3- subunidad p40 IL-12
4- Stat-1
5- cadena R2 del receptor de IFNɣ
6- NEMO
Mutaciones de genes que confieren susceptibilidad a infecciones por Micobacterias
1 La fagocitosis de la micobacteria por los macroacutefagos induce la produccioacuten de IL-12 (IL-
12p40p35) La IL-12 activa a LT y ceacutelulas NK a traveacutes del receptor para IL-12 (un
heterodiacutemero IL-12Rβ1IL-12Rβ2) e induce la produccioacuten de IFNɣ
2 El IFNɣ producido por las ceacutelulas NK y los LT actuacutea a traveacutes de su receptor (un
heterodiacutemero IFNɣR1IFNɣR2) Stat-1 participa en la transduccioacuten de sentildeales a traveacutes
del receptor de IFNɣ e incrementa la produccioacuten de IL-12
3 La moleacutecula NEMO participa en la transduccioacuten de sentildeales viacutea CD40 la cual incrementa
la produccioacuten de IL-12
La sentildealizacioacuten a traveacutes de los receptores de IL-12 e IFNɣ cumple un
papel importante en la defensa contra las micobacterias
Monocito
macroacutefato
CD
LT
ceacutelula NK
La subunidad p40 es comuacuten para las citoquinas IL-12 e IL23 Del mismo modo los receptores para ambas citoquinas comparten
la subunidad β1 del receptor
J ALLERGY CLIN IMMUNOL 1221043 2008
De alta complejidad algunas imprescindibles para el diagnoacutestico
Dosaje de IgGsIDR
Hemograma con recuento y foacutermula
leucocitaria
Proteinograma electroforeacutetico
Relacioacuten AG
ESTUDIOS DE LABORATORIO FRENTE A UNA PROBABLE IDP
Pruebas de ldquoprimer nivelrdquo baacutesicas
Pruebas de ldquoprimer nivelrdquo complementarias
Pruebas de ldquosegundo nivelrdquo
Estudios de la respuesta inmune humoral
Nivel I Pruebas complementarias
1 Recuento cuantitativo de los niveles seacutericos de IgG IgM IgA por IDR e IgE
por ELISA
2 Recuento cuantitativo de LB por citometriacutea de flujo mediante Ac que
identifican LB (CD19 CD20)
3 Estudio funcional Buacutesqueda de anticuerpos preexistentes generados en
respuesta a vacunas o infecciones previas isohemaglutininas anti-A y anti-
B Anti-estreptolisona O (ASTO) Anti-toxina tetaacutenica Anti-toxina difteacuterica
por Aglutinacioacuten ELISA
Nivel II
1 Determinacioacuten de Ac antineumocoacutecicos en respuesta a inmunizacioacuten activa
con polisacaacuterido neumocoacuteccico ELISA
2 Deteccioacuten cuantitativa por citometriacutea de flujo de la expresioacuten en los LB de
CD27 moleacutecula asociada al desarrolllo de memoria B
3 Determinacioacuten cuantitativa de subclases de IgG IgG1 IgG2 IgG3 IgG4
ELISA
4 Anaacutelisis de mutaciones en genes causantes de IDP de Ac BTK cadena m
Iga AID Secuenciacioacuten
Estudios de la respuesta inmune celular
Nivel I Pruebas complementarias
1 Determinacioacuten cuantitativa por citometriacutea de flujo de la expresioacuten de marcadores
T (CD3 CD4 CD8)
2 Pruebas de hipersensibilidad retardada a distintos antiacutegenos PPD Candidina
estreptoquinasa-estreptodornasa Estudio funcional
Nivel II
1 Estudio funcional de la respuesta proliferativa in vitro a mitoacutegenos (PHA ConA
PMA maacutes Ionomicina) Cultivo celular
2 Estudio funcional de la respuesta proliferativa a antiacutegenos candidina PPD y ceacutelulas
alogeacutenicas en cultivo mixto linfocitario Cultivo celular
3 Dosaje de citocinas en sobrenadantes de cultivos linfocitarios o en el citoplasma
celular en respuesta a mitoacutegenos IL-1 IL-2 IFNg TNFa IL-4 IL-6 y otras ELISA
citometriacutea de flujo (intracitoplasmaacutetica) Estudio cuantitativo-funcional
4 Estudio funcional de actividad enzimaacutetica ADA PNP
5 Estudios de mutaciones en genes asociados con IDP celulares y combinadas
cadena g comuacuten JAK3 Artemis RAG1 RAG2 ZAP-70 entre otros
Estudios de la respuesta inmune innata I
Fagocitos
Nivel I
1 Estudios funcionales de mecanismos microbicidas dependientes de oxiacutegeno
dependientes
a) Prueba de reduccioacuten de nitroazul de tetrazolio (NBT)
b) Prueba de oxidacioacuten del colorante dihidrorodamina (DHR) por citomteriacutea de flujo
Nivel II
1 Determinacioacuten cuantitativa de la expresioacuten de moleacuteculas de adhesioacuten (CD11b CD18)
Citometriacutea de flujo
2 Estudio funcional de la movilidad de fagocitos (leucotaxis)
3 Determinacioacuten de las actividades enzimaacuteticas mieloperoxidasa glucosa-6-fosfato
deshidrogenasa Estudio cuantitativo y funcional
4 Actividad bactericida Estudio funcional
5 Evaluacioacuten funcional de la viacutea de transduccioacuten de sentildeales de IFNg e IL-12
6 Estudios de mutaciones en genes causantes de IDP asociadas con fagocitos (CYBB
CYBA p47phox p67phox IFNGR1 IFNGR2 IL12B1 IL12B2 STAT1 NEMO TYK2)
Estudios de la respuesta inmune innata II
Complemento
Nivel I
1 Determinacioacuten cuantitativa de sus componentes (C3 C4 C1 estearasa) IDR
2 Actividad liacutetica del complemento (complemento hemoliacutetico 50 y viacutea alternativa 50)
Estudio cuantitativo y funcional
Nivel II
1 Determinacioacuten cuantitativa y funcional de los restantes componentes del
complemento ELISA (cuantificacioacuten) pruebas funcionales (CH50)
2 Determinacioacuten cuantitativa y funcional de los restantes inhibidores del
complemento ELISA (cuantificacioacuten)
Ceacuteluas NK
1 Determinacioacuten cuantitativa de expresioacuten de moleacuteculas de linaje (CD1656 KIR
Va24) por citometriacutea de flujo
2 Actividad citoliacutetica sobre ceacutelulas K562 Estudio funcional
Meacutedula oacuteseaBiopsia o aspirado Uacutetil para la identificacioacuten de plasmocitos y ceacutelulas pre-B
Deteccioacuten de portadoresCuando se conoce el defecto en la familia
Diagnoacutestico prenatalCuando se conoce el defecto en la familia mediante la obtencioacuten de sangre
fetal ceacutelulas amnioacuteticas o vellosidades corioacutenicas
OTROS ESTUDIOS
Vacunas microorganismos muertos o inactivados -
Vacunas polisacaacuteridas
No plantean problemas de tolerancia y seguridad
Vacunas a microorganismos atenuados
Suelen estar contraindicadas en pacientes con IDP
CRITERIOS DE VACUNACIOacuteN
- Reemplazo con inmunoglobulinas IV
Dosis de 400-600 mgkgmes (aplicacioacuten endovenosa o sc) que
permiten mantener niveles seacutericos de anticuerpos IgG superiores a 500
mgdl (nivel de proteccioacuten)
- Reemplazo enzimaacutetico
Administracioacuten de ADA bovina modificada conjugada con polietilenglicol
- Trasplante de meacutedula oacutesea
Idealmente tanto donante como receptor deben tener ideacutenticos HLA-A
B C y DR
Transplante haploideacutentico ya que solamente 13 de los pacientes con
IDP encuentran un donante compatible
Riesgo enfermedad de injerto vs hueacutesped
Tratamientos de las IDP
Mejoriacutea cliacutenica
Presencia de ceacutelulas T y NK circulantes en pacientes con IDSC ligada a X
Deteccioacuten de quimerismo celular
Incremento del nivel de inmunoglobulinas circulantes
Induccioacuten de anticuerpos post-vacunacioacuten
Indicadores de reconstitucioacuten inmune
Inmunodeficiencias secundarias HIV-SIDA
bull 42 millones viven con HIV en el mundo y 25 millones ya murieron
bull se estiman 133 mil infectados en Argentina (30 mil casos reportados)
bull virus con genoma compuesto por dos cadenas de RNA
bull infecta principalmente LT CD4 macroacutefagos y DC
bull produce SIDA luego de varios antildeos de infeccioacuten
Historia natural de la infeccioacuten por HIV-1
Visioacuten tradicional
Deplecioacuten temprana del compartimento T efector y de
memoria en mucosas
Incapacidad de montar una respuesta de
anticuerpos neutralizantes
Variabilidad
Extensiva glicosilacioacuten
Epitopes criacutepticos
Variabilidad del VIH-1
bull Alta tasa de replicacioacuten (109 ndash 1010 virusdiacutea)
bull Alta tasa de error de TR (1 sustitucioacutengenomaciclo) Cada ceacutelula infectada contiene un genoma viral diferente en al menos un nucleoacutetido respecto del virus infectante
bull Alta tasa de recombinacioacuten (7 a 30 recciclo)
El problema de la variabilidad
las diferentes cuasi-especies circulantes en un individuo pueden diferir en un 35 a
nivel de secuencia del gen de la envoltura viral principal blanco
de la respuesta inmune
escape a respuesta CTLescape a Ac neutralizantes
- soacutelo la sufren los varones- mutacioacuten en el gen BTK (Bruton Tyrosine Kinase)- agamaglobulinemia comprende a todos los isotipos
Manifestaciones cliacutenicas- entre los 9 y 12 meses de vida- infecciones bacterianas recurrentes neumoniacuteas bronquitis sinusitis otitis media etc
- se han descripto 600 mutaciones diferentes- lt 01 LB en sangre perifeacuterica- deplecioacuten de foliacuteculos linfoides y centros germinativos
A1 Agamaglobulinemia ligada al sexo
A) Inmunodeficiencias predominantes de Anticuerpos
mutaciones en distintos genes
1) cadena pesada m2) Iga o Igb
3) cadena liviana sustituta 5
4) BLNK (proteiacutena involucrada en la sentildealizacioacuten del BCR)
A2 Agamaglobulinemias autosoacutemicas recesivas
CD19
sIgM
control btk-Igb
-m-
Citometriacutea de flujocontrol y pacientes
btk- Igb- m-
A) Inmunodeficiencias predominantes de Anticuerpos
Proteinogramaelectroforeacutetico
control y patoloacutegico
Ausencia de banda
de Igs
- compromiso en switch de isotipo y en proceso de hipermutacioacuten- muy bajos niveles de IgG IgA e IgE- niveles normales o elevados de IgM
- mutacioacuten en distintos genes
- algunos ejemplos
1) CD40L ligado al X forma maacutes frecuente
2) CD40 autosoacutemica
3) AID enzima expresada selectiva y transientemente en ceacutelulas B en el centro
germinal en respuesta a la activacioacuten B inducida a traveacutes de CD40 Inicia el switch
isotiacutepico y la hipermutacioacuten somaacutetica deaminando citosinas en regiones VH y regiones
de switch
A3 Siacutendrome de hiper IgM
A) Inmunodeficiencias predominantes de Anticuerpos
- hipogamaglubulinemia de al menos 2 isotipos (siempre incluye IgG)- bajos niveles de Ig totales - hipertrofia tejido linfoide- dificultad para montar respuestas de anticuerpos especiacuteficas- suele diagnosticarse en edades no pediaacutetricas
- mutacioacuten en distintos genes
1) ICOS proteiacutena relacionada a CD28 que se induce en LT activados produciendo co-
estimulacioacuten al unirse a su ligando ICOS-L
2) CD19 integra el co-receptor B disminuyendo el umbral de activacioacuten frente a
antiacutegenos opsonizados por fragmentos derivados de C3b
A4 Inmunodeficiencia comuacuten variable (IDCV)
Co-receptor B
Iga Igb
CD21
CD19
CD81
AgAg
C3dg
A) Inmunodeficiencias predominantes de Anticuerpos
bullsevero compromiso en la respuesta inmune celular y humoral
bullllevan a la muerte si no son tratadas en forma muy temprana
bullformas posibles - Ceacutelulas T ausentes o muy disminuidas
- Ceacutelulas B ausentes o no funcionales
- Ceacutelulas NK ausentes o presentes
Manifestaciones cliacutenicasCandidiasis oral recurrente diarreas detencioacuten del crecimiento
Infecciones por diversos microorganismos CMV EBV enterovirus Sneumoniae H influenza M tuberculosis Pjiroveci (P carinii) AspergilliusCaacutendida
tratamiento trasplante de meacutedula oacutesea
B) Inmunodeficicencias combinadas severas (IDCS)
- mutaciones en distintos genes
Algunos ejemplos
B1) cadena g comuacuten (ligada al X)
B2) JAK3
B3) ADA
B4) IL7Ra
B5) Artemis
B6) RAG 1 y 2
B7) MHC clase II
B8) cadena a RIL-2
B9) cadenas g o e de CD3
B) Inmunodeficicencias combinadas severas (IDCS)
Los pacientes con mutaciones en la tirosina quinasa JAK3 (autosoacutemica recesiva)comparten el mismo fenotipo con aquellos que presentan mutaciones en la cadena g
comuacuten (ligada al X)
B) Inmunodeficicencias combinadas severas (IDCS)
B1) cadena g comuacuten (la IDCS maacutes frecuente)
B2) JAK3
Receptores para citoquinas que emplean la viacutea g comuacutenJAK3
B6) RAG1 y 2 median la recombinacioacuten V-D-J en la ontogenia B y T
B7) Deficiencia en la expresioacuten demoleacuteculas del CMH de clase II
B) Inmunodeficicencias combinadas severas (IDCS)
B4) Cadena a del receptor de IL7
B5) Artemis nucleasa que juega un papelcriacutetico en los eventos de recombinacioacuten V-D-J y en los mecanismos de reparacioacuten delDNA
B3) ADA (adenosina deaminasa) enzima involucradaen el catabolismo de purinas Su ausencia o defectofuncional resulta en la acumulacioacuten de la 2acute-deoxyadenosina que ejerce un potente efectocitotoacutexico sobre los linfocitos
LT(aβ) LB NK
g comuacuten o
JAK3 NO SI NO
ADA NO NO NO
RAG12 o Artemis NO NO SI
CD3g NO SI SI
B) Inmunodeficicencias combinadas severas (IDCS)
C) otros siacutendromes de inmunodeficiencia bien definidos
C1) siacutendrome de DiGeorge
bull delecioacuten en el brazo largo del cromosoma 22 que afecta varios genes
bull produce hipoplasia o aplasia tiacutemica o paratiroide
bull pueden o no presentar compromiso inmune Si lo presentan ldquoDiGeorge completosrdquo
bull muestran un perfil inmunoloacutegico variado
C2) IPEX (Immune dysregulation polyendocrinopathy enteropathy X-linked)
bull mutaciones en el factor de transcripcioacuten FOXP3 moleacutecula criacutetica en el desarrollo de LTreg
naturales
bull diabetes hipotiroidismo diarrea hepatitis nefritis anemias hemoliacuteticas son
manifestaciones tempranas frecuentes
C3) ALPS (Autoimmune lymphoproliferative syndrome)
bull mutaciones en Fas FasL caspasa 8 o caspasa 10
bull linfoadenopatiacuteas no malignas hepatoesplenomegalia y anemia neutropenia y
trombocitopenia autoinmunes
D) deficiencias de fagocitos
D1) defectos en la MIGRACIOacuteN de fagocitos
D2) defectos en la FUNCIOacuteN de fagocitos
D11) LAD-1
- mutaciones en β2 integrinas (las β2 integrinas son heterodiacutemeros
formados por una subnidad β y otra alfa)
- migracioacuten defectiva de neutroacutefilos a tejidos infectados
- infecciones bacterianas recurrentes
- diagnoacutestico citometriacutea de flujo
D1) defectos en la MIGRACIOacuteN de fagocitos
D) deficiencias de fagocitos
aLb2 aMb2 aXb2
CD11aCD18 CD11bCD18 CD11cCD18
LFA-1 Mac-1=CR3 CR4
D1) defectos en la MIGRACIOacuteN de fagocitos
D12) LAD-2
- mutaciones en la fucosil transferasa (enzima que interviene en la
siacutentesis de los motivos reconocidos por las selectinas en sus ligando)
- rolling y migracioacuten de neutroacutefilos a tejidos infectados defectiva
- infecciones bacterianas recurrentes
- diagnoacutestico citometriacutea de flujo
D) deficiencias de fagocitos
D13) LAD-3
- Deficiencia de RAP-1(moleacutecula involucrada en la activacioacuten de las
integrinas por los receptores de quimiocinas)
- Defectos en la adhesioacuten estable y migracioacuten leucocitaria
- mutaciones en alguno de los componentes de la NADPH oxidasa gp91 (60
de los casos ligada a X) p22 p47 y p67 (autosoacutemicas recesivas)
- infecciones bacterianas recurrentes
- frecuente desarrollo de granulomas en tractos digestivo y urinario
- diagnoacutestico
reduccioacuten del colorante NBT (microscopiacutea)
oxidacioacuten de la DHR evaluado por citometriacutea de flujo
D2) defectos en la FUNCIOacuteN de fagocitos
enfermedad granulomatosa croacutenica
D) deficiencias de fagocitos
Componentes afectados Manifestaciones cliacutenicas
C1 C4 C2 o C3Infecciones bacterianas y autoinmunidad (depoacutesito tisular de complejos inmunes)
C5 C6 C7 C8 o C9 Infecciones por Neisserias
C1 inhibidor Angioedema hereditario
Diagnoacutestico
a) Dosaje de los niveles seacutericos de los componentes del complemento por IDR o
ELISA
b) Valoracioacuten funcional de la capacidad hemoliacutetica del complemento (CH50)
E) deficiencias de complemento
F) susceptibilidad a infecciones por Micobacterias
- susceptibilidad incrementada a infecciones por micobacterias Suelen ademaacutes mostrar
una susceptibilidad incrementada a infecciones por Salmonellas y ciertos virus
- indicacioacuten no vacunar con BCG + Atb
- mutaciones en distintos genes que llevan a defectos en la sentildealizacioacuten de la viacutea del
IL12IL23IFNɣ
1- cadena R1 del receptor de IFNɣ
2- cadena β1 del receptor de IL-12
3- subunidad p40 IL-12
4- Stat-1
5- cadena R2 del receptor de IFNɣ
6- NEMO
Mutaciones de genes que confieren susceptibilidad a infecciones por Micobacterias
1 La fagocitosis de la micobacteria por los macroacutefagos induce la produccioacuten de IL-12 (IL-
12p40p35) La IL-12 activa a LT y ceacutelulas NK a traveacutes del receptor para IL-12 (un
heterodiacutemero IL-12Rβ1IL-12Rβ2) e induce la produccioacuten de IFNɣ
2 El IFNɣ producido por las ceacutelulas NK y los LT actuacutea a traveacutes de su receptor (un
heterodiacutemero IFNɣR1IFNɣR2) Stat-1 participa en la transduccioacuten de sentildeales a traveacutes
del receptor de IFNɣ e incrementa la produccioacuten de IL-12
3 La moleacutecula NEMO participa en la transduccioacuten de sentildeales viacutea CD40 la cual incrementa
la produccioacuten de IL-12
La sentildealizacioacuten a traveacutes de los receptores de IL-12 e IFNɣ cumple un
papel importante en la defensa contra las micobacterias
Monocito
macroacutefato
CD
LT
ceacutelula NK
La subunidad p40 es comuacuten para las citoquinas IL-12 e IL23 Del mismo modo los receptores para ambas citoquinas comparten
la subunidad β1 del receptor
J ALLERGY CLIN IMMUNOL 1221043 2008
De alta complejidad algunas imprescindibles para el diagnoacutestico
Dosaje de IgGsIDR
Hemograma con recuento y foacutermula
leucocitaria
Proteinograma electroforeacutetico
Relacioacuten AG
ESTUDIOS DE LABORATORIO FRENTE A UNA PROBABLE IDP
Pruebas de ldquoprimer nivelrdquo baacutesicas
Pruebas de ldquoprimer nivelrdquo complementarias
Pruebas de ldquosegundo nivelrdquo
Estudios de la respuesta inmune humoral
Nivel I Pruebas complementarias
1 Recuento cuantitativo de los niveles seacutericos de IgG IgM IgA por IDR e IgE
por ELISA
2 Recuento cuantitativo de LB por citometriacutea de flujo mediante Ac que
identifican LB (CD19 CD20)
3 Estudio funcional Buacutesqueda de anticuerpos preexistentes generados en
respuesta a vacunas o infecciones previas isohemaglutininas anti-A y anti-
B Anti-estreptolisona O (ASTO) Anti-toxina tetaacutenica Anti-toxina difteacuterica
por Aglutinacioacuten ELISA
Nivel II
1 Determinacioacuten de Ac antineumocoacutecicos en respuesta a inmunizacioacuten activa
con polisacaacuterido neumocoacuteccico ELISA
2 Deteccioacuten cuantitativa por citometriacutea de flujo de la expresioacuten en los LB de
CD27 moleacutecula asociada al desarrolllo de memoria B
3 Determinacioacuten cuantitativa de subclases de IgG IgG1 IgG2 IgG3 IgG4
ELISA
4 Anaacutelisis de mutaciones en genes causantes de IDP de Ac BTK cadena m
Iga AID Secuenciacioacuten
Estudios de la respuesta inmune celular
Nivel I Pruebas complementarias
1 Determinacioacuten cuantitativa por citometriacutea de flujo de la expresioacuten de marcadores
T (CD3 CD4 CD8)
2 Pruebas de hipersensibilidad retardada a distintos antiacutegenos PPD Candidina
estreptoquinasa-estreptodornasa Estudio funcional
Nivel II
1 Estudio funcional de la respuesta proliferativa in vitro a mitoacutegenos (PHA ConA
PMA maacutes Ionomicina) Cultivo celular
2 Estudio funcional de la respuesta proliferativa a antiacutegenos candidina PPD y ceacutelulas
alogeacutenicas en cultivo mixto linfocitario Cultivo celular
3 Dosaje de citocinas en sobrenadantes de cultivos linfocitarios o en el citoplasma
celular en respuesta a mitoacutegenos IL-1 IL-2 IFNg TNFa IL-4 IL-6 y otras ELISA
citometriacutea de flujo (intracitoplasmaacutetica) Estudio cuantitativo-funcional
4 Estudio funcional de actividad enzimaacutetica ADA PNP
5 Estudios de mutaciones en genes asociados con IDP celulares y combinadas
cadena g comuacuten JAK3 Artemis RAG1 RAG2 ZAP-70 entre otros
Estudios de la respuesta inmune innata I
Fagocitos
Nivel I
1 Estudios funcionales de mecanismos microbicidas dependientes de oxiacutegeno
dependientes
a) Prueba de reduccioacuten de nitroazul de tetrazolio (NBT)
b) Prueba de oxidacioacuten del colorante dihidrorodamina (DHR) por citomteriacutea de flujo
Nivel II
1 Determinacioacuten cuantitativa de la expresioacuten de moleacuteculas de adhesioacuten (CD11b CD18)
Citometriacutea de flujo
2 Estudio funcional de la movilidad de fagocitos (leucotaxis)
3 Determinacioacuten de las actividades enzimaacuteticas mieloperoxidasa glucosa-6-fosfato
deshidrogenasa Estudio cuantitativo y funcional
4 Actividad bactericida Estudio funcional
5 Evaluacioacuten funcional de la viacutea de transduccioacuten de sentildeales de IFNg e IL-12
6 Estudios de mutaciones en genes causantes de IDP asociadas con fagocitos (CYBB
CYBA p47phox p67phox IFNGR1 IFNGR2 IL12B1 IL12B2 STAT1 NEMO TYK2)
Estudios de la respuesta inmune innata II
Complemento
Nivel I
1 Determinacioacuten cuantitativa de sus componentes (C3 C4 C1 estearasa) IDR
2 Actividad liacutetica del complemento (complemento hemoliacutetico 50 y viacutea alternativa 50)
Estudio cuantitativo y funcional
Nivel II
1 Determinacioacuten cuantitativa y funcional de los restantes componentes del
complemento ELISA (cuantificacioacuten) pruebas funcionales (CH50)
2 Determinacioacuten cuantitativa y funcional de los restantes inhibidores del
complemento ELISA (cuantificacioacuten)
Ceacuteluas NK
1 Determinacioacuten cuantitativa de expresioacuten de moleacuteculas de linaje (CD1656 KIR
Va24) por citometriacutea de flujo
2 Actividad citoliacutetica sobre ceacutelulas K562 Estudio funcional
Meacutedula oacuteseaBiopsia o aspirado Uacutetil para la identificacioacuten de plasmocitos y ceacutelulas pre-B
Deteccioacuten de portadoresCuando se conoce el defecto en la familia
Diagnoacutestico prenatalCuando se conoce el defecto en la familia mediante la obtencioacuten de sangre
fetal ceacutelulas amnioacuteticas o vellosidades corioacutenicas
OTROS ESTUDIOS
Vacunas microorganismos muertos o inactivados -
Vacunas polisacaacuteridas
No plantean problemas de tolerancia y seguridad
Vacunas a microorganismos atenuados
Suelen estar contraindicadas en pacientes con IDP
CRITERIOS DE VACUNACIOacuteN
- Reemplazo con inmunoglobulinas IV
Dosis de 400-600 mgkgmes (aplicacioacuten endovenosa o sc) que
permiten mantener niveles seacutericos de anticuerpos IgG superiores a 500
mgdl (nivel de proteccioacuten)
- Reemplazo enzimaacutetico
Administracioacuten de ADA bovina modificada conjugada con polietilenglicol
- Trasplante de meacutedula oacutesea
Idealmente tanto donante como receptor deben tener ideacutenticos HLA-A
B C y DR
Transplante haploideacutentico ya que solamente 13 de los pacientes con
IDP encuentran un donante compatible
Riesgo enfermedad de injerto vs hueacutesped
Tratamientos de las IDP
Mejoriacutea cliacutenica
Presencia de ceacutelulas T y NK circulantes en pacientes con IDSC ligada a X
Deteccioacuten de quimerismo celular
Incremento del nivel de inmunoglobulinas circulantes
Induccioacuten de anticuerpos post-vacunacioacuten
Indicadores de reconstitucioacuten inmune
Inmunodeficiencias secundarias HIV-SIDA
bull 42 millones viven con HIV en el mundo y 25 millones ya murieron
bull se estiman 133 mil infectados en Argentina (30 mil casos reportados)
bull virus con genoma compuesto por dos cadenas de RNA
bull infecta principalmente LT CD4 macroacutefagos y DC
bull produce SIDA luego de varios antildeos de infeccioacuten
Historia natural de la infeccioacuten por HIV-1
Visioacuten tradicional
Deplecioacuten temprana del compartimento T efector y de
memoria en mucosas
Incapacidad de montar una respuesta de
anticuerpos neutralizantes
Variabilidad
Extensiva glicosilacioacuten
Epitopes criacutepticos
Variabilidad del VIH-1
bull Alta tasa de replicacioacuten (109 ndash 1010 virusdiacutea)
bull Alta tasa de error de TR (1 sustitucioacutengenomaciclo) Cada ceacutelula infectada contiene un genoma viral diferente en al menos un nucleoacutetido respecto del virus infectante
bull Alta tasa de recombinacioacuten (7 a 30 recciclo)
El problema de la variabilidad
las diferentes cuasi-especies circulantes en un individuo pueden diferir en un 35 a
nivel de secuencia del gen de la envoltura viral principal blanco
de la respuesta inmune
escape a respuesta CTLescape a Ac neutralizantes
mutaciones en distintos genes
1) cadena pesada m2) Iga o Igb
3) cadena liviana sustituta 5
4) BLNK (proteiacutena involucrada en la sentildealizacioacuten del BCR)
A2 Agamaglobulinemias autosoacutemicas recesivas
CD19
sIgM
control btk-Igb
-m-
Citometriacutea de flujocontrol y pacientes
btk- Igb- m-
A) Inmunodeficiencias predominantes de Anticuerpos
Proteinogramaelectroforeacutetico
control y patoloacutegico
Ausencia de banda
de Igs
- compromiso en switch de isotipo y en proceso de hipermutacioacuten- muy bajos niveles de IgG IgA e IgE- niveles normales o elevados de IgM
- mutacioacuten en distintos genes
- algunos ejemplos
1) CD40L ligado al X forma maacutes frecuente
2) CD40 autosoacutemica
3) AID enzima expresada selectiva y transientemente en ceacutelulas B en el centro
germinal en respuesta a la activacioacuten B inducida a traveacutes de CD40 Inicia el switch
isotiacutepico y la hipermutacioacuten somaacutetica deaminando citosinas en regiones VH y regiones
de switch
A3 Siacutendrome de hiper IgM
A) Inmunodeficiencias predominantes de Anticuerpos
- hipogamaglubulinemia de al menos 2 isotipos (siempre incluye IgG)- bajos niveles de Ig totales - hipertrofia tejido linfoide- dificultad para montar respuestas de anticuerpos especiacuteficas- suele diagnosticarse en edades no pediaacutetricas
- mutacioacuten en distintos genes
1) ICOS proteiacutena relacionada a CD28 que se induce en LT activados produciendo co-
estimulacioacuten al unirse a su ligando ICOS-L
2) CD19 integra el co-receptor B disminuyendo el umbral de activacioacuten frente a
antiacutegenos opsonizados por fragmentos derivados de C3b
A4 Inmunodeficiencia comuacuten variable (IDCV)
Co-receptor B
Iga Igb
CD21
CD19
CD81
AgAg
C3dg
A) Inmunodeficiencias predominantes de Anticuerpos
bullsevero compromiso en la respuesta inmune celular y humoral
bullllevan a la muerte si no son tratadas en forma muy temprana
bullformas posibles - Ceacutelulas T ausentes o muy disminuidas
- Ceacutelulas B ausentes o no funcionales
- Ceacutelulas NK ausentes o presentes
Manifestaciones cliacutenicasCandidiasis oral recurrente diarreas detencioacuten del crecimiento
Infecciones por diversos microorganismos CMV EBV enterovirus Sneumoniae H influenza M tuberculosis Pjiroveci (P carinii) AspergilliusCaacutendida
tratamiento trasplante de meacutedula oacutesea
B) Inmunodeficicencias combinadas severas (IDCS)
- mutaciones en distintos genes
Algunos ejemplos
B1) cadena g comuacuten (ligada al X)
B2) JAK3
B3) ADA
B4) IL7Ra
B5) Artemis
B6) RAG 1 y 2
B7) MHC clase II
B8) cadena a RIL-2
B9) cadenas g o e de CD3
B) Inmunodeficicencias combinadas severas (IDCS)
Los pacientes con mutaciones en la tirosina quinasa JAK3 (autosoacutemica recesiva)comparten el mismo fenotipo con aquellos que presentan mutaciones en la cadena g
comuacuten (ligada al X)
B) Inmunodeficicencias combinadas severas (IDCS)
B1) cadena g comuacuten (la IDCS maacutes frecuente)
B2) JAK3
Receptores para citoquinas que emplean la viacutea g comuacutenJAK3
B6) RAG1 y 2 median la recombinacioacuten V-D-J en la ontogenia B y T
B7) Deficiencia en la expresioacuten demoleacuteculas del CMH de clase II
B) Inmunodeficicencias combinadas severas (IDCS)
B4) Cadena a del receptor de IL7
B5) Artemis nucleasa que juega un papelcriacutetico en los eventos de recombinacioacuten V-D-J y en los mecanismos de reparacioacuten delDNA
B3) ADA (adenosina deaminasa) enzima involucradaen el catabolismo de purinas Su ausencia o defectofuncional resulta en la acumulacioacuten de la 2acute-deoxyadenosina que ejerce un potente efectocitotoacutexico sobre los linfocitos
LT(aβ) LB NK
g comuacuten o
JAK3 NO SI NO
ADA NO NO NO
RAG12 o Artemis NO NO SI
CD3g NO SI SI
B) Inmunodeficicencias combinadas severas (IDCS)
C) otros siacutendromes de inmunodeficiencia bien definidos
C1) siacutendrome de DiGeorge
bull delecioacuten en el brazo largo del cromosoma 22 que afecta varios genes
bull produce hipoplasia o aplasia tiacutemica o paratiroide
bull pueden o no presentar compromiso inmune Si lo presentan ldquoDiGeorge completosrdquo
bull muestran un perfil inmunoloacutegico variado
C2) IPEX (Immune dysregulation polyendocrinopathy enteropathy X-linked)
bull mutaciones en el factor de transcripcioacuten FOXP3 moleacutecula criacutetica en el desarrollo de LTreg
naturales
bull diabetes hipotiroidismo diarrea hepatitis nefritis anemias hemoliacuteticas son
manifestaciones tempranas frecuentes
C3) ALPS (Autoimmune lymphoproliferative syndrome)
bull mutaciones en Fas FasL caspasa 8 o caspasa 10
bull linfoadenopatiacuteas no malignas hepatoesplenomegalia y anemia neutropenia y
trombocitopenia autoinmunes
D) deficiencias de fagocitos
D1) defectos en la MIGRACIOacuteN de fagocitos
D2) defectos en la FUNCIOacuteN de fagocitos
D11) LAD-1
- mutaciones en β2 integrinas (las β2 integrinas son heterodiacutemeros
formados por una subnidad β y otra alfa)
- migracioacuten defectiva de neutroacutefilos a tejidos infectados
- infecciones bacterianas recurrentes
- diagnoacutestico citometriacutea de flujo
D1) defectos en la MIGRACIOacuteN de fagocitos
D) deficiencias de fagocitos
aLb2 aMb2 aXb2
CD11aCD18 CD11bCD18 CD11cCD18
LFA-1 Mac-1=CR3 CR4
D1) defectos en la MIGRACIOacuteN de fagocitos
D12) LAD-2
- mutaciones en la fucosil transferasa (enzima que interviene en la
siacutentesis de los motivos reconocidos por las selectinas en sus ligando)
- rolling y migracioacuten de neutroacutefilos a tejidos infectados defectiva
- infecciones bacterianas recurrentes
- diagnoacutestico citometriacutea de flujo
D) deficiencias de fagocitos
D13) LAD-3
- Deficiencia de RAP-1(moleacutecula involucrada en la activacioacuten de las
integrinas por los receptores de quimiocinas)
- Defectos en la adhesioacuten estable y migracioacuten leucocitaria
- mutaciones en alguno de los componentes de la NADPH oxidasa gp91 (60
de los casos ligada a X) p22 p47 y p67 (autosoacutemicas recesivas)
- infecciones bacterianas recurrentes
- frecuente desarrollo de granulomas en tractos digestivo y urinario
- diagnoacutestico
reduccioacuten del colorante NBT (microscopiacutea)
oxidacioacuten de la DHR evaluado por citometriacutea de flujo
D2) defectos en la FUNCIOacuteN de fagocitos
enfermedad granulomatosa croacutenica
D) deficiencias de fagocitos
Componentes afectados Manifestaciones cliacutenicas
C1 C4 C2 o C3Infecciones bacterianas y autoinmunidad (depoacutesito tisular de complejos inmunes)
C5 C6 C7 C8 o C9 Infecciones por Neisserias
C1 inhibidor Angioedema hereditario
Diagnoacutestico
a) Dosaje de los niveles seacutericos de los componentes del complemento por IDR o
ELISA
b) Valoracioacuten funcional de la capacidad hemoliacutetica del complemento (CH50)
E) deficiencias de complemento
F) susceptibilidad a infecciones por Micobacterias
- susceptibilidad incrementada a infecciones por micobacterias Suelen ademaacutes mostrar
una susceptibilidad incrementada a infecciones por Salmonellas y ciertos virus
- indicacioacuten no vacunar con BCG + Atb
- mutaciones en distintos genes que llevan a defectos en la sentildealizacioacuten de la viacutea del
IL12IL23IFNɣ
1- cadena R1 del receptor de IFNɣ
2- cadena β1 del receptor de IL-12
3- subunidad p40 IL-12
4- Stat-1
5- cadena R2 del receptor de IFNɣ
6- NEMO
Mutaciones de genes que confieren susceptibilidad a infecciones por Micobacterias
1 La fagocitosis de la micobacteria por los macroacutefagos induce la produccioacuten de IL-12 (IL-
12p40p35) La IL-12 activa a LT y ceacutelulas NK a traveacutes del receptor para IL-12 (un
heterodiacutemero IL-12Rβ1IL-12Rβ2) e induce la produccioacuten de IFNɣ
2 El IFNɣ producido por las ceacutelulas NK y los LT actuacutea a traveacutes de su receptor (un
heterodiacutemero IFNɣR1IFNɣR2) Stat-1 participa en la transduccioacuten de sentildeales a traveacutes
del receptor de IFNɣ e incrementa la produccioacuten de IL-12
3 La moleacutecula NEMO participa en la transduccioacuten de sentildeales viacutea CD40 la cual incrementa
la produccioacuten de IL-12
La sentildealizacioacuten a traveacutes de los receptores de IL-12 e IFNɣ cumple un
papel importante en la defensa contra las micobacterias
Monocito
macroacutefato
CD
LT
ceacutelula NK
La subunidad p40 es comuacuten para las citoquinas IL-12 e IL23 Del mismo modo los receptores para ambas citoquinas comparten
la subunidad β1 del receptor
J ALLERGY CLIN IMMUNOL 1221043 2008
De alta complejidad algunas imprescindibles para el diagnoacutestico
Dosaje de IgGsIDR
Hemograma con recuento y foacutermula
leucocitaria
Proteinograma electroforeacutetico
Relacioacuten AG
ESTUDIOS DE LABORATORIO FRENTE A UNA PROBABLE IDP
Pruebas de ldquoprimer nivelrdquo baacutesicas
Pruebas de ldquoprimer nivelrdquo complementarias
Pruebas de ldquosegundo nivelrdquo
Estudios de la respuesta inmune humoral
Nivel I Pruebas complementarias
1 Recuento cuantitativo de los niveles seacutericos de IgG IgM IgA por IDR e IgE
por ELISA
2 Recuento cuantitativo de LB por citometriacutea de flujo mediante Ac que
identifican LB (CD19 CD20)
3 Estudio funcional Buacutesqueda de anticuerpos preexistentes generados en
respuesta a vacunas o infecciones previas isohemaglutininas anti-A y anti-
B Anti-estreptolisona O (ASTO) Anti-toxina tetaacutenica Anti-toxina difteacuterica
por Aglutinacioacuten ELISA
Nivel II
1 Determinacioacuten de Ac antineumocoacutecicos en respuesta a inmunizacioacuten activa
con polisacaacuterido neumocoacuteccico ELISA
2 Deteccioacuten cuantitativa por citometriacutea de flujo de la expresioacuten en los LB de
CD27 moleacutecula asociada al desarrolllo de memoria B
3 Determinacioacuten cuantitativa de subclases de IgG IgG1 IgG2 IgG3 IgG4
ELISA
4 Anaacutelisis de mutaciones en genes causantes de IDP de Ac BTK cadena m
Iga AID Secuenciacioacuten
Estudios de la respuesta inmune celular
Nivel I Pruebas complementarias
1 Determinacioacuten cuantitativa por citometriacutea de flujo de la expresioacuten de marcadores
T (CD3 CD4 CD8)
2 Pruebas de hipersensibilidad retardada a distintos antiacutegenos PPD Candidina
estreptoquinasa-estreptodornasa Estudio funcional
Nivel II
1 Estudio funcional de la respuesta proliferativa in vitro a mitoacutegenos (PHA ConA
PMA maacutes Ionomicina) Cultivo celular
2 Estudio funcional de la respuesta proliferativa a antiacutegenos candidina PPD y ceacutelulas
alogeacutenicas en cultivo mixto linfocitario Cultivo celular
3 Dosaje de citocinas en sobrenadantes de cultivos linfocitarios o en el citoplasma
celular en respuesta a mitoacutegenos IL-1 IL-2 IFNg TNFa IL-4 IL-6 y otras ELISA
citometriacutea de flujo (intracitoplasmaacutetica) Estudio cuantitativo-funcional
4 Estudio funcional de actividad enzimaacutetica ADA PNP
5 Estudios de mutaciones en genes asociados con IDP celulares y combinadas
cadena g comuacuten JAK3 Artemis RAG1 RAG2 ZAP-70 entre otros
Estudios de la respuesta inmune innata I
Fagocitos
Nivel I
1 Estudios funcionales de mecanismos microbicidas dependientes de oxiacutegeno
dependientes
a) Prueba de reduccioacuten de nitroazul de tetrazolio (NBT)
b) Prueba de oxidacioacuten del colorante dihidrorodamina (DHR) por citomteriacutea de flujo
Nivel II
1 Determinacioacuten cuantitativa de la expresioacuten de moleacuteculas de adhesioacuten (CD11b CD18)
Citometriacutea de flujo
2 Estudio funcional de la movilidad de fagocitos (leucotaxis)
3 Determinacioacuten de las actividades enzimaacuteticas mieloperoxidasa glucosa-6-fosfato
deshidrogenasa Estudio cuantitativo y funcional
4 Actividad bactericida Estudio funcional
5 Evaluacioacuten funcional de la viacutea de transduccioacuten de sentildeales de IFNg e IL-12
6 Estudios de mutaciones en genes causantes de IDP asociadas con fagocitos (CYBB
CYBA p47phox p67phox IFNGR1 IFNGR2 IL12B1 IL12B2 STAT1 NEMO TYK2)
Estudios de la respuesta inmune innata II
Complemento
Nivel I
1 Determinacioacuten cuantitativa de sus componentes (C3 C4 C1 estearasa) IDR
2 Actividad liacutetica del complemento (complemento hemoliacutetico 50 y viacutea alternativa 50)
Estudio cuantitativo y funcional
Nivel II
1 Determinacioacuten cuantitativa y funcional de los restantes componentes del
complemento ELISA (cuantificacioacuten) pruebas funcionales (CH50)
2 Determinacioacuten cuantitativa y funcional de los restantes inhibidores del
complemento ELISA (cuantificacioacuten)
Ceacuteluas NK
1 Determinacioacuten cuantitativa de expresioacuten de moleacuteculas de linaje (CD1656 KIR
Va24) por citometriacutea de flujo
2 Actividad citoliacutetica sobre ceacutelulas K562 Estudio funcional
Meacutedula oacuteseaBiopsia o aspirado Uacutetil para la identificacioacuten de plasmocitos y ceacutelulas pre-B
Deteccioacuten de portadoresCuando se conoce el defecto en la familia
Diagnoacutestico prenatalCuando se conoce el defecto en la familia mediante la obtencioacuten de sangre
fetal ceacutelulas amnioacuteticas o vellosidades corioacutenicas
OTROS ESTUDIOS
Vacunas microorganismos muertos o inactivados -
Vacunas polisacaacuteridas
No plantean problemas de tolerancia y seguridad
Vacunas a microorganismos atenuados
Suelen estar contraindicadas en pacientes con IDP
CRITERIOS DE VACUNACIOacuteN
- Reemplazo con inmunoglobulinas IV
Dosis de 400-600 mgkgmes (aplicacioacuten endovenosa o sc) que
permiten mantener niveles seacutericos de anticuerpos IgG superiores a 500
mgdl (nivel de proteccioacuten)
- Reemplazo enzimaacutetico
Administracioacuten de ADA bovina modificada conjugada con polietilenglicol
- Trasplante de meacutedula oacutesea
Idealmente tanto donante como receptor deben tener ideacutenticos HLA-A
B C y DR
Transplante haploideacutentico ya que solamente 13 de los pacientes con
IDP encuentran un donante compatible
Riesgo enfermedad de injerto vs hueacutesped
Tratamientos de las IDP
Mejoriacutea cliacutenica
Presencia de ceacutelulas T y NK circulantes en pacientes con IDSC ligada a X
Deteccioacuten de quimerismo celular
Incremento del nivel de inmunoglobulinas circulantes
Induccioacuten de anticuerpos post-vacunacioacuten
Indicadores de reconstitucioacuten inmune
Inmunodeficiencias secundarias HIV-SIDA
bull 42 millones viven con HIV en el mundo y 25 millones ya murieron
bull se estiman 133 mil infectados en Argentina (30 mil casos reportados)
bull virus con genoma compuesto por dos cadenas de RNA
bull infecta principalmente LT CD4 macroacutefagos y DC
bull produce SIDA luego de varios antildeos de infeccioacuten
Historia natural de la infeccioacuten por HIV-1
Visioacuten tradicional
Deplecioacuten temprana del compartimento T efector y de
memoria en mucosas
Incapacidad de montar una respuesta de
anticuerpos neutralizantes
Variabilidad
Extensiva glicosilacioacuten
Epitopes criacutepticos
Variabilidad del VIH-1
bull Alta tasa de replicacioacuten (109 ndash 1010 virusdiacutea)
bull Alta tasa de error de TR (1 sustitucioacutengenomaciclo) Cada ceacutelula infectada contiene un genoma viral diferente en al menos un nucleoacutetido respecto del virus infectante
bull Alta tasa de recombinacioacuten (7 a 30 recciclo)
El problema de la variabilidad
las diferentes cuasi-especies circulantes en un individuo pueden diferir en un 35 a
nivel de secuencia del gen de la envoltura viral principal blanco
de la respuesta inmune
escape a respuesta CTLescape a Ac neutralizantes
- compromiso en switch de isotipo y en proceso de hipermutacioacuten- muy bajos niveles de IgG IgA e IgE- niveles normales o elevados de IgM
- mutacioacuten en distintos genes
- algunos ejemplos
1) CD40L ligado al X forma maacutes frecuente
2) CD40 autosoacutemica
3) AID enzima expresada selectiva y transientemente en ceacutelulas B en el centro
germinal en respuesta a la activacioacuten B inducida a traveacutes de CD40 Inicia el switch
isotiacutepico y la hipermutacioacuten somaacutetica deaminando citosinas en regiones VH y regiones
de switch
A3 Siacutendrome de hiper IgM
A) Inmunodeficiencias predominantes de Anticuerpos
- hipogamaglubulinemia de al menos 2 isotipos (siempre incluye IgG)- bajos niveles de Ig totales - hipertrofia tejido linfoide- dificultad para montar respuestas de anticuerpos especiacuteficas- suele diagnosticarse en edades no pediaacutetricas
- mutacioacuten en distintos genes
1) ICOS proteiacutena relacionada a CD28 que se induce en LT activados produciendo co-
estimulacioacuten al unirse a su ligando ICOS-L
2) CD19 integra el co-receptor B disminuyendo el umbral de activacioacuten frente a
antiacutegenos opsonizados por fragmentos derivados de C3b
A4 Inmunodeficiencia comuacuten variable (IDCV)
Co-receptor B
Iga Igb
CD21
CD19
CD81
AgAg
C3dg
A) Inmunodeficiencias predominantes de Anticuerpos
bullsevero compromiso en la respuesta inmune celular y humoral
bullllevan a la muerte si no son tratadas en forma muy temprana
bullformas posibles - Ceacutelulas T ausentes o muy disminuidas
- Ceacutelulas B ausentes o no funcionales
- Ceacutelulas NK ausentes o presentes
Manifestaciones cliacutenicasCandidiasis oral recurrente diarreas detencioacuten del crecimiento
Infecciones por diversos microorganismos CMV EBV enterovirus Sneumoniae H influenza M tuberculosis Pjiroveci (P carinii) AspergilliusCaacutendida
tratamiento trasplante de meacutedula oacutesea
B) Inmunodeficicencias combinadas severas (IDCS)
- mutaciones en distintos genes
Algunos ejemplos
B1) cadena g comuacuten (ligada al X)
B2) JAK3
B3) ADA
B4) IL7Ra
B5) Artemis
B6) RAG 1 y 2
B7) MHC clase II
B8) cadena a RIL-2
B9) cadenas g o e de CD3
B) Inmunodeficicencias combinadas severas (IDCS)
Los pacientes con mutaciones en la tirosina quinasa JAK3 (autosoacutemica recesiva)comparten el mismo fenotipo con aquellos que presentan mutaciones en la cadena g
comuacuten (ligada al X)
B) Inmunodeficicencias combinadas severas (IDCS)
B1) cadena g comuacuten (la IDCS maacutes frecuente)
B2) JAK3
Receptores para citoquinas que emplean la viacutea g comuacutenJAK3
B6) RAG1 y 2 median la recombinacioacuten V-D-J en la ontogenia B y T
B7) Deficiencia en la expresioacuten demoleacuteculas del CMH de clase II
B) Inmunodeficicencias combinadas severas (IDCS)
B4) Cadena a del receptor de IL7
B5) Artemis nucleasa que juega un papelcriacutetico en los eventos de recombinacioacuten V-D-J y en los mecanismos de reparacioacuten delDNA
B3) ADA (adenosina deaminasa) enzima involucradaen el catabolismo de purinas Su ausencia o defectofuncional resulta en la acumulacioacuten de la 2acute-deoxyadenosina que ejerce un potente efectocitotoacutexico sobre los linfocitos
LT(aβ) LB NK
g comuacuten o
JAK3 NO SI NO
ADA NO NO NO
RAG12 o Artemis NO NO SI
CD3g NO SI SI
B) Inmunodeficicencias combinadas severas (IDCS)
C) otros siacutendromes de inmunodeficiencia bien definidos
C1) siacutendrome de DiGeorge
bull delecioacuten en el brazo largo del cromosoma 22 que afecta varios genes
bull produce hipoplasia o aplasia tiacutemica o paratiroide
bull pueden o no presentar compromiso inmune Si lo presentan ldquoDiGeorge completosrdquo
bull muestran un perfil inmunoloacutegico variado
C2) IPEX (Immune dysregulation polyendocrinopathy enteropathy X-linked)
bull mutaciones en el factor de transcripcioacuten FOXP3 moleacutecula criacutetica en el desarrollo de LTreg
naturales
bull diabetes hipotiroidismo diarrea hepatitis nefritis anemias hemoliacuteticas son
manifestaciones tempranas frecuentes
C3) ALPS (Autoimmune lymphoproliferative syndrome)
bull mutaciones en Fas FasL caspasa 8 o caspasa 10
bull linfoadenopatiacuteas no malignas hepatoesplenomegalia y anemia neutropenia y
trombocitopenia autoinmunes
D) deficiencias de fagocitos
D1) defectos en la MIGRACIOacuteN de fagocitos
D2) defectos en la FUNCIOacuteN de fagocitos
D11) LAD-1
- mutaciones en β2 integrinas (las β2 integrinas son heterodiacutemeros
formados por una subnidad β y otra alfa)
- migracioacuten defectiva de neutroacutefilos a tejidos infectados
- infecciones bacterianas recurrentes
- diagnoacutestico citometriacutea de flujo
D1) defectos en la MIGRACIOacuteN de fagocitos
D) deficiencias de fagocitos
aLb2 aMb2 aXb2
CD11aCD18 CD11bCD18 CD11cCD18
LFA-1 Mac-1=CR3 CR4
D1) defectos en la MIGRACIOacuteN de fagocitos
D12) LAD-2
- mutaciones en la fucosil transferasa (enzima que interviene en la
siacutentesis de los motivos reconocidos por las selectinas en sus ligando)
- rolling y migracioacuten de neutroacutefilos a tejidos infectados defectiva
- infecciones bacterianas recurrentes
- diagnoacutestico citometriacutea de flujo
D) deficiencias de fagocitos
D13) LAD-3
- Deficiencia de RAP-1(moleacutecula involucrada en la activacioacuten de las
integrinas por los receptores de quimiocinas)
- Defectos en la adhesioacuten estable y migracioacuten leucocitaria
- mutaciones en alguno de los componentes de la NADPH oxidasa gp91 (60
de los casos ligada a X) p22 p47 y p67 (autosoacutemicas recesivas)
- infecciones bacterianas recurrentes
- frecuente desarrollo de granulomas en tractos digestivo y urinario
- diagnoacutestico
reduccioacuten del colorante NBT (microscopiacutea)
oxidacioacuten de la DHR evaluado por citometriacutea de flujo
D2) defectos en la FUNCIOacuteN de fagocitos
enfermedad granulomatosa croacutenica
D) deficiencias de fagocitos
Componentes afectados Manifestaciones cliacutenicas
C1 C4 C2 o C3Infecciones bacterianas y autoinmunidad (depoacutesito tisular de complejos inmunes)
C5 C6 C7 C8 o C9 Infecciones por Neisserias
C1 inhibidor Angioedema hereditario
Diagnoacutestico
a) Dosaje de los niveles seacutericos de los componentes del complemento por IDR o
ELISA
b) Valoracioacuten funcional de la capacidad hemoliacutetica del complemento (CH50)
E) deficiencias de complemento
F) susceptibilidad a infecciones por Micobacterias
- susceptibilidad incrementada a infecciones por micobacterias Suelen ademaacutes mostrar
una susceptibilidad incrementada a infecciones por Salmonellas y ciertos virus
- indicacioacuten no vacunar con BCG + Atb
- mutaciones en distintos genes que llevan a defectos en la sentildealizacioacuten de la viacutea del
IL12IL23IFNɣ
1- cadena R1 del receptor de IFNɣ
2- cadena β1 del receptor de IL-12
3- subunidad p40 IL-12
4- Stat-1
5- cadena R2 del receptor de IFNɣ
6- NEMO
Mutaciones de genes que confieren susceptibilidad a infecciones por Micobacterias
1 La fagocitosis de la micobacteria por los macroacutefagos induce la produccioacuten de IL-12 (IL-
12p40p35) La IL-12 activa a LT y ceacutelulas NK a traveacutes del receptor para IL-12 (un
heterodiacutemero IL-12Rβ1IL-12Rβ2) e induce la produccioacuten de IFNɣ
2 El IFNɣ producido por las ceacutelulas NK y los LT actuacutea a traveacutes de su receptor (un
heterodiacutemero IFNɣR1IFNɣR2) Stat-1 participa en la transduccioacuten de sentildeales a traveacutes
del receptor de IFNɣ e incrementa la produccioacuten de IL-12
3 La moleacutecula NEMO participa en la transduccioacuten de sentildeales viacutea CD40 la cual incrementa
la produccioacuten de IL-12
La sentildealizacioacuten a traveacutes de los receptores de IL-12 e IFNɣ cumple un
papel importante en la defensa contra las micobacterias
Monocito
macroacutefato
CD
LT
ceacutelula NK
La subunidad p40 es comuacuten para las citoquinas IL-12 e IL23 Del mismo modo los receptores para ambas citoquinas comparten
la subunidad β1 del receptor
J ALLERGY CLIN IMMUNOL 1221043 2008
De alta complejidad algunas imprescindibles para el diagnoacutestico
Dosaje de IgGsIDR
Hemograma con recuento y foacutermula
leucocitaria
Proteinograma electroforeacutetico
Relacioacuten AG
ESTUDIOS DE LABORATORIO FRENTE A UNA PROBABLE IDP
Pruebas de ldquoprimer nivelrdquo baacutesicas
Pruebas de ldquoprimer nivelrdquo complementarias
Pruebas de ldquosegundo nivelrdquo
Estudios de la respuesta inmune humoral
Nivel I Pruebas complementarias
1 Recuento cuantitativo de los niveles seacutericos de IgG IgM IgA por IDR e IgE
por ELISA
2 Recuento cuantitativo de LB por citometriacutea de flujo mediante Ac que
identifican LB (CD19 CD20)
3 Estudio funcional Buacutesqueda de anticuerpos preexistentes generados en
respuesta a vacunas o infecciones previas isohemaglutininas anti-A y anti-
B Anti-estreptolisona O (ASTO) Anti-toxina tetaacutenica Anti-toxina difteacuterica
por Aglutinacioacuten ELISA
Nivel II
1 Determinacioacuten de Ac antineumocoacutecicos en respuesta a inmunizacioacuten activa
con polisacaacuterido neumocoacuteccico ELISA
2 Deteccioacuten cuantitativa por citometriacutea de flujo de la expresioacuten en los LB de
CD27 moleacutecula asociada al desarrolllo de memoria B
3 Determinacioacuten cuantitativa de subclases de IgG IgG1 IgG2 IgG3 IgG4
ELISA
4 Anaacutelisis de mutaciones en genes causantes de IDP de Ac BTK cadena m
Iga AID Secuenciacioacuten
Estudios de la respuesta inmune celular
Nivel I Pruebas complementarias
1 Determinacioacuten cuantitativa por citometriacutea de flujo de la expresioacuten de marcadores
T (CD3 CD4 CD8)
2 Pruebas de hipersensibilidad retardada a distintos antiacutegenos PPD Candidina
estreptoquinasa-estreptodornasa Estudio funcional
Nivel II
1 Estudio funcional de la respuesta proliferativa in vitro a mitoacutegenos (PHA ConA
PMA maacutes Ionomicina) Cultivo celular
2 Estudio funcional de la respuesta proliferativa a antiacutegenos candidina PPD y ceacutelulas
alogeacutenicas en cultivo mixto linfocitario Cultivo celular
3 Dosaje de citocinas en sobrenadantes de cultivos linfocitarios o en el citoplasma
celular en respuesta a mitoacutegenos IL-1 IL-2 IFNg TNFa IL-4 IL-6 y otras ELISA
citometriacutea de flujo (intracitoplasmaacutetica) Estudio cuantitativo-funcional
4 Estudio funcional de actividad enzimaacutetica ADA PNP
5 Estudios de mutaciones en genes asociados con IDP celulares y combinadas
cadena g comuacuten JAK3 Artemis RAG1 RAG2 ZAP-70 entre otros
Estudios de la respuesta inmune innata I
Fagocitos
Nivel I
1 Estudios funcionales de mecanismos microbicidas dependientes de oxiacutegeno
dependientes
a) Prueba de reduccioacuten de nitroazul de tetrazolio (NBT)
b) Prueba de oxidacioacuten del colorante dihidrorodamina (DHR) por citomteriacutea de flujo
Nivel II
1 Determinacioacuten cuantitativa de la expresioacuten de moleacuteculas de adhesioacuten (CD11b CD18)
Citometriacutea de flujo
2 Estudio funcional de la movilidad de fagocitos (leucotaxis)
3 Determinacioacuten de las actividades enzimaacuteticas mieloperoxidasa glucosa-6-fosfato
deshidrogenasa Estudio cuantitativo y funcional
4 Actividad bactericida Estudio funcional
5 Evaluacioacuten funcional de la viacutea de transduccioacuten de sentildeales de IFNg e IL-12
6 Estudios de mutaciones en genes causantes de IDP asociadas con fagocitos (CYBB
CYBA p47phox p67phox IFNGR1 IFNGR2 IL12B1 IL12B2 STAT1 NEMO TYK2)
Estudios de la respuesta inmune innata II
Complemento
Nivel I
1 Determinacioacuten cuantitativa de sus componentes (C3 C4 C1 estearasa) IDR
2 Actividad liacutetica del complemento (complemento hemoliacutetico 50 y viacutea alternativa 50)
Estudio cuantitativo y funcional
Nivel II
1 Determinacioacuten cuantitativa y funcional de los restantes componentes del
complemento ELISA (cuantificacioacuten) pruebas funcionales (CH50)
2 Determinacioacuten cuantitativa y funcional de los restantes inhibidores del
complemento ELISA (cuantificacioacuten)
Ceacuteluas NK
1 Determinacioacuten cuantitativa de expresioacuten de moleacuteculas de linaje (CD1656 KIR
Va24) por citometriacutea de flujo
2 Actividad citoliacutetica sobre ceacutelulas K562 Estudio funcional
Meacutedula oacuteseaBiopsia o aspirado Uacutetil para la identificacioacuten de plasmocitos y ceacutelulas pre-B
Deteccioacuten de portadoresCuando se conoce el defecto en la familia
Diagnoacutestico prenatalCuando se conoce el defecto en la familia mediante la obtencioacuten de sangre
fetal ceacutelulas amnioacuteticas o vellosidades corioacutenicas
OTROS ESTUDIOS
Vacunas microorganismos muertos o inactivados -
Vacunas polisacaacuteridas
No plantean problemas de tolerancia y seguridad
Vacunas a microorganismos atenuados
Suelen estar contraindicadas en pacientes con IDP
CRITERIOS DE VACUNACIOacuteN
- Reemplazo con inmunoglobulinas IV
Dosis de 400-600 mgkgmes (aplicacioacuten endovenosa o sc) que
permiten mantener niveles seacutericos de anticuerpos IgG superiores a 500
mgdl (nivel de proteccioacuten)
- Reemplazo enzimaacutetico
Administracioacuten de ADA bovina modificada conjugada con polietilenglicol
- Trasplante de meacutedula oacutesea
Idealmente tanto donante como receptor deben tener ideacutenticos HLA-A
B C y DR
Transplante haploideacutentico ya que solamente 13 de los pacientes con
IDP encuentran un donante compatible
Riesgo enfermedad de injerto vs hueacutesped
Tratamientos de las IDP
Mejoriacutea cliacutenica
Presencia de ceacutelulas T y NK circulantes en pacientes con IDSC ligada a X
Deteccioacuten de quimerismo celular
Incremento del nivel de inmunoglobulinas circulantes
Induccioacuten de anticuerpos post-vacunacioacuten
Indicadores de reconstitucioacuten inmune
Inmunodeficiencias secundarias HIV-SIDA
bull 42 millones viven con HIV en el mundo y 25 millones ya murieron
bull se estiman 133 mil infectados en Argentina (30 mil casos reportados)
bull virus con genoma compuesto por dos cadenas de RNA
bull infecta principalmente LT CD4 macroacutefagos y DC
bull produce SIDA luego de varios antildeos de infeccioacuten
Historia natural de la infeccioacuten por HIV-1
Visioacuten tradicional
Deplecioacuten temprana del compartimento T efector y de
memoria en mucosas
Incapacidad de montar una respuesta de
anticuerpos neutralizantes
Variabilidad
Extensiva glicosilacioacuten
Epitopes criacutepticos
Variabilidad del VIH-1
bull Alta tasa de replicacioacuten (109 ndash 1010 virusdiacutea)
bull Alta tasa de error de TR (1 sustitucioacutengenomaciclo) Cada ceacutelula infectada contiene un genoma viral diferente en al menos un nucleoacutetido respecto del virus infectante
bull Alta tasa de recombinacioacuten (7 a 30 recciclo)
El problema de la variabilidad
las diferentes cuasi-especies circulantes en un individuo pueden diferir en un 35 a
nivel de secuencia del gen de la envoltura viral principal blanco
de la respuesta inmune
escape a respuesta CTLescape a Ac neutralizantes
- hipogamaglubulinemia de al menos 2 isotipos (siempre incluye IgG)- bajos niveles de Ig totales - hipertrofia tejido linfoide- dificultad para montar respuestas de anticuerpos especiacuteficas- suele diagnosticarse en edades no pediaacutetricas
- mutacioacuten en distintos genes
1) ICOS proteiacutena relacionada a CD28 que se induce en LT activados produciendo co-
estimulacioacuten al unirse a su ligando ICOS-L
2) CD19 integra el co-receptor B disminuyendo el umbral de activacioacuten frente a
antiacutegenos opsonizados por fragmentos derivados de C3b
A4 Inmunodeficiencia comuacuten variable (IDCV)
Co-receptor B
Iga Igb
CD21
CD19
CD81
AgAg
C3dg
A) Inmunodeficiencias predominantes de Anticuerpos
bullsevero compromiso en la respuesta inmune celular y humoral
bullllevan a la muerte si no son tratadas en forma muy temprana
bullformas posibles - Ceacutelulas T ausentes o muy disminuidas
- Ceacutelulas B ausentes o no funcionales
- Ceacutelulas NK ausentes o presentes
Manifestaciones cliacutenicasCandidiasis oral recurrente diarreas detencioacuten del crecimiento
Infecciones por diversos microorganismos CMV EBV enterovirus Sneumoniae H influenza M tuberculosis Pjiroveci (P carinii) AspergilliusCaacutendida
tratamiento trasplante de meacutedula oacutesea
B) Inmunodeficicencias combinadas severas (IDCS)
- mutaciones en distintos genes
Algunos ejemplos
B1) cadena g comuacuten (ligada al X)
B2) JAK3
B3) ADA
B4) IL7Ra
B5) Artemis
B6) RAG 1 y 2
B7) MHC clase II
B8) cadena a RIL-2
B9) cadenas g o e de CD3
B) Inmunodeficicencias combinadas severas (IDCS)
Los pacientes con mutaciones en la tirosina quinasa JAK3 (autosoacutemica recesiva)comparten el mismo fenotipo con aquellos que presentan mutaciones en la cadena g
comuacuten (ligada al X)
B) Inmunodeficicencias combinadas severas (IDCS)
B1) cadena g comuacuten (la IDCS maacutes frecuente)
B2) JAK3
Receptores para citoquinas que emplean la viacutea g comuacutenJAK3
B6) RAG1 y 2 median la recombinacioacuten V-D-J en la ontogenia B y T
B7) Deficiencia en la expresioacuten demoleacuteculas del CMH de clase II
B) Inmunodeficicencias combinadas severas (IDCS)
B4) Cadena a del receptor de IL7
B5) Artemis nucleasa que juega un papelcriacutetico en los eventos de recombinacioacuten V-D-J y en los mecanismos de reparacioacuten delDNA
B3) ADA (adenosina deaminasa) enzima involucradaen el catabolismo de purinas Su ausencia o defectofuncional resulta en la acumulacioacuten de la 2acute-deoxyadenosina que ejerce un potente efectocitotoacutexico sobre los linfocitos
LT(aβ) LB NK
g comuacuten o
JAK3 NO SI NO
ADA NO NO NO
RAG12 o Artemis NO NO SI
CD3g NO SI SI
B) Inmunodeficicencias combinadas severas (IDCS)
C) otros siacutendromes de inmunodeficiencia bien definidos
C1) siacutendrome de DiGeorge
bull delecioacuten en el brazo largo del cromosoma 22 que afecta varios genes
bull produce hipoplasia o aplasia tiacutemica o paratiroide
bull pueden o no presentar compromiso inmune Si lo presentan ldquoDiGeorge completosrdquo
bull muestran un perfil inmunoloacutegico variado
C2) IPEX (Immune dysregulation polyendocrinopathy enteropathy X-linked)
bull mutaciones en el factor de transcripcioacuten FOXP3 moleacutecula criacutetica en el desarrollo de LTreg
naturales
bull diabetes hipotiroidismo diarrea hepatitis nefritis anemias hemoliacuteticas son
manifestaciones tempranas frecuentes
C3) ALPS (Autoimmune lymphoproliferative syndrome)
bull mutaciones en Fas FasL caspasa 8 o caspasa 10
bull linfoadenopatiacuteas no malignas hepatoesplenomegalia y anemia neutropenia y
trombocitopenia autoinmunes
D) deficiencias de fagocitos
D1) defectos en la MIGRACIOacuteN de fagocitos
D2) defectos en la FUNCIOacuteN de fagocitos
D11) LAD-1
- mutaciones en β2 integrinas (las β2 integrinas son heterodiacutemeros
formados por una subnidad β y otra alfa)
- migracioacuten defectiva de neutroacutefilos a tejidos infectados
- infecciones bacterianas recurrentes
- diagnoacutestico citometriacutea de flujo
D1) defectos en la MIGRACIOacuteN de fagocitos
D) deficiencias de fagocitos
aLb2 aMb2 aXb2
CD11aCD18 CD11bCD18 CD11cCD18
LFA-1 Mac-1=CR3 CR4
D1) defectos en la MIGRACIOacuteN de fagocitos
D12) LAD-2
- mutaciones en la fucosil transferasa (enzima que interviene en la
siacutentesis de los motivos reconocidos por las selectinas en sus ligando)
- rolling y migracioacuten de neutroacutefilos a tejidos infectados defectiva
- infecciones bacterianas recurrentes
- diagnoacutestico citometriacutea de flujo
D) deficiencias de fagocitos
D13) LAD-3
- Deficiencia de RAP-1(moleacutecula involucrada en la activacioacuten de las
integrinas por los receptores de quimiocinas)
- Defectos en la adhesioacuten estable y migracioacuten leucocitaria
- mutaciones en alguno de los componentes de la NADPH oxidasa gp91 (60
de los casos ligada a X) p22 p47 y p67 (autosoacutemicas recesivas)
- infecciones bacterianas recurrentes
- frecuente desarrollo de granulomas en tractos digestivo y urinario
- diagnoacutestico
reduccioacuten del colorante NBT (microscopiacutea)
oxidacioacuten de la DHR evaluado por citometriacutea de flujo
D2) defectos en la FUNCIOacuteN de fagocitos
enfermedad granulomatosa croacutenica
D) deficiencias de fagocitos
Componentes afectados Manifestaciones cliacutenicas
C1 C4 C2 o C3Infecciones bacterianas y autoinmunidad (depoacutesito tisular de complejos inmunes)
C5 C6 C7 C8 o C9 Infecciones por Neisserias
C1 inhibidor Angioedema hereditario
Diagnoacutestico
a) Dosaje de los niveles seacutericos de los componentes del complemento por IDR o
ELISA
b) Valoracioacuten funcional de la capacidad hemoliacutetica del complemento (CH50)
E) deficiencias de complemento
F) susceptibilidad a infecciones por Micobacterias
- susceptibilidad incrementada a infecciones por micobacterias Suelen ademaacutes mostrar
una susceptibilidad incrementada a infecciones por Salmonellas y ciertos virus
- indicacioacuten no vacunar con BCG + Atb
- mutaciones en distintos genes que llevan a defectos en la sentildealizacioacuten de la viacutea del
IL12IL23IFNɣ
1- cadena R1 del receptor de IFNɣ
2- cadena β1 del receptor de IL-12
3- subunidad p40 IL-12
4- Stat-1
5- cadena R2 del receptor de IFNɣ
6- NEMO
Mutaciones de genes que confieren susceptibilidad a infecciones por Micobacterias
1 La fagocitosis de la micobacteria por los macroacutefagos induce la produccioacuten de IL-12 (IL-
12p40p35) La IL-12 activa a LT y ceacutelulas NK a traveacutes del receptor para IL-12 (un
heterodiacutemero IL-12Rβ1IL-12Rβ2) e induce la produccioacuten de IFNɣ
2 El IFNɣ producido por las ceacutelulas NK y los LT actuacutea a traveacutes de su receptor (un
heterodiacutemero IFNɣR1IFNɣR2) Stat-1 participa en la transduccioacuten de sentildeales a traveacutes
del receptor de IFNɣ e incrementa la produccioacuten de IL-12
3 La moleacutecula NEMO participa en la transduccioacuten de sentildeales viacutea CD40 la cual incrementa
la produccioacuten de IL-12
La sentildealizacioacuten a traveacutes de los receptores de IL-12 e IFNɣ cumple un
papel importante en la defensa contra las micobacterias
Monocito
macroacutefato
CD
LT
ceacutelula NK
La subunidad p40 es comuacuten para las citoquinas IL-12 e IL23 Del mismo modo los receptores para ambas citoquinas comparten
la subunidad β1 del receptor
J ALLERGY CLIN IMMUNOL 1221043 2008
De alta complejidad algunas imprescindibles para el diagnoacutestico
Dosaje de IgGsIDR
Hemograma con recuento y foacutermula
leucocitaria
Proteinograma electroforeacutetico
Relacioacuten AG
ESTUDIOS DE LABORATORIO FRENTE A UNA PROBABLE IDP
Pruebas de ldquoprimer nivelrdquo baacutesicas
Pruebas de ldquoprimer nivelrdquo complementarias
Pruebas de ldquosegundo nivelrdquo
Estudios de la respuesta inmune humoral
Nivel I Pruebas complementarias
1 Recuento cuantitativo de los niveles seacutericos de IgG IgM IgA por IDR e IgE
por ELISA
2 Recuento cuantitativo de LB por citometriacutea de flujo mediante Ac que
identifican LB (CD19 CD20)
3 Estudio funcional Buacutesqueda de anticuerpos preexistentes generados en
respuesta a vacunas o infecciones previas isohemaglutininas anti-A y anti-
B Anti-estreptolisona O (ASTO) Anti-toxina tetaacutenica Anti-toxina difteacuterica
por Aglutinacioacuten ELISA
Nivel II
1 Determinacioacuten de Ac antineumocoacutecicos en respuesta a inmunizacioacuten activa
con polisacaacuterido neumocoacuteccico ELISA
2 Deteccioacuten cuantitativa por citometriacutea de flujo de la expresioacuten en los LB de
CD27 moleacutecula asociada al desarrolllo de memoria B
3 Determinacioacuten cuantitativa de subclases de IgG IgG1 IgG2 IgG3 IgG4
ELISA
4 Anaacutelisis de mutaciones en genes causantes de IDP de Ac BTK cadena m
Iga AID Secuenciacioacuten
Estudios de la respuesta inmune celular
Nivel I Pruebas complementarias
1 Determinacioacuten cuantitativa por citometriacutea de flujo de la expresioacuten de marcadores
T (CD3 CD4 CD8)
2 Pruebas de hipersensibilidad retardada a distintos antiacutegenos PPD Candidina
estreptoquinasa-estreptodornasa Estudio funcional
Nivel II
1 Estudio funcional de la respuesta proliferativa in vitro a mitoacutegenos (PHA ConA
PMA maacutes Ionomicina) Cultivo celular
2 Estudio funcional de la respuesta proliferativa a antiacutegenos candidina PPD y ceacutelulas
alogeacutenicas en cultivo mixto linfocitario Cultivo celular
3 Dosaje de citocinas en sobrenadantes de cultivos linfocitarios o en el citoplasma
celular en respuesta a mitoacutegenos IL-1 IL-2 IFNg TNFa IL-4 IL-6 y otras ELISA
citometriacutea de flujo (intracitoplasmaacutetica) Estudio cuantitativo-funcional
4 Estudio funcional de actividad enzimaacutetica ADA PNP
5 Estudios de mutaciones en genes asociados con IDP celulares y combinadas
cadena g comuacuten JAK3 Artemis RAG1 RAG2 ZAP-70 entre otros
Estudios de la respuesta inmune innata I
Fagocitos
Nivel I
1 Estudios funcionales de mecanismos microbicidas dependientes de oxiacutegeno
dependientes
a) Prueba de reduccioacuten de nitroazul de tetrazolio (NBT)
b) Prueba de oxidacioacuten del colorante dihidrorodamina (DHR) por citomteriacutea de flujo
Nivel II
1 Determinacioacuten cuantitativa de la expresioacuten de moleacuteculas de adhesioacuten (CD11b CD18)
Citometriacutea de flujo
2 Estudio funcional de la movilidad de fagocitos (leucotaxis)
3 Determinacioacuten de las actividades enzimaacuteticas mieloperoxidasa glucosa-6-fosfato
deshidrogenasa Estudio cuantitativo y funcional
4 Actividad bactericida Estudio funcional
5 Evaluacioacuten funcional de la viacutea de transduccioacuten de sentildeales de IFNg e IL-12
6 Estudios de mutaciones en genes causantes de IDP asociadas con fagocitos (CYBB
CYBA p47phox p67phox IFNGR1 IFNGR2 IL12B1 IL12B2 STAT1 NEMO TYK2)
Estudios de la respuesta inmune innata II
Complemento
Nivel I
1 Determinacioacuten cuantitativa de sus componentes (C3 C4 C1 estearasa) IDR
2 Actividad liacutetica del complemento (complemento hemoliacutetico 50 y viacutea alternativa 50)
Estudio cuantitativo y funcional
Nivel II
1 Determinacioacuten cuantitativa y funcional de los restantes componentes del
complemento ELISA (cuantificacioacuten) pruebas funcionales (CH50)
2 Determinacioacuten cuantitativa y funcional de los restantes inhibidores del
complemento ELISA (cuantificacioacuten)
Ceacuteluas NK
1 Determinacioacuten cuantitativa de expresioacuten de moleacuteculas de linaje (CD1656 KIR
Va24) por citometriacutea de flujo
2 Actividad citoliacutetica sobre ceacutelulas K562 Estudio funcional
Meacutedula oacuteseaBiopsia o aspirado Uacutetil para la identificacioacuten de plasmocitos y ceacutelulas pre-B
Deteccioacuten de portadoresCuando se conoce el defecto en la familia
Diagnoacutestico prenatalCuando se conoce el defecto en la familia mediante la obtencioacuten de sangre
fetal ceacutelulas amnioacuteticas o vellosidades corioacutenicas
OTROS ESTUDIOS
Vacunas microorganismos muertos o inactivados -
Vacunas polisacaacuteridas
No plantean problemas de tolerancia y seguridad
Vacunas a microorganismos atenuados
Suelen estar contraindicadas en pacientes con IDP
CRITERIOS DE VACUNACIOacuteN
- Reemplazo con inmunoglobulinas IV
Dosis de 400-600 mgkgmes (aplicacioacuten endovenosa o sc) que
permiten mantener niveles seacutericos de anticuerpos IgG superiores a 500
mgdl (nivel de proteccioacuten)
- Reemplazo enzimaacutetico
Administracioacuten de ADA bovina modificada conjugada con polietilenglicol
- Trasplante de meacutedula oacutesea
Idealmente tanto donante como receptor deben tener ideacutenticos HLA-A
B C y DR
Transplante haploideacutentico ya que solamente 13 de los pacientes con
IDP encuentran un donante compatible
Riesgo enfermedad de injerto vs hueacutesped
Tratamientos de las IDP
Mejoriacutea cliacutenica
Presencia de ceacutelulas T y NK circulantes en pacientes con IDSC ligada a X
Deteccioacuten de quimerismo celular
Incremento del nivel de inmunoglobulinas circulantes
Induccioacuten de anticuerpos post-vacunacioacuten
Indicadores de reconstitucioacuten inmune
Inmunodeficiencias secundarias HIV-SIDA
bull 42 millones viven con HIV en el mundo y 25 millones ya murieron
bull se estiman 133 mil infectados en Argentina (30 mil casos reportados)
bull virus con genoma compuesto por dos cadenas de RNA
bull infecta principalmente LT CD4 macroacutefagos y DC
bull produce SIDA luego de varios antildeos de infeccioacuten
Historia natural de la infeccioacuten por HIV-1
Visioacuten tradicional
Deplecioacuten temprana del compartimento T efector y de
memoria en mucosas
Incapacidad de montar una respuesta de
anticuerpos neutralizantes
Variabilidad
Extensiva glicosilacioacuten
Epitopes criacutepticos
Variabilidad del VIH-1
bull Alta tasa de replicacioacuten (109 ndash 1010 virusdiacutea)
bull Alta tasa de error de TR (1 sustitucioacutengenomaciclo) Cada ceacutelula infectada contiene un genoma viral diferente en al menos un nucleoacutetido respecto del virus infectante
bull Alta tasa de recombinacioacuten (7 a 30 recciclo)
El problema de la variabilidad
las diferentes cuasi-especies circulantes en un individuo pueden diferir en un 35 a
nivel de secuencia del gen de la envoltura viral principal blanco
de la respuesta inmune
escape a respuesta CTLescape a Ac neutralizantes
bullsevero compromiso en la respuesta inmune celular y humoral
bullllevan a la muerte si no son tratadas en forma muy temprana
bullformas posibles - Ceacutelulas T ausentes o muy disminuidas
- Ceacutelulas B ausentes o no funcionales
- Ceacutelulas NK ausentes o presentes
Manifestaciones cliacutenicasCandidiasis oral recurrente diarreas detencioacuten del crecimiento
Infecciones por diversos microorganismos CMV EBV enterovirus Sneumoniae H influenza M tuberculosis Pjiroveci (P carinii) AspergilliusCaacutendida
tratamiento trasplante de meacutedula oacutesea
B) Inmunodeficicencias combinadas severas (IDCS)
- mutaciones en distintos genes
Algunos ejemplos
B1) cadena g comuacuten (ligada al X)
B2) JAK3
B3) ADA
B4) IL7Ra
B5) Artemis
B6) RAG 1 y 2
B7) MHC clase II
B8) cadena a RIL-2
B9) cadenas g o e de CD3
B) Inmunodeficicencias combinadas severas (IDCS)
Los pacientes con mutaciones en la tirosina quinasa JAK3 (autosoacutemica recesiva)comparten el mismo fenotipo con aquellos que presentan mutaciones en la cadena g
comuacuten (ligada al X)
B) Inmunodeficicencias combinadas severas (IDCS)
B1) cadena g comuacuten (la IDCS maacutes frecuente)
B2) JAK3
Receptores para citoquinas que emplean la viacutea g comuacutenJAK3
B6) RAG1 y 2 median la recombinacioacuten V-D-J en la ontogenia B y T
B7) Deficiencia en la expresioacuten demoleacuteculas del CMH de clase II
B) Inmunodeficicencias combinadas severas (IDCS)
B4) Cadena a del receptor de IL7
B5) Artemis nucleasa que juega un papelcriacutetico en los eventos de recombinacioacuten V-D-J y en los mecanismos de reparacioacuten delDNA
B3) ADA (adenosina deaminasa) enzima involucradaen el catabolismo de purinas Su ausencia o defectofuncional resulta en la acumulacioacuten de la 2acute-deoxyadenosina que ejerce un potente efectocitotoacutexico sobre los linfocitos
LT(aβ) LB NK
g comuacuten o
JAK3 NO SI NO
ADA NO NO NO
RAG12 o Artemis NO NO SI
CD3g NO SI SI
B) Inmunodeficicencias combinadas severas (IDCS)
C) otros siacutendromes de inmunodeficiencia bien definidos
C1) siacutendrome de DiGeorge
bull delecioacuten en el brazo largo del cromosoma 22 que afecta varios genes
bull produce hipoplasia o aplasia tiacutemica o paratiroide
bull pueden o no presentar compromiso inmune Si lo presentan ldquoDiGeorge completosrdquo
bull muestran un perfil inmunoloacutegico variado
C2) IPEX (Immune dysregulation polyendocrinopathy enteropathy X-linked)
bull mutaciones en el factor de transcripcioacuten FOXP3 moleacutecula criacutetica en el desarrollo de LTreg
naturales
bull diabetes hipotiroidismo diarrea hepatitis nefritis anemias hemoliacuteticas son
manifestaciones tempranas frecuentes
C3) ALPS (Autoimmune lymphoproliferative syndrome)
bull mutaciones en Fas FasL caspasa 8 o caspasa 10
bull linfoadenopatiacuteas no malignas hepatoesplenomegalia y anemia neutropenia y
trombocitopenia autoinmunes
D) deficiencias de fagocitos
D1) defectos en la MIGRACIOacuteN de fagocitos
D2) defectos en la FUNCIOacuteN de fagocitos
D11) LAD-1
- mutaciones en β2 integrinas (las β2 integrinas son heterodiacutemeros
formados por una subnidad β y otra alfa)
- migracioacuten defectiva de neutroacutefilos a tejidos infectados
- infecciones bacterianas recurrentes
- diagnoacutestico citometriacutea de flujo
D1) defectos en la MIGRACIOacuteN de fagocitos
D) deficiencias de fagocitos
aLb2 aMb2 aXb2
CD11aCD18 CD11bCD18 CD11cCD18
LFA-1 Mac-1=CR3 CR4
D1) defectos en la MIGRACIOacuteN de fagocitos
D12) LAD-2
- mutaciones en la fucosil transferasa (enzima que interviene en la
siacutentesis de los motivos reconocidos por las selectinas en sus ligando)
- rolling y migracioacuten de neutroacutefilos a tejidos infectados defectiva
- infecciones bacterianas recurrentes
- diagnoacutestico citometriacutea de flujo
D) deficiencias de fagocitos
D13) LAD-3
- Deficiencia de RAP-1(moleacutecula involucrada en la activacioacuten de las
integrinas por los receptores de quimiocinas)
- Defectos en la adhesioacuten estable y migracioacuten leucocitaria
- mutaciones en alguno de los componentes de la NADPH oxidasa gp91 (60
de los casos ligada a X) p22 p47 y p67 (autosoacutemicas recesivas)
- infecciones bacterianas recurrentes
- frecuente desarrollo de granulomas en tractos digestivo y urinario
- diagnoacutestico
reduccioacuten del colorante NBT (microscopiacutea)
oxidacioacuten de la DHR evaluado por citometriacutea de flujo
D2) defectos en la FUNCIOacuteN de fagocitos
enfermedad granulomatosa croacutenica
D) deficiencias de fagocitos
Componentes afectados Manifestaciones cliacutenicas
C1 C4 C2 o C3Infecciones bacterianas y autoinmunidad (depoacutesito tisular de complejos inmunes)
C5 C6 C7 C8 o C9 Infecciones por Neisserias
C1 inhibidor Angioedema hereditario
Diagnoacutestico
a) Dosaje de los niveles seacutericos de los componentes del complemento por IDR o
ELISA
b) Valoracioacuten funcional de la capacidad hemoliacutetica del complemento (CH50)
E) deficiencias de complemento
F) susceptibilidad a infecciones por Micobacterias
- susceptibilidad incrementada a infecciones por micobacterias Suelen ademaacutes mostrar
una susceptibilidad incrementada a infecciones por Salmonellas y ciertos virus
- indicacioacuten no vacunar con BCG + Atb
- mutaciones en distintos genes que llevan a defectos en la sentildealizacioacuten de la viacutea del
IL12IL23IFNɣ
1- cadena R1 del receptor de IFNɣ
2- cadena β1 del receptor de IL-12
3- subunidad p40 IL-12
4- Stat-1
5- cadena R2 del receptor de IFNɣ
6- NEMO
Mutaciones de genes que confieren susceptibilidad a infecciones por Micobacterias
1 La fagocitosis de la micobacteria por los macroacutefagos induce la produccioacuten de IL-12 (IL-
12p40p35) La IL-12 activa a LT y ceacutelulas NK a traveacutes del receptor para IL-12 (un
heterodiacutemero IL-12Rβ1IL-12Rβ2) e induce la produccioacuten de IFNɣ
2 El IFNɣ producido por las ceacutelulas NK y los LT actuacutea a traveacutes de su receptor (un
heterodiacutemero IFNɣR1IFNɣR2) Stat-1 participa en la transduccioacuten de sentildeales a traveacutes
del receptor de IFNɣ e incrementa la produccioacuten de IL-12
3 La moleacutecula NEMO participa en la transduccioacuten de sentildeales viacutea CD40 la cual incrementa
la produccioacuten de IL-12
La sentildealizacioacuten a traveacutes de los receptores de IL-12 e IFNɣ cumple un
papel importante en la defensa contra las micobacterias
Monocito
macroacutefato
CD
LT
ceacutelula NK
La subunidad p40 es comuacuten para las citoquinas IL-12 e IL23 Del mismo modo los receptores para ambas citoquinas comparten
la subunidad β1 del receptor
J ALLERGY CLIN IMMUNOL 1221043 2008
De alta complejidad algunas imprescindibles para el diagnoacutestico
Dosaje de IgGsIDR
Hemograma con recuento y foacutermula
leucocitaria
Proteinograma electroforeacutetico
Relacioacuten AG
ESTUDIOS DE LABORATORIO FRENTE A UNA PROBABLE IDP
Pruebas de ldquoprimer nivelrdquo baacutesicas
Pruebas de ldquoprimer nivelrdquo complementarias
Pruebas de ldquosegundo nivelrdquo
Estudios de la respuesta inmune humoral
Nivel I Pruebas complementarias
1 Recuento cuantitativo de los niveles seacutericos de IgG IgM IgA por IDR e IgE
por ELISA
2 Recuento cuantitativo de LB por citometriacutea de flujo mediante Ac que
identifican LB (CD19 CD20)
3 Estudio funcional Buacutesqueda de anticuerpos preexistentes generados en
respuesta a vacunas o infecciones previas isohemaglutininas anti-A y anti-
B Anti-estreptolisona O (ASTO) Anti-toxina tetaacutenica Anti-toxina difteacuterica
por Aglutinacioacuten ELISA
Nivel II
1 Determinacioacuten de Ac antineumocoacutecicos en respuesta a inmunizacioacuten activa
con polisacaacuterido neumocoacuteccico ELISA
2 Deteccioacuten cuantitativa por citometriacutea de flujo de la expresioacuten en los LB de
CD27 moleacutecula asociada al desarrolllo de memoria B
3 Determinacioacuten cuantitativa de subclases de IgG IgG1 IgG2 IgG3 IgG4
ELISA
4 Anaacutelisis de mutaciones en genes causantes de IDP de Ac BTK cadena m
Iga AID Secuenciacioacuten
Estudios de la respuesta inmune celular
Nivel I Pruebas complementarias
1 Determinacioacuten cuantitativa por citometriacutea de flujo de la expresioacuten de marcadores
T (CD3 CD4 CD8)
2 Pruebas de hipersensibilidad retardada a distintos antiacutegenos PPD Candidina
estreptoquinasa-estreptodornasa Estudio funcional
Nivel II
1 Estudio funcional de la respuesta proliferativa in vitro a mitoacutegenos (PHA ConA
PMA maacutes Ionomicina) Cultivo celular
2 Estudio funcional de la respuesta proliferativa a antiacutegenos candidina PPD y ceacutelulas
alogeacutenicas en cultivo mixto linfocitario Cultivo celular
3 Dosaje de citocinas en sobrenadantes de cultivos linfocitarios o en el citoplasma
celular en respuesta a mitoacutegenos IL-1 IL-2 IFNg TNFa IL-4 IL-6 y otras ELISA
citometriacutea de flujo (intracitoplasmaacutetica) Estudio cuantitativo-funcional
4 Estudio funcional de actividad enzimaacutetica ADA PNP
5 Estudios de mutaciones en genes asociados con IDP celulares y combinadas
cadena g comuacuten JAK3 Artemis RAG1 RAG2 ZAP-70 entre otros
Estudios de la respuesta inmune innata I
Fagocitos
Nivel I
1 Estudios funcionales de mecanismos microbicidas dependientes de oxiacutegeno
dependientes
a) Prueba de reduccioacuten de nitroazul de tetrazolio (NBT)
b) Prueba de oxidacioacuten del colorante dihidrorodamina (DHR) por citomteriacutea de flujo
Nivel II
1 Determinacioacuten cuantitativa de la expresioacuten de moleacuteculas de adhesioacuten (CD11b CD18)
Citometriacutea de flujo
2 Estudio funcional de la movilidad de fagocitos (leucotaxis)
3 Determinacioacuten de las actividades enzimaacuteticas mieloperoxidasa glucosa-6-fosfato
deshidrogenasa Estudio cuantitativo y funcional
4 Actividad bactericida Estudio funcional
5 Evaluacioacuten funcional de la viacutea de transduccioacuten de sentildeales de IFNg e IL-12
6 Estudios de mutaciones en genes causantes de IDP asociadas con fagocitos (CYBB
CYBA p47phox p67phox IFNGR1 IFNGR2 IL12B1 IL12B2 STAT1 NEMO TYK2)
Estudios de la respuesta inmune innata II
Complemento
Nivel I
1 Determinacioacuten cuantitativa de sus componentes (C3 C4 C1 estearasa) IDR
2 Actividad liacutetica del complemento (complemento hemoliacutetico 50 y viacutea alternativa 50)
Estudio cuantitativo y funcional
Nivel II
1 Determinacioacuten cuantitativa y funcional de los restantes componentes del
complemento ELISA (cuantificacioacuten) pruebas funcionales (CH50)
2 Determinacioacuten cuantitativa y funcional de los restantes inhibidores del
complemento ELISA (cuantificacioacuten)
Ceacuteluas NK
1 Determinacioacuten cuantitativa de expresioacuten de moleacuteculas de linaje (CD1656 KIR
Va24) por citometriacutea de flujo
2 Actividad citoliacutetica sobre ceacutelulas K562 Estudio funcional
Meacutedula oacuteseaBiopsia o aspirado Uacutetil para la identificacioacuten de plasmocitos y ceacutelulas pre-B
Deteccioacuten de portadoresCuando se conoce el defecto en la familia
Diagnoacutestico prenatalCuando se conoce el defecto en la familia mediante la obtencioacuten de sangre
fetal ceacutelulas amnioacuteticas o vellosidades corioacutenicas
OTROS ESTUDIOS
Vacunas microorganismos muertos o inactivados -
Vacunas polisacaacuteridas
No plantean problemas de tolerancia y seguridad
Vacunas a microorganismos atenuados
Suelen estar contraindicadas en pacientes con IDP
CRITERIOS DE VACUNACIOacuteN
- Reemplazo con inmunoglobulinas IV
Dosis de 400-600 mgkgmes (aplicacioacuten endovenosa o sc) que
permiten mantener niveles seacutericos de anticuerpos IgG superiores a 500
mgdl (nivel de proteccioacuten)
- Reemplazo enzimaacutetico
Administracioacuten de ADA bovina modificada conjugada con polietilenglicol
- Trasplante de meacutedula oacutesea
Idealmente tanto donante como receptor deben tener ideacutenticos HLA-A
B C y DR
Transplante haploideacutentico ya que solamente 13 de los pacientes con
IDP encuentran un donante compatible
Riesgo enfermedad de injerto vs hueacutesped
Tratamientos de las IDP
Mejoriacutea cliacutenica
Presencia de ceacutelulas T y NK circulantes en pacientes con IDSC ligada a X
Deteccioacuten de quimerismo celular
Incremento del nivel de inmunoglobulinas circulantes
Induccioacuten de anticuerpos post-vacunacioacuten
Indicadores de reconstitucioacuten inmune
Inmunodeficiencias secundarias HIV-SIDA
bull 42 millones viven con HIV en el mundo y 25 millones ya murieron
bull se estiman 133 mil infectados en Argentina (30 mil casos reportados)
bull virus con genoma compuesto por dos cadenas de RNA
bull infecta principalmente LT CD4 macroacutefagos y DC
bull produce SIDA luego de varios antildeos de infeccioacuten
Historia natural de la infeccioacuten por HIV-1
Visioacuten tradicional
Deplecioacuten temprana del compartimento T efector y de
memoria en mucosas
Incapacidad de montar una respuesta de
anticuerpos neutralizantes
Variabilidad
Extensiva glicosilacioacuten
Epitopes criacutepticos
Variabilidad del VIH-1
bull Alta tasa de replicacioacuten (109 ndash 1010 virusdiacutea)
bull Alta tasa de error de TR (1 sustitucioacutengenomaciclo) Cada ceacutelula infectada contiene un genoma viral diferente en al menos un nucleoacutetido respecto del virus infectante
bull Alta tasa de recombinacioacuten (7 a 30 recciclo)
El problema de la variabilidad
las diferentes cuasi-especies circulantes en un individuo pueden diferir en un 35 a
nivel de secuencia del gen de la envoltura viral principal blanco
de la respuesta inmune
escape a respuesta CTLescape a Ac neutralizantes
- mutaciones en distintos genes
Algunos ejemplos
B1) cadena g comuacuten (ligada al X)
B2) JAK3
B3) ADA
B4) IL7Ra
B5) Artemis
B6) RAG 1 y 2
B7) MHC clase II
B8) cadena a RIL-2
B9) cadenas g o e de CD3
B) Inmunodeficicencias combinadas severas (IDCS)
Los pacientes con mutaciones en la tirosina quinasa JAK3 (autosoacutemica recesiva)comparten el mismo fenotipo con aquellos que presentan mutaciones en la cadena g
comuacuten (ligada al X)
B) Inmunodeficicencias combinadas severas (IDCS)
B1) cadena g comuacuten (la IDCS maacutes frecuente)
B2) JAK3
Receptores para citoquinas que emplean la viacutea g comuacutenJAK3
B6) RAG1 y 2 median la recombinacioacuten V-D-J en la ontogenia B y T
B7) Deficiencia en la expresioacuten demoleacuteculas del CMH de clase II
B) Inmunodeficicencias combinadas severas (IDCS)
B4) Cadena a del receptor de IL7
B5) Artemis nucleasa que juega un papelcriacutetico en los eventos de recombinacioacuten V-D-J y en los mecanismos de reparacioacuten delDNA
B3) ADA (adenosina deaminasa) enzima involucradaen el catabolismo de purinas Su ausencia o defectofuncional resulta en la acumulacioacuten de la 2acute-deoxyadenosina que ejerce un potente efectocitotoacutexico sobre los linfocitos
LT(aβ) LB NK
g comuacuten o
JAK3 NO SI NO
ADA NO NO NO
RAG12 o Artemis NO NO SI
CD3g NO SI SI
B) Inmunodeficicencias combinadas severas (IDCS)
C) otros siacutendromes de inmunodeficiencia bien definidos
C1) siacutendrome de DiGeorge
bull delecioacuten en el brazo largo del cromosoma 22 que afecta varios genes
bull produce hipoplasia o aplasia tiacutemica o paratiroide
bull pueden o no presentar compromiso inmune Si lo presentan ldquoDiGeorge completosrdquo
bull muestran un perfil inmunoloacutegico variado
C2) IPEX (Immune dysregulation polyendocrinopathy enteropathy X-linked)
bull mutaciones en el factor de transcripcioacuten FOXP3 moleacutecula criacutetica en el desarrollo de LTreg
naturales
bull diabetes hipotiroidismo diarrea hepatitis nefritis anemias hemoliacuteticas son
manifestaciones tempranas frecuentes
C3) ALPS (Autoimmune lymphoproliferative syndrome)
bull mutaciones en Fas FasL caspasa 8 o caspasa 10
bull linfoadenopatiacuteas no malignas hepatoesplenomegalia y anemia neutropenia y
trombocitopenia autoinmunes
D) deficiencias de fagocitos
D1) defectos en la MIGRACIOacuteN de fagocitos
D2) defectos en la FUNCIOacuteN de fagocitos
D11) LAD-1
- mutaciones en β2 integrinas (las β2 integrinas son heterodiacutemeros
formados por una subnidad β y otra alfa)
- migracioacuten defectiva de neutroacutefilos a tejidos infectados
- infecciones bacterianas recurrentes
- diagnoacutestico citometriacutea de flujo
D1) defectos en la MIGRACIOacuteN de fagocitos
D) deficiencias de fagocitos
aLb2 aMb2 aXb2
CD11aCD18 CD11bCD18 CD11cCD18
LFA-1 Mac-1=CR3 CR4
D1) defectos en la MIGRACIOacuteN de fagocitos
D12) LAD-2
- mutaciones en la fucosil transferasa (enzima que interviene en la
siacutentesis de los motivos reconocidos por las selectinas en sus ligando)
- rolling y migracioacuten de neutroacutefilos a tejidos infectados defectiva
- infecciones bacterianas recurrentes
- diagnoacutestico citometriacutea de flujo
D) deficiencias de fagocitos
D13) LAD-3
- Deficiencia de RAP-1(moleacutecula involucrada en la activacioacuten de las
integrinas por los receptores de quimiocinas)
- Defectos en la adhesioacuten estable y migracioacuten leucocitaria
- mutaciones en alguno de los componentes de la NADPH oxidasa gp91 (60
de los casos ligada a X) p22 p47 y p67 (autosoacutemicas recesivas)
- infecciones bacterianas recurrentes
- frecuente desarrollo de granulomas en tractos digestivo y urinario
- diagnoacutestico
reduccioacuten del colorante NBT (microscopiacutea)
oxidacioacuten de la DHR evaluado por citometriacutea de flujo
D2) defectos en la FUNCIOacuteN de fagocitos
enfermedad granulomatosa croacutenica
D) deficiencias de fagocitos
Componentes afectados Manifestaciones cliacutenicas
C1 C4 C2 o C3Infecciones bacterianas y autoinmunidad (depoacutesito tisular de complejos inmunes)
C5 C6 C7 C8 o C9 Infecciones por Neisserias
C1 inhibidor Angioedema hereditario
Diagnoacutestico
a) Dosaje de los niveles seacutericos de los componentes del complemento por IDR o
ELISA
b) Valoracioacuten funcional de la capacidad hemoliacutetica del complemento (CH50)
E) deficiencias de complemento
F) susceptibilidad a infecciones por Micobacterias
- susceptibilidad incrementada a infecciones por micobacterias Suelen ademaacutes mostrar
una susceptibilidad incrementada a infecciones por Salmonellas y ciertos virus
- indicacioacuten no vacunar con BCG + Atb
- mutaciones en distintos genes que llevan a defectos en la sentildealizacioacuten de la viacutea del
IL12IL23IFNɣ
1- cadena R1 del receptor de IFNɣ
2- cadena β1 del receptor de IL-12
3- subunidad p40 IL-12
4- Stat-1
5- cadena R2 del receptor de IFNɣ
6- NEMO
Mutaciones de genes que confieren susceptibilidad a infecciones por Micobacterias
1 La fagocitosis de la micobacteria por los macroacutefagos induce la produccioacuten de IL-12 (IL-
12p40p35) La IL-12 activa a LT y ceacutelulas NK a traveacutes del receptor para IL-12 (un
heterodiacutemero IL-12Rβ1IL-12Rβ2) e induce la produccioacuten de IFNɣ
2 El IFNɣ producido por las ceacutelulas NK y los LT actuacutea a traveacutes de su receptor (un
heterodiacutemero IFNɣR1IFNɣR2) Stat-1 participa en la transduccioacuten de sentildeales a traveacutes
del receptor de IFNɣ e incrementa la produccioacuten de IL-12
3 La moleacutecula NEMO participa en la transduccioacuten de sentildeales viacutea CD40 la cual incrementa
la produccioacuten de IL-12
La sentildealizacioacuten a traveacutes de los receptores de IL-12 e IFNɣ cumple un
papel importante en la defensa contra las micobacterias
Monocito
macroacutefato
CD
LT
ceacutelula NK
La subunidad p40 es comuacuten para las citoquinas IL-12 e IL23 Del mismo modo los receptores para ambas citoquinas comparten
la subunidad β1 del receptor
J ALLERGY CLIN IMMUNOL 1221043 2008
De alta complejidad algunas imprescindibles para el diagnoacutestico
Dosaje de IgGsIDR
Hemograma con recuento y foacutermula
leucocitaria
Proteinograma electroforeacutetico
Relacioacuten AG
ESTUDIOS DE LABORATORIO FRENTE A UNA PROBABLE IDP
Pruebas de ldquoprimer nivelrdquo baacutesicas
Pruebas de ldquoprimer nivelrdquo complementarias
Pruebas de ldquosegundo nivelrdquo
Estudios de la respuesta inmune humoral
Nivel I Pruebas complementarias
1 Recuento cuantitativo de los niveles seacutericos de IgG IgM IgA por IDR e IgE
por ELISA
2 Recuento cuantitativo de LB por citometriacutea de flujo mediante Ac que
identifican LB (CD19 CD20)
3 Estudio funcional Buacutesqueda de anticuerpos preexistentes generados en
respuesta a vacunas o infecciones previas isohemaglutininas anti-A y anti-
B Anti-estreptolisona O (ASTO) Anti-toxina tetaacutenica Anti-toxina difteacuterica
por Aglutinacioacuten ELISA
Nivel II
1 Determinacioacuten de Ac antineumocoacutecicos en respuesta a inmunizacioacuten activa
con polisacaacuterido neumocoacuteccico ELISA
2 Deteccioacuten cuantitativa por citometriacutea de flujo de la expresioacuten en los LB de
CD27 moleacutecula asociada al desarrolllo de memoria B
3 Determinacioacuten cuantitativa de subclases de IgG IgG1 IgG2 IgG3 IgG4
ELISA
4 Anaacutelisis de mutaciones en genes causantes de IDP de Ac BTK cadena m
Iga AID Secuenciacioacuten
Estudios de la respuesta inmune celular
Nivel I Pruebas complementarias
1 Determinacioacuten cuantitativa por citometriacutea de flujo de la expresioacuten de marcadores
T (CD3 CD4 CD8)
2 Pruebas de hipersensibilidad retardada a distintos antiacutegenos PPD Candidina
estreptoquinasa-estreptodornasa Estudio funcional
Nivel II
1 Estudio funcional de la respuesta proliferativa in vitro a mitoacutegenos (PHA ConA
PMA maacutes Ionomicina) Cultivo celular
2 Estudio funcional de la respuesta proliferativa a antiacutegenos candidina PPD y ceacutelulas
alogeacutenicas en cultivo mixto linfocitario Cultivo celular
3 Dosaje de citocinas en sobrenadantes de cultivos linfocitarios o en el citoplasma
celular en respuesta a mitoacutegenos IL-1 IL-2 IFNg TNFa IL-4 IL-6 y otras ELISA
citometriacutea de flujo (intracitoplasmaacutetica) Estudio cuantitativo-funcional
4 Estudio funcional de actividad enzimaacutetica ADA PNP
5 Estudios de mutaciones en genes asociados con IDP celulares y combinadas
cadena g comuacuten JAK3 Artemis RAG1 RAG2 ZAP-70 entre otros
Estudios de la respuesta inmune innata I
Fagocitos
Nivel I
1 Estudios funcionales de mecanismos microbicidas dependientes de oxiacutegeno
dependientes
a) Prueba de reduccioacuten de nitroazul de tetrazolio (NBT)
b) Prueba de oxidacioacuten del colorante dihidrorodamina (DHR) por citomteriacutea de flujo
Nivel II
1 Determinacioacuten cuantitativa de la expresioacuten de moleacuteculas de adhesioacuten (CD11b CD18)
Citometriacutea de flujo
2 Estudio funcional de la movilidad de fagocitos (leucotaxis)
3 Determinacioacuten de las actividades enzimaacuteticas mieloperoxidasa glucosa-6-fosfato
deshidrogenasa Estudio cuantitativo y funcional
4 Actividad bactericida Estudio funcional
5 Evaluacioacuten funcional de la viacutea de transduccioacuten de sentildeales de IFNg e IL-12
6 Estudios de mutaciones en genes causantes de IDP asociadas con fagocitos (CYBB
CYBA p47phox p67phox IFNGR1 IFNGR2 IL12B1 IL12B2 STAT1 NEMO TYK2)
Estudios de la respuesta inmune innata II
Complemento
Nivel I
1 Determinacioacuten cuantitativa de sus componentes (C3 C4 C1 estearasa) IDR
2 Actividad liacutetica del complemento (complemento hemoliacutetico 50 y viacutea alternativa 50)
Estudio cuantitativo y funcional
Nivel II
1 Determinacioacuten cuantitativa y funcional de los restantes componentes del
complemento ELISA (cuantificacioacuten) pruebas funcionales (CH50)
2 Determinacioacuten cuantitativa y funcional de los restantes inhibidores del
complemento ELISA (cuantificacioacuten)
Ceacuteluas NK
1 Determinacioacuten cuantitativa de expresioacuten de moleacuteculas de linaje (CD1656 KIR
Va24) por citometriacutea de flujo
2 Actividad citoliacutetica sobre ceacutelulas K562 Estudio funcional
Meacutedula oacuteseaBiopsia o aspirado Uacutetil para la identificacioacuten de plasmocitos y ceacutelulas pre-B
Deteccioacuten de portadoresCuando se conoce el defecto en la familia
Diagnoacutestico prenatalCuando se conoce el defecto en la familia mediante la obtencioacuten de sangre
fetal ceacutelulas amnioacuteticas o vellosidades corioacutenicas
OTROS ESTUDIOS
Vacunas microorganismos muertos o inactivados -
Vacunas polisacaacuteridas
No plantean problemas de tolerancia y seguridad
Vacunas a microorganismos atenuados
Suelen estar contraindicadas en pacientes con IDP
CRITERIOS DE VACUNACIOacuteN
- Reemplazo con inmunoglobulinas IV
Dosis de 400-600 mgkgmes (aplicacioacuten endovenosa o sc) que
permiten mantener niveles seacutericos de anticuerpos IgG superiores a 500
mgdl (nivel de proteccioacuten)
- Reemplazo enzimaacutetico
Administracioacuten de ADA bovina modificada conjugada con polietilenglicol
- Trasplante de meacutedula oacutesea
Idealmente tanto donante como receptor deben tener ideacutenticos HLA-A
B C y DR
Transplante haploideacutentico ya que solamente 13 de los pacientes con
IDP encuentran un donante compatible
Riesgo enfermedad de injerto vs hueacutesped
Tratamientos de las IDP
Mejoriacutea cliacutenica
Presencia de ceacutelulas T y NK circulantes en pacientes con IDSC ligada a X
Deteccioacuten de quimerismo celular
Incremento del nivel de inmunoglobulinas circulantes
Induccioacuten de anticuerpos post-vacunacioacuten
Indicadores de reconstitucioacuten inmune
Inmunodeficiencias secundarias HIV-SIDA
bull 42 millones viven con HIV en el mundo y 25 millones ya murieron
bull se estiman 133 mil infectados en Argentina (30 mil casos reportados)
bull virus con genoma compuesto por dos cadenas de RNA
bull infecta principalmente LT CD4 macroacutefagos y DC
bull produce SIDA luego de varios antildeos de infeccioacuten
Historia natural de la infeccioacuten por HIV-1
Visioacuten tradicional
Deplecioacuten temprana del compartimento T efector y de
memoria en mucosas
Incapacidad de montar una respuesta de
anticuerpos neutralizantes
Variabilidad
Extensiva glicosilacioacuten
Epitopes criacutepticos
Variabilidad del VIH-1
bull Alta tasa de replicacioacuten (109 ndash 1010 virusdiacutea)
bull Alta tasa de error de TR (1 sustitucioacutengenomaciclo) Cada ceacutelula infectada contiene un genoma viral diferente en al menos un nucleoacutetido respecto del virus infectante
bull Alta tasa de recombinacioacuten (7 a 30 recciclo)
El problema de la variabilidad
las diferentes cuasi-especies circulantes en un individuo pueden diferir en un 35 a
nivel de secuencia del gen de la envoltura viral principal blanco
de la respuesta inmune
escape a respuesta CTLescape a Ac neutralizantes
Los pacientes con mutaciones en la tirosina quinasa JAK3 (autosoacutemica recesiva)comparten el mismo fenotipo con aquellos que presentan mutaciones en la cadena g
comuacuten (ligada al X)
B) Inmunodeficicencias combinadas severas (IDCS)
B1) cadena g comuacuten (la IDCS maacutes frecuente)
B2) JAK3
Receptores para citoquinas que emplean la viacutea g comuacutenJAK3
B6) RAG1 y 2 median la recombinacioacuten V-D-J en la ontogenia B y T
B7) Deficiencia en la expresioacuten demoleacuteculas del CMH de clase II
B) Inmunodeficicencias combinadas severas (IDCS)
B4) Cadena a del receptor de IL7
B5) Artemis nucleasa que juega un papelcriacutetico en los eventos de recombinacioacuten V-D-J y en los mecanismos de reparacioacuten delDNA
B3) ADA (adenosina deaminasa) enzima involucradaen el catabolismo de purinas Su ausencia o defectofuncional resulta en la acumulacioacuten de la 2acute-deoxyadenosina que ejerce un potente efectocitotoacutexico sobre los linfocitos
LT(aβ) LB NK
g comuacuten o
JAK3 NO SI NO
ADA NO NO NO
RAG12 o Artemis NO NO SI
CD3g NO SI SI
B) Inmunodeficicencias combinadas severas (IDCS)
C) otros siacutendromes de inmunodeficiencia bien definidos
C1) siacutendrome de DiGeorge
bull delecioacuten en el brazo largo del cromosoma 22 que afecta varios genes
bull produce hipoplasia o aplasia tiacutemica o paratiroide
bull pueden o no presentar compromiso inmune Si lo presentan ldquoDiGeorge completosrdquo
bull muestran un perfil inmunoloacutegico variado
C2) IPEX (Immune dysregulation polyendocrinopathy enteropathy X-linked)
bull mutaciones en el factor de transcripcioacuten FOXP3 moleacutecula criacutetica en el desarrollo de LTreg
naturales
bull diabetes hipotiroidismo diarrea hepatitis nefritis anemias hemoliacuteticas son
manifestaciones tempranas frecuentes
C3) ALPS (Autoimmune lymphoproliferative syndrome)
bull mutaciones en Fas FasL caspasa 8 o caspasa 10
bull linfoadenopatiacuteas no malignas hepatoesplenomegalia y anemia neutropenia y
trombocitopenia autoinmunes
D) deficiencias de fagocitos
D1) defectos en la MIGRACIOacuteN de fagocitos
D2) defectos en la FUNCIOacuteN de fagocitos
D11) LAD-1
- mutaciones en β2 integrinas (las β2 integrinas son heterodiacutemeros
formados por una subnidad β y otra alfa)
- migracioacuten defectiva de neutroacutefilos a tejidos infectados
- infecciones bacterianas recurrentes
- diagnoacutestico citometriacutea de flujo
D1) defectos en la MIGRACIOacuteN de fagocitos
D) deficiencias de fagocitos
aLb2 aMb2 aXb2
CD11aCD18 CD11bCD18 CD11cCD18
LFA-1 Mac-1=CR3 CR4
D1) defectos en la MIGRACIOacuteN de fagocitos
D12) LAD-2
- mutaciones en la fucosil transferasa (enzima que interviene en la
siacutentesis de los motivos reconocidos por las selectinas en sus ligando)
- rolling y migracioacuten de neutroacutefilos a tejidos infectados defectiva
- infecciones bacterianas recurrentes
- diagnoacutestico citometriacutea de flujo
D) deficiencias de fagocitos
D13) LAD-3
- Deficiencia de RAP-1(moleacutecula involucrada en la activacioacuten de las
integrinas por los receptores de quimiocinas)
- Defectos en la adhesioacuten estable y migracioacuten leucocitaria
- mutaciones en alguno de los componentes de la NADPH oxidasa gp91 (60
de los casos ligada a X) p22 p47 y p67 (autosoacutemicas recesivas)
- infecciones bacterianas recurrentes
- frecuente desarrollo de granulomas en tractos digestivo y urinario
- diagnoacutestico
reduccioacuten del colorante NBT (microscopiacutea)
oxidacioacuten de la DHR evaluado por citometriacutea de flujo
D2) defectos en la FUNCIOacuteN de fagocitos
enfermedad granulomatosa croacutenica
D) deficiencias de fagocitos
Componentes afectados Manifestaciones cliacutenicas
C1 C4 C2 o C3Infecciones bacterianas y autoinmunidad (depoacutesito tisular de complejos inmunes)
C5 C6 C7 C8 o C9 Infecciones por Neisserias
C1 inhibidor Angioedema hereditario
Diagnoacutestico
a) Dosaje de los niveles seacutericos de los componentes del complemento por IDR o
ELISA
b) Valoracioacuten funcional de la capacidad hemoliacutetica del complemento (CH50)
E) deficiencias de complemento
F) susceptibilidad a infecciones por Micobacterias
- susceptibilidad incrementada a infecciones por micobacterias Suelen ademaacutes mostrar
una susceptibilidad incrementada a infecciones por Salmonellas y ciertos virus
- indicacioacuten no vacunar con BCG + Atb
- mutaciones en distintos genes que llevan a defectos en la sentildealizacioacuten de la viacutea del
IL12IL23IFNɣ
1- cadena R1 del receptor de IFNɣ
2- cadena β1 del receptor de IL-12
3- subunidad p40 IL-12
4- Stat-1
5- cadena R2 del receptor de IFNɣ
6- NEMO
Mutaciones de genes que confieren susceptibilidad a infecciones por Micobacterias
1 La fagocitosis de la micobacteria por los macroacutefagos induce la produccioacuten de IL-12 (IL-
12p40p35) La IL-12 activa a LT y ceacutelulas NK a traveacutes del receptor para IL-12 (un
heterodiacutemero IL-12Rβ1IL-12Rβ2) e induce la produccioacuten de IFNɣ
2 El IFNɣ producido por las ceacutelulas NK y los LT actuacutea a traveacutes de su receptor (un
heterodiacutemero IFNɣR1IFNɣR2) Stat-1 participa en la transduccioacuten de sentildeales a traveacutes
del receptor de IFNɣ e incrementa la produccioacuten de IL-12
3 La moleacutecula NEMO participa en la transduccioacuten de sentildeales viacutea CD40 la cual incrementa
la produccioacuten de IL-12
La sentildealizacioacuten a traveacutes de los receptores de IL-12 e IFNɣ cumple un
papel importante en la defensa contra las micobacterias
Monocito
macroacutefato
CD
LT
ceacutelula NK
La subunidad p40 es comuacuten para las citoquinas IL-12 e IL23 Del mismo modo los receptores para ambas citoquinas comparten
la subunidad β1 del receptor
J ALLERGY CLIN IMMUNOL 1221043 2008
De alta complejidad algunas imprescindibles para el diagnoacutestico
Dosaje de IgGsIDR
Hemograma con recuento y foacutermula
leucocitaria
Proteinograma electroforeacutetico
Relacioacuten AG
ESTUDIOS DE LABORATORIO FRENTE A UNA PROBABLE IDP
Pruebas de ldquoprimer nivelrdquo baacutesicas
Pruebas de ldquoprimer nivelrdquo complementarias
Pruebas de ldquosegundo nivelrdquo
Estudios de la respuesta inmune humoral
Nivel I Pruebas complementarias
1 Recuento cuantitativo de los niveles seacutericos de IgG IgM IgA por IDR e IgE
por ELISA
2 Recuento cuantitativo de LB por citometriacutea de flujo mediante Ac que
identifican LB (CD19 CD20)
3 Estudio funcional Buacutesqueda de anticuerpos preexistentes generados en
respuesta a vacunas o infecciones previas isohemaglutininas anti-A y anti-
B Anti-estreptolisona O (ASTO) Anti-toxina tetaacutenica Anti-toxina difteacuterica
por Aglutinacioacuten ELISA
Nivel II
1 Determinacioacuten de Ac antineumocoacutecicos en respuesta a inmunizacioacuten activa
con polisacaacuterido neumocoacuteccico ELISA
2 Deteccioacuten cuantitativa por citometriacutea de flujo de la expresioacuten en los LB de
CD27 moleacutecula asociada al desarrolllo de memoria B
3 Determinacioacuten cuantitativa de subclases de IgG IgG1 IgG2 IgG3 IgG4
ELISA
4 Anaacutelisis de mutaciones en genes causantes de IDP de Ac BTK cadena m
Iga AID Secuenciacioacuten
Estudios de la respuesta inmune celular
Nivel I Pruebas complementarias
1 Determinacioacuten cuantitativa por citometriacutea de flujo de la expresioacuten de marcadores
T (CD3 CD4 CD8)
2 Pruebas de hipersensibilidad retardada a distintos antiacutegenos PPD Candidina
estreptoquinasa-estreptodornasa Estudio funcional
Nivel II
1 Estudio funcional de la respuesta proliferativa in vitro a mitoacutegenos (PHA ConA
PMA maacutes Ionomicina) Cultivo celular
2 Estudio funcional de la respuesta proliferativa a antiacutegenos candidina PPD y ceacutelulas
alogeacutenicas en cultivo mixto linfocitario Cultivo celular
3 Dosaje de citocinas en sobrenadantes de cultivos linfocitarios o en el citoplasma
celular en respuesta a mitoacutegenos IL-1 IL-2 IFNg TNFa IL-4 IL-6 y otras ELISA
citometriacutea de flujo (intracitoplasmaacutetica) Estudio cuantitativo-funcional
4 Estudio funcional de actividad enzimaacutetica ADA PNP
5 Estudios de mutaciones en genes asociados con IDP celulares y combinadas
cadena g comuacuten JAK3 Artemis RAG1 RAG2 ZAP-70 entre otros
Estudios de la respuesta inmune innata I
Fagocitos
Nivel I
1 Estudios funcionales de mecanismos microbicidas dependientes de oxiacutegeno
dependientes
a) Prueba de reduccioacuten de nitroazul de tetrazolio (NBT)
b) Prueba de oxidacioacuten del colorante dihidrorodamina (DHR) por citomteriacutea de flujo
Nivel II
1 Determinacioacuten cuantitativa de la expresioacuten de moleacuteculas de adhesioacuten (CD11b CD18)
Citometriacutea de flujo
2 Estudio funcional de la movilidad de fagocitos (leucotaxis)
3 Determinacioacuten de las actividades enzimaacuteticas mieloperoxidasa glucosa-6-fosfato
deshidrogenasa Estudio cuantitativo y funcional
4 Actividad bactericida Estudio funcional
5 Evaluacioacuten funcional de la viacutea de transduccioacuten de sentildeales de IFNg e IL-12
6 Estudios de mutaciones en genes causantes de IDP asociadas con fagocitos (CYBB
CYBA p47phox p67phox IFNGR1 IFNGR2 IL12B1 IL12B2 STAT1 NEMO TYK2)
Estudios de la respuesta inmune innata II
Complemento
Nivel I
1 Determinacioacuten cuantitativa de sus componentes (C3 C4 C1 estearasa) IDR
2 Actividad liacutetica del complemento (complemento hemoliacutetico 50 y viacutea alternativa 50)
Estudio cuantitativo y funcional
Nivel II
1 Determinacioacuten cuantitativa y funcional de los restantes componentes del
complemento ELISA (cuantificacioacuten) pruebas funcionales (CH50)
2 Determinacioacuten cuantitativa y funcional de los restantes inhibidores del
complemento ELISA (cuantificacioacuten)
Ceacuteluas NK
1 Determinacioacuten cuantitativa de expresioacuten de moleacuteculas de linaje (CD1656 KIR
Va24) por citometriacutea de flujo
2 Actividad citoliacutetica sobre ceacutelulas K562 Estudio funcional
Meacutedula oacuteseaBiopsia o aspirado Uacutetil para la identificacioacuten de plasmocitos y ceacutelulas pre-B
Deteccioacuten de portadoresCuando se conoce el defecto en la familia
Diagnoacutestico prenatalCuando se conoce el defecto en la familia mediante la obtencioacuten de sangre
fetal ceacutelulas amnioacuteticas o vellosidades corioacutenicas
OTROS ESTUDIOS
Vacunas microorganismos muertos o inactivados -
Vacunas polisacaacuteridas
No plantean problemas de tolerancia y seguridad
Vacunas a microorganismos atenuados
Suelen estar contraindicadas en pacientes con IDP
CRITERIOS DE VACUNACIOacuteN
- Reemplazo con inmunoglobulinas IV
Dosis de 400-600 mgkgmes (aplicacioacuten endovenosa o sc) que
permiten mantener niveles seacutericos de anticuerpos IgG superiores a 500
mgdl (nivel de proteccioacuten)
- Reemplazo enzimaacutetico
Administracioacuten de ADA bovina modificada conjugada con polietilenglicol
- Trasplante de meacutedula oacutesea
Idealmente tanto donante como receptor deben tener ideacutenticos HLA-A
B C y DR
Transplante haploideacutentico ya que solamente 13 de los pacientes con
IDP encuentran un donante compatible
Riesgo enfermedad de injerto vs hueacutesped
Tratamientos de las IDP
Mejoriacutea cliacutenica
Presencia de ceacutelulas T y NK circulantes en pacientes con IDSC ligada a X
Deteccioacuten de quimerismo celular
Incremento del nivel de inmunoglobulinas circulantes
Induccioacuten de anticuerpos post-vacunacioacuten
Indicadores de reconstitucioacuten inmune
Inmunodeficiencias secundarias HIV-SIDA
bull 42 millones viven con HIV en el mundo y 25 millones ya murieron
bull se estiman 133 mil infectados en Argentina (30 mil casos reportados)
bull virus con genoma compuesto por dos cadenas de RNA
bull infecta principalmente LT CD4 macroacutefagos y DC
bull produce SIDA luego de varios antildeos de infeccioacuten
Historia natural de la infeccioacuten por HIV-1
Visioacuten tradicional
Deplecioacuten temprana del compartimento T efector y de
memoria en mucosas
Incapacidad de montar una respuesta de
anticuerpos neutralizantes
Variabilidad
Extensiva glicosilacioacuten
Epitopes criacutepticos
Variabilidad del VIH-1
bull Alta tasa de replicacioacuten (109 ndash 1010 virusdiacutea)
bull Alta tasa de error de TR (1 sustitucioacutengenomaciclo) Cada ceacutelula infectada contiene un genoma viral diferente en al menos un nucleoacutetido respecto del virus infectante
bull Alta tasa de recombinacioacuten (7 a 30 recciclo)
El problema de la variabilidad
las diferentes cuasi-especies circulantes en un individuo pueden diferir en un 35 a
nivel de secuencia del gen de la envoltura viral principal blanco
de la respuesta inmune
escape a respuesta CTLescape a Ac neutralizantes
B6) RAG1 y 2 median la recombinacioacuten V-D-J en la ontogenia B y T
B7) Deficiencia en la expresioacuten demoleacuteculas del CMH de clase II
B) Inmunodeficicencias combinadas severas (IDCS)
B4) Cadena a del receptor de IL7
B5) Artemis nucleasa que juega un papelcriacutetico en los eventos de recombinacioacuten V-D-J y en los mecanismos de reparacioacuten delDNA
B3) ADA (adenosina deaminasa) enzima involucradaen el catabolismo de purinas Su ausencia o defectofuncional resulta en la acumulacioacuten de la 2acute-deoxyadenosina que ejerce un potente efectocitotoacutexico sobre los linfocitos
LT(aβ) LB NK
g comuacuten o
JAK3 NO SI NO
ADA NO NO NO
RAG12 o Artemis NO NO SI
CD3g NO SI SI
B) Inmunodeficicencias combinadas severas (IDCS)
C) otros siacutendromes de inmunodeficiencia bien definidos
C1) siacutendrome de DiGeorge
bull delecioacuten en el brazo largo del cromosoma 22 que afecta varios genes
bull produce hipoplasia o aplasia tiacutemica o paratiroide
bull pueden o no presentar compromiso inmune Si lo presentan ldquoDiGeorge completosrdquo
bull muestran un perfil inmunoloacutegico variado
C2) IPEX (Immune dysregulation polyendocrinopathy enteropathy X-linked)
bull mutaciones en el factor de transcripcioacuten FOXP3 moleacutecula criacutetica en el desarrollo de LTreg
naturales
bull diabetes hipotiroidismo diarrea hepatitis nefritis anemias hemoliacuteticas son
manifestaciones tempranas frecuentes
C3) ALPS (Autoimmune lymphoproliferative syndrome)
bull mutaciones en Fas FasL caspasa 8 o caspasa 10
bull linfoadenopatiacuteas no malignas hepatoesplenomegalia y anemia neutropenia y
trombocitopenia autoinmunes
D) deficiencias de fagocitos
D1) defectos en la MIGRACIOacuteN de fagocitos
D2) defectos en la FUNCIOacuteN de fagocitos
D11) LAD-1
- mutaciones en β2 integrinas (las β2 integrinas son heterodiacutemeros
formados por una subnidad β y otra alfa)
- migracioacuten defectiva de neutroacutefilos a tejidos infectados
- infecciones bacterianas recurrentes
- diagnoacutestico citometriacutea de flujo
D1) defectos en la MIGRACIOacuteN de fagocitos
D) deficiencias de fagocitos
aLb2 aMb2 aXb2
CD11aCD18 CD11bCD18 CD11cCD18
LFA-1 Mac-1=CR3 CR4
D1) defectos en la MIGRACIOacuteN de fagocitos
D12) LAD-2
- mutaciones en la fucosil transferasa (enzima que interviene en la
siacutentesis de los motivos reconocidos por las selectinas en sus ligando)
- rolling y migracioacuten de neutroacutefilos a tejidos infectados defectiva
- infecciones bacterianas recurrentes
- diagnoacutestico citometriacutea de flujo
D) deficiencias de fagocitos
D13) LAD-3
- Deficiencia de RAP-1(moleacutecula involucrada en la activacioacuten de las
integrinas por los receptores de quimiocinas)
- Defectos en la adhesioacuten estable y migracioacuten leucocitaria
- mutaciones en alguno de los componentes de la NADPH oxidasa gp91 (60
de los casos ligada a X) p22 p47 y p67 (autosoacutemicas recesivas)
- infecciones bacterianas recurrentes
- frecuente desarrollo de granulomas en tractos digestivo y urinario
- diagnoacutestico
reduccioacuten del colorante NBT (microscopiacutea)
oxidacioacuten de la DHR evaluado por citometriacutea de flujo
D2) defectos en la FUNCIOacuteN de fagocitos
enfermedad granulomatosa croacutenica
D) deficiencias de fagocitos
Componentes afectados Manifestaciones cliacutenicas
C1 C4 C2 o C3Infecciones bacterianas y autoinmunidad (depoacutesito tisular de complejos inmunes)
C5 C6 C7 C8 o C9 Infecciones por Neisserias
C1 inhibidor Angioedema hereditario
Diagnoacutestico
a) Dosaje de los niveles seacutericos de los componentes del complemento por IDR o
ELISA
b) Valoracioacuten funcional de la capacidad hemoliacutetica del complemento (CH50)
E) deficiencias de complemento
F) susceptibilidad a infecciones por Micobacterias
- susceptibilidad incrementada a infecciones por micobacterias Suelen ademaacutes mostrar
una susceptibilidad incrementada a infecciones por Salmonellas y ciertos virus
- indicacioacuten no vacunar con BCG + Atb
- mutaciones en distintos genes que llevan a defectos en la sentildealizacioacuten de la viacutea del
IL12IL23IFNɣ
1- cadena R1 del receptor de IFNɣ
2- cadena β1 del receptor de IL-12
3- subunidad p40 IL-12
4- Stat-1
5- cadena R2 del receptor de IFNɣ
6- NEMO
Mutaciones de genes que confieren susceptibilidad a infecciones por Micobacterias
1 La fagocitosis de la micobacteria por los macroacutefagos induce la produccioacuten de IL-12 (IL-
12p40p35) La IL-12 activa a LT y ceacutelulas NK a traveacutes del receptor para IL-12 (un
heterodiacutemero IL-12Rβ1IL-12Rβ2) e induce la produccioacuten de IFNɣ
2 El IFNɣ producido por las ceacutelulas NK y los LT actuacutea a traveacutes de su receptor (un
heterodiacutemero IFNɣR1IFNɣR2) Stat-1 participa en la transduccioacuten de sentildeales a traveacutes
del receptor de IFNɣ e incrementa la produccioacuten de IL-12
3 La moleacutecula NEMO participa en la transduccioacuten de sentildeales viacutea CD40 la cual incrementa
la produccioacuten de IL-12
La sentildealizacioacuten a traveacutes de los receptores de IL-12 e IFNɣ cumple un
papel importante en la defensa contra las micobacterias
Monocito
macroacutefato
CD
LT
ceacutelula NK
La subunidad p40 es comuacuten para las citoquinas IL-12 e IL23 Del mismo modo los receptores para ambas citoquinas comparten
la subunidad β1 del receptor
J ALLERGY CLIN IMMUNOL 1221043 2008
De alta complejidad algunas imprescindibles para el diagnoacutestico
Dosaje de IgGsIDR
Hemograma con recuento y foacutermula
leucocitaria
Proteinograma electroforeacutetico
Relacioacuten AG
ESTUDIOS DE LABORATORIO FRENTE A UNA PROBABLE IDP
Pruebas de ldquoprimer nivelrdquo baacutesicas
Pruebas de ldquoprimer nivelrdquo complementarias
Pruebas de ldquosegundo nivelrdquo
Estudios de la respuesta inmune humoral
Nivel I Pruebas complementarias
1 Recuento cuantitativo de los niveles seacutericos de IgG IgM IgA por IDR e IgE
por ELISA
2 Recuento cuantitativo de LB por citometriacutea de flujo mediante Ac que
identifican LB (CD19 CD20)
3 Estudio funcional Buacutesqueda de anticuerpos preexistentes generados en
respuesta a vacunas o infecciones previas isohemaglutininas anti-A y anti-
B Anti-estreptolisona O (ASTO) Anti-toxina tetaacutenica Anti-toxina difteacuterica
por Aglutinacioacuten ELISA
Nivel II
1 Determinacioacuten de Ac antineumocoacutecicos en respuesta a inmunizacioacuten activa
con polisacaacuterido neumocoacuteccico ELISA
2 Deteccioacuten cuantitativa por citometriacutea de flujo de la expresioacuten en los LB de
CD27 moleacutecula asociada al desarrolllo de memoria B
3 Determinacioacuten cuantitativa de subclases de IgG IgG1 IgG2 IgG3 IgG4
ELISA
4 Anaacutelisis de mutaciones en genes causantes de IDP de Ac BTK cadena m
Iga AID Secuenciacioacuten
Estudios de la respuesta inmune celular
Nivel I Pruebas complementarias
1 Determinacioacuten cuantitativa por citometriacutea de flujo de la expresioacuten de marcadores
T (CD3 CD4 CD8)
2 Pruebas de hipersensibilidad retardada a distintos antiacutegenos PPD Candidina
estreptoquinasa-estreptodornasa Estudio funcional
Nivel II
1 Estudio funcional de la respuesta proliferativa in vitro a mitoacutegenos (PHA ConA
PMA maacutes Ionomicina) Cultivo celular
2 Estudio funcional de la respuesta proliferativa a antiacutegenos candidina PPD y ceacutelulas
alogeacutenicas en cultivo mixto linfocitario Cultivo celular
3 Dosaje de citocinas en sobrenadantes de cultivos linfocitarios o en el citoplasma
celular en respuesta a mitoacutegenos IL-1 IL-2 IFNg TNFa IL-4 IL-6 y otras ELISA
citometriacutea de flujo (intracitoplasmaacutetica) Estudio cuantitativo-funcional
4 Estudio funcional de actividad enzimaacutetica ADA PNP
5 Estudios de mutaciones en genes asociados con IDP celulares y combinadas
cadena g comuacuten JAK3 Artemis RAG1 RAG2 ZAP-70 entre otros
Estudios de la respuesta inmune innata I
Fagocitos
Nivel I
1 Estudios funcionales de mecanismos microbicidas dependientes de oxiacutegeno
dependientes
a) Prueba de reduccioacuten de nitroazul de tetrazolio (NBT)
b) Prueba de oxidacioacuten del colorante dihidrorodamina (DHR) por citomteriacutea de flujo
Nivel II
1 Determinacioacuten cuantitativa de la expresioacuten de moleacuteculas de adhesioacuten (CD11b CD18)
Citometriacutea de flujo
2 Estudio funcional de la movilidad de fagocitos (leucotaxis)
3 Determinacioacuten de las actividades enzimaacuteticas mieloperoxidasa glucosa-6-fosfato
deshidrogenasa Estudio cuantitativo y funcional
4 Actividad bactericida Estudio funcional
5 Evaluacioacuten funcional de la viacutea de transduccioacuten de sentildeales de IFNg e IL-12
6 Estudios de mutaciones en genes causantes de IDP asociadas con fagocitos (CYBB
CYBA p47phox p67phox IFNGR1 IFNGR2 IL12B1 IL12B2 STAT1 NEMO TYK2)
Estudios de la respuesta inmune innata II
Complemento
Nivel I
1 Determinacioacuten cuantitativa de sus componentes (C3 C4 C1 estearasa) IDR
2 Actividad liacutetica del complemento (complemento hemoliacutetico 50 y viacutea alternativa 50)
Estudio cuantitativo y funcional
Nivel II
1 Determinacioacuten cuantitativa y funcional de los restantes componentes del
complemento ELISA (cuantificacioacuten) pruebas funcionales (CH50)
2 Determinacioacuten cuantitativa y funcional de los restantes inhibidores del
complemento ELISA (cuantificacioacuten)
Ceacuteluas NK
1 Determinacioacuten cuantitativa de expresioacuten de moleacuteculas de linaje (CD1656 KIR
Va24) por citometriacutea de flujo
2 Actividad citoliacutetica sobre ceacutelulas K562 Estudio funcional
Meacutedula oacuteseaBiopsia o aspirado Uacutetil para la identificacioacuten de plasmocitos y ceacutelulas pre-B
Deteccioacuten de portadoresCuando se conoce el defecto en la familia
Diagnoacutestico prenatalCuando se conoce el defecto en la familia mediante la obtencioacuten de sangre
fetal ceacutelulas amnioacuteticas o vellosidades corioacutenicas
OTROS ESTUDIOS
Vacunas microorganismos muertos o inactivados -
Vacunas polisacaacuteridas
No plantean problemas de tolerancia y seguridad
Vacunas a microorganismos atenuados
Suelen estar contraindicadas en pacientes con IDP
CRITERIOS DE VACUNACIOacuteN
- Reemplazo con inmunoglobulinas IV
Dosis de 400-600 mgkgmes (aplicacioacuten endovenosa o sc) que
permiten mantener niveles seacutericos de anticuerpos IgG superiores a 500
mgdl (nivel de proteccioacuten)
- Reemplazo enzimaacutetico
Administracioacuten de ADA bovina modificada conjugada con polietilenglicol
- Trasplante de meacutedula oacutesea
Idealmente tanto donante como receptor deben tener ideacutenticos HLA-A
B C y DR
Transplante haploideacutentico ya que solamente 13 de los pacientes con
IDP encuentran un donante compatible
Riesgo enfermedad de injerto vs hueacutesped
Tratamientos de las IDP
Mejoriacutea cliacutenica
Presencia de ceacutelulas T y NK circulantes en pacientes con IDSC ligada a X
Deteccioacuten de quimerismo celular
Incremento del nivel de inmunoglobulinas circulantes
Induccioacuten de anticuerpos post-vacunacioacuten
Indicadores de reconstitucioacuten inmune
Inmunodeficiencias secundarias HIV-SIDA
bull 42 millones viven con HIV en el mundo y 25 millones ya murieron
bull se estiman 133 mil infectados en Argentina (30 mil casos reportados)
bull virus con genoma compuesto por dos cadenas de RNA
bull infecta principalmente LT CD4 macroacutefagos y DC
bull produce SIDA luego de varios antildeos de infeccioacuten
Historia natural de la infeccioacuten por HIV-1
Visioacuten tradicional
Deplecioacuten temprana del compartimento T efector y de
memoria en mucosas
Incapacidad de montar una respuesta de
anticuerpos neutralizantes
Variabilidad
Extensiva glicosilacioacuten
Epitopes criacutepticos
Variabilidad del VIH-1
bull Alta tasa de replicacioacuten (109 ndash 1010 virusdiacutea)
bull Alta tasa de error de TR (1 sustitucioacutengenomaciclo) Cada ceacutelula infectada contiene un genoma viral diferente en al menos un nucleoacutetido respecto del virus infectante
bull Alta tasa de recombinacioacuten (7 a 30 recciclo)
El problema de la variabilidad
las diferentes cuasi-especies circulantes en un individuo pueden diferir en un 35 a
nivel de secuencia del gen de la envoltura viral principal blanco
de la respuesta inmune
escape a respuesta CTLescape a Ac neutralizantes
LT(aβ) LB NK
g comuacuten o
JAK3 NO SI NO
ADA NO NO NO
RAG12 o Artemis NO NO SI
CD3g NO SI SI
B) Inmunodeficicencias combinadas severas (IDCS)
C) otros siacutendromes de inmunodeficiencia bien definidos
C1) siacutendrome de DiGeorge
bull delecioacuten en el brazo largo del cromosoma 22 que afecta varios genes
bull produce hipoplasia o aplasia tiacutemica o paratiroide
bull pueden o no presentar compromiso inmune Si lo presentan ldquoDiGeorge completosrdquo
bull muestran un perfil inmunoloacutegico variado
C2) IPEX (Immune dysregulation polyendocrinopathy enteropathy X-linked)
bull mutaciones en el factor de transcripcioacuten FOXP3 moleacutecula criacutetica en el desarrollo de LTreg
naturales
bull diabetes hipotiroidismo diarrea hepatitis nefritis anemias hemoliacuteticas son
manifestaciones tempranas frecuentes
C3) ALPS (Autoimmune lymphoproliferative syndrome)
bull mutaciones en Fas FasL caspasa 8 o caspasa 10
bull linfoadenopatiacuteas no malignas hepatoesplenomegalia y anemia neutropenia y
trombocitopenia autoinmunes
D) deficiencias de fagocitos
D1) defectos en la MIGRACIOacuteN de fagocitos
D2) defectos en la FUNCIOacuteN de fagocitos
D11) LAD-1
- mutaciones en β2 integrinas (las β2 integrinas son heterodiacutemeros
formados por una subnidad β y otra alfa)
- migracioacuten defectiva de neutroacutefilos a tejidos infectados
- infecciones bacterianas recurrentes
- diagnoacutestico citometriacutea de flujo
D1) defectos en la MIGRACIOacuteN de fagocitos
D) deficiencias de fagocitos
aLb2 aMb2 aXb2
CD11aCD18 CD11bCD18 CD11cCD18
LFA-1 Mac-1=CR3 CR4
D1) defectos en la MIGRACIOacuteN de fagocitos
D12) LAD-2
- mutaciones en la fucosil transferasa (enzima que interviene en la
siacutentesis de los motivos reconocidos por las selectinas en sus ligando)
- rolling y migracioacuten de neutroacutefilos a tejidos infectados defectiva
- infecciones bacterianas recurrentes
- diagnoacutestico citometriacutea de flujo
D) deficiencias de fagocitos
D13) LAD-3
- Deficiencia de RAP-1(moleacutecula involucrada en la activacioacuten de las
integrinas por los receptores de quimiocinas)
- Defectos en la adhesioacuten estable y migracioacuten leucocitaria
- mutaciones en alguno de los componentes de la NADPH oxidasa gp91 (60
de los casos ligada a X) p22 p47 y p67 (autosoacutemicas recesivas)
- infecciones bacterianas recurrentes
- frecuente desarrollo de granulomas en tractos digestivo y urinario
- diagnoacutestico
reduccioacuten del colorante NBT (microscopiacutea)
oxidacioacuten de la DHR evaluado por citometriacutea de flujo
D2) defectos en la FUNCIOacuteN de fagocitos
enfermedad granulomatosa croacutenica
D) deficiencias de fagocitos
Componentes afectados Manifestaciones cliacutenicas
C1 C4 C2 o C3Infecciones bacterianas y autoinmunidad (depoacutesito tisular de complejos inmunes)
C5 C6 C7 C8 o C9 Infecciones por Neisserias
C1 inhibidor Angioedema hereditario
Diagnoacutestico
a) Dosaje de los niveles seacutericos de los componentes del complemento por IDR o
ELISA
b) Valoracioacuten funcional de la capacidad hemoliacutetica del complemento (CH50)
E) deficiencias de complemento
F) susceptibilidad a infecciones por Micobacterias
- susceptibilidad incrementada a infecciones por micobacterias Suelen ademaacutes mostrar
una susceptibilidad incrementada a infecciones por Salmonellas y ciertos virus
- indicacioacuten no vacunar con BCG + Atb
- mutaciones en distintos genes que llevan a defectos en la sentildealizacioacuten de la viacutea del
IL12IL23IFNɣ
1- cadena R1 del receptor de IFNɣ
2- cadena β1 del receptor de IL-12
3- subunidad p40 IL-12
4- Stat-1
5- cadena R2 del receptor de IFNɣ
6- NEMO
Mutaciones de genes que confieren susceptibilidad a infecciones por Micobacterias
1 La fagocitosis de la micobacteria por los macroacutefagos induce la produccioacuten de IL-12 (IL-
12p40p35) La IL-12 activa a LT y ceacutelulas NK a traveacutes del receptor para IL-12 (un
heterodiacutemero IL-12Rβ1IL-12Rβ2) e induce la produccioacuten de IFNɣ
2 El IFNɣ producido por las ceacutelulas NK y los LT actuacutea a traveacutes de su receptor (un
heterodiacutemero IFNɣR1IFNɣR2) Stat-1 participa en la transduccioacuten de sentildeales a traveacutes
del receptor de IFNɣ e incrementa la produccioacuten de IL-12
3 La moleacutecula NEMO participa en la transduccioacuten de sentildeales viacutea CD40 la cual incrementa
la produccioacuten de IL-12
La sentildealizacioacuten a traveacutes de los receptores de IL-12 e IFNɣ cumple un
papel importante en la defensa contra las micobacterias
Monocito
macroacutefato
CD
LT
ceacutelula NK
La subunidad p40 es comuacuten para las citoquinas IL-12 e IL23 Del mismo modo los receptores para ambas citoquinas comparten
la subunidad β1 del receptor
J ALLERGY CLIN IMMUNOL 1221043 2008
De alta complejidad algunas imprescindibles para el diagnoacutestico
Dosaje de IgGsIDR
Hemograma con recuento y foacutermula
leucocitaria
Proteinograma electroforeacutetico
Relacioacuten AG
ESTUDIOS DE LABORATORIO FRENTE A UNA PROBABLE IDP
Pruebas de ldquoprimer nivelrdquo baacutesicas
Pruebas de ldquoprimer nivelrdquo complementarias
Pruebas de ldquosegundo nivelrdquo
Estudios de la respuesta inmune humoral
Nivel I Pruebas complementarias
1 Recuento cuantitativo de los niveles seacutericos de IgG IgM IgA por IDR e IgE
por ELISA
2 Recuento cuantitativo de LB por citometriacutea de flujo mediante Ac que
identifican LB (CD19 CD20)
3 Estudio funcional Buacutesqueda de anticuerpos preexistentes generados en
respuesta a vacunas o infecciones previas isohemaglutininas anti-A y anti-
B Anti-estreptolisona O (ASTO) Anti-toxina tetaacutenica Anti-toxina difteacuterica
por Aglutinacioacuten ELISA
Nivel II
1 Determinacioacuten de Ac antineumocoacutecicos en respuesta a inmunizacioacuten activa
con polisacaacuterido neumocoacuteccico ELISA
2 Deteccioacuten cuantitativa por citometriacutea de flujo de la expresioacuten en los LB de
CD27 moleacutecula asociada al desarrolllo de memoria B
3 Determinacioacuten cuantitativa de subclases de IgG IgG1 IgG2 IgG3 IgG4
ELISA
4 Anaacutelisis de mutaciones en genes causantes de IDP de Ac BTK cadena m
Iga AID Secuenciacioacuten
Estudios de la respuesta inmune celular
Nivel I Pruebas complementarias
1 Determinacioacuten cuantitativa por citometriacutea de flujo de la expresioacuten de marcadores
T (CD3 CD4 CD8)
2 Pruebas de hipersensibilidad retardada a distintos antiacutegenos PPD Candidina
estreptoquinasa-estreptodornasa Estudio funcional
Nivel II
1 Estudio funcional de la respuesta proliferativa in vitro a mitoacutegenos (PHA ConA
PMA maacutes Ionomicina) Cultivo celular
2 Estudio funcional de la respuesta proliferativa a antiacutegenos candidina PPD y ceacutelulas
alogeacutenicas en cultivo mixto linfocitario Cultivo celular
3 Dosaje de citocinas en sobrenadantes de cultivos linfocitarios o en el citoplasma
celular en respuesta a mitoacutegenos IL-1 IL-2 IFNg TNFa IL-4 IL-6 y otras ELISA
citometriacutea de flujo (intracitoplasmaacutetica) Estudio cuantitativo-funcional
4 Estudio funcional de actividad enzimaacutetica ADA PNP
5 Estudios de mutaciones en genes asociados con IDP celulares y combinadas
cadena g comuacuten JAK3 Artemis RAG1 RAG2 ZAP-70 entre otros
Estudios de la respuesta inmune innata I
Fagocitos
Nivel I
1 Estudios funcionales de mecanismos microbicidas dependientes de oxiacutegeno
dependientes
a) Prueba de reduccioacuten de nitroazul de tetrazolio (NBT)
b) Prueba de oxidacioacuten del colorante dihidrorodamina (DHR) por citomteriacutea de flujo
Nivel II
1 Determinacioacuten cuantitativa de la expresioacuten de moleacuteculas de adhesioacuten (CD11b CD18)
Citometriacutea de flujo
2 Estudio funcional de la movilidad de fagocitos (leucotaxis)
3 Determinacioacuten de las actividades enzimaacuteticas mieloperoxidasa glucosa-6-fosfato
deshidrogenasa Estudio cuantitativo y funcional
4 Actividad bactericida Estudio funcional
5 Evaluacioacuten funcional de la viacutea de transduccioacuten de sentildeales de IFNg e IL-12
6 Estudios de mutaciones en genes causantes de IDP asociadas con fagocitos (CYBB
CYBA p47phox p67phox IFNGR1 IFNGR2 IL12B1 IL12B2 STAT1 NEMO TYK2)
Estudios de la respuesta inmune innata II
Complemento
Nivel I
1 Determinacioacuten cuantitativa de sus componentes (C3 C4 C1 estearasa) IDR
2 Actividad liacutetica del complemento (complemento hemoliacutetico 50 y viacutea alternativa 50)
Estudio cuantitativo y funcional
Nivel II
1 Determinacioacuten cuantitativa y funcional de los restantes componentes del
complemento ELISA (cuantificacioacuten) pruebas funcionales (CH50)
2 Determinacioacuten cuantitativa y funcional de los restantes inhibidores del
complemento ELISA (cuantificacioacuten)
Ceacuteluas NK
1 Determinacioacuten cuantitativa de expresioacuten de moleacuteculas de linaje (CD1656 KIR
Va24) por citometriacutea de flujo
2 Actividad citoliacutetica sobre ceacutelulas K562 Estudio funcional
Meacutedula oacuteseaBiopsia o aspirado Uacutetil para la identificacioacuten de plasmocitos y ceacutelulas pre-B
Deteccioacuten de portadoresCuando se conoce el defecto en la familia
Diagnoacutestico prenatalCuando se conoce el defecto en la familia mediante la obtencioacuten de sangre
fetal ceacutelulas amnioacuteticas o vellosidades corioacutenicas
OTROS ESTUDIOS
Vacunas microorganismos muertos o inactivados -
Vacunas polisacaacuteridas
No plantean problemas de tolerancia y seguridad
Vacunas a microorganismos atenuados
Suelen estar contraindicadas en pacientes con IDP
CRITERIOS DE VACUNACIOacuteN
- Reemplazo con inmunoglobulinas IV
Dosis de 400-600 mgkgmes (aplicacioacuten endovenosa o sc) que
permiten mantener niveles seacutericos de anticuerpos IgG superiores a 500
mgdl (nivel de proteccioacuten)
- Reemplazo enzimaacutetico
Administracioacuten de ADA bovina modificada conjugada con polietilenglicol
- Trasplante de meacutedula oacutesea
Idealmente tanto donante como receptor deben tener ideacutenticos HLA-A
B C y DR
Transplante haploideacutentico ya que solamente 13 de los pacientes con
IDP encuentran un donante compatible
Riesgo enfermedad de injerto vs hueacutesped
Tratamientos de las IDP
Mejoriacutea cliacutenica
Presencia de ceacutelulas T y NK circulantes en pacientes con IDSC ligada a X
Deteccioacuten de quimerismo celular
Incremento del nivel de inmunoglobulinas circulantes
Induccioacuten de anticuerpos post-vacunacioacuten
Indicadores de reconstitucioacuten inmune
Inmunodeficiencias secundarias HIV-SIDA
bull 42 millones viven con HIV en el mundo y 25 millones ya murieron
bull se estiman 133 mil infectados en Argentina (30 mil casos reportados)
bull virus con genoma compuesto por dos cadenas de RNA
bull infecta principalmente LT CD4 macroacutefagos y DC
bull produce SIDA luego de varios antildeos de infeccioacuten
Historia natural de la infeccioacuten por HIV-1
Visioacuten tradicional
Deplecioacuten temprana del compartimento T efector y de
memoria en mucosas
Incapacidad de montar una respuesta de
anticuerpos neutralizantes
Variabilidad
Extensiva glicosilacioacuten
Epitopes criacutepticos
Variabilidad del VIH-1
bull Alta tasa de replicacioacuten (109 ndash 1010 virusdiacutea)
bull Alta tasa de error de TR (1 sustitucioacutengenomaciclo) Cada ceacutelula infectada contiene un genoma viral diferente en al menos un nucleoacutetido respecto del virus infectante
bull Alta tasa de recombinacioacuten (7 a 30 recciclo)
El problema de la variabilidad
las diferentes cuasi-especies circulantes en un individuo pueden diferir en un 35 a
nivel de secuencia del gen de la envoltura viral principal blanco
de la respuesta inmune
escape a respuesta CTLescape a Ac neutralizantes
C) otros siacutendromes de inmunodeficiencia bien definidos
C1) siacutendrome de DiGeorge
bull delecioacuten en el brazo largo del cromosoma 22 que afecta varios genes
bull produce hipoplasia o aplasia tiacutemica o paratiroide
bull pueden o no presentar compromiso inmune Si lo presentan ldquoDiGeorge completosrdquo
bull muestran un perfil inmunoloacutegico variado
C2) IPEX (Immune dysregulation polyendocrinopathy enteropathy X-linked)
bull mutaciones en el factor de transcripcioacuten FOXP3 moleacutecula criacutetica en el desarrollo de LTreg
naturales
bull diabetes hipotiroidismo diarrea hepatitis nefritis anemias hemoliacuteticas son
manifestaciones tempranas frecuentes
C3) ALPS (Autoimmune lymphoproliferative syndrome)
bull mutaciones en Fas FasL caspasa 8 o caspasa 10
bull linfoadenopatiacuteas no malignas hepatoesplenomegalia y anemia neutropenia y
trombocitopenia autoinmunes
D) deficiencias de fagocitos
D1) defectos en la MIGRACIOacuteN de fagocitos
D2) defectos en la FUNCIOacuteN de fagocitos
D11) LAD-1
- mutaciones en β2 integrinas (las β2 integrinas son heterodiacutemeros
formados por una subnidad β y otra alfa)
- migracioacuten defectiva de neutroacutefilos a tejidos infectados
- infecciones bacterianas recurrentes
- diagnoacutestico citometriacutea de flujo
D1) defectos en la MIGRACIOacuteN de fagocitos
D) deficiencias de fagocitos
aLb2 aMb2 aXb2
CD11aCD18 CD11bCD18 CD11cCD18
LFA-1 Mac-1=CR3 CR4
D1) defectos en la MIGRACIOacuteN de fagocitos
D12) LAD-2
- mutaciones en la fucosil transferasa (enzima que interviene en la
siacutentesis de los motivos reconocidos por las selectinas en sus ligando)
- rolling y migracioacuten de neutroacutefilos a tejidos infectados defectiva
- infecciones bacterianas recurrentes
- diagnoacutestico citometriacutea de flujo
D) deficiencias de fagocitos
D13) LAD-3
- Deficiencia de RAP-1(moleacutecula involucrada en la activacioacuten de las
integrinas por los receptores de quimiocinas)
- Defectos en la adhesioacuten estable y migracioacuten leucocitaria
- mutaciones en alguno de los componentes de la NADPH oxidasa gp91 (60
de los casos ligada a X) p22 p47 y p67 (autosoacutemicas recesivas)
- infecciones bacterianas recurrentes
- frecuente desarrollo de granulomas en tractos digestivo y urinario
- diagnoacutestico
reduccioacuten del colorante NBT (microscopiacutea)
oxidacioacuten de la DHR evaluado por citometriacutea de flujo
D2) defectos en la FUNCIOacuteN de fagocitos
enfermedad granulomatosa croacutenica
D) deficiencias de fagocitos
Componentes afectados Manifestaciones cliacutenicas
C1 C4 C2 o C3Infecciones bacterianas y autoinmunidad (depoacutesito tisular de complejos inmunes)
C5 C6 C7 C8 o C9 Infecciones por Neisserias
C1 inhibidor Angioedema hereditario
Diagnoacutestico
a) Dosaje de los niveles seacutericos de los componentes del complemento por IDR o
ELISA
b) Valoracioacuten funcional de la capacidad hemoliacutetica del complemento (CH50)
E) deficiencias de complemento
F) susceptibilidad a infecciones por Micobacterias
- susceptibilidad incrementada a infecciones por micobacterias Suelen ademaacutes mostrar
una susceptibilidad incrementada a infecciones por Salmonellas y ciertos virus
- indicacioacuten no vacunar con BCG + Atb
- mutaciones en distintos genes que llevan a defectos en la sentildealizacioacuten de la viacutea del
IL12IL23IFNɣ
1- cadena R1 del receptor de IFNɣ
2- cadena β1 del receptor de IL-12
3- subunidad p40 IL-12
4- Stat-1
5- cadena R2 del receptor de IFNɣ
6- NEMO
Mutaciones de genes que confieren susceptibilidad a infecciones por Micobacterias
1 La fagocitosis de la micobacteria por los macroacutefagos induce la produccioacuten de IL-12 (IL-
12p40p35) La IL-12 activa a LT y ceacutelulas NK a traveacutes del receptor para IL-12 (un
heterodiacutemero IL-12Rβ1IL-12Rβ2) e induce la produccioacuten de IFNɣ
2 El IFNɣ producido por las ceacutelulas NK y los LT actuacutea a traveacutes de su receptor (un
heterodiacutemero IFNɣR1IFNɣR2) Stat-1 participa en la transduccioacuten de sentildeales a traveacutes
del receptor de IFNɣ e incrementa la produccioacuten de IL-12
3 La moleacutecula NEMO participa en la transduccioacuten de sentildeales viacutea CD40 la cual incrementa
la produccioacuten de IL-12
La sentildealizacioacuten a traveacutes de los receptores de IL-12 e IFNɣ cumple un
papel importante en la defensa contra las micobacterias
Monocito
macroacutefato
CD
LT
ceacutelula NK
La subunidad p40 es comuacuten para las citoquinas IL-12 e IL23 Del mismo modo los receptores para ambas citoquinas comparten
la subunidad β1 del receptor
J ALLERGY CLIN IMMUNOL 1221043 2008
De alta complejidad algunas imprescindibles para el diagnoacutestico
Dosaje de IgGsIDR
Hemograma con recuento y foacutermula
leucocitaria
Proteinograma electroforeacutetico
Relacioacuten AG
ESTUDIOS DE LABORATORIO FRENTE A UNA PROBABLE IDP
Pruebas de ldquoprimer nivelrdquo baacutesicas
Pruebas de ldquoprimer nivelrdquo complementarias
Pruebas de ldquosegundo nivelrdquo
Estudios de la respuesta inmune humoral
Nivel I Pruebas complementarias
1 Recuento cuantitativo de los niveles seacutericos de IgG IgM IgA por IDR e IgE
por ELISA
2 Recuento cuantitativo de LB por citometriacutea de flujo mediante Ac que
identifican LB (CD19 CD20)
3 Estudio funcional Buacutesqueda de anticuerpos preexistentes generados en
respuesta a vacunas o infecciones previas isohemaglutininas anti-A y anti-
B Anti-estreptolisona O (ASTO) Anti-toxina tetaacutenica Anti-toxina difteacuterica
por Aglutinacioacuten ELISA
Nivel II
1 Determinacioacuten de Ac antineumocoacutecicos en respuesta a inmunizacioacuten activa
con polisacaacuterido neumocoacuteccico ELISA
2 Deteccioacuten cuantitativa por citometriacutea de flujo de la expresioacuten en los LB de
CD27 moleacutecula asociada al desarrolllo de memoria B
3 Determinacioacuten cuantitativa de subclases de IgG IgG1 IgG2 IgG3 IgG4
ELISA
4 Anaacutelisis de mutaciones en genes causantes de IDP de Ac BTK cadena m
Iga AID Secuenciacioacuten
Estudios de la respuesta inmune celular
Nivel I Pruebas complementarias
1 Determinacioacuten cuantitativa por citometriacutea de flujo de la expresioacuten de marcadores
T (CD3 CD4 CD8)
2 Pruebas de hipersensibilidad retardada a distintos antiacutegenos PPD Candidina
estreptoquinasa-estreptodornasa Estudio funcional
Nivel II
1 Estudio funcional de la respuesta proliferativa in vitro a mitoacutegenos (PHA ConA
PMA maacutes Ionomicina) Cultivo celular
2 Estudio funcional de la respuesta proliferativa a antiacutegenos candidina PPD y ceacutelulas
alogeacutenicas en cultivo mixto linfocitario Cultivo celular
3 Dosaje de citocinas en sobrenadantes de cultivos linfocitarios o en el citoplasma
celular en respuesta a mitoacutegenos IL-1 IL-2 IFNg TNFa IL-4 IL-6 y otras ELISA
citometriacutea de flujo (intracitoplasmaacutetica) Estudio cuantitativo-funcional
4 Estudio funcional de actividad enzimaacutetica ADA PNP
5 Estudios de mutaciones en genes asociados con IDP celulares y combinadas
cadena g comuacuten JAK3 Artemis RAG1 RAG2 ZAP-70 entre otros
Estudios de la respuesta inmune innata I
Fagocitos
Nivel I
1 Estudios funcionales de mecanismos microbicidas dependientes de oxiacutegeno
dependientes
a) Prueba de reduccioacuten de nitroazul de tetrazolio (NBT)
b) Prueba de oxidacioacuten del colorante dihidrorodamina (DHR) por citomteriacutea de flujo
Nivel II
1 Determinacioacuten cuantitativa de la expresioacuten de moleacuteculas de adhesioacuten (CD11b CD18)
Citometriacutea de flujo
2 Estudio funcional de la movilidad de fagocitos (leucotaxis)
3 Determinacioacuten de las actividades enzimaacuteticas mieloperoxidasa glucosa-6-fosfato
deshidrogenasa Estudio cuantitativo y funcional
4 Actividad bactericida Estudio funcional
5 Evaluacioacuten funcional de la viacutea de transduccioacuten de sentildeales de IFNg e IL-12
6 Estudios de mutaciones en genes causantes de IDP asociadas con fagocitos (CYBB
CYBA p47phox p67phox IFNGR1 IFNGR2 IL12B1 IL12B2 STAT1 NEMO TYK2)
Estudios de la respuesta inmune innata II
Complemento
Nivel I
1 Determinacioacuten cuantitativa de sus componentes (C3 C4 C1 estearasa) IDR
2 Actividad liacutetica del complemento (complemento hemoliacutetico 50 y viacutea alternativa 50)
Estudio cuantitativo y funcional
Nivel II
1 Determinacioacuten cuantitativa y funcional de los restantes componentes del
complemento ELISA (cuantificacioacuten) pruebas funcionales (CH50)
2 Determinacioacuten cuantitativa y funcional de los restantes inhibidores del
complemento ELISA (cuantificacioacuten)
Ceacuteluas NK
1 Determinacioacuten cuantitativa de expresioacuten de moleacuteculas de linaje (CD1656 KIR
Va24) por citometriacutea de flujo
2 Actividad citoliacutetica sobre ceacutelulas K562 Estudio funcional
Meacutedula oacuteseaBiopsia o aspirado Uacutetil para la identificacioacuten de plasmocitos y ceacutelulas pre-B
Deteccioacuten de portadoresCuando se conoce el defecto en la familia
Diagnoacutestico prenatalCuando se conoce el defecto en la familia mediante la obtencioacuten de sangre
fetal ceacutelulas amnioacuteticas o vellosidades corioacutenicas
OTROS ESTUDIOS
Vacunas microorganismos muertos o inactivados -
Vacunas polisacaacuteridas
No plantean problemas de tolerancia y seguridad
Vacunas a microorganismos atenuados
Suelen estar contraindicadas en pacientes con IDP
CRITERIOS DE VACUNACIOacuteN
- Reemplazo con inmunoglobulinas IV
Dosis de 400-600 mgkgmes (aplicacioacuten endovenosa o sc) que
permiten mantener niveles seacutericos de anticuerpos IgG superiores a 500
mgdl (nivel de proteccioacuten)
- Reemplazo enzimaacutetico
Administracioacuten de ADA bovina modificada conjugada con polietilenglicol
- Trasplante de meacutedula oacutesea
Idealmente tanto donante como receptor deben tener ideacutenticos HLA-A
B C y DR
Transplante haploideacutentico ya que solamente 13 de los pacientes con
IDP encuentran un donante compatible
Riesgo enfermedad de injerto vs hueacutesped
Tratamientos de las IDP
Mejoriacutea cliacutenica
Presencia de ceacutelulas T y NK circulantes en pacientes con IDSC ligada a X
Deteccioacuten de quimerismo celular
Incremento del nivel de inmunoglobulinas circulantes
Induccioacuten de anticuerpos post-vacunacioacuten
Indicadores de reconstitucioacuten inmune
Inmunodeficiencias secundarias HIV-SIDA
bull 42 millones viven con HIV en el mundo y 25 millones ya murieron
bull se estiman 133 mil infectados en Argentina (30 mil casos reportados)
bull virus con genoma compuesto por dos cadenas de RNA
bull infecta principalmente LT CD4 macroacutefagos y DC
bull produce SIDA luego de varios antildeos de infeccioacuten
Historia natural de la infeccioacuten por HIV-1
Visioacuten tradicional
Deplecioacuten temprana del compartimento T efector y de
memoria en mucosas
Incapacidad de montar una respuesta de
anticuerpos neutralizantes
Variabilidad
Extensiva glicosilacioacuten
Epitopes criacutepticos
Variabilidad del VIH-1
bull Alta tasa de replicacioacuten (109 ndash 1010 virusdiacutea)
bull Alta tasa de error de TR (1 sustitucioacutengenomaciclo) Cada ceacutelula infectada contiene un genoma viral diferente en al menos un nucleoacutetido respecto del virus infectante
bull Alta tasa de recombinacioacuten (7 a 30 recciclo)
El problema de la variabilidad
las diferentes cuasi-especies circulantes en un individuo pueden diferir en un 35 a
nivel de secuencia del gen de la envoltura viral principal blanco
de la respuesta inmune
escape a respuesta CTLescape a Ac neutralizantes
D) deficiencias de fagocitos
D1) defectos en la MIGRACIOacuteN de fagocitos
D2) defectos en la FUNCIOacuteN de fagocitos
D11) LAD-1
- mutaciones en β2 integrinas (las β2 integrinas son heterodiacutemeros
formados por una subnidad β y otra alfa)
- migracioacuten defectiva de neutroacutefilos a tejidos infectados
- infecciones bacterianas recurrentes
- diagnoacutestico citometriacutea de flujo
D1) defectos en la MIGRACIOacuteN de fagocitos
D) deficiencias de fagocitos
aLb2 aMb2 aXb2
CD11aCD18 CD11bCD18 CD11cCD18
LFA-1 Mac-1=CR3 CR4
D1) defectos en la MIGRACIOacuteN de fagocitos
D12) LAD-2
- mutaciones en la fucosil transferasa (enzima que interviene en la
siacutentesis de los motivos reconocidos por las selectinas en sus ligando)
- rolling y migracioacuten de neutroacutefilos a tejidos infectados defectiva
- infecciones bacterianas recurrentes
- diagnoacutestico citometriacutea de flujo
D) deficiencias de fagocitos
D13) LAD-3
- Deficiencia de RAP-1(moleacutecula involucrada en la activacioacuten de las
integrinas por los receptores de quimiocinas)
- Defectos en la adhesioacuten estable y migracioacuten leucocitaria
- mutaciones en alguno de los componentes de la NADPH oxidasa gp91 (60
de los casos ligada a X) p22 p47 y p67 (autosoacutemicas recesivas)
- infecciones bacterianas recurrentes
- frecuente desarrollo de granulomas en tractos digestivo y urinario
- diagnoacutestico
reduccioacuten del colorante NBT (microscopiacutea)
oxidacioacuten de la DHR evaluado por citometriacutea de flujo
D2) defectos en la FUNCIOacuteN de fagocitos
enfermedad granulomatosa croacutenica
D) deficiencias de fagocitos
Componentes afectados Manifestaciones cliacutenicas
C1 C4 C2 o C3Infecciones bacterianas y autoinmunidad (depoacutesito tisular de complejos inmunes)
C5 C6 C7 C8 o C9 Infecciones por Neisserias
C1 inhibidor Angioedema hereditario
Diagnoacutestico
a) Dosaje de los niveles seacutericos de los componentes del complemento por IDR o
ELISA
b) Valoracioacuten funcional de la capacidad hemoliacutetica del complemento (CH50)
E) deficiencias de complemento
F) susceptibilidad a infecciones por Micobacterias
- susceptibilidad incrementada a infecciones por micobacterias Suelen ademaacutes mostrar
una susceptibilidad incrementada a infecciones por Salmonellas y ciertos virus
- indicacioacuten no vacunar con BCG + Atb
- mutaciones en distintos genes que llevan a defectos en la sentildealizacioacuten de la viacutea del
IL12IL23IFNɣ
1- cadena R1 del receptor de IFNɣ
2- cadena β1 del receptor de IL-12
3- subunidad p40 IL-12
4- Stat-1
5- cadena R2 del receptor de IFNɣ
6- NEMO
Mutaciones de genes que confieren susceptibilidad a infecciones por Micobacterias
1 La fagocitosis de la micobacteria por los macroacutefagos induce la produccioacuten de IL-12 (IL-
12p40p35) La IL-12 activa a LT y ceacutelulas NK a traveacutes del receptor para IL-12 (un
heterodiacutemero IL-12Rβ1IL-12Rβ2) e induce la produccioacuten de IFNɣ
2 El IFNɣ producido por las ceacutelulas NK y los LT actuacutea a traveacutes de su receptor (un
heterodiacutemero IFNɣR1IFNɣR2) Stat-1 participa en la transduccioacuten de sentildeales a traveacutes
del receptor de IFNɣ e incrementa la produccioacuten de IL-12
3 La moleacutecula NEMO participa en la transduccioacuten de sentildeales viacutea CD40 la cual incrementa
la produccioacuten de IL-12
La sentildealizacioacuten a traveacutes de los receptores de IL-12 e IFNɣ cumple un
papel importante en la defensa contra las micobacterias
Monocito
macroacutefato
CD
LT
ceacutelula NK
La subunidad p40 es comuacuten para las citoquinas IL-12 e IL23 Del mismo modo los receptores para ambas citoquinas comparten
la subunidad β1 del receptor
J ALLERGY CLIN IMMUNOL 1221043 2008
De alta complejidad algunas imprescindibles para el diagnoacutestico
Dosaje de IgGsIDR
Hemograma con recuento y foacutermula
leucocitaria
Proteinograma electroforeacutetico
Relacioacuten AG
ESTUDIOS DE LABORATORIO FRENTE A UNA PROBABLE IDP
Pruebas de ldquoprimer nivelrdquo baacutesicas
Pruebas de ldquoprimer nivelrdquo complementarias
Pruebas de ldquosegundo nivelrdquo
Estudios de la respuesta inmune humoral
Nivel I Pruebas complementarias
1 Recuento cuantitativo de los niveles seacutericos de IgG IgM IgA por IDR e IgE
por ELISA
2 Recuento cuantitativo de LB por citometriacutea de flujo mediante Ac que
identifican LB (CD19 CD20)
3 Estudio funcional Buacutesqueda de anticuerpos preexistentes generados en
respuesta a vacunas o infecciones previas isohemaglutininas anti-A y anti-
B Anti-estreptolisona O (ASTO) Anti-toxina tetaacutenica Anti-toxina difteacuterica
por Aglutinacioacuten ELISA
Nivel II
1 Determinacioacuten de Ac antineumocoacutecicos en respuesta a inmunizacioacuten activa
con polisacaacuterido neumocoacuteccico ELISA
2 Deteccioacuten cuantitativa por citometriacutea de flujo de la expresioacuten en los LB de
CD27 moleacutecula asociada al desarrolllo de memoria B
3 Determinacioacuten cuantitativa de subclases de IgG IgG1 IgG2 IgG3 IgG4
ELISA
4 Anaacutelisis de mutaciones en genes causantes de IDP de Ac BTK cadena m
Iga AID Secuenciacioacuten
Estudios de la respuesta inmune celular
Nivel I Pruebas complementarias
1 Determinacioacuten cuantitativa por citometriacutea de flujo de la expresioacuten de marcadores
T (CD3 CD4 CD8)
2 Pruebas de hipersensibilidad retardada a distintos antiacutegenos PPD Candidina
estreptoquinasa-estreptodornasa Estudio funcional
Nivel II
1 Estudio funcional de la respuesta proliferativa in vitro a mitoacutegenos (PHA ConA
PMA maacutes Ionomicina) Cultivo celular
2 Estudio funcional de la respuesta proliferativa a antiacutegenos candidina PPD y ceacutelulas
alogeacutenicas en cultivo mixto linfocitario Cultivo celular
3 Dosaje de citocinas en sobrenadantes de cultivos linfocitarios o en el citoplasma
celular en respuesta a mitoacutegenos IL-1 IL-2 IFNg TNFa IL-4 IL-6 y otras ELISA
citometriacutea de flujo (intracitoplasmaacutetica) Estudio cuantitativo-funcional
4 Estudio funcional de actividad enzimaacutetica ADA PNP
5 Estudios de mutaciones en genes asociados con IDP celulares y combinadas
cadena g comuacuten JAK3 Artemis RAG1 RAG2 ZAP-70 entre otros
Estudios de la respuesta inmune innata I
Fagocitos
Nivel I
1 Estudios funcionales de mecanismos microbicidas dependientes de oxiacutegeno
dependientes
a) Prueba de reduccioacuten de nitroazul de tetrazolio (NBT)
b) Prueba de oxidacioacuten del colorante dihidrorodamina (DHR) por citomteriacutea de flujo
Nivel II
1 Determinacioacuten cuantitativa de la expresioacuten de moleacuteculas de adhesioacuten (CD11b CD18)
Citometriacutea de flujo
2 Estudio funcional de la movilidad de fagocitos (leucotaxis)
3 Determinacioacuten de las actividades enzimaacuteticas mieloperoxidasa glucosa-6-fosfato
deshidrogenasa Estudio cuantitativo y funcional
4 Actividad bactericida Estudio funcional
5 Evaluacioacuten funcional de la viacutea de transduccioacuten de sentildeales de IFNg e IL-12
6 Estudios de mutaciones en genes causantes de IDP asociadas con fagocitos (CYBB
CYBA p47phox p67phox IFNGR1 IFNGR2 IL12B1 IL12B2 STAT1 NEMO TYK2)
Estudios de la respuesta inmune innata II
Complemento
Nivel I
1 Determinacioacuten cuantitativa de sus componentes (C3 C4 C1 estearasa) IDR
2 Actividad liacutetica del complemento (complemento hemoliacutetico 50 y viacutea alternativa 50)
Estudio cuantitativo y funcional
Nivel II
1 Determinacioacuten cuantitativa y funcional de los restantes componentes del
complemento ELISA (cuantificacioacuten) pruebas funcionales (CH50)
2 Determinacioacuten cuantitativa y funcional de los restantes inhibidores del
complemento ELISA (cuantificacioacuten)
Ceacuteluas NK
1 Determinacioacuten cuantitativa de expresioacuten de moleacuteculas de linaje (CD1656 KIR
Va24) por citometriacutea de flujo
2 Actividad citoliacutetica sobre ceacutelulas K562 Estudio funcional
Meacutedula oacuteseaBiopsia o aspirado Uacutetil para la identificacioacuten de plasmocitos y ceacutelulas pre-B
Deteccioacuten de portadoresCuando se conoce el defecto en la familia
Diagnoacutestico prenatalCuando se conoce el defecto en la familia mediante la obtencioacuten de sangre
fetal ceacutelulas amnioacuteticas o vellosidades corioacutenicas
OTROS ESTUDIOS
Vacunas microorganismos muertos o inactivados -
Vacunas polisacaacuteridas
No plantean problemas de tolerancia y seguridad
Vacunas a microorganismos atenuados
Suelen estar contraindicadas en pacientes con IDP
CRITERIOS DE VACUNACIOacuteN
- Reemplazo con inmunoglobulinas IV
Dosis de 400-600 mgkgmes (aplicacioacuten endovenosa o sc) que
permiten mantener niveles seacutericos de anticuerpos IgG superiores a 500
mgdl (nivel de proteccioacuten)
- Reemplazo enzimaacutetico
Administracioacuten de ADA bovina modificada conjugada con polietilenglicol
- Trasplante de meacutedula oacutesea
Idealmente tanto donante como receptor deben tener ideacutenticos HLA-A
B C y DR
Transplante haploideacutentico ya que solamente 13 de los pacientes con
IDP encuentran un donante compatible
Riesgo enfermedad de injerto vs hueacutesped
Tratamientos de las IDP
Mejoriacutea cliacutenica
Presencia de ceacutelulas T y NK circulantes en pacientes con IDSC ligada a X
Deteccioacuten de quimerismo celular
Incremento del nivel de inmunoglobulinas circulantes
Induccioacuten de anticuerpos post-vacunacioacuten
Indicadores de reconstitucioacuten inmune
Inmunodeficiencias secundarias HIV-SIDA
bull 42 millones viven con HIV en el mundo y 25 millones ya murieron
bull se estiman 133 mil infectados en Argentina (30 mil casos reportados)
bull virus con genoma compuesto por dos cadenas de RNA
bull infecta principalmente LT CD4 macroacutefagos y DC
bull produce SIDA luego de varios antildeos de infeccioacuten
Historia natural de la infeccioacuten por HIV-1
Visioacuten tradicional
Deplecioacuten temprana del compartimento T efector y de
memoria en mucosas
Incapacidad de montar una respuesta de
anticuerpos neutralizantes
Variabilidad
Extensiva glicosilacioacuten
Epitopes criacutepticos
Variabilidad del VIH-1
bull Alta tasa de replicacioacuten (109 ndash 1010 virusdiacutea)
bull Alta tasa de error de TR (1 sustitucioacutengenomaciclo) Cada ceacutelula infectada contiene un genoma viral diferente en al menos un nucleoacutetido respecto del virus infectante
bull Alta tasa de recombinacioacuten (7 a 30 recciclo)
El problema de la variabilidad
las diferentes cuasi-especies circulantes en un individuo pueden diferir en un 35 a
nivel de secuencia del gen de la envoltura viral principal blanco
de la respuesta inmune
escape a respuesta CTLescape a Ac neutralizantes
D11) LAD-1
- mutaciones en β2 integrinas (las β2 integrinas son heterodiacutemeros
formados por una subnidad β y otra alfa)
- migracioacuten defectiva de neutroacutefilos a tejidos infectados
- infecciones bacterianas recurrentes
- diagnoacutestico citometriacutea de flujo
D1) defectos en la MIGRACIOacuteN de fagocitos
D) deficiencias de fagocitos
aLb2 aMb2 aXb2
CD11aCD18 CD11bCD18 CD11cCD18
LFA-1 Mac-1=CR3 CR4
D1) defectos en la MIGRACIOacuteN de fagocitos
D12) LAD-2
- mutaciones en la fucosil transferasa (enzima que interviene en la
siacutentesis de los motivos reconocidos por las selectinas en sus ligando)
- rolling y migracioacuten de neutroacutefilos a tejidos infectados defectiva
- infecciones bacterianas recurrentes
- diagnoacutestico citometriacutea de flujo
D) deficiencias de fagocitos
D13) LAD-3
- Deficiencia de RAP-1(moleacutecula involucrada en la activacioacuten de las
integrinas por los receptores de quimiocinas)
- Defectos en la adhesioacuten estable y migracioacuten leucocitaria
- mutaciones en alguno de los componentes de la NADPH oxidasa gp91 (60
de los casos ligada a X) p22 p47 y p67 (autosoacutemicas recesivas)
- infecciones bacterianas recurrentes
- frecuente desarrollo de granulomas en tractos digestivo y urinario
- diagnoacutestico
reduccioacuten del colorante NBT (microscopiacutea)
oxidacioacuten de la DHR evaluado por citometriacutea de flujo
D2) defectos en la FUNCIOacuteN de fagocitos
enfermedad granulomatosa croacutenica
D) deficiencias de fagocitos
Componentes afectados Manifestaciones cliacutenicas
C1 C4 C2 o C3Infecciones bacterianas y autoinmunidad (depoacutesito tisular de complejos inmunes)
C5 C6 C7 C8 o C9 Infecciones por Neisserias
C1 inhibidor Angioedema hereditario
Diagnoacutestico
a) Dosaje de los niveles seacutericos de los componentes del complemento por IDR o
ELISA
b) Valoracioacuten funcional de la capacidad hemoliacutetica del complemento (CH50)
E) deficiencias de complemento
F) susceptibilidad a infecciones por Micobacterias
- susceptibilidad incrementada a infecciones por micobacterias Suelen ademaacutes mostrar
una susceptibilidad incrementada a infecciones por Salmonellas y ciertos virus
- indicacioacuten no vacunar con BCG + Atb
- mutaciones en distintos genes que llevan a defectos en la sentildealizacioacuten de la viacutea del
IL12IL23IFNɣ
1- cadena R1 del receptor de IFNɣ
2- cadena β1 del receptor de IL-12
3- subunidad p40 IL-12
4- Stat-1
5- cadena R2 del receptor de IFNɣ
6- NEMO
Mutaciones de genes que confieren susceptibilidad a infecciones por Micobacterias
1 La fagocitosis de la micobacteria por los macroacutefagos induce la produccioacuten de IL-12 (IL-
12p40p35) La IL-12 activa a LT y ceacutelulas NK a traveacutes del receptor para IL-12 (un
heterodiacutemero IL-12Rβ1IL-12Rβ2) e induce la produccioacuten de IFNɣ
2 El IFNɣ producido por las ceacutelulas NK y los LT actuacutea a traveacutes de su receptor (un
heterodiacutemero IFNɣR1IFNɣR2) Stat-1 participa en la transduccioacuten de sentildeales a traveacutes
del receptor de IFNɣ e incrementa la produccioacuten de IL-12
3 La moleacutecula NEMO participa en la transduccioacuten de sentildeales viacutea CD40 la cual incrementa
la produccioacuten de IL-12
La sentildealizacioacuten a traveacutes de los receptores de IL-12 e IFNɣ cumple un
papel importante en la defensa contra las micobacterias
Monocito
macroacutefato
CD
LT
ceacutelula NK
La subunidad p40 es comuacuten para las citoquinas IL-12 e IL23 Del mismo modo los receptores para ambas citoquinas comparten
la subunidad β1 del receptor
J ALLERGY CLIN IMMUNOL 1221043 2008
De alta complejidad algunas imprescindibles para el diagnoacutestico
Dosaje de IgGsIDR
Hemograma con recuento y foacutermula
leucocitaria
Proteinograma electroforeacutetico
Relacioacuten AG
ESTUDIOS DE LABORATORIO FRENTE A UNA PROBABLE IDP
Pruebas de ldquoprimer nivelrdquo baacutesicas
Pruebas de ldquoprimer nivelrdquo complementarias
Pruebas de ldquosegundo nivelrdquo
Estudios de la respuesta inmune humoral
Nivel I Pruebas complementarias
1 Recuento cuantitativo de los niveles seacutericos de IgG IgM IgA por IDR e IgE
por ELISA
2 Recuento cuantitativo de LB por citometriacutea de flujo mediante Ac que
identifican LB (CD19 CD20)
3 Estudio funcional Buacutesqueda de anticuerpos preexistentes generados en
respuesta a vacunas o infecciones previas isohemaglutininas anti-A y anti-
B Anti-estreptolisona O (ASTO) Anti-toxina tetaacutenica Anti-toxina difteacuterica
por Aglutinacioacuten ELISA
Nivel II
1 Determinacioacuten de Ac antineumocoacutecicos en respuesta a inmunizacioacuten activa
con polisacaacuterido neumocoacuteccico ELISA
2 Deteccioacuten cuantitativa por citometriacutea de flujo de la expresioacuten en los LB de
CD27 moleacutecula asociada al desarrolllo de memoria B
3 Determinacioacuten cuantitativa de subclases de IgG IgG1 IgG2 IgG3 IgG4
ELISA
4 Anaacutelisis de mutaciones en genes causantes de IDP de Ac BTK cadena m
Iga AID Secuenciacioacuten
Estudios de la respuesta inmune celular
Nivel I Pruebas complementarias
1 Determinacioacuten cuantitativa por citometriacutea de flujo de la expresioacuten de marcadores
T (CD3 CD4 CD8)
2 Pruebas de hipersensibilidad retardada a distintos antiacutegenos PPD Candidina
estreptoquinasa-estreptodornasa Estudio funcional
Nivel II
1 Estudio funcional de la respuesta proliferativa in vitro a mitoacutegenos (PHA ConA
PMA maacutes Ionomicina) Cultivo celular
2 Estudio funcional de la respuesta proliferativa a antiacutegenos candidina PPD y ceacutelulas
alogeacutenicas en cultivo mixto linfocitario Cultivo celular
3 Dosaje de citocinas en sobrenadantes de cultivos linfocitarios o en el citoplasma
celular en respuesta a mitoacutegenos IL-1 IL-2 IFNg TNFa IL-4 IL-6 y otras ELISA
citometriacutea de flujo (intracitoplasmaacutetica) Estudio cuantitativo-funcional
4 Estudio funcional de actividad enzimaacutetica ADA PNP
5 Estudios de mutaciones en genes asociados con IDP celulares y combinadas
cadena g comuacuten JAK3 Artemis RAG1 RAG2 ZAP-70 entre otros
Estudios de la respuesta inmune innata I
Fagocitos
Nivel I
1 Estudios funcionales de mecanismos microbicidas dependientes de oxiacutegeno
dependientes
a) Prueba de reduccioacuten de nitroazul de tetrazolio (NBT)
b) Prueba de oxidacioacuten del colorante dihidrorodamina (DHR) por citomteriacutea de flujo
Nivel II
1 Determinacioacuten cuantitativa de la expresioacuten de moleacuteculas de adhesioacuten (CD11b CD18)
Citometriacutea de flujo
2 Estudio funcional de la movilidad de fagocitos (leucotaxis)
3 Determinacioacuten de las actividades enzimaacuteticas mieloperoxidasa glucosa-6-fosfato
deshidrogenasa Estudio cuantitativo y funcional
4 Actividad bactericida Estudio funcional
5 Evaluacioacuten funcional de la viacutea de transduccioacuten de sentildeales de IFNg e IL-12
6 Estudios de mutaciones en genes causantes de IDP asociadas con fagocitos (CYBB
CYBA p47phox p67phox IFNGR1 IFNGR2 IL12B1 IL12B2 STAT1 NEMO TYK2)
Estudios de la respuesta inmune innata II
Complemento
Nivel I
1 Determinacioacuten cuantitativa de sus componentes (C3 C4 C1 estearasa) IDR
2 Actividad liacutetica del complemento (complemento hemoliacutetico 50 y viacutea alternativa 50)
Estudio cuantitativo y funcional
Nivel II
1 Determinacioacuten cuantitativa y funcional de los restantes componentes del
complemento ELISA (cuantificacioacuten) pruebas funcionales (CH50)
2 Determinacioacuten cuantitativa y funcional de los restantes inhibidores del
complemento ELISA (cuantificacioacuten)
Ceacuteluas NK
1 Determinacioacuten cuantitativa de expresioacuten de moleacuteculas de linaje (CD1656 KIR
Va24) por citometriacutea de flujo
2 Actividad citoliacutetica sobre ceacutelulas K562 Estudio funcional
Meacutedula oacuteseaBiopsia o aspirado Uacutetil para la identificacioacuten de plasmocitos y ceacutelulas pre-B
Deteccioacuten de portadoresCuando se conoce el defecto en la familia
Diagnoacutestico prenatalCuando se conoce el defecto en la familia mediante la obtencioacuten de sangre
fetal ceacutelulas amnioacuteticas o vellosidades corioacutenicas
OTROS ESTUDIOS
Vacunas microorganismos muertos o inactivados -
Vacunas polisacaacuteridas
No plantean problemas de tolerancia y seguridad
Vacunas a microorganismos atenuados
Suelen estar contraindicadas en pacientes con IDP
CRITERIOS DE VACUNACIOacuteN
- Reemplazo con inmunoglobulinas IV
Dosis de 400-600 mgkgmes (aplicacioacuten endovenosa o sc) que
permiten mantener niveles seacutericos de anticuerpos IgG superiores a 500
mgdl (nivel de proteccioacuten)
- Reemplazo enzimaacutetico
Administracioacuten de ADA bovina modificada conjugada con polietilenglicol
- Trasplante de meacutedula oacutesea
Idealmente tanto donante como receptor deben tener ideacutenticos HLA-A
B C y DR
Transplante haploideacutentico ya que solamente 13 de los pacientes con
IDP encuentran un donante compatible
Riesgo enfermedad de injerto vs hueacutesped
Tratamientos de las IDP
Mejoriacutea cliacutenica
Presencia de ceacutelulas T y NK circulantes en pacientes con IDSC ligada a X
Deteccioacuten de quimerismo celular
Incremento del nivel de inmunoglobulinas circulantes
Induccioacuten de anticuerpos post-vacunacioacuten
Indicadores de reconstitucioacuten inmune
Inmunodeficiencias secundarias HIV-SIDA
bull 42 millones viven con HIV en el mundo y 25 millones ya murieron
bull se estiman 133 mil infectados en Argentina (30 mil casos reportados)
bull virus con genoma compuesto por dos cadenas de RNA
bull infecta principalmente LT CD4 macroacutefagos y DC
bull produce SIDA luego de varios antildeos de infeccioacuten
Historia natural de la infeccioacuten por HIV-1
Visioacuten tradicional
Deplecioacuten temprana del compartimento T efector y de
memoria en mucosas
Incapacidad de montar una respuesta de
anticuerpos neutralizantes
Variabilidad
Extensiva glicosilacioacuten
Epitopes criacutepticos
Variabilidad del VIH-1
bull Alta tasa de replicacioacuten (109 ndash 1010 virusdiacutea)
bull Alta tasa de error de TR (1 sustitucioacutengenomaciclo) Cada ceacutelula infectada contiene un genoma viral diferente en al menos un nucleoacutetido respecto del virus infectante
bull Alta tasa de recombinacioacuten (7 a 30 recciclo)
El problema de la variabilidad
las diferentes cuasi-especies circulantes en un individuo pueden diferir en un 35 a
nivel de secuencia del gen de la envoltura viral principal blanco
de la respuesta inmune
escape a respuesta CTLescape a Ac neutralizantes
D1) defectos en la MIGRACIOacuteN de fagocitos
D12) LAD-2
- mutaciones en la fucosil transferasa (enzima que interviene en la
siacutentesis de los motivos reconocidos por las selectinas en sus ligando)
- rolling y migracioacuten de neutroacutefilos a tejidos infectados defectiva
- infecciones bacterianas recurrentes
- diagnoacutestico citometriacutea de flujo
D) deficiencias de fagocitos
D13) LAD-3
- Deficiencia de RAP-1(moleacutecula involucrada en la activacioacuten de las
integrinas por los receptores de quimiocinas)
- Defectos en la adhesioacuten estable y migracioacuten leucocitaria
- mutaciones en alguno de los componentes de la NADPH oxidasa gp91 (60
de los casos ligada a X) p22 p47 y p67 (autosoacutemicas recesivas)
- infecciones bacterianas recurrentes
- frecuente desarrollo de granulomas en tractos digestivo y urinario
- diagnoacutestico
reduccioacuten del colorante NBT (microscopiacutea)
oxidacioacuten de la DHR evaluado por citometriacutea de flujo
D2) defectos en la FUNCIOacuteN de fagocitos
enfermedad granulomatosa croacutenica
D) deficiencias de fagocitos
Componentes afectados Manifestaciones cliacutenicas
C1 C4 C2 o C3Infecciones bacterianas y autoinmunidad (depoacutesito tisular de complejos inmunes)
C5 C6 C7 C8 o C9 Infecciones por Neisserias
C1 inhibidor Angioedema hereditario
Diagnoacutestico
a) Dosaje de los niveles seacutericos de los componentes del complemento por IDR o
ELISA
b) Valoracioacuten funcional de la capacidad hemoliacutetica del complemento (CH50)
E) deficiencias de complemento
F) susceptibilidad a infecciones por Micobacterias
- susceptibilidad incrementada a infecciones por micobacterias Suelen ademaacutes mostrar
una susceptibilidad incrementada a infecciones por Salmonellas y ciertos virus
- indicacioacuten no vacunar con BCG + Atb
- mutaciones en distintos genes que llevan a defectos en la sentildealizacioacuten de la viacutea del
IL12IL23IFNɣ
1- cadena R1 del receptor de IFNɣ
2- cadena β1 del receptor de IL-12
3- subunidad p40 IL-12
4- Stat-1
5- cadena R2 del receptor de IFNɣ
6- NEMO
Mutaciones de genes que confieren susceptibilidad a infecciones por Micobacterias
1 La fagocitosis de la micobacteria por los macroacutefagos induce la produccioacuten de IL-12 (IL-
12p40p35) La IL-12 activa a LT y ceacutelulas NK a traveacutes del receptor para IL-12 (un
heterodiacutemero IL-12Rβ1IL-12Rβ2) e induce la produccioacuten de IFNɣ
2 El IFNɣ producido por las ceacutelulas NK y los LT actuacutea a traveacutes de su receptor (un
heterodiacutemero IFNɣR1IFNɣR2) Stat-1 participa en la transduccioacuten de sentildeales a traveacutes
del receptor de IFNɣ e incrementa la produccioacuten de IL-12
3 La moleacutecula NEMO participa en la transduccioacuten de sentildeales viacutea CD40 la cual incrementa
la produccioacuten de IL-12
La sentildealizacioacuten a traveacutes de los receptores de IL-12 e IFNɣ cumple un
papel importante en la defensa contra las micobacterias
Monocito
macroacutefato
CD
LT
ceacutelula NK
La subunidad p40 es comuacuten para las citoquinas IL-12 e IL23 Del mismo modo los receptores para ambas citoquinas comparten
la subunidad β1 del receptor
J ALLERGY CLIN IMMUNOL 1221043 2008
De alta complejidad algunas imprescindibles para el diagnoacutestico
Dosaje de IgGsIDR
Hemograma con recuento y foacutermula
leucocitaria
Proteinograma electroforeacutetico
Relacioacuten AG
ESTUDIOS DE LABORATORIO FRENTE A UNA PROBABLE IDP
Pruebas de ldquoprimer nivelrdquo baacutesicas
Pruebas de ldquoprimer nivelrdquo complementarias
Pruebas de ldquosegundo nivelrdquo
Estudios de la respuesta inmune humoral
Nivel I Pruebas complementarias
1 Recuento cuantitativo de los niveles seacutericos de IgG IgM IgA por IDR e IgE
por ELISA
2 Recuento cuantitativo de LB por citometriacutea de flujo mediante Ac que
identifican LB (CD19 CD20)
3 Estudio funcional Buacutesqueda de anticuerpos preexistentes generados en
respuesta a vacunas o infecciones previas isohemaglutininas anti-A y anti-
B Anti-estreptolisona O (ASTO) Anti-toxina tetaacutenica Anti-toxina difteacuterica
por Aglutinacioacuten ELISA
Nivel II
1 Determinacioacuten de Ac antineumocoacutecicos en respuesta a inmunizacioacuten activa
con polisacaacuterido neumocoacuteccico ELISA
2 Deteccioacuten cuantitativa por citometriacutea de flujo de la expresioacuten en los LB de
CD27 moleacutecula asociada al desarrolllo de memoria B
3 Determinacioacuten cuantitativa de subclases de IgG IgG1 IgG2 IgG3 IgG4
ELISA
4 Anaacutelisis de mutaciones en genes causantes de IDP de Ac BTK cadena m
Iga AID Secuenciacioacuten
Estudios de la respuesta inmune celular
Nivel I Pruebas complementarias
1 Determinacioacuten cuantitativa por citometriacutea de flujo de la expresioacuten de marcadores
T (CD3 CD4 CD8)
2 Pruebas de hipersensibilidad retardada a distintos antiacutegenos PPD Candidina
estreptoquinasa-estreptodornasa Estudio funcional
Nivel II
1 Estudio funcional de la respuesta proliferativa in vitro a mitoacutegenos (PHA ConA
PMA maacutes Ionomicina) Cultivo celular
2 Estudio funcional de la respuesta proliferativa a antiacutegenos candidina PPD y ceacutelulas
alogeacutenicas en cultivo mixto linfocitario Cultivo celular
3 Dosaje de citocinas en sobrenadantes de cultivos linfocitarios o en el citoplasma
celular en respuesta a mitoacutegenos IL-1 IL-2 IFNg TNFa IL-4 IL-6 y otras ELISA
citometriacutea de flujo (intracitoplasmaacutetica) Estudio cuantitativo-funcional
4 Estudio funcional de actividad enzimaacutetica ADA PNP
5 Estudios de mutaciones en genes asociados con IDP celulares y combinadas
cadena g comuacuten JAK3 Artemis RAG1 RAG2 ZAP-70 entre otros
Estudios de la respuesta inmune innata I
Fagocitos
Nivel I
1 Estudios funcionales de mecanismos microbicidas dependientes de oxiacutegeno
dependientes
a) Prueba de reduccioacuten de nitroazul de tetrazolio (NBT)
b) Prueba de oxidacioacuten del colorante dihidrorodamina (DHR) por citomteriacutea de flujo
Nivel II
1 Determinacioacuten cuantitativa de la expresioacuten de moleacuteculas de adhesioacuten (CD11b CD18)
Citometriacutea de flujo
2 Estudio funcional de la movilidad de fagocitos (leucotaxis)
3 Determinacioacuten de las actividades enzimaacuteticas mieloperoxidasa glucosa-6-fosfato
deshidrogenasa Estudio cuantitativo y funcional
4 Actividad bactericida Estudio funcional
5 Evaluacioacuten funcional de la viacutea de transduccioacuten de sentildeales de IFNg e IL-12
6 Estudios de mutaciones en genes causantes de IDP asociadas con fagocitos (CYBB
CYBA p47phox p67phox IFNGR1 IFNGR2 IL12B1 IL12B2 STAT1 NEMO TYK2)
Estudios de la respuesta inmune innata II
Complemento
Nivel I
1 Determinacioacuten cuantitativa de sus componentes (C3 C4 C1 estearasa) IDR
2 Actividad liacutetica del complemento (complemento hemoliacutetico 50 y viacutea alternativa 50)
Estudio cuantitativo y funcional
Nivel II
1 Determinacioacuten cuantitativa y funcional de los restantes componentes del
complemento ELISA (cuantificacioacuten) pruebas funcionales (CH50)
2 Determinacioacuten cuantitativa y funcional de los restantes inhibidores del
complemento ELISA (cuantificacioacuten)
Ceacuteluas NK
1 Determinacioacuten cuantitativa de expresioacuten de moleacuteculas de linaje (CD1656 KIR
Va24) por citometriacutea de flujo
2 Actividad citoliacutetica sobre ceacutelulas K562 Estudio funcional
Meacutedula oacuteseaBiopsia o aspirado Uacutetil para la identificacioacuten de plasmocitos y ceacutelulas pre-B
Deteccioacuten de portadoresCuando se conoce el defecto en la familia
Diagnoacutestico prenatalCuando se conoce el defecto en la familia mediante la obtencioacuten de sangre
fetal ceacutelulas amnioacuteticas o vellosidades corioacutenicas
OTROS ESTUDIOS
Vacunas microorganismos muertos o inactivados -
Vacunas polisacaacuteridas
No plantean problemas de tolerancia y seguridad
Vacunas a microorganismos atenuados
Suelen estar contraindicadas en pacientes con IDP
CRITERIOS DE VACUNACIOacuteN
- Reemplazo con inmunoglobulinas IV
Dosis de 400-600 mgkgmes (aplicacioacuten endovenosa o sc) que
permiten mantener niveles seacutericos de anticuerpos IgG superiores a 500
mgdl (nivel de proteccioacuten)
- Reemplazo enzimaacutetico
Administracioacuten de ADA bovina modificada conjugada con polietilenglicol
- Trasplante de meacutedula oacutesea
Idealmente tanto donante como receptor deben tener ideacutenticos HLA-A
B C y DR
Transplante haploideacutentico ya que solamente 13 de los pacientes con
IDP encuentran un donante compatible
Riesgo enfermedad de injerto vs hueacutesped
Tratamientos de las IDP
Mejoriacutea cliacutenica
Presencia de ceacutelulas T y NK circulantes en pacientes con IDSC ligada a X
Deteccioacuten de quimerismo celular
Incremento del nivel de inmunoglobulinas circulantes
Induccioacuten de anticuerpos post-vacunacioacuten
Indicadores de reconstitucioacuten inmune
Inmunodeficiencias secundarias HIV-SIDA
bull 42 millones viven con HIV en el mundo y 25 millones ya murieron
bull se estiman 133 mil infectados en Argentina (30 mil casos reportados)
bull virus con genoma compuesto por dos cadenas de RNA
bull infecta principalmente LT CD4 macroacutefagos y DC
bull produce SIDA luego de varios antildeos de infeccioacuten
Historia natural de la infeccioacuten por HIV-1
Visioacuten tradicional
Deplecioacuten temprana del compartimento T efector y de
memoria en mucosas
Incapacidad de montar una respuesta de
anticuerpos neutralizantes
Variabilidad
Extensiva glicosilacioacuten
Epitopes criacutepticos
Variabilidad del VIH-1
bull Alta tasa de replicacioacuten (109 ndash 1010 virusdiacutea)
bull Alta tasa de error de TR (1 sustitucioacutengenomaciclo) Cada ceacutelula infectada contiene un genoma viral diferente en al menos un nucleoacutetido respecto del virus infectante
bull Alta tasa de recombinacioacuten (7 a 30 recciclo)
El problema de la variabilidad
las diferentes cuasi-especies circulantes en un individuo pueden diferir en un 35 a
nivel de secuencia del gen de la envoltura viral principal blanco
de la respuesta inmune
escape a respuesta CTLescape a Ac neutralizantes
- mutaciones en alguno de los componentes de la NADPH oxidasa gp91 (60
de los casos ligada a X) p22 p47 y p67 (autosoacutemicas recesivas)
- infecciones bacterianas recurrentes
- frecuente desarrollo de granulomas en tractos digestivo y urinario
- diagnoacutestico
reduccioacuten del colorante NBT (microscopiacutea)
oxidacioacuten de la DHR evaluado por citometriacutea de flujo
D2) defectos en la FUNCIOacuteN de fagocitos
enfermedad granulomatosa croacutenica
D) deficiencias de fagocitos
Componentes afectados Manifestaciones cliacutenicas
C1 C4 C2 o C3Infecciones bacterianas y autoinmunidad (depoacutesito tisular de complejos inmunes)
C5 C6 C7 C8 o C9 Infecciones por Neisserias
C1 inhibidor Angioedema hereditario
Diagnoacutestico
a) Dosaje de los niveles seacutericos de los componentes del complemento por IDR o
ELISA
b) Valoracioacuten funcional de la capacidad hemoliacutetica del complemento (CH50)
E) deficiencias de complemento
F) susceptibilidad a infecciones por Micobacterias
- susceptibilidad incrementada a infecciones por micobacterias Suelen ademaacutes mostrar
una susceptibilidad incrementada a infecciones por Salmonellas y ciertos virus
- indicacioacuten no vacunar con BCG + Atb
- mutaciones en distintos genes que llevan a defectos en la sentildealizacioacuten de la viacutea del
IL12IL23IFNɣ
1- cadena R1 del receptor de IFNɣ
2- cadena β1 del receptor de IL-12
3- subunidad p40 IL-12
4- Stat-1
5- cadena R2 del receptor de IFNɣ
6- NEMO
Mutaciones de genes que confieren susceptibilidad a infecciones por Micobacterias
1 La fagocitosis de la micobacteria por los macroacutefagos induce la produccioacuten de IL-12 (IL-
12p40p35) La IL-12 activa a LT y ceacutelulas NK a traveacutes del receptor para IL-12 (un
heterodiacutemero IL-12Rβ1IL-12Rβ2) e induce la produccioacuten de IFNɣ
2 El IFNɣ producido por las ceacutelulas NK y los LT actuacutea a traveacutes de su receptor (un
heterodiacutemero IFNɣR1IFNɣR2) Stat-1 participa en la transduccioacuten de sentildeales a traveacutes
del receptor de IFNɣ e incrementa la produccioacuten de IL-12
3 La moleacutecula NEMO participa en la transduccioacuten de sentildeales viacutea CD40 la cual incrementa
la produccioacuten de IL-12
La sentildealizacioacuten a traveacutes de los receptores de IL-12 e IFNɣ cumple un
papel importante en la defensa contra las micobacterias
Monocito
macroacutefato
CD
LT
ceacutelula NK
La subunidad p40 es comuacuten para las citoquinas IL-12 e IL23 Del mismo modo los receptores para ambas citoquinas comparten
la subunidad β1 del receptor
J ALLERGY CLIN IMMUNOL 1221043 2008
De alta complejidad algunas imprescindibles para el diagnoacutestico
Dosaje de IgGsIDR
Hemograma con recuento y foacutermula
leucocitaria
Proteinograma electroforeacutetico
Relacioacuten AG
ESTUDIOS DE LABORATORIO FRENTE A UNA PROBABLE IDP
Pruebas de ldquoprimer nivelrdquo baacutesicas
Pruebas de ldquoprimer nivelrdquo complementarias
Pruebas de ldquosegundo nivelrdquo
Estudios de la respuesta inmune humoral
Nivel I Pruebas complementarias
1 Recuento cuantitativo de los niveles seacutericos de IgG IgM IgA por IDR e IgE
por ELISA
2 Recuento cuantitativo de LB por citometriacutea de flujo mediante Ac que
identifican LB (CD19 CD20)
3 Estudio funcional Buacutesqueda de anticuerpos preexistentes generados en
respuesta a vacunas o infecciones previas isohemaglutininas anti-A y anti-
B Anti-estreptolisona O (ASTO) Anti-toxina tetaacutenica Anti-toxina difteacuterica
por Aglutinacioacuten ELISA
Nivel II
1 Determinacioacuten de Ac antineumocoacutecicos en respuesta a inmunizacioacuten activa
con polisacaacuterido neumocoacuteccico ELISA
2 Deteccioacuten cuantitativa por citometriacutea de flujo de la expresioacuten en los LB de
CD27 moleacutecula asociada al desarrolllo de memoria B
3 Determinacioacuten cuantitativa de subclases de IgG IgG1 IgG2 IgG3 IgG4
ELISA
4 Anaacutelisis de mutaciones en genes causantes de IDP de Ac BTK cadena m
Iga AID Secuenciacioacuten
Estudios de la respuesta inmune celular
Nivel I Pruebas complementarias
1 Determinacioacuten cuantitativa por citometriacutea de flujo de la expresioacuten de marcadores
T (CD3 CD4 CD8)
2 Pruebas de hipersensibilidad retardada a distintos antiacutegenos PPD Candidina
estreptoquinasa-estreptodornasa Estudio funcional
Nivel II
1 Estudio funcional de la respuesta proliferativa in vitro a mitoacutegenos (PHA ConA
PMA maacutes Ionomicina) Cultivo celular
2 Estudio funcional de la respuesta proliferativa a antiacutegenos candidina PPD y ceacutelulas
alogeacutenicas en cultivo mixto linfocitario Cultivo celular
3 Dosaje de citocinas en sobrenadantes de cultivos linfocitarios o en el citoplasma
celular en respuesta a mitoacutegenos IL-1 IL-2 IFNg TNFa IL-4 IL-6 y otras ELISA
citometriacutea de flujo (intracitoplasmaacutetica) Estudio cuantitativo-funcional
4 Estudio funcional de actividad enzimaacutetica ADA PNP
5 Estudios de mutaciones en genes asociados con IDP celulares y combinadas
cadena g comuacuten JAK3 Artemis RAG1 RAG2 ZAP-70 entre otros
Estudios de la respuesta inmune innata I
Fagocitos
Nivel I
1 Estudios funcionales de mecanismos microbicidas dependientes de oxiacutegeno
dependientes
a) Prueba de reduccioacuten de nitroazul de tetrazolio (NBT)
b) Prueba de oxidacioacuten del colorante dihidrorodamina (DHR) por citomteriacutea de flujo
Nivel II
1 Determinacioacuten cuantitativa de la expresioacuten de moleacuteculas de adhesioacuten (CD11b CD18)
Citometriacutea de flujo
2 Estudio funcional de la movilidad de fagocitos (leucotaxis)
3 Determinacioacuten de las actividades enzimaacuteticas mieloperoxidasa glucosa-6-fosfato
deshidrogenasa Estudio cuantitativo y funcional
4 Actividad bactericida Estudio funcional
5 Evaluacioacuten funcional de la viacutea de transduccioacuten de sentildeales de IFNg e IL-12
6 Estudios de mutaciones en genes causantes de IDP asociadas con fagocitos (CYBB
CYBA p47phox p67phox IFNGR1 IFNGR2 IL12B1 IL12B2 STAT1 NEMO TYK2)
Estudios de la respuesta inmune innata II
Complemento
Nivel I
1 Determinacioacuten cuantitativa de sus componentes (C3 C4 C1 estearasa) IDR
2 Actividad liacutetica del complemento (complemento hemoliacutetico 50 y viacutea alternativa 50)
Estudio cuantitativo y funcional
Nivel II
1 Determinacioacuten cuantitativa y funcional de los restantes componentes del
complemento ELISA (cuantificacioacuten) pruebas funcionales (CH50)
2 Determinacioacuten cuantitativa y funcional de los restantes inhibidores del
complemento ELISA (cuantificacioacuten)
Ceacuteluas NK
1 Determinacioacuten cuantitativa de expresioacuten de moleacuteculas de linaje (CD1656 KIR
Va24) por citometriacutea de flujo
2 Actividad citoliacutetica sobre ceacutelulas K562 Estudio funcional
Meacutedula oacuteseaBiopsia o aspirado Uacutetil para la identificacioacuten de plasmocitos y ceacutelulas pre-B
Deteccioacuten de portadoresCuando se conoce el defecto en la familia
Diagnoacutestico prenatalCuando se conoce el defecto en la familia mediante la obtencioacuten de sangre
fetal ceacutelulas amnioacuteticas o vellosidades corioacutenicas
OTROS ESTUDIOS
Vacunas microorganismos muertos o inactivados -
Vacunas polisacaacuteridas
No plantean problemas de tolerancia y seguridad
Vacunas a microorganismos atenuados
Suelen estar contraindicadas en pacientes con IDP
CRITERIOS DE VACUNACIOacuteN
- Reemplazo con inmunoglobulinas IV
Dosis de 400-600 mgkgmes (aplicacioacuten endovenosa o sc) que
permiten mantener niveles seacutericos de anticuerpos IgG superiores a 500
mgdl (nivel de proteccioacuten)
- Reemplazo enzimaacutetico
Administracioacuten de ADA bovina modificada conjugada con polietilenglicol
- Trasplante de meacutedula oacutesea
Idealmente tanto donante como receptor deben tener ideacutenticos HLA-A
B C y DR
Transplante haploideacutentico ya que solamente 13 de los pacientes con
IDP encuentran un donante compatible
Riesgo enfermedad de injerto vs hueacutesped
Tratamientos de las IDP
Mejoriacutea cliacutenica
Presencia de ceacutelulas T y NK circulantes en pacientes con IDSC ligada a X
Deteccioacuten de quimerismo celular
Incremento del nivel de inmunoglobulinas circulantes
Induccioacuten de anticuerpos post-vacunacioacuten
Indicadores de reconstitucioacuten inmune
Inmunodeficiencias secundarias HIV-SIDA
bull 42 millones viven con HIV en el mundo y 25 millones ya murieron
bull se estiman 133 mil infectados en Argentina (30 mil casos reportados)
bull virus con genoma compuesto por dos cadenas de RNA
bull infecta principalmente LT CD4 macroacutefagos y DC
bull produce SIDA luego de varios antildeos de infeccioacuten
Historia natural de la infeccioacuten por HIV-1
Visioacuten tradicional
Deplecioacuten temprana del compartimento T efector y de
memoria en mucosas
Incapacidad de montar una respuesta de
anticuerpos neutralizantes
Variabilidad
Extensiva glicosilacioacuten
Epitopes criacutepticos
Variabilidad del VIH-1
bull Alta tasa de replicacioacuten (109 ndash 1010 virusdiacutea)
bull Alta tasa de error de TR (1 sustitucioacutengenomaciclo) Cada ceacutelula infectada contiene un genoma viral diferente en al menos un nucleoacutetido respecto del virus infectante
bull Alta tasa de recombinacioacuten (7 a 30 recciclo)
El problema de la variabilidad
las diferentes cuasi-especies circulantes en un individuo pueden diferir en un 35 a
nivel de secuencia del gen de la envoltura viral principal blanco
de la respuesta inmune
escape a respuesta CTLescape a Ac neutralizantes
Componentes afectados Manifestaciones cliacutenicas
C1 C4 C2 o C3Infecciones bacterianas y autoinmunidad (depoacutesito tisular de complejos inmunes)
C5 C6 C7 C8 o C9 Infecciones por Neisserias
C1 inhibidor Angioedema hereditario
Diagnoacutestico
a) Dosaje de los niveles seacutericos de los componentes del complemento por IDR o
ELISA
b) Valoracioacuten funcional de la capacidad hemoliacutetica del complemento (CH50)
E) deficiencias de complemento
F) susceptibilidad a infecciones por Micobacterias
- susceptibilidad incrementada a infecciones por micobacterias Suelen ademaacutes mostrar
una susceptibilidad incrementada a infecciones por Salmonellas y ciertos virus
- indicacioacuten no vacunar con BCG + Atb
- mutaciones en distintos genes que llevan a defectos en la sentildealizacioacuten de la viacutea del
IL12IL23IFNɣ
1- cadena R1 del receptor de IFNɣ
2- cadena β1 del receptor de IL-12
3- subunidad p40 IL-12
4- Stat-1
5- cadena R2 del receptor de IFNɣ
6- NEMO
Mutaciones de genes que confieren susceptibilidad a infecciones por Micobacterias
1 La fagocitosis de la micobacteria por los macroacutefagos induce la produccioacuten de IL-12 (IL-
12p40p35) La IL-12 activa a LT y ceacutelulas NK a traveacutes del receptor para IL-12 (un
heterodiacutemero IL-12Rβ1IL-12Rβ2) e induce la produccioacuten de IFNɣ
2 El IFNɣ producido por las ceacutelulas NK y los LT actuacutea a traveacutes de su receptor (un
heterodiacutemero IFNɣR1IFNɣR2) Stat-1 participa en la transduccioacuten de sentildeales a traveacutes
del receptor de IFNɣ e incrementa la produccioacuten de IL-12
3 La moleacutecula NEMO participa en la transduccioacuten de sentildeales viacutea CD40 la cual incrementa
la produccioacuten de IL-12
La sentildealizacioacuten a traveacutes de los receptores de IL-12 e IFNɣ cumple un
papel importante en la defensa contra las micobacterias
Monocito
macroacutefato
CD
LT
ceacutelula NK
La subunidad p40 es comuacuten para las citoquinas IL-12 e IL23 Del mismo modo los receptores para ambas citoquinas comparten
la subunidad β1 del receptor
J ALLERGY CLIN IMMUNOL 1221043 2008
De alta complejidad algunas imprescindibles para el diagnoacutestico
Dosaje de IgGsIDR
Hemograma con recuento y foacutermula
leucocitaria
Proteinograma electroforeacutetico
Relacioacuten AG
ESTUDIOS DE LABORATORIO FRENTE A UNA PROBABLE IDP
Pruebas de ldquoprimer nivelrdquo baacutesicas
Pruebas de ldquoprimer nivelrdquo complementarias
Pruebas de ldquosegundo nivelrdquo
Estudios de la respuesta inmune humoral
Nivel I Pruebas complementarias
1 Recuento cuantitativo de los niveles seacutericos de IgG IgM IgA por IDR e IgE
por ELISA
2 Recuento cuantitativo de LB por citometriacutea de flujo mediante Ac que
identifican LB (CD19 CD20)
3 Estudio funcional Buacutesqueda de anticuerpos preexistentes generados en
respuesta a vacunas o infecciones previas isohemaglutininas anti-A y anti-
B Anti-estreptolisona O (ASTO) Anti-toxina tetaacutenica Anti-toxina difteacuterica
por Aglutinacioacuten ELISA
Nivel II
1 Determinacioacuten de Ac antineumocoacutecicos en respuesta a inmunizacioacuten activa
con polisacaacuterido neumocoacuteccico ELISA
2 Deteccioacuten cuantitativa por citometriacutea de flujo de la expresioacuten en los LB de
CD27 moleacutecula asociada al desarrolllo de memoria B
3 Determinacioacuten cuantitativa de subclases de IgG IgG1 IgG2 IgG3 IgG4
ELISA
4 Anaacutelisis de mutaciones en genes causantes de IDP de Ac BTK cadena m
Iga AID Secuenciacioacuten
Estudios de la respuesta inmune celular
Nivel I Pruebas complementarias
1 Determinacioacuten cuantitativa por citometriacutea de flujo de la expresioacuten de marcadores
T (CD3 CD4 CD8)
2 Pruebas de hipersensibilidad retardada a distintos antiacutegenos PPD Candidina
estreptoquinasa-estreptodornasa Estudio funcional
Nivel II
1 Estudio funcional de la respuesta proliferativa in vitro a mitoacutegenos (PHA ConA
PMA maacutes Ionomicina) Cultivo celular
2 Estudio funcional de la respuesta proliferativa a antiacutegenos candidina PPD y ceacutelulas
alogeacutenicas en cultivo mixto linfocitario Cultivo celular
3 Dosaje de citocinas en sobrenadantes de cultivos linfocitarios o en el citoplasma
celular en respuesta a mitoacutegenos IL-1 IL-2 IFNg TNFa IL-4 IL-6 y otras ELISA
citometriacutea de flujo (intracitoplasmaacutetica) Estudio cuantitativo-funcional
4 Estudio funcional de actividad enzimaacutetica ADA PNP
5 Estudios de mutaciones en genes asociados con IDP celulares y combinadas
cadena g comuacuten JAK3 Artemis RAG1 RAG2 ZAP-70 entre otros
Estudios de la respuesta inmune innata I
Fagocitos
Nivel I
1 Estudios funcionales de mecanismos microbicidas dependientes de oxiacutegeno
dependientes
a) Prueba de reduccioacuten de nitroazul de tetrazolio (NBT)
b) Prueba de oxidacioacuten del colorante dihidrorodamina (DHR) por citomteriacutea de flujo
Nivel II
1 Determinacioacuten cuantitativa de la expresioacuten de moleacuteculas de adhesioacuten (CD11b CD18)
Citometriacutea de flujo
2 Estudio funcional de la movilidad de fagocitos (leucotaxis)
3 Determinacioacuten de las actividades enzimaacuteticas mieloperoxidasa glucosa-6-fosfato
deshidrogenasa Estudio cuantitativo y funcional
4 Actividad bactericida Estudio funcional
5 Evaluacioacuten funcional de la viacutea de transduccioacuten de sentildeales de IFNg e IL-12
6 Estudios de mutaciones en genes causantes de IDP asociadas con fagocitos (CYBB
CYBA p47phox p67phox IFNGR1 IFNGR2 IL12B1 IL12B2 STAT1 NEMO TYK2)
Estudios de la respuesta inmune innata II
Complemento
Nivel I
1 Determinacioacuten cuantitativa de sus componentes (C3 C4 C1 estearasa) IDR
2 Actividad liacutetica del complemento (complemento hemoliacutetico 50 y viacutea alternativa 50)
Estudio cuantitativo y funcional
Nivel II
1 Determinacioacuten cuantitativa y funcional de los restantes componentes del
complemento ELISA (cuantificacioacuten) pruebas funcionales (CH50)
2 Determinacioacuten cuantitativa y funcional de los restantes inhibidores del
complemento ELISA (cuantificacioacuten)
Ceacuteluas NK
1 Determinacioacuten cuantitativa de expresioacuten de moleacuteculas de linaje (CD1656 KIR
Va24) por citometriacutea de flujo
2 Actividad citoliacutetica sobre ceacutelulas K562 Estudio funcional
Meacutedula oacuteseaBiopsia o aspirado Uacutetil para la identificacioacuten de plasmocitos y ceacutelulas pre-B
Deteccioacuten de portadoresCuando se conoce el defecto en la familia
Diagnoacutestico prenatalCuando se conoce el defecto en la familia mediante la obtencioacuten de sangre
fetal ceacutelulas amnioacuteticas o vellosidades corioacutenicas
OTROS ESTUDIOS
Vacunas microorganismos muertos o inactivados -
Vacunas polisacaacuteridas
No plantean problemas de tolerancia y seguridad
Vacunas a microorganismos atenuados
Suelen estar contraindicadas en pacientes con IDP
CRITERIOS DE VACUNACIOacuteN
- Reemplazo con inmunoglobulinas IV
Dosis de 400-600 mgkgmes (aplicacioacuten endovenosa o sc) que
permiten mantener niveles seacutericos de anticuerpos IgG superiores a 500
mgdl (nivel de proteccioacuten)
- Reemplazo enzimaacutetico
Administracioacuten de ADA bovina modificada conjugada con polietilenglicol
- Trasplante de meacutedula oacutesea
Idealmente tanto donante como receptor deben tener ideacutenticos HLA-A
B C y DR
Transplante haploideacutentico ya que solamente 13 de los pacientes con
IDP encuentran un donante compatible
Riesgo enfermedad de injerto vs hueacutesped
Tratamientos de las IDP
Mejoriacutea cliacutenica
Presencia de ceacutelulas T y NK circulantes en pacientes con IDSC ligada a X
Deteccioacuten de quimerismo celular
Incremento del nivel de inmunoglobulinas circulantes
Induccioacuten de anticuerpos post-vacunacioacuten
Indicadores de reconstitucioacuten inmune
Inmunodeficiencias secundarias HIV-SIDA
bull 42 millones viven con HIV en el mundo y 25 millones ya murieron
bull se estiman 133 mil infectados en Argentina (30 mil casos reportados)
bull virus con genoma compuesto por dos cadenas de RNA
bull infecta principalmente LT CD4 macroacutefagos y DC
bull produce SIDA luego de varios antildeos de infeccioacuten
Historia natural de la infeccioacuten por HIV-1
Visioacuten tradicional
Deplecioacuten temprana del compartimento T efector y de
memoria en mucosas
Incapacidad de montar una respuesta de
anticuerpos neutralizantes
Variabilidad
Extensiva glicosilacioacuten
Epitopes criacutepticos
Variabilidad del VIH-1
bull Alta tasa de replicacioacuten (109 ndash 1010 virusdiacutea)
bull Alta tasa de error de TR (1 sustitucioacutengenomaciclo) Cada ceacutelula infectada contiene un genoma viral diferente en al menos un nucleoacutetido respecto del virus infectante
bull Alta tasa de recombinacioacuten (7 a 30 recciclo)
El problema de la variabilidad
las diferentes cuasi-especies circulantes en un individuo pueden diferir en un 35 a
nivel de secuencia del gen de la envoltura viral principal blanco
de la respuesta inmune
escape a respuesta CTLescape a Ac neutralizantes
F) susceptibilidad a infecciones por Micobacterias
- susceptibilidad incrementada a infecciones por micobacterias Suelen ademaacutes mostrar
una susceptibilidad incrementada a infecciones por Salmonellas y ciertos virus
- indicacioacuten no vacunar con BCG + Atb
- mutaciones en distintos genes que llevan a defectos en la sentildealizacioacuten de la viacutea del
IL12IL23IFNɣ
1- cadena R1 del receptor de IFNɣ
2- cadena β1 del receptor de IL-12
3- subunidad p40 IL-12
4- Stat-1
5- cadena R2 del receptor de IFNɣ
6- NEMO
Mutaciones de genes que confieren susceptibilidad a infecciones por Micobacterias
1 La fagocitosis de la micobacteria por los macroacutefagos induce la produccioacuten de IL-12 (IL-
12p40p35) La IL-12 activa a LT y ceacutelulas NK a traveacutes del receptor para IL-12 (un
heterodiacutemero IL-12Rβ1IL-12Rβ2) e induce la produccioacuten de IFNɣ
2 El IFNɣ producido por las ceacutelulas NK y los LT actuacutea a traveacutes de su receptor (un
heterodiacutemero IFNɣR1IFNɣR2) Stat-1 participa en la transduccioacuten de sentildeales a traveacutes
del receptor de IFNɣ e incrementa la produccioacuten de IL-12
3 La moleacutecula NEMO participa en la transduccioacuten de sentildeales viacutea CD40 la cual incrementa
la produccioacuten de IL-12
La sentildealizacioacuten a traveacutes de los receptores de IL-12 e IFNɣ cumple un
papel importante en la defensa contra las micobacterias
Monocito
macroacutefato
CD
LT
ceacutelula NK
La subunidad p40 es comuacuten para las citoquinas IL-12 e IL23 Del mismo modo los receptores para ambas citoquinas comparten
la subunidad β1 del receptor
J ALLERGY CLIN IMMUNOL 1221043 2008
De alta complejidad algunas imprescindibles para el diagnoacutestico
Dosaje de IgGsIDR
Hemograma con recuento y foacutermula
leucocitaria
Proteinograma electroforeacutetico
Relacioacuten AG
ESTUDIOS DE LABORATORIO FRENTE A UNA PROBABLE IDP
Pruebas de ldquoprimer nivelrdquo baacutesicas
Pruebas de ldquoprimer nivelrdquo complementarias
Pruebas de ldquosegundo nivelrdquo
Estudios de la respuesta inmune humoral
Nivel I Pruebas complementarias
1 Recuento cuantitativo de los niveles seacutericos de IgG IgM IgA por IDR e IgE
por ELISA
2 Recuento cuantitativo de LB por citometriacutea de flujo mediante Ac que
identifican LB (CD19 CD20)
3 Estudio funcional Buacutesqueda de anticuerpos preexistentes generados en
respuesta a vacunas o infecciones previas isohemaglutininas anti-A y anti-
B Anti-estreptolisona O (ASTO) Anti-toxina tetaacutenica Anti-toxina difteacuterica
por Aglutinacioacuten ELISA
Nivel II
1 Determinacioacuten de Ac antineumocoacutecicos en respuesta a inmunizacioacuten activa
con polisacaacuterido neumocoacuteccico ELISA
2 Deteccioacuten cuantitativa por citometriacutea de flujo de la expresioacuten en los LB de
CD27 moleacutecula asociada al desarrolllo de memoria B
3 Determinacioacuten cuantitativa de subclases de IgG IgG1 IgG2 IgG3 IgG4
ELISA
4 Anaacutelisis de mutaciones en genes causantes de IDP de Ac BTK cadena m
Iga AID Secuenciacioacuten
Estudios de la respuesta inmune celular
Nivel I Pruebas complementarias
1 Determinacioacuten cuantitativa por citometriacutea de flujo de la expresioacuten de marcadores
T (CD3 CD4 CD8)
2 Pruebas de hipersensibilidad retardada a distintos antiacutegenos PPD Candidina
estreptoquinasa-estreptodornasa Estudio funcional
Nivel II
1 Estudio funcional de la respuesta proliferativa in vitro a mitoacutegenos (PHA ConA
PMA maacutes Ionomicina) Cultivo celular
2 Estudio funcional de la respuesta proliferativa a antiacutegenos candidina PPD y ceacutelulas
alogeacutenicas en cultivo mixto linfocitario Cultivo celular
3 Dosaje de citocinas en sobrenadantes de cultivos linfocitarios o en el citoplasma
celular en respuesta a mitoacutegenos IL-1 IL-2 IFNg TNFa IL-4 IL-6 y otras ELISA
citometriacutea de flujo (intracitoplasmaacutetica) Estudio cuantitativo-funcional
4 Estudio funcional de actividad enzimaacutetica ADA PNP
5 Estudios de mutaciones en genes asociados con IDP celulares y combinadas
cadena g comuacuten JAK3 Artemis RAG1 RAG2 ZAP-70 entre otros
Estudios de la respuesta inmune innata I
Fagocitos
Nivel I
1 Estudios funcionales de mecanismos microbicidas dependientes de oxiacutegeno
dependientes
a) Prueba de reduccioacuten de nitroazul de tetrazolio (NBT)
b) Prueba de oxidacioacuten del colorante dihidrorodamina (DHR) por citomteriacutea de flujo
Nivel II
1 Determinacioacuten cuantitativa de la expresioacuten de moleacuteculas de adhesioacuten (CD11b CD18)
Citometriacutea de flujo
2 Estudio funcional de la movilidad de fagocitos (leucotaxis)
3 Determinacioacuten de las actividades enzimaacuteticas mieloperoxidasa glucosa-6-fosfato
deshidrogenasa Estudio cuantitativo y funcional
4 Actividad bactericida Estudio funcional
5 Evaluacioacuten funcional de la viacutea de transduccioacuten de sentildeales de IFNg e IL-12
6 Estudios de mutaciones en genes causantes de IDP asociadas con fagocitos (CYBB
CYBA p47phox p67phox IFNGR1 IFNGR2 IL12B1 IL12B2 STAT1 NEMO TYK2)
Estudios de la respuesta inmune innata II
Complemento
Nivel I
1 Determinacioacuten cuantitativa de sus componentes (C3 C4 C1 estearasa) IDR
2 Actividad liacutetica del complemento (complemento hemoliacutetico 50 y viacutea alternativa 50)
Estudio cuantitativo y funcional
Nivel II
1 Determinacioacuten cuantitativa y funcional de los restantes componentes del
complemento ELISA (cuantificacioacuten) pruebas funcionales (CH50)
2 Determinacioacuten cuantitativa y funcional de los restantes inhibidores del
complemento ELISA (cuantificacioacuten)
Ceacuteluas NK
1 Determinacioacuten cuantitativa de expresioacuten de moleacuteculas de linaje (CD1656 KIR
Va24) por citometriacutea de flujo
2 Actividad citoliacutetica sobre ceacutelulas K562 Estudio funcional
Meacutedula oacuteseaBiopsia o aspirado Uacutetil para la identificacioacuten de plasmocitos y ceacutelulas pre-B
Deteccioacuten de portadoresCuando se conoce el defecto en la familia
Diagnoacutestico prenatalCuando se conoce el defecto en la familia mediante la obtencioacuten de sangre
fetal ceacutelulas amnioacuteticas o vellosidades corioacutenicas
OTROS ESTUDIOS
Vacunas microorganismos muertos o inactivados -
Vacunas polisacaacuteridas
No plantean problemas de tolerancia y seguridad
Vacunas a microorganismos atenuados
Suelen estar contraindicadas en pacientes con IDP
CRITERIOS DE VACUNACIOacuteN
- Reemplazo con inmunoglobulinas IV
Dosis de 400-600 mgkgmes (aplicacioacuten endovenosa o sc) que
permiten mantener niveles seacutericos de anticuerpos IgG superiores a 500
mgdl (nivel de proteccioacuten)
- Reemplazo enzimaacutetico
Administracioacuten de ADA bovina modificada conjugada con polietilenglicol
- Trasplante de meacutedula oacutesea
Idealmente tanto donante como receptor deben tener ideacutenticos HLA-A
B C y DR
Transplante haploideacutentico ya que solamente 13 de los pacientes con
IDP encuentran un donante compatible
Riesgo enfermedad de injerto vs hueacutesped
Tratamientos de las IDP
Mejoriacutea cliacutenica
Presencia de ceacutelulas T y NK circulantes en pacientes con IDSC ligada a X
Deteccioacuten de quimerismo celular
Incremento del nivel de inmunoglobulinas circulantes
Induccioacuten de anticuerpos post-vacunacioacuten
Indicadores de reconstitucioacuten inmune
Inmunodeficiencias secundarias HIV-SIDA
bull 42 millones viven con HIV en el mundo y 25 millones ya murieron
bull se estiman 133 mil infectados en Argentina (30 mil casos reportados)
bull virus con genoma compuesto por dos cadenas de RNA
bull infecta principalmente LT CD4 macroacutefagos y DC
bull produce SIDA luego de varios antildeos de infeccioacuten
Historia natural de la infeccioacuten por HIV-1
Visioacuten tradicional
Deplecioacuten temprana del compartimento T efector y de
memoria en mucosas
Incapacidad de montar una respuesta de
anticuerpos neutralizantes
Variabilidad
Extensiva glicosilacioacuten
Epitopes criacutepticos
Variabilidad del VIH-1
bull Alta tasa de replicacioacuten (109 ndash 1010 virusdiacutea)
bull Alta tasa de error de TR (1 sustitucioacutengenomaciclo) Cada ceacutelula infectada contiene un genoma viral diferente en al menos un nucleoacutetido respecto del virus infectante
bull Alta tasa de recombinacioacuten (7 a 30 recciclo)
El problema de la variabilidad
las diferentes cuasi-especies circulantes en un individuo pueden diferir en un 35 a
nivel de secuencia del gen de la envoltura viral principal blanco
de la respuesta inmune
escape a respuesta CTLescape a Ac neutralizantes
1 La fagocitosis de la micobacteria por los macroacutefagos induce la produccioacuten de IL-12 (IL-
12p40p35) La IL-12 activa a LT y ceacutelulas NK a traveacutes del receptor para IL-12 (un
heterodiacutemero IL-12Rβ1IL-12Rβ2) e induce la produccioacuten de IFNɣ
2 El IFNɣ producido por las ceacutelulas NK y los LT actuacutea a traveacutes de su receptor (un
heterodiacutemero IFNɣR1IFNɣR2) Stat-1 participa en la transduccioacuten de sentildeales a traveacutes
del receptor de IFNɣ e incrementa la produccioacuten de IL-12
3 La moleacutecula NEMO participa en la transduccioacuten de sentildeales viacutea CD40 la cual incrementa
la produccioacuten de IL-12
La sentildealizacioacuten a traveacutes de los receptores de IL-12 e IFNɣ cumple un
papel importante en la defensa contra las micobacterias
Monocito
macroacutefato
CD
LT
ceacutelula NK
La subunidad p40 es comuacuten para las citoquinas IL-12 e IL23 Del mismo modo los receptores para ambas citoquinas comparten
la subunidad β1 del receptor
J ALLERGY CLIN IMMUNOL 1221043 2008
De alta complejidad algunas imprescindibles para el diagnoacutestico
Dosaje de IgGsIDR
Hemograma con recuento y foacutermula
leucocitaria
Proteinograma electroforeacutetico
Relacioacuten AG
ESTUDIOS DE LABORATORIO FRENTE A UNA PROBABLE IDP
Pruebas de ldquoprimer nivelrdquo baacutesicas
Pruebas de ldquoprimer nivelrdquo complementarias
Pruebas de ldquosegundo nivelrdquo
Estudios de la respuesta inmune humoral
Nivel I Pruebas complementarias
1 Recuento cuantitativo de los niveles seacutericos de IgG IgM IgA por IDR e IgE
por ELISA
2 Recuento cuantitativo de LB por citometriacutea de flujo mediante Ac que
identifican LB (CD19 CD20)
3 Estudio funcional Buacutesqueda de anticuerpos preexistentes generados en
respuesta a vacunas o infecciones previas isohemaglutininas anti-A y anti-
B Anti-estreptolisona O (ASTO) Anti-toxina tetaacutenica Anti-toxina difteacuterica
por Aglutinacioacuten ELISA
Nivel II
1 Determinacioacuten de Ac antineumocoacutecicos en respuesta a inmunizacioacuten activa
con polisacaacuterido neumocoacuteccico ELISA
2 Deteccioacuten cuantitativa por citometriacutea de flujo de la expresioacuten en los LB de
CD27 moleacutecula asociada al desarrolllo de memoria B
3 Determinacioacuten cuantitativa de subclases de IgG IgG1 IgG2 IgG3 IgG4
ELISA
4 Anaacutelisis de mutaciones en genes causantes de IDP de Ac BTK cadena m
Iga AID Secuenciacioacuten
Estudios de la respuesta inmune celular
Nivel I Pruebas complementarias
1 Determinacioacuten cuantitativa por citometriacutea de flujo de la expresioacuten de marcadores
T (CD3 CD4 CD8)
2 Pruebas de hipersensibilidad retardada a distintos antiacutegenos PPD Candidina
estreptoquinasa-estreptodornasa Estudio funcional
Nivel II
1 Estudio funcional de la respuesta proliferativa in vitro a mitoacutegenos (PHA ConA
PMA maacutes Ionomicina) Cultivo celular
2 Estudio funcional de la respuesta proliferativa a antiacutegenos candidina PPD y ceacutelulas
alogeacutenicas en cultivo mixto linfocitario Cultivo celular
3 Dosaje de citocinas en sobrenadantes de cultivos linfocitarios o en el citoplasma
celular en respuesta a mitoacutegenos IL-1 IL-2 IFNg TNFa IL-4 IL-6 y otras ELISA
citometriacutea de flujo (intracitoplasmaacutetica) Estudio cuantitativo-funcional
4 Estudio funcional de actividad enzimaacutetica ADA PNP
5 Estudios de mutaciones en genes asociados con IDP celulares y combinadas
cadena g comuacuten JAK3 Artemis RAG1 RAG2 ZAP-70 entre otros
Estudios de la respuesta inmune innata I
Fagocitos
Nivel I
1 Estudios funcionales de mecanismos microbicidas dependientes de oxiacutegeno
dependientes
a) Prueba de reduccioacuten de nitroazul de tetrazolio (NBT)
b) Prueba de oxidacioacuten del colorante dihidrorodamina (DHR) por citomteriacutea de flujo
Nivel II
1 Determinacioacuten cuantitativa de la expresioacuten de moleacuteculas de adhesioacuten (CD11b CD18)
Citometriacutea de flujo
2 Estudio funcional de la movilidad de fagocitos (leucotaxis)
3 Determinacioacuten de las actividades enzimaacuteticas mieloperoxidasa glucosa-6-fosfato
deshidrogenasa Estudio cuantitativo y funcional
4 Actividad bactericida Estudio funcional
5 Evaluacioacuten funcional de la viacutea de transduccioacuten de sentildeales de IFNg e IL-12
6 Estudios de mutaciones en genes causantes de IDP asociadas con fagocitos (CYBB
CYBA p47phox p67phox IFNGR1 IFNGR2 IL12B1 IL12B2 STAT1 NEMO TYK2)
Estudios de la respuesta inmune innata II
Complemento
Nivel I
1 Determinacioacuten cuantitativa de sus componentes (C3 C4 C1 estearasa) IDR
2 Actividad liacutetica del complemento (complemento hemoliacutetico 50 y viacutea alternativa 50)
Estudio cuantitativo y funcional
Nivel II
1 Determinacioacuten cuantitativa y funcional de los restantes componentes del
complemento ELISA (cuantificacioacuten) pruebas funcionales (CH50)
2 Determinacioacuten cuantitativa y funcional de los restantes inhibidores del
complemento ELISA (cuantificacioacuten)
Ceacuteluas NK
1 Determinacioacuten cuantitativa de expresioacuten de moleacuteculas de linaje (CD1656 KIR
Va24) por citometriacutea de flujo
2 Actividad citoliacutetica sobre ceacutelulas K562 Estudio funcional
Meacutedula oacuteseaBiopsia o aspirado Uacutetil para la identificacioacuten de plasmocitos y ceacutelulas pre-B
Deteccioacuten de portadoresCuando se conoce el defecto en la familia
Diagnoacutestico prenatalCuando se conoce el defecto en la familia mediante la obtencioacuten de sangre
fetal ceacutelulas amnioacuteticas o vellosidades corioacutenicas
OTROS ESTUDIOS
Vacunas microorganismos muertos o inactivados -
Vacunas polisacaacuteridas
No plantean problemas de tolerancia y seguridad
Vacunas a microorganismos atenuados
Suelen estar contraindicadas en pacientes con IDP
CRITERIOS DE VACUNACIOacuteN
- Reemplazo con inmunoglobulinas IV
Dosis de 400-600 mgkgmes (aplicacioacuten endovenosa o sc) que
permiten mantener niveles seacutericos de anticuerpos IgG superiores a 500
mgdl (nivel de proteccioacuten)
- Reemplazo enzimaacutetico
Administracioacuten de ADA bovina modificada conjugada con polietilenglicol
- Trasplante de meacutedula oacutesea
Idealmente tanto donante como receptor deben tener ideacutenticos HLA-A
B C y DR
Transplante haploideacutentico ya que solamente 13 de los pacientes con
IDP encuentran un donante compatible
Riesgo enfermedad de injerto vs hueacutesped
Tratamientos de las IDP
Mejoriacutea cliacutenica
Presencia de ceacutelulas T y NK circulantes en pacientes con IDSC ligada a X
Deteccioacuten de quimerismo celular
Incremento del nivel de inmunoglobulinas circulantes
Induccioacuten de anticuerpos post-vacunacioacuten
Indicadores de reconstitucioacuten inmune
Inmunodeficiencias secundarias HIV-SIDA
bull 42 millones viven con HIV en el mundo y 25 millones ya murieron
bull se estiman 133 mil infectados en Argentina (30 mil casos reportados)
bull virus con genoma compuesto por dos cadenas de RNA
bull infecta principalmente LT CD4 macroacutefagos y DC
bull produce SIDA luego de varios antildeos de infeccioacuten
Historia natural de la infeccioacuten por HIV-1
Visioacuten tradicional
Deplecioacuten temprana del compartimento T efector y de
memoria en mucosas
Incapacidad de montar una respuesta de
anticuerpos neutralizantes
Variabilidad
Extensiva glicosilacioacuten
Epitopes criacutepticos
Variabilidad del VIH-1
bull Alta tasa de replicacioacuten (109 ndash 1010 virusdiacutea)
bull Alta tasa de error de TR (1 sustitucioacutengenomaciclo) Cada ceacutelula infectada contiene un genoma viral diferente en al menos un nucleoacutetido respecto del virus infectante
bull Alta tasa de recombinacioacuten (7 a 30 recciclo)
El problema de la variabilidad
las diferentes cuasi-especies circulantes en un individuo pueden diferir en un 35 a
nivel de secuencia del gen de la envoltura viral principal blanco
de la respuesta inmune
escape a respuesta CTLescape a Ac neutralizantes
De alta complejidad algunas imprescindibles para el diagnoacutestico
Dosaje de IgGsIDR
Hemograma con recuento y foacutermula
leucocitaria
Proteinograma electroforeacutetico
Relacioacuten AG
ESTUDIOS DE LABORATORIO FRENTE A UNA PROBABLE IDP
Pruebas de ldquoprimer nivelrdquo baacutesicas
Pruebas de ldquoprimer nivelrdquo complementarias
Pruebas de ldquosegundo nivelrdquo
Estudios de la respuesta inmune humoral
Nivel I Pruebas complementarias
1 Recuento cuantitativo de los niveles seacutericos de IgG IgM IgA por IDR e IgE
por ELISA
2 Recuento cuantitativo de LB por citometriacutea de flujo mediante Ac que
identifican LB (CD19 CD20)
3 Estudio funcional Buacutesqueda de anticuerpos preexistentes generados en
respuesta a vacunas o infecciones previas isohemaglutininas anti-A y anti-
B Anti-estreptolisona O (ASTO) Anti-toxina tetaacutenica Anti-toxina difteacuterica
por Aglutinacioacuten ELISA
Nivel II
1 Determinacioacuten de Ac antineumocoacutecicos en respuesta a inmunizacioacuten activa
con polisacaacuterido neumocoacuteccico ELISA
2 Deteccioacuten cuantitativa por citometriacutea de flujo de la expresioacuten en los LB de
CD27 moleacutecula asociada al desarrolllo de memoria B
3 Determinacioacuten cuantitativa de subclases de IgG IgG1 IgG2 IgG3 IgG4
ELISA
4 Anaacutelisis de mutaciones en genes causantes de IDP de Ac BTK cadena m
Iga AID Secuenciacioacuten
Estudios de la respuesta inmune celular
Nivel I Pruebas complementarias
1 Determinacioacuten cuantitativa por citometriacutea de flujo de la expresioacuten de marcadores
T (CD3 CD4 CD8)
2 Pruebas de hipersensibilidad retardada a distintos antiacutegenos PPD Candidina
estreptoquinasa-estreptodornasa Estudio funcional
Nivel II
1 Estudio funcional de la respuesta proliferativa in vitro a mitoacutegenos (PHA ConA
PMA maacutes Ionomicina) Cultivo celular
2 Estudio funcional de la respuesta proliferativa a antiacutegenos candidina PPD y ceacutelulas
alogeacutenicas en cultivo mixto linfocitario Cultivo celular
3 Dosaje de citocinas en sobrenadantes de cultivos linfocitarios o en el citoplasma
celular en respuesta a mitoacutegenos IL-1 IL-2 IFNg TNFa IL-4 IL-6 y otras ELISA
citometriacutea de flujo (intracitoplasmaacutetica) Estudio cuantitativo-funcional
4 Estudio funcional de actividad enzimaacutetica ADA PNP
5 Estudios de mutaciones en genes asociados con IDP celulares y combinadas
cadena g comuacuten JAK3 Artemis RAG1 RAG2 ZAP-70 entre otros
Estudios de la respuesta inmune innata I
Fagocitos
Nivel I
1 Estudios funcionales de mecanismos microbicidas dependientes de oxiacutegeno
dependientes
a) Prueba de reduccioacuten de nitroazul de tetrazolio (NBT)
b) Prueba de oxidacioacuten del colorante dihidrorodamina (DHR) por citomteriacutea de flujo
Nivel II
1 Determinacioacuten cuantitativa de la expresioacuten de moleacuteculas de adhesioacuten (CD11b CD18)
Citometriacutea de flujo
2 Estudio funcional de la movilidad de fagocitos (leucotaxis)
3 Determinacioacuten de las actividades enzimaacuteticas mieloperoxidasa glucosa-6-fosfato
deshidrogenasa Estudio cuantitativo y funcional
4 Actividad bactericida Estudio funcional
5 Evaluacioacuten funcional de la viacutea de transduccioacuten de sentildeales de IFNg e IL-12
6 Estudios de mutaciones en genes causantes de IDP asociadas con fagocitos (CYBB
CYBA p47phox p67phox IFNGR1 IFNGR2 IL12B1 IL12B2 STAT1 NEMO TYK2)
Estudios de la respuesta inmune innata II
Complemento
Nivel I
1 Determinacioacuten cuantitativa de sus componentes (C3 C4 C1 estearasa) IDR
2 Actividad liacutetica del complemento (complemento hemoliacutetico 50 y viacutea alternativa 50)
Estudio cuantitativo y funcional
Nivel II
1 Determinacioacuten cuantitativa y funcional de los restantes componentes del
complemento ELISA (cuantificacioacuten) pruebas funcionales (CH50)
2 Determinacioacuten cuantitativa y funcional de los restantes inhibidores del
complemento ELISA (cuantificacioacuten)
Ceacuteluas NK
1 Determinacioacuten cuantitativa de expresioacuten de moleacuteculas de linaje (CD1656 KIR
Va24) por citometriacutea de flujo
2 Actividad citoliacutetica sobre ceacutelulas K562 Estudio funcional
Meacutedula oacuteseaBiopsia o aspirado Uacutetil para la identificacioacuten de plasmocitos y ceacutelulas pre-B
Deteccioacuten de portadoresCuando se conoce el defecto en la familia
Diagnoacutestico prenatalCuando se conoce el defecto en la familia mediante la obtencioacuten de sangre
fetal ceacutelulas amnioacuteticas o vellosidades corioacutenicas
OTROS ESTUDIOS
Vacunas microorganismos muertos o inactivados -
Vacunas polisacaacuteridas
No plantean problemas de tolerancia y seguridad
Vacunas a microorganismos atenuados
Suelen estar contraindicadas en pacientes con IDP
CRITERIOS DE VACUNACIOacuteN
- Reemplazo con inmunoglobulinas IV
Dosis de 400-600 mgkgmes (aplicacioacuten endovenosa o sc) que
permiten mantener niveles seacutericos de anticuerpos IgG superiores a 500
mgdl (nivel de proteccioacuten)
- Reemplazo enzimaacutetico
Administracioacuten de ADA bovina modificada conjugada con polietilenglicol
- Trasplante de meacutedula oacutesea
Idealmente tanto donante como receptor deben tener ideacutenticos HLA-A
B C y DR
Transplante haploideacutentico ya que solamente 13 de los pacientes con
IDP encuentran un donante compatible
Riesgo enfermedad de injerto vs hueacutesped
Tratamientos de las IDP
Mejoriacutea cliacutenica
Presencia de ceacutelulas T y NK circulantes en pacientes con IDSC ligada a X
Deteccioacuten de quimerismo celular
Incremento del nivel de inmunoglobulinas circulantes
Induccioacuten de anticuerpos post-vacunacioacuten
Indicadores de reconstitucioacuten inmune
Inmunodeficiencias secundarias HIV-SIDA
bull 42 millones viven con HIV en el mundo y 25 millones ya murieron
bull se estiman 133 mil infectados en Argentina (30 mil casos reportados)
bull virus con genoma compuesto por dos cadenas de RNA
bull infecta principalmente LT CD4 macroacutefagos y DC
bull produce SIDA luego de varios antildeos de infeccioacuten
Historia natural de la infeccioacuten por HIV-1
Visioacuten tradicional
Deplecioacuten temprana del compartimento T efector y de
memoria en mucosas
Incapacidad de montar una respuesta de
anticuerpos neutralizantes
Variabilidad
Extensiva glicosilacioacuten
Epitopes criacutepticos
Variabilidad del VIH-1
bull Alta tasa de replicacioacuten (109 ndash 1010 virusdiacutea)
bull Alta tasa de error de TR (1 sustitucioacutengenomaciclo) Cada ceacutelula infectada contiene un genoma viral diferente en al menos un nucleoacutetido respecto del virus infectante
bull Alta tasa de recombinacioacuten (7 a 30 recciclo)
El problema de la variabilidad
las diferentes cuasi-especies circulantes en un individuo pueden diferir en un 35 a
nivel de secuencia del gen de la envoltura viral principal blanco
de la respuesta inmune
escape a respuesta CTLescape a Ac neutralizantes
Estudios de la respuesta inmune humoral
Nivel I Pruebas complementarias
1 Recuento cuantitativo de los niveles seacutericos de IgG IgM IgA por IDR e IgE
por ELISA
2 Recuento cuantitativo de LB por citometriacutea de flujo mediante Ac que
identifican LB (CD19 CD20)
3 Estudio funcional Buacutesqueda de anticuerpos preexistentes generados en
respuesta a vacunas o infecciones previas isohemaglutininas anti-A y anti-
B Anti-estreptolisona O (ASTO) Anti-toxina tetaacutenica Anti-toxina difteacuterica
por Aglutinacioacuten ELISA
Nivel II
1 Determinacioacuten de Ac antineumocoacutecicos en respuesta a inmunizacioacuten activa
con polisacaacuterido neumocoacuteccico ELISA
2 Deteccioacuten cuantitativa por citometriacutea de flujo de la expresioacuten en los LB de
CD27 moleacutecula asociada al desarrolllo de memoria B
3 Determinacioacuten cuantitativa de subclases de IgG IgG1 IgG2 IgG3 IgG4
ELISA
4 Anaacutelisis de mutaciones en genes causantes de IDP de Ac BTK cadena m
Iga AID Secuenciacioacuten
Estudios de la respuesta inmune celular
Nivel I Pruebas complementarias
1 Determinacioacuten cuantitativa por citometriacutea de flujo de la expresioacuten de marcadores
T (CD3 CD4 CD8)
2 Pruebas de hipersensibilidad retardada a distintos antiacutegenos PPD Candidina
estreptoquinasa-estreptodornasa Estudio funcional
Nivel II
1 Estudio funcional de la respuesta proliferativa in vitro a mitoacutegenos (PHA ConA
PMA maacutes Ionomicina) Cultivo celular
2 Estudio funcional de la respuesta proliferativa a antiacutegenos candidina PPD y ceacutelulas
alogeacutenicas en cultivo mixto linfocitario Cultivo celular
3 Dosaje de citocinas en sobrenadantes de cultivos linfocitarios o en el citoplasma
celular en respuesta a mitoacutegenos IL-1 IL-2 IFNg TNFa IL-4 IL-6 y otras ELISA
citometriacutea de flujo (intracitoplasmaacutetica) Estudio cuantitativo-funcional
4 Estudio funcional de actividad enzimaacutetica ADA PNP
5 Estudios de mutaciones en genes asociados con IDP celulares y combinadas
cadena g comuacuten JAK3 Artemis RAG1 RAG2 ZAP-70 entre otros
Estudios de la respuesta inmune innata I
Fagocitos
Nivel I
1 Estudios funcionales de mecanismos microbicidas dependientes de oxiacutegeno
dependientes
a) Prueba de reduccioacuten de nitroazul de tetrazolio (NBT)
b) Prueba de oxidacioacuten del colorante dihidrorodamina (DHR) por citomteriacutea de flujo
Nivel II
1 Determinacioacuten cuantitativa de la expresioacuten de moleacuteculas de adhesioacuten (CD11b CD18)
Citometriacutea de flujo
2 Estudio funcional de la movilidad de fagocitos (leucotaxis)
3 Determinacioacuten de las actividades enzimaacuteticas mieloperoxidasa glucosa-6-fosfato
deshidrogenasa Estudio cuantitativo y funcional
4 Actividad bactericida Estudio funcional
5 Evaluacioacuten funcional de la viacutea de transduccioacuten de sentildeales de IFNg e IL-12
6 Estudios de mutaciones en genes causantes de IDP asociadas con fagocitos (CYBB
CYBA p47phox p67phox IFNGR1 IFNGR2 IL12B1 IL12B2 STAT1 NEMO TYK2)
Estudios de la respuesta inmune innata II
Complemento
Nivel I
1 Determinacioacuten cuantitativa de sus componentes (C3 C4 C1 estearasa) IDR
2 Actividad liacutetica del complemento (complemento hemoliacutetico 50 y viacutea alternativa 50)
Estudio cuantitativo y funcional
Nivel II
1 Determinacioacuten cuantitativa y funcional de los restantes componentes del
complemento ELISA (cuantificacioacuten) pruebas funcionales (CH50)
2 Determinacioacuten cuantitativa y funcional de los restantes inhibidores del
complemento ELISA (cuantificacioacuten)
Ceacuteluas NK
1 Determinacioacuten cuantitativa de expresioacuten de moleacuteculas de linaje (CD1656 KIR
Va24) por citometriacutea de flujo
2 Actividad citoliacutetica sobre ceacutelulas K562 Estudio funcional
Meacutedula oacuteseaBiopsia o aspirado Uacutetil para la identificacioacuten de plasmocitos y ceacutelulas pre-B
Deteccioacuten de portadoresCuando se conoce el defecto en la familia
Diagnoacutestico prenatalCuando se conoce el defecto en la familia mediante la obtencioacuten de sangre
fetal ceacutelulas amnioacuteticas o vellosidades corioacutenicas
OTROS ESTUDIOS
Vacunas microorganismos muertos o inactivados -
Vacunas polisacaacuteridas
No plantean problemas de tolerancia y seguridad
Vacunas a microorganismos atenuados
Suelen estar contraindicadas en pacientes con IDP
CRITERIOS DE VACUNACIOacuteN
- Reemplazo con inmunoglobulinas IV
Dosis de 400-600 mgkgmes (aplicacioacuten endovenosa o sc) que
permiten mantener niveles seacutericos de anticuerpos IgG superiores a 500
mgdl (nivel de proteccioacuten)
- Reemplazo enzimaacutetico
Administracioacuten de ADA bovina modificada conjugada con polietilenglicol
- Trasplante de meacutedula oacutesea
Idealmente tanto donante como receptor deben tener ideacutenticos HLA-A
B C y DR
Transplante haploideacutentico ya que solamente 13 de los pacientes con
IDP encuentran un donante compatible
Riesgo enfermedad de injerto vs hueacutesped
Tratamientos de las IDP
Mejoriacutea cliacutenica
Presencia de ceacutelulas T y NK circulantes en pacientes con IDSC ligada a X
Deteccioacuten de quimerismo celular
Incremento del nivel de inmunoglobulinas circulantes
Induccioacuten de anticuerpos post-vacunacioacuten
Indicadores de reconstitucioacuten inmune
Inmunodeficiencias secundarias HIV-SIDA
bull 42 millones viven con HIV en el mundo y 25 millones ya murieron
bull se estiman 133 mil infectados en Argentina (30 mil casos reportados)
bull virus con genoma compuesto por dos cadenas de RNA
bull infecta principalmente LT CD4 macroacutefagos y DC
bull produce SIDA luego de varios antildeos de infeccioacuten
Historia natural de la infeccioacuten por HIV-1
Visioacuten tradicional
Deplecioacuten temprana del compartimento T efector y de
memoria en mucosas
Incapacidad de montar una respuesta de
anticuerpos neutralizantes
Variabilidad
Extensiva glicosilacioacuten
Epitopes criacutepticos
Variabilidad del VIH-1
bull Alta tasa de replicacioacuten (109 ndash 1010 virusdiacutea)
bull Alta tasa de error de TR (1 sustitucioacutengenomaciclo) Cada ceacutelula infectada contiene un genoma viral diferente en al menos un nucleoacutetido respecto del virus infectante
bull Alta tasa de recombinacioacuten (7 a 30 recciclo)
El problema de la variabilidad
las diferentes cuasi-especies circulantes en un individuo pueden diferir en un 35 a
nivel de secuencia del gen de la envoltura viral principal blanco
de la respuesta inmune
escape a respuesta CTLescape a Ac neutralizantes
Estudios de la respuesta inmune celular
Nivel I Pruebas complementarias
1 Determinacioacuten cuantitativa por citometriacutea de flujo de la expresioacuten de marcadores
T (CD3 CD4 CD8)
2 Pruebas de hipersensibilidad retardada a distintos antiacutegenos PPD Candidina
estreptoquinasa-estreptodornasa Estudio funcional
Nivel II
1 Estudio funcional de la respuesta proliferativa in vitro a mitoacutegenos (PHA ConA
PMA maacutes Ionomicina) Cultivo celular
2 Estudio funcional de la respuesta proliferativa a antiacutegenos candidina PPD y ceacutelulas
alogeacutenicas en cultivo mixto linfocitario Cultivo celular
3 Dosaje de citocinas en sobrenadantes de cultivos linfocitarios o en el citoplasma
celular en respuesta a mitoacutegenos IL-1 IL-2 IFNg TNFa IL-4 IL-6 y otras ELISA
citometriacutea de flujo (intracitoplasmaacutetica) Estudio cuantitativo-funcional
4 Estudio funcional de actividad enzimaacutetica ADA PNP
5 Estudios de mutaciones en genes asociados con IDP celulares y combinadas
cadena g comuacuten JAK3 Artemis RAG1 RAG2 ZAP-70 entre otros
Estudios de la respuesta inmune innata I
Fagocitos
Nivel I
1 Estudios funcionales de mecanismos microbicidas dependientes de oxiacutegeno
dependientes
a) Prueba de reduccioacuten de nitroazul de tetrazolio (NBT)
b) Prueba de oxidacioacuten del colorante dihidrorodamina (DHR) por citomteriacutea de flujo
Nivel II
1 Determinacioacuten cuantitativa de la expresioacuten de moleacuteculas de adhesioacuten (CD11b CD18)
Citometriacutea de flujo
2 Estudio funcional de la movilidad de fagocitos (leucotaxis)
3 Determinacioacuten de las actividades enzimaacuteticas mieloperoxidasa glucosa-6-fosfato
deshidrogenasa Estudio cuantitativo y funcional
4 Actividad bactericida Estudio funcional
5 Evaluacioacuten funcional de la viacutea de transduccioacuten de sentildeales de IFNg e IL-12
6 Estudios de mutaciones en genes causantes de IDP asociadas con fagocitos (CYBB
CYBA p47phox p67phox IFNGR1 IFNGR2 IL12B1 IL12B2 STAT1 NEMO TYK2)
Estudios de la respuesta inmune innata II
Complemento
Nivel I
1 Determinacioacuten cuantitativa de sus componentes (C3 C4 C1 estearasa) IDR
2 Actividad liacutetica del complemento (complemento hemoliacutetico 50 y viacutea alternativa 50)
Estudio cuantitativo y funcional
Nivel II
1 Determinacioacuten cuantitativa y funcional de los restantes componentes del
complemento ELISA (cuantificacioacuten) pruebas funcionales (CH50)
2 Determinacioacuten cuantitativa y funcional de los restantes inhibidores del
complemento ELISA (cuantificacioacuten)
Ceacuteluas NK
1 Determinacioacuten cuantitativa de expresioacuten de moleacuteculas de linaje (CD1656 KIR
Va24) por citometriacutea de flujo
2 Actividad citoliacutetica sobre ceacutelulas K562 Estudio funcional
Meacutedula oacuteseaBiopsia o aspirado Uacutetil para la identificacioacuten de plasmocitos y ceacutelulas pre-B
Deteccioacuten de portadoresCuando se conoce el defecto en la familia
Diagnoacutestico prenatalCuando se conoce el defecto en la familia mediante la obtencioacuten de sangre
fetal ceacutelulas amnioacuteticas o vellosidades corioacutenicas
OTROS ESTUDIOS
Vacunas microorganismos muertos o inactivados -
Vacunas polisacaacuteridas
No plantean problemas de tolerancia y seguridad
Vacunas a microorganismos atenuados
Suelen estar contraindicadas en pacientes con IDP
CRITERIOS DE VACUNACIOacuteN
- Reemplazo con inmunoglobulinas IV
Dosis de 400-600 mgkgmes (aplicacioacuten endovenosa o sc) que
permiten mantener niveles seacutericos de anticuerpos IgG superiores a 500
mgdl (nivel de proteccioacuten)
- Reemplazo enzimaacutetico
Administracioacuten de ADA bovina modificada conjugada con polietilenglicol
- Trasplante de meacutedula oacutesea
Idealmente tanto donante como receptor deben tener ideacutenticos HLA-A
B C y DR
Transplante haploideacutentico ya que solamente 13 de los pacientes con
IDP encuentran un donante compatible
Riesgo enfermedad de injerto vs hueacutesped
Tratamientos de las IDP
Mejoriacutea cliacutenica
Presencia de ceacutelulas T y NK circulantes en pacientes con IDSC ligada a X
Deteccioacuten de quimerismo celular
Incremento del nivel de inmunoglobulinas circulantes
Induccioacuten de anticuerpos post-vacunacioacuten
Indicadores de reconstitucioacuten inmune
Inmunodeficiencias secundarias HIV-SIDA
bull 42 millones viven con HIV en el mundo y 25 millones ya murieron
bull se estiman 133 mil infectados en Argentina (30 mil casos reportados)
bull virus con genoma compuesto por dos cadenas de RNA
bull infecta principalmente LT CD4 macroacutefagos y DC
bull produce SIDA luego de varios antildeos de infeccioacuten
Historia natural de la infeccioacuten por HIV-1
Visioacuten tradicional
Deplecioacuten temprana del compartimento T efector y de
memoria en mucosas
Incapacidad de montar una respuesta de
anticuerpos neutralizantes
Variabilidad
Extensiva glicosilacioacuten
Epitopes criacutepticos
Variabilidad del VIH-1
bull Alta tasa de replicacioacuten (109 ndash 1010 virusdiacutea)
bull Alta tasa de error de TR (1 sustitucioacutengenomaciclo) Cada ceacutelula infectada contiene un genoma viral diferente en al menos un nucleoacutetido respecto del virus infectante
bull Alta tasa de recombinacioacuten (7 a 30 recciclo)
El problema de la variabilidad
las diferentes cuasi-especies circulantes en un individuo pueden diferir en un 35 a
nivel de secuencia del gen de la envoltura viral principal blanco
de la respuesta inmune
escape a respuesta CTLescape a Ac neutralizantes
Estudios de la respuesta inmune innata I
Fagocitos
Nivel I
1 Estudios funcionales de mecanismos microbicidas dependientes de oxiacutegeno
dependientes
a) Prueba de reduccioacuten de nitroazul de tetrazolio (NBT)
b) Prueba de oxidacioacuten del colorante dihidrorodamina (DHR) por citomteriacutea de flujo
Nivel II
1 Determinacioacuten cuantitativa de la expresioacuten de moleacuteculas de adhesioacuten (CD11b CD18)
Citometriacutea de flujo
2 Estudio funcional de la movilidad de fagocitos (leucotaxis)
3 Determinacioacuten de las actividades enzimaacuteticas mieloperoxidasa glucosa-6-fosfato
deshidrogenasa Estudio cuantitativo y funcional
4 Actividad bactericida Estudio funcional
5 Evaluacioacuten funcional de la viacutea de transduccioacuten de sentildeales de IFNg e IL-12
6 Estudios de mutaciones en genes causantes de IDP asociadas con fagocitos (CYBB
CYBA p47phox p67phox IFNGR1 IFNGR2 IL12B1 IL12B2 STAT1 NEMO TYK2)
Estudios de la respuesta inmune innata II
Complemento
Nivel I
1 Determinacioacuten cuantitativa de sus componentes (C3 C4 C1 estearasa) IDR
2 Actividad liacutetica del complemento (complemento hemoliacutetico 50 y viacutea alternativa 50)
Estudio cuantitativo y funcional
Nivel II
1 Determinacioacuten cuantitativa y funcional de los restantes componentes del
complemento ELISA (cuantificacioacuten) pruebas funcionales (CH50)
2 Determinacioacuten cuantitativa y funcional de los restantes inhibidores del
complemento ELISA (cuantificacioacuten)
Ceacuteluas NK
1 Determinacioacuten cuantitativa de expresioacuten de moleacuteculas de linaje (CD1656 KIR
Va24) por citometriacutea de flujo
2 Actividad citoliacutetica sobre ceacutelulas K562 Estudio funcional
Meacutedula oacuteseaBiopsia o aspirado Uacutetil para la identificacioacuten de plasmocitos y ceacutelulas pre-B
Deteccioacuten de portadoresCuando se conoce el defecto en la familia
Diagnoacutestico prenatalCuando se conoce el defecto en la familia mediante la obtencioacuten de sangre
fetal ceacutelulas amnioacuteticas o vellosidades corioacutenicas
OTROS ESTUDIOS
Vacunas microorganismos muertos o inactivados -
Vacunas polisacaacuteridas
No plantean problemas de tolerancia y seguridad
Vacunas a microorganismos atenuados
Suelen estar contraindicadas en pacientes con IDP
CRITERIOS DE VACUNACIOacuteN
- Reemplazo con inmunoglobulinas IV
Dosis de 400-600 mgkgmes (aplicacioacuten endovenosa o sc) que
permiten mantener niveles seacutericos de anticuerpos IgG superiores a 500
mgdl (nivel de proteccioacuten)
- Reemplazo enzimaacutetico
Administracioacuten de ADA bovina modificada conjugada con polietilenglicol
- Trasplante de meacutedula oacutesea
Idealmente tanto donante como receptor deben tener ideacutenticos HLA-A
B C y DR
Transplante haploideacutentico ya que solamente 13 de los pacientes con
IDP encuentran un donante compatible
Riesgo enfermedad de injerto vs hueacutesped
Tratamientos de las IDP
Mejoriacutea cliacutenica
Presencia de ceacutelulas T y NK circulantes en pacientes con IDSC ligada a X
Deteccioacuten de quimerismo celular
Incremento del nivel de inmunoglobulinas circulantes
Induccioacuten de anticuerpos post-vacunacioacuten
Indicadores de reconstitucioacuten inmune
Inmunodeficiencias secundarias HIV-SIDA
bull 42 millones viven con HIV en el mundo y 25 millones ya murieron
bull se estiman 133 mil infectados en Argentina (30 mil casos reportados)
bull virus con genoma compuesto por dos cadenas de RNA
bull infecta principalmente LT CD4 macroacutefagos y DC
bull produce SIDA luego de varios antildeos de infeccioacuten
Historia natural de la infeccioacuten por HIV-1
Visioacuten tradicional
Deplecioacuten temprana del compartimento T efector y de
memoria en mucosas
Incapacidad de montar una respuesta de
anticuerpos neutralizantes
Variabilidad
Extensiva glicosilacioacuten
Epitopes criacutepticos
Variabilidad del VIH-1
bull Alta tasa de replicacioacuten (109 ndash 1010 virusdiacutea)
bull Alta tasa de error de TR (1 sustitucioacutengenomaciclo) Cada ceacutelula infectada contiene un genoma viral diferente en al menos un nucleoacutetido respecto del virus infectante
bull Alta tasa de recombinacioacuten (7 a 30 recciclo)
El problema de la variabilidad
las diferentes cuasi-especies circulantes en un individuo pueden diferir en un 35 a
nivel de secuencia del gen de la envoltura viral principal blanco
de la respuesta inmune
escape a respuesta CTLescape a Ac neutralizantes
Estudios de la respuesta inmune innata II
Complemento
Nivel I
1 Determinacioacuten cuantitativa de sus componentes (C3 C4 C1 estearasa) IDR
2 Actividad liacutetica del complemento (complemento hemoliacutetico 50 y viacutea alternativa 50)
Estudio cuantitativo y funcional
Nivel II
1 Determinacioacuten cuantitativa y funcional de los restantes componentes del
complemento ELISA (cuantificacioacuten) pruebas funcionales (CH50)
2 Determinacioacuten cuantitativa y funcional de los restantes inhibidores del
complemento ELISA (cuantificacioacuten)
Ceacuteluas NK
1 Determinacioacuten cuantitativa de expresioacuten de moleacuteculas de linaje (CD1656 KIR
Va24) por citometriacutea de flujo
2 Actividad citoliacutetica sobre ceacutelulas K562 Estudio funcional
Meacutedula oacuteseaBiopsia o aspirado Uacutetil para la identificacioacuten de plasmocitos y ceacutelulas pre-B
Deteccioacuten de portadoresCuando se conoce el defecto en la familia
Diagnoacutestico prenatalCuando se conoce el defecto en la familia mediante la obtencioacuten de sangre
fetal ceacutelulas amnioacuteticas o vellosidades corioacutenicas
OTROS ESTUDIOS
Vacunas microorganismos muertos o inactivados -
Vacunas polisacaacuteridas
No plantean problemas de tolerancia y seguridad
Vacunas a microorganismos atenuados
Suelen estar contraindicadas en pacientes con IDP
CRITERIOS DE VACUNACIOacuteN
- Reemplazo con inmunoglobulinas IV
Dosis de 400-600 mgkgmes (aplicacioacuten endovenosa o sc) que
permiten mantener niveles seacutericos de anticuerpos IgG superiores a 500
mgdl (nivel de proteccioacuten)
- Reemplazo enzimaacutetico
Administracioacuten de ADA bovina modificada conjugada con polietilenglicol
- Trasplante de meacutedula oacutesea
Idealmente tanto donante como receptor deben tener ideacutenticos HLA-A
B C y DR
Transplante haploideacutentico ya que solamente 13 de los pacientes con
IDP encuentran un donante compatible
Riesgo enfermedad de injerto vs hueacutesped
Tratamientos de las IDP
Mejoriacutea cliacutenica
Presencia de ceacutelulas T y NK circulantes en pacientes con IDSC ligada a X
Deteccioacuten de quimerismo celular
Incremento del nivel de inmunoglobulinas circulantes
Induccioacuten de anticuerpos post-vacunacioacuten
Indicadores de reconstitucioacuten inmune
Inmunodeficiencias secundarias HIV-SIDA
bull 42 millones viven con HIV en el mundo y 25 millones ya murieron
bull se estiman 133 mil infectados en Argentina (30 mil casos reportados)
bull virus con genoma compuesto por dos cadenas de RNA
bull infecta principalmente LT CD4 macroacutefagos y DC
bull produce SIDA luego de varios antildeos de infeccioacuten
Historia natural de la infeccioacuten por HIV-1
Visioacuten tradicional
Deplecioacuten temprana del compartimento T efector y de
memoria en mucosas
Incapacidad de montar una respuesta de
anticuerpos neutralizantes
Variabilidad
Extensiva glicosilacioacuten
Epitopes criacutepticos
Variabilidad del VIH-1
bull Alta tasa de replicacioacuten (109 ndash 1010 virusdiacutea)
bull Alta tasa de error de TR (1 sustitucioacutengenomaciclo) Cada ceacutelula infectada contiene un genoma viral diferente en al menos un nucleoacutetido respecto del virus infectante
bull Alta tasa de recombinacioacuten (7 a 30 recciclo)
El problema de la variabilidad
las diferentes cuasi-especies circulantes en un individuo pueden diferir en un 35 a
nivel de secuencia del gen de la envoltura viral principal blanco
de la respuesta inmune
escape a respuesta CTLescape a Ac neutralizantes
Meacutedula oacuteseaBiopsia o aspirado Uacutetil para la identificacioacuten de plasmocitos y ceacutelulas pre-B
Deteccioacuten de portadoresCuando se conoce el defecto en la familia
Diagnoacutestico prenatalCuando se conoce el defecto en la familia mediante la obtencioacuten de sangre
fetal ceacutelulas amnioacuteticas o vellosidades corioacutenicas
OTROS ESTUDIOS
Vacunas microorganismos muertos o inactivados -
Vacunas polisacaacuteridas
No plantean problemas de tolerancia y seguridad
Vacunas a microorganismos atenuados
Suelen estar contraindicadas en pacientes con IDP
CRITERIOS DE VACUNACIOacuteN
- Reemplazo con inmunoglobulinas IV
Dosis de 400-600 mgkgmes (aplicacioacuten endovenosa o sc) que
permiten mantener niveles seacutericos de anticuerpos IgG superiores a 500
mgdl (nivel de proteccioacuten)
- Reemplazo enzimaacutetico
Administracioacuten de ADA bovina modificada conjugada con polietilenglicol
- Trasplante de meacutedula oacutesea
Idealmente tanto donante como receptor deben tener ideacutenticos HLA-A
B C y DR
Transplante haploideacutentico ya que solamente 13 de los pacientes con
IDP encuentran un donante compatible
Riesgo enfermedad de injerto vs hueacutesped
Tratamientos de las IDP
Mejoriacutea cliacutenica
Presencia de ceacutelulas T y NK circulantes en pacientes con IDSC ligada a X
Deteccioacuten de quimerismo celular
Incremento del nivel de inmunoglobulinas circulantes
Induccioacuten de anticuerpos post-vacunacioacuten
Indicadores de reconstitucioacuten inmune
Inmunodeficiencias secundarias HIV-SIDA
bull 42 millones viven con HIV en el mundo y 25 millones ya murieron
bull se estiman 133 mil infectados en Argentina (30 mil casos reportados)
bull virus con genoma compuesto por dos cadenas de RNA
bull infecta principalmente LT CD4 macroacutefagos y DC
bull produce SIDA luego de varios antildeos de infeccioacuten
Historia natural de la infeccioacuten por HIV-1
Visioacuten tradicional
Deplecioacuten temprana del compartimento T efector y de
memoria en mucosas
Incapacidad de montar una respuesta de
anticuerpos neutralizantes
Variabilidad
Extensiva glicosilacioacuten
Epitopes criacutepticos
Variabilidad del VIH-1
bull Alta tasa de replicacioacuten (109 ndash 1010 virusdiacutea)
bull Alta tasa de error de TR (1 sustitucioacutengenomaciclo) Cada ceacutelula infectada contiene un genoma viral diferente en al menos un nucleoacutetido respecto del virus infectante
bull Alta tasa de recombinacioacuten (7 a 30 recciclo)
El problema de la variabilidad
las diferentes cuasi-especies circulantes en un individuo pueden diferir en un 35 a
nivel de secuencia del gen de la envoltura viral principal blanco
de la respuesta inmune
escape a respuesta CTLescape a Ac neutralizantes
Vacunas microorganismos muertos o inactivados -
Vacunas polisacaacuteridas
No plantean problemas de tolerancia y seguridad
Vacunas a microorganismos atenuados
Suelen estar contraindicadas en pacientes con IDP
CRITERIOS DE VACUNACIOacuteN
- Reemplazo con inmunoglobulinas IV
Dosis de 400-600 mgkgmes (aplicacioacuten endovenosa o sc) que
permiten mantener niveles seacutericos de anticuerpos IgG superiores a 500
mgdl (nivel de proteccioacuten)
- Reemplazo enzimaacutetico
Administracioacuten de ADA bovina modificada conjugada con polietilenglicol
- Trasplante de meacutedula oacutesea
Idealmente tanto donante como receptor deben tener ideacutenticos HLA-A
B C y DR
Transplante haploideacutentico ya que solamente 13 de los pacientes con
IDP encuentran un donante compatible
Riesgo enfermedad de injerto vs hueacutesped
Tratamientos de las IDP
Mejoriacutea cliacutenica
Presencia de ceacutelulas T y NK circulantes en pacientes con IDSC ligada a X
Deteccioacuten de quimerismo celular
Incremento del nivel de inmunoglobulinas circulantes
Induccioacuten de anticuerpos post-vacunacioacuten
Indicadores de reconstitucioacuten inmune
Inmunodeficiencias secundarias HIV-SIDA
bull 42 millones viven con HIV en el mundo y 25 millones ya murieron
bull se estiman 133 mil infectados en Argentina (30 mil casos reportados)
bull virus con genoma compuesto por dos cadenas de RNA
bull infecta principalmente LT CD4 macroacutefagos y DC
bull produce SIDA luego de varios antildeos de infeccioacuten
Historia natural de la infeccioacuten por HIV-1
Visioacuten tradicional
Deplecioacuten temprana del compartimento T efector y de
memoria en mucosas
Incapacidad de montar una respuesta de
anticuerpos neutralizantes
Variabilidad
Extensiva glicosilacioacuten
Epitopes criacutepticos
Variabilidad del VIH-1
bull Alta tasa de replicacioacuten (109 ndash 1010 virusdiacutea)
bull Alta tasa de error de TR (1 sustitucioacutengenomaciclo) Cada ceacutelula infectada contiene un genoma viral diferente en al menos un nucleoacutetido respecto del virus infectante
bull Alta tasa de recombinacioacuten (7 a 30 recciclo)
El problema de la variabilidad
las diferentes cuasi-especies circulantes en un individuo pueden diferir en un 35 a
nivel de secuencia del gen de la envoltura viral principal blanco
de la respuesta inmune
escape a respuesta CTLescape a Ac neutralizantes
- Reemplazo con inmunoglobulinas IV
Dosis de 400-600 mgkgmes (aplicacioacuten endovenosa o sc) que
permiten mantener niveles seacutericos de anticuerpos IgG superiores a 500
mgdl (nivel de proteccioacuten)
- Reemplazo enzimaacutetico
Administracioacuten de ADA bovina modificada conjugada con polietilenglicol
- Trasplante de meacutedula oacutesea
Idealmente tanto donante como receptor deben tener ideacutenticos HLA-A
B C y DR
Transplante haploideacutentico ya que solamente 13 de los pacientes con
IDP encuentran un donante compatible
Riesgo enfermedad de injerto vs hueacutesped
Tratamientos de las IDP
Mejoriacutea cliacutenica
Presencia de ceacutelulas T y NK circulantes en pacientes con IDSC ligada a X
Deteccioacuten de quimerismo celular
Incremento del nivel de inmunoglobulinas circulantes
Induccioacuten de anticuerpos post-vacunacioacuten
Indicadores de reconstitucioacuten inmune
Inmunodeficiencias secundarias HIV-SIDA
bull 42 millones viven con HIV en el mundo y 25 millones ya murieron
bull se estiman 133 mil infectados en Argentina (30 mil casos reportados)
bull virus con genoma compuesto por dos cadenas de RNA
bull infecta principalmente LT CD4 macroacutefagos y DC
bull produce SIDA luego de varios antildeos de infeccioacuten
Historia natural de la infeccioacuten por HIV-1
Visioacuten tradicional
Deplecioacuten temprana del compartimento T efector y de
memoria en mucosas
Incapacidad de montar una respuesta de
anticuerpos neutralizantes
Variabilidad
Extensiva glicosilacioacuten
Epitopes criacutepticos
Variabilidad del VIH-1
bull Alta tasa de replicacioacuten (109 ndash 1010 virusdiacutea)
bull Alta tasa de error de TR (1 sustitucioacutengenomaciclo) Cada ceacutelula infectada contiene un genoma viral diferente en al menos un nucleoacutetido respecto del virus infectante
bull Alta tasa de recombinacioacuten (7 a 30 recciclo)
El problema de la variabilidad
las diferentes cuasi-especies circulantes en un individuo pueden diferir en un 35 a
nivel de secuencia del gen de la envoltura viral principal blanco
de la respuesta inmune
escape a respuesta CTLescape a Ac neutralizantes
Mejoriacutea cliacutenica
Presencia de ceacutelulas T y NK circulantes en pacientes con IDSC ligada a X
Deteccioacuten de quimerismo celular
Incremento del nivel de inmunoglobulinas circulantes
Induccioacuten de anticuerpos post-vacunacioacuten
Indicadores de reconstitucioacuten inmune
Inmunodeficiencias secundarias HIV-SIDA
bull 42 millones viven con HIV en el mundo y 25 millones ya murieron
bull se estiman 133 mil infectados en Argentina (30 mil casos reportados)
bull virus con genoma compuesto por dos cadenas de RNA
bull infecta principalmente LT CD4 macroacutefagos y DC
bull produce SIDA luego de varios antildeos de infeccioacuten
Historia natural de la infeccioacuten por HIV-1
Visioacuten tradicional
Deplecioacuten temprana del compartimento T efector y de
memoria en mucosas
Incapacidad de montar una respuesta de
anticuerpos neutralizantes
Variabilidad
Extensiva glicosilacioacuten
Epitopes criacutepticos
Variabilidad del VIH-1
bull Alta tasa de replicacioacuten (109 ndash 1010 virusdiacutea)
bull Alta tasa de error de TR (1 sustitucioacutengenomaciclo) Cada ceacutelula infectada contiene un genoma viral diferente en al menos un nucleoacutetido respecto del virus infectante
bull Alta tasa de recombinacioacuten (7 a 30 recciclo)
El problema de la variabilidad
las diferentes cuasi-especies circulantes en un individuo pueden diferir en un 35 a
nivel de secuencia del gen de la envoltura viral principal blanco
de la respuesta inmune
escape a respuesta CTLescape a Ac neutralizantes
Inmunodeficiencias secundarias HIV-SIDA
bull 42 millones viven con HIV en el mundo y 25 millones ya murieron
bull se estiman 133 mil infectados en Argentina (30 mil casos reportados)
bull virus con genoma compuesto por dos cadenas de RNA
bull infecta principalmente LT CD4 macroacutefagos y DC
bull produce SIDA luego de varios antildeos de infeccioacuten
Historia natural de la infeccioacuten por HIV-1
Visioacuten tradicional
Deplecioacuten temprana del compartimento T efector y de
memoria en mucosas
Incapacidad de montar una respuesta de
anticuerpos neutralizantes
Variabilidad
Extensiva glicosilacioacuten
Epitopes criacutepticos
Variabilidad del VIH-1
bull Alta tasa de replicacioacuten (109 ndash 1010 virusdiacutea)
bull Alta tasa de error de TR (1 sustitucioacutengenomaciclo) Cada ceacutelula infectada contiene un genoma viral diferente en al menos un nucleoacutetido respecto del virus infectante
bull Alta tasa de recombinacioacuten (7 a 30 recciclo)
El problema de la variabilidad
las diferentes cuasi-especies circulantes en un individuo pueden diferir en un 35 a
nivel de secuencia del gen de la envoltura viral principal blanco
de la respuesta inmune
escape a respuesta CTLescape a Ac neutralizantes
Historia natural de la infeccioacuten por HIV-1
Visioacuten tradicional
Deplecioacuten temprana del compartimento T efector y de
memoria en mucosas
Incapacidad de montar una respuesta de
anticuerpos neutralizantes
Variabilidad
Extensiva glicosilacioacuten
Epitopes criacutepticos
Variabilidad del VIH-1
bull Alta tasa de replicacioacuten (109 ndash 1010 virusdiacutea)
bull Alta tasa de error de TR (1 sustitucioacutengenomaciclo) Cada ceacutelula infectada contiene un genoma viral diferente en al menos un nucleoacutetido respecto del virus infectante
bull Alta tasa de recombinacioacuten (7 a 30 recciclo)
El problema de la variabilidad
las diferentes cuasi-especies circulantes en un individuo pueden diferir en un 35 a
nivel de secuencia del gen de la envoltura viral principal blanco
de la respuesta inmune
escape a respuesta CTLescape a Ac neutralizantes
Incapacidad de montar una respuesta de
anticuerpos neutralizantes
Variabilidad
Extensiva glicosilacioacuten
Epitopes criacutepticos
Variabilidad del VIH-1
bull Alta tasa de replicacioacuten (109 ndash 1010 virusdiacutea)
bull Alta tasa de error de TR (1 sustitucioacutengenomaciclo) Cada ceacutelula infectada contiene un genoma viral diferente en al menos un nucleoacutetido respecto del virus infectante
bull Alta tasa de recombinacioacuten (7 a 30 recciclo)
El problema de la variabilidad
las diferentes cuasi-especies circulantes en un individuo pueden diferir en un 35 a
nivel de secuencia del gen de la envoltura viral principal blanco
de la respuesta inmune
escape a respuesta CTLescape a Ac neutralizantes
Variabilidad del VIH-1
bull Alta tasa de replicacioacuten (109 ndash 1010 virusdiacutea)
bull Alta tasa de error de TR (1 sustitucioacutengenomaciclo) Cada ceacutelula infectada contiene un genoma viral diferente en al menos un nucleoacutetido respecto del virus infectante
bull Alta tasa de recombinacioacuten (7 a 30 recciclo)
El problema de la variabilidad
las diferentes cuasi-especies circulantes en un individuo pueden diferir en un 35 a
nivel de secuencia del gen de la envoltura viral principal blanco
de la respuesta inmune
escape a respuesta CTLescape a Ac neutralizantes
El problema de la variabilidad
las diferentes cuasi-especies circulantes en un individuo pueden diferir en un 35 a
nivel de secuencia del gen de la envoltura viral principal blanco
de la respuesta inmune
escape a respuesta CTLescape a Ac neutralizantes