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SELENIO
1817 - scoperta dell’elemento(da Selene dea greca della luna)
OSSe
stessa famiglia nella tavola periodicaconfigurazione elettronica esterna costituita da 6 elettroni
forma inorganica: selenuro (-2), selenito (+4), selenato (+6)
abbondanza nella crosta terrestre:Selenio 4 ordini di grandezza inferiore rispetto allo zolfo
Uomo: Selenio 10-20 mg milligrammi Zolfo 140 g
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1960 micronutriente essenziale della dieta
1973 Se nella GSH perossidasi
forma organica selenometionina
selenocisteina - forma funzionale
COO–
+H3N – C – H
CH2SeH
21° amminoacidocodice 3 lettere Seccodice 1 lettera U
- implicato in reazioni redox
- funziona da centro catalitico
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Se più acido dello S e S più acido dell’O
a pH fisiologico, il Se è ionizzato (pKa ~ 5,2)
Dipende dalla massa più grande: Se > S > O
COO–
+H3N – C – H
CH2SH
COO–
+H3N – C – H
CH2OH
COO–
+H3N – C – H
CH2Se-
la serina non viene considerato SH della cisteina ha SeH della Sec haun amminoacido dissociabile un pKa ~ 8,5 un pKa ~ 5,2
Miglior nucleofilo: stesso enzime con Cys al posto di Sec minore efficienza catalitica
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Via delpentosofosfato
NADPH
NADP+
glutationereduttasi (FAD)
2 GSH
GS-SG
glutationeperossidasi (Se)
H2O2
H2O
2H
Glutatione - GSH γGlu-CysSH-Gly
glutatione reduttasi eritrocitaria - valutazione stato nutrizionale B2
Glutatione perossidasi (GPx): azione antiossidante
Sec nel sito attivo di enzimi redox
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GPx-1 citosolicaagisce su H2O2 e lipidi idroperossidieritrocitaria: ha una relazione lineare con la quantità di Se ed è usata qualemarcatore biochimico dello stato nutrizionale
GPx-2 gastrointestinalecon protezione dai perossidi lipidici alimentari,importante antiox nel colon (difesa dal cancro del colon)
GPx-3 extracellulareplasmatica, marcatore biochimico dello stato nutrizionaletubuli renali
GPx-4 o PHGPx fosfolipide idroperossidoassociata a membrane per idroperossidi di fosfolipidi, esteri del colesterolo elipoproteine (LDL)efficace solo in presenza di vit E: sinergia fra le due attività antiossidanti
GPx-4 forma solubile negli spermatidi
spermatozoi: più alta concentrazione in Se di tutti i tessuti diventa inattiva ed acquista un ruolo strutturale nella capsula mitocondriale
carenza altera la mobilità e può indurre sterilità
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Tioredossina reduttasi (TrxR)Regolazione stato redox cellulare:
Rigenera antiossidanti tramite NADPHVit C, Vit E : sinergia Se-TrxR - vit E nella prevenzione della perossidazione lipidica
Tioredossina (proteina substrato specifico dell TrxR)Importante riducentedà gli equivalenti di riduzione alla ribonucleotide reduttasi per la sintesi del DNA
Mantiene i fattori di trascrizione nello stato ridottoRegola la trascrizione: espressione genica, vitalità, proliferazione cellulare
GSH
GSSG
NADP+
Glutatione reduttasi
GSSG Vit C
DHA
NADPH NADP+
Tioredossina reduttasi
Trx(rid)
Trx(ox)
Tioredossina (rid)
NADPH
99%
nucleo
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iodiotironina 5’-deiodinasimetabolismo degli ormoni tiroidei: tiroxina (T4) triiodotironina (T3)(INOLTRE nella tiroide: carenza di Se favorisce danno tissutale forse per alterazione TrxR e stressossidativo da H2O2 necessario per ossidazione ed incorporazione dello I-)
selenoproteina P plasmaticasintetizzata principalmente da fegato60% delle Se plasmatico (10 Se/proteina)- trasporto del Se- antiossidante a livello endoteliale
selenoproteina WNel muscolo cardiaco e scheletricoruolo non chiarito, antiossidante?
selenofosfato sintetasi: sintesi Se-proteine
Finora identificate 25 proteine a Sesulla base dello screening del genoma contenente sequenza UGA edelemento SECIS le proteine a Se potrebbero essere oltre 50
Seleno Cysteine-Insertion-Sequence (SECIS) - particolare struttura a forcina che si trovanella regione 3’ non codificata dell’mRNA
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RUOLO
attività antiossidanteprotezione malattie cardiovascolari (ruolo GPx4)
funzione degli ormoni tiroidei
fertilitàanti-infertilità maschile
anticancroprevenzione cancro della prostata, colon, polmoni
funzione immuneproliferazione e risposta linfociti T, protezione da infezione virale,
risposta infiammatoriaasma, artriteGp4x regola attività cicloossigenasi e lipossigenasi e sintesileucotrieni e PG
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CARENZA
alterazione dell’ attività antiossidante
alterazione della risposta immuneanalogamente agli altri micronutrienti
miopatia
alterazione funzionalità ormoni tiroideicarenza combinata di Se e iodio porta ad esaltazione reciproca dei danni
supplementazione in Se ma non in I peggiora la sitazione, con aumentatautilizzo di T4 e aumentata richiesta di I
esempio di danno indotto dal ripristino di un solo nutriente e nondella intera dieta
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FONTI ALIMENTARI
SUOLOPIANTEANIMALIUOMO
La quantità presente negli alimenti dipende dalla ricchezza in Se delterreno
cereali, grano: può variare tra <10 e > 80 µg/100 g
bassa in Europa, Est USA,
molto bassa nel nord-est Cinacardiomiopatia endomica, sindrome di Keshandieta a base di granoAssunzione: meno 11 µg/die;1970: drastico programma di supplementazione
Strategie• arricchimento suolo (Finlandia: aggiunto Se a fertilizzanti)• fortificazione alimenti• supplementi
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Stretti limiti tra tossicità e necessità
Eccesso nel suolo
- suolo arido selenifero dopo abbondante irrigazione- acqua di scarico industriale
piante utili per disinquinare il terreno dal Se in eccesso:
convertito in forma volatile organica: dimetilselenuro
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PIANTE Se metabolizzato come S
Assorbono selenato (compete con il solfato)Incorporato come Se organico nella SeMet e Sec (piante sintetizzano Met e Cys)
Piante non accumulatrici di Seincorporato via Se-cisteina e Se-metionina senza ruolo funzionale
Piante accumulatrici di Seper evitare eccesso nelle proteine con danno funzionale, Se accumulato comeaa non proteico (metilSe-cisteina), oppure volatilizzato
le piante superiori non sembrano sintetizzare Se-proteine essenziali:Cys al posto della Sec negli enzimi con identica funzione (Gpx)
Se essenziale per le piante? Ancora non risolto
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ANIMALI
SeMetionina
- assunta come talecon la dieta dalle piante, animali alimentati con SeMet, supplemento (lievitoselenizzato)a differenza della Sec, la SeMet non viene sintetizzata dal Se inorganico
- SeMet incorporata al posto della Metgli enzimi non distinguono le due forme - non ha ruolo funzionale
- il Se della SeMet non diventa disponibile finchè la SeMet non vienemetabolizzata e si libera SeH–
- non è utilizzabile la via Se-Met Sec;la Sec non viene incorporata ma metabolizzata a SeH-
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ALIMENTO µg/100g
rognone, fegato 40-150carni, pesce 10-40cereali e derivati 10-80latte e derivati 1-3frutta e verdura 1-2
sotto forma di
sale inorganico: selenato (Se6+), selenito (Se4+) (nei supplementi)
SeMet, Sec più abbondante in grano, legumi, soia, lievito arricchito (supplementi)
metil-Secisteina in piante che concentrano Se - aglio, cipolla, broccoli
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Sec - ruolo specifico e controllo omeostatico
I) Indipendentemente dalla forma di assunzione il Se per essere utilizzatodeve essere ridotto a selenuro (SeH-)
sale: riduzione GSH dipendente
Sec + Sec-liasi (enzima-PLP specifico che non scinde la Cys) SeH- + alanina
II) selenofosfato sintetasi (a sua volta selenoproteina) trasforma il selenuroin selenofosfato
SeH- + ATP + H2O HPO3Se2 - + Pi + AMP
O - - Se – P = O selenofosfato OH
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III) biosintesi dei Se-enzimi
La selenocisteina viene formata nel corso della traduzione
seril-tRNASec
selenocisteina sintasi (enzima a PLP) + selenofosfato
selenocisteil-tRNASec
- Livello di Se regola il livello di selenofosfato e quindi il livello Sec-tRNASec
- Livello di Sec-tRNASec regola sintesi Se-proteine
IV) mRNA: struttura a forcina denominata SECIS Seleno Cysteine Insertion Sequence
a valle del codone UGA nella regione 3’ non tradotta
permette la distinzione tra UGA/Sec ed UGA/codone di stop
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isopentenil-adenosina in posizione 37 necessaria per la funzione èpresente nel Sec-tRNASec
Lancet marzo 2004
ipotesi: miopatia da statina legata alla mancata isopentenilazione del tRNASec
sulla base di alcune osservazioni
miopatia da statina simile a miopatia da carenza nutrizionale di Se
lovastina inibisce sintesi Se-proteine in cellule in coltura
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Proteine Se-proteine Selenito(come Secisteina)
↓ ↑ ↑ ↓Selenometionina selenofosfato GS-Se-SG
↓(transulfurazione) ↑ ↓selenocisteina → H2Se ← GS + SeH
↓CH3SeH ↓(CH3)2Se → respiro ↓ (CH3)3Se+ → urine
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Assorbimento Non vi è controllo omeostatico per l’assorbimento del Se
Alta biodisponibilità in ogni formaSelenito 80%Selenato e SeMet 90%Efficiente assorbimento anche dal cibo
Limitante non l’assorbimento ma la trasformazione in forma attiva
Escrezionepotrebbe essere importante per l’omeostasiSeH- + S-adenosil metionina derivati metilati urine
Alti livelli di Se o intossicazione da Se DimetilSelenuro - volatile –Eliminato con la respirazione - odore simile all’aglio “garlic breath
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Quantità totale60% nel muscolo, fegato, sangue, rene
Adulto USA 13-20 mgMinore in altri paesi (Cina, Nuova Zelanda,)
Concentrazione sierica dipendente dalla dietaNHANES III (2000)
USA 19-30 anni 1,61 (M) e 1,57 (F) µmol/L (127 e 124 µg/L)
Francia, Italia 1,09 µmol/L
Cina 0,14-0,20 µmol/L
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FabbisognoNon facile da stabilire, si basa su parametri biochimici
RDA 1989 (FAO, WHO)30-40 µg/die per la max attività GPx3aggiungendo un 30% per sicurezza si ha
70 µg/die M adulto55 µg/die F adulta
RDA 200055 µg/die per M e Faltri studi con bassa o alta supplementazione in Se ed attività GPx3
60 µg/die gravidanza70 µg/die allattamento
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UK 1 µg Se/ kg peso corporeo
Se sierico = 1,2 µmo/L per la max attività della GSHPx1
Due livelli di gerarchia in carenza di Se
1. Cervello, sistema endocrino e sistema riproduttivo al top:in carenza perdono poco Sedopo somministrazione rapido accumulo
fegato e muscolo scheletrico ne perdono buona parte
2. gerarchia fra le proteineattività GpX cala di più della Se-proteina P o della deiodinasi
attività GPx potrebbe non essere indice funzionale (in genere raggiunta nei paesi europei)
non è nota la saturazione delle altre Se-proteine
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Supplementi
Per le proprietà antiossidanti e anticancro, in Usa la pubblica opinionedà grande importanza al Se, presente in composti contenenti vitamine esali minerali.
Si usa selenio inorganico, in genere selenito, ma anche selenometioninao lievito selenizzato.
In genere <100 µg per pillola, il Se totale <250 µg/die
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UL 400 µg/die
TOSSICITA’
L’ambito di valori entro i quali l’introito di Se è adeguato e non tossicoè molto stretto con un rapporto di 1/20 fra quantità richiesta e tossicità
Fino a 800 µg/die non vi è tossicità apparente.
Selenosi o tossicità cronica è associata a caduta dei capelli,dermatite, irritabilità (intrito superiore a 1250 mg/die).
Avvelenamento da Se (rari casi - ingestione di grammi) disturbigastro-intestinali, neurologici, respiratori, infarto del miocardio, dannorenale.