sekonderhipertansiyonlar: hangi hastalıkta hangi test? · renovasküler hipertansiyon...

63
Renovasküler Hipertansiyon Sekonder Hipertansiyonlar: Hangi hastalıkta hangi test? Hipertansiyon Hiperaldosteronizm Feokromasitoma Cushing Hastalığı ALDOSTERON RENİN ARO MR ANJİYO BT ANJİYO DUPLEKS DOPPLER USG KATEKOLAMİNLER SUPRESYON TESTLERİ STİMULASYON TESTLERİ Đlaçlar Herediter Gebelik Aort koarktasyonu Prof. Dr. Mansur Kayataş Cumhuriyet Üniversitesi Nefroloji Bilim Dalı/Sivas

Upload: ngonguyet

Post on 31-Aug-2018

246 views

Category:

Documents


1 download

TRANSCRIPT

RenovaskülerHipertansiyon

Sekonder Hipertansiyonlar:

Hangi hastalıkta hangi test?

Hipertansiyon

Hiperaldosteronizm

Feokromasitoma

Cushing Hastalığı

ALDOSTERONRENİN ARO

MR ANJİYOBT ANJİYO

DUPLEKS DOPPLER USGKATEKOLAMİNLER

SUPRESYON TESTLERİSTİMULASYON TESTLERİ

ĐlaçlarHerediter

Gebelik

Aort koarktasyonu

Prof. Dr. Mansur KayataşCumhuriyet ÜniversitesiNefroloji Bilim Dalı/Sivas

Sekonder Hipertansiyon Nedenleri

Endokrin HastalıklarRenal Hastalıklar

1

• P�����P�����P�����P����� ����������������������������������������������������

• F�������������F�������������F�������������F������������� �� �� �� ��

����������������������������������������������������

• C������C������C������C������ ��������������������������������

• RRRRenovasküler

������������� �RVH�������������� �RVH�������������� �RVH�������������� �RVH�

• R�������������R�������������R�������������R�������������

���������������������������������������������������� • C������C������C������C������ ��������������������������������

• H���H���H���H�������H�������������H�������������H�������������H�������������

• H�����������������H�����������������H�����������������H�����������������

• A���������A���������A���������A���������

����������������������������������������������������

• P�����P�����P�����P����� ��������������������������������

Sekonder Hipertansiyon Nedenleri

Monogenik Hastalıklar İlaçlar

2

• G�������������G�������������G�������������G����������������������� ������ ������ ������

���������� ���������� ���������� ���������� ����������������������������������������������������

�GRA��GRA��GRA��GRA�

• F�������F�������F�������F�������

������������������������������������������������������������������������ ��� II ��� II ��� II ��� II

• S����������S����������S����������S���������� �� �� �� �� ����������������������������������������

• O��� O��� O��� O��� ������������������������������������������������������������

• A��������������A��������������A��������������A��������������

• K����������������K����������������K����������������K����������������

• SS SS���������������������������������������������������� ����������������������������

���������������������������������������������������� �������� �����������������������������FH�FH�FH�FH����II�II�II�II�

• P����������������������P����������������������P����������������������P���������������������� ��� ��� ��� ���

II �PHA ��� II�II �PHA ��� II�II �PHA ��� II�II �PHA ��� II�

• AA AAçık ��������������������������������������������������������������������

fazlalığı �AMF��AMF��AMF��AMF�

• L�����L�����L�����L����� ��������������������������������

���������������������������������������������������� �������� ����������������������������

Aort koarktasyonu

Gebelik

Sekonder Hipertansiyon Prevalansı

Referanslar

[1] Bech K, Hilden T. The frequency of secondary

Gifford(1973)

Ferguson(1976)

Danielsou(1981)

Sinclair(1987)

Anderson(1992)

Omura(2003)

Rossi(2006)

Hasta sayısı 4939 246 1000 3783 4429 1020 1125

Prevalans çalışmaları; prospektif olup olmama, olgu sayısı içeriği ve en

≤ % 11

[1] Bech K, Hilden T. The frequency of secondaryhypertension. Acta Med Scand 1975; 197: 65–69.

[2] Berglund G, Andersson O, Wilhelmsen L. Prevalence of primary and secondaryhypertension:studies in a random populationsample. Br Med J 1976; 2: 554–556.

[3] Laugesen LP, Hansen AG, Jensen H, Petersen A, Tonnesen KH. The prevalence of secondaryhypertension in elderly hypertensive patients. Acta Med Scand Suppl 1983; 676: 161–177.

[4] Dluhy RG. Uncommon forms of secondaryhypertension in older patients. Am J Hypertens

Renoparankimal 5 2.4 2.4 5.6 1.8 -

Renovasküler 4 2.8 1.0 0.7 3.3 0.5

Pr. Aldosteronizm 0.5 0.4 0.1 0.3 1.5 6.0 11.2

Feokromasitoma 0.2 - 0.2 0.1 0.3 0.6

Cushing Sendromu 0.2 - 0.1 0.1 0.6 2.0olmama, olgu sayısı içeriği ve en uygun testlerin uygulanımı açısından önemli farklılıklar içermekte.

hypertension in older patients. Am J Hypertens

1998;11: 52S–56S.

[5] Omura M, Saito J, Yamaguchi K, Kakuta Y, NishikawaT. Prospective study on the prevalence of secondary hypertension among hypertensivepatients visiting a general outpatient clinic in Japan. Hypertens Res 2004; 27: 193–202.

Aort koarktasyonu 1 0 0 0 - -

Kontraseptif kullanımı - 4.0 0.8 1 - -

Total Sekonder (%) 11 10.6 4.7 7.9 7.5 9.1

RRRRenovasküler hipertansiyon açısından ����� ����� ����� ����� ���������������������������������������� testlerinuygulanmasını gerektirecek ipuçları ������������������������������������

Hasta Özellikleri Oran Kanıt Düzeyi

35 yaşından önce (özellikle kadın) veya 50 yaşından sonra (özellikle

erkek) yeni başlamış ciddi hipertansiyon- B

Akselere-malign veya tedaviye dirençli hipertansiyon % 10-20 C

ACE inhibitör /ARB tedavisinden sonra böbrek fonksiyonlarında bozulma % 72 B

Bir nedene oturtulamayan atrofik böbrekler veya iki böbrek boyutu

arasındaki farkın 1,5 cm’den fazla olması - B

Diyaliz tedavisi başlanmış olsa dahi açıklanamayan böbrek fonksiyon

bozukluğu% 30-50 C

bozukluğuC

Çoklu koroner arter hastalığı, dirençli anjina veya periferik arter hastalığı % 20-45 B

Ani gelişen nedeni açıklanamayan pulmoner ödem % 40 B

Abdominal sistolo-diyastolik üfürüm C

R���� R���� R���� R���� A����A����A����A���� DDDDarlığında TT TTanısal H�������H�������H�������H�������

Tanısal Değerlendirme

�RAD’nın var olduğunu belirleme: lezyonun tipi ve lokalizasyonu

�Unilateral veya bilateral darlık olup olmadığını belirlemek

(veya tek böbrekte darlık)

�Darlık olan veya olmayan böbreklerin fonksiyonlarını belirlemek

�RAD’nin hemodinamik olarak ciddiyetini belirlemek

�Vasküler girişim planlamak

R����R����R����R���� AAAArter DDDDarlığı TT TTanısındaKKKKullanılan YY YYöntemler

Renin-anjiyotensin sisteminideğerlendiren fizyolojik

Tüm renal fonksiyonlarıdeğerlendirmek için kullanılan

1

değerlendiren fizyolojik

çalışmalar

• Periferik plazma reninaktivasyonunun ölçülmesi

• Kaptoprille uyarılmış renin

• Serum kreatinin ölçümü

• İdrar analizi

değerlendirmek için kullanılanfonksiyonel çalışmalar

• Kaptoprille uyarılmış reninaktivasyonunun ölçülmesi

• Renal ven renin aktivasyonununölçülmesi

• GFR tesbiti için nükleer görüntüleme:

iyotalamat [125I] veya kromium [51Cr] işaretli pentetik asid, dietilentriaminpenta-asetik asit[DTPA]

R����R����R����R���� AAAArter DDDDarlığı TT TTanısındaKKKKullanılan YY YYöntemler

Renal kan akımını ayırtediciperfüzyon çalışmaları

Renal arterleri görüntülemek için kullanılan vasküler

çalışmalar

2

• Technetium 99mTc mertiatide (99mTc MAG3) ile kaptopril renografi

• Her bir böbreğin fraksiyonel akımınbelirleyen nükleer görüntüleme:

• Dupleks doppler ultrasonografi

• MR Anjiyo:

(Magnetik rezonans anjiografi)

• Spiral ve/veya Çok kesitli BT anjiyo:

çalışmalar

belirleyen nükleer görüntüleme: MAG3 veya DTPA

• Spiral ve/veya Çok kesitli BT anjiyo:

(Bilgisayarlı tomografik anjiyografi)

• Konvensiyonel anjiyografi

(Altın standart)

R���� R���� R���� R���� A����A����A����A���� DDDDarlığı TT TTanısını DDDDeğerlendirmede KKKKullanılanÇalışmalar

Çalışma Temel mantık Tespit Sınırlamaları

Renin-anjiyotensin sistemini değerlendiren fizyolojik çalışmalar

1

Periferik plazma renin

aktivasyonunun ölçülmesi

Sodyum ekskresyonunun

yeterliliğini yansıtır

Renin-anjiyotensin

sisteminin aktivasyon düzey

ölçümleri

Düşük prediktif doğruluk

değeri vardır; sonuçlar

medikasyon ve bir çok

durumdan etkilenir

Kaptoprille uyarılmış renin

aktivasyonunun ölçülmesi

Darlık olan bölgenin

distalinde basınçta bir

düşme sağlanır

Darlık olan böbrekte renin

salınımının artışı

Düşük prediktif doğruluk

değeri vardır.

Sonuçlar medikasyon ve

bir çok diğer durumdan

etkileniretkilenir

Renal ven renin

aktivasyonunun ölçülmesi

İNVAZİV !İNVAZİV !

İki böbrekten salınan renin

düzeylerinin

karşılaştırılması

Revaskülirizasyonla kan

basıncının düzeltilmesininin

(laterilizasyon) kestirimi

Nonlateralizasyon olması

her zaman

revaskülirizasyona KB yanıtı

olmadığını göstermez.

Sonuçlar medikasyon ve

bir çok diğer durumdan

etkilenir

Renal Arter Darlığı Tanısını Değerlendirmede Kullanılan Çalışmalar

Çalışma Temel mantık Tespit Sınırlamaları

Tüm renal fonksiyonları değerlendirmek için kullanılan fonksiyonel çalışmalar

Serum kreatinin ölçümü Bütün renal fonksiyonların Kolayca ulaşılabilir; Böbrek kitlesindeki erken

2

Serum kreatinin ölçümü Bütün renal fonksiyonların

ölçümleri

Kolayca ulaşılabilir;

ucuz

Böbrek kitlesindeki erken

değişikliklere veya tek

böbrek fonksiyonuna

duyarsız

İdrar analizi İdrar sediment ve

proteinürinin

değerlendirilmesi

Kolayca ulaşılabilir;

ucuz

Sonuçlar spesifik değil, bir

çok diğer hastalıktan

etkilenir

GFR tesbiti için nükleer

görüntüleme:

GFR ölçümü Normal ve anormal renal

fonksiyonu olan

Pahalı,

her yerde bulunmazgörüntüleme:

[125I] iothalamate veya

chromium 51Cr-labeled

pentetic acid

(diethylenetriaminepenta-

acetic acid [DTPA])

fonksiyonu olan

hastalarda

“Tek böbrek GFR’ını”

belirlemek için kullanışlı

her yerde bulunmaz

Renal Arter Darlığı Tanısını Değerlendirmede KullanılanNon-invaziv Çalışmalar

Çalışma Temel mantık Tespit Sınırlamaları

Renal kan akımını ayırtedici perfüzyon çalışmaları

3

Renal kan akımını ayırtedici perfüzyon çalışmaları

99mTc MAG3 (Teknisyum

mertiatid) ile

KAPTOPRİL

RADYONÜKLİD

RENOGRAFİ

Kaptoprille filtrasyon

basıncında düşme, renal

perfüzyondaki farklılıkları

daha belirgin hale getirir

Normal çalışma RAD’nı

% 92-96 oranında ekarte

eder (1,2)

Bir çok sınırlamaları vardır:

İleri,yaygın ateroskleroz,

bilateral darlık veya

kreatininin > 2.0 mg/dl ise

yanlış negatif sonuç verir

SPLİT RENOGRAMSPLİT RENOGRAM

Her bir böbreğin

fraksiyonel akımın

belirleyen nükleer

görüntüleme:

MAG3 veya DTPA

Her bir böbreğin fraksiyonel

akımını belirleme

Tek böbrek GFR’ının

ölçülmesine olanak sağlar

Sonuçlar diğer durumlardan

etkilenebilir:

Örneğin obstruktif üropati..

(1) Taylor A. Renovascular hypertension: nuclear medicine techniques. Q J Nucl Med 2002; 46:268–282.29 (2) Radermacher J, Haller H. The right diagnostic work-up: investigating renal and renovascular disorders. J Hypertens 2003; 21 (suppl 2):S19–S24

Renal Arter Darlığı Tanısını Değerlendirmede KullanılanNon-invaziv Çalışmalar

Çalışma Temel mantık Tespit Sınırlamaları

Renal arterleri görüntülemek ve değerlendirmek için kullanılan vasküler çalışmalar

Dupleks doppler Ucuz; Büyük ölçüde operatörün deneyimine

4

Dupleks doppler

ultrasonografiRenal arterleri görüntüler (B

mode) ve darlığın ciddiyetini

değerlendirmek için akım

hızlarını ölçer (doppler mode)

Ucuz;

yaygın olarak bulunur,

önceden cerrahi ve APL veya SY

yapılmış olanlarda restenoz

takibinde önerilir.

Büyük ölçüde operatörün deneyimine

bağımlı; aksesuvar renal arter ve

fibromusküler displaziyi göstermede

anjiyografiden daha az değerlidir.

Obezlerde yeterli görüntü elde

edilemez. Barsak gazlarından etkilenir

MR Anjiyo:

(Magnetik

rezonans

anjiografi)

Renal arterleri ve perirenal

aortayı görüntüler

Nefrotoksik değil (?) ; böbrek

yetmezliğinde yararlı;

mükemmel görüntü sağlar.

Pahalı; invaziv anjiyodan daha az

yararlı, gadolinium toksisitesi endişesi

(nefrojenik sistemik fibrozis, özellikle

GFR <30 ml/dak. ise)

Kontrandike: Klostrofobi ve metalik

implant, pacemaker veya anevrizmaanjiografi)

implant, pacemaker veya anevrizma

klipsi

Spiral CT /Çok

Kesitli BT anjiyo:

(Bilgisayarlı

tomografik

anjiyografi)

Renal arterler ve perirenal

aortayı görüntüler

Mükemmel görüntü sağlar;

stentler artefaktlara neden

olmaz.

Yaygın değildir; fazla miktarda kontrast

gerektiğinden nefrotoksisite potansiyeli

taşır.

Test Duyarlılık (%)Ortalama

(değişim aralığı)

Özgüllük (%)Ortalama

(değişim aralığı)

Periferal PRA (Plazma renin aktivitesi )

57(31-100)

66(40-100)

RenalArter Darlığını Araştırıcı Testler

(Plazma renin aktivitesi ) (31-100) (40-100)

Kaptoprille uyarılmış PRA 63 (15–100)

82.5 (39–95)

Kaptopril renografi 88 (57–94)

85 (44–98)

Dupleks Doppler USG 83.5 (17–100)

91 (67–98)

BT anjiyografi 96 95BT anjiyografi 96 (94–100)

95(92–99)

MR anjiyografi 100 (54–100)

95 (75–100)

R���� �� ��� C������� U�� �� L��������� T���� F�� T�� I������������� O� S��������

F���� O� A������� H����������� �C������� R������ �� C������� L��������� S�������� 44C������� R������ �� C������� L��������� S�������� 44C������� R������ �� C������� L��������� S�������� 44C������� R������ �� C������� L��������� S�������� 44 ( 11 11): 11 11– 85 �2007�85 �2007�85 �2007�85 �2007�

Böbrek damarlarını görüntülemek için kullanılan yöntemlerinin rölatif değeri

YÖNTEM DAMARI GÖRME

FONKSİ-YON (GFR)

DOKU PERFÜZ-YONU

RADYASYONDOZU

(TÜRKİYE’DE)

AVANTAJ DEZAVANTAJI

Kontrast anjiyografi

++++ ++ 100-200Akciğer

grafisi dozu

Nefrografide canlı doku hacminin ölçümü“ALTIN STANDART”

Katetere bağlı damar hasarlanması,Kontrast nefropatisigrafisi dozu “ALTIN STANDART” Kontrast nefropatisi

Kaptoprilrenografi

-- ++ +++ 7-10 Akciğer

grafisi dozu

GFR’daki değişiml lezyonun reverzibilitesini tahmin ettirir? Non-İV, yaygındır. Normal ise RAD’nı ekarte eder

DupleksdopplerUSG

++ -- ++ ---- Akım hızlarını tam ölçer,Seri izleme uygun, daha ucuz

Fonksiyonlar hakkındaçok az bilgi verir,Aksesuvar damarları

görüntülemezUSG

görüntülemez

MRanjiyografi

+++ +± ++ ---- İşlem süresi BT’ye göre daha uzun

Proksimal damarlara sınırlı, aksesuvar damarları görüntülemez, İleri böbrek yetmezliğinde toksik değil ?

Çok Kesitli BT anjiyografi

+++± ± + 200-500 Akciğer

grafisi dozu

Üç tip damar görüntüsü sağlar.Tx donör venöz yapısının değerlendirmesinde yararlı

Fazla miktarda kontrast madde gerekliliği

Renal Arter Doppler Dupleks USG1

Renal arter de ölçülenRenal arter de ölçülen

ESV (Sistol Sonu Hız)’nin > 180-200 cm/sn.

veya

EDV (Diyastol Sonu Hız)’nin > 150 cm/sn.

Renal arter ESV veya EDV ≥ 3.5Bitişik aorttaki ESV veya EDV

Olin et al. Ann Int Med 1995;122:833-38

Textor SC. Ann Intern Med 2004;141:730–1

Renal Arter Doppler Dupleks USG

56 hasta;Dupleks USG parametreleri ile kateter anjiyografide Pd/Pa’nın < 0.9 olma kriteri ile karşılaştırılmış.

3

PSV’nin 180 cm/sn’den fazla olması kriter olarak kabul edildiğinde olguların % 55’inde yanlış pozitif, Renal arter PSV/aort PSV oranının ≥ 3.5 olması kriteri kullanıldığında ise % 15 yanlış pozitif

SONUÇDupleks USG parametreleri tanı oranını abartmaktadır

(OVERESTIMATION)

Drieghe et al. Eur Heart J, 2008;29:517-24

Renal Arter Doppler Dupleks USG

Ana renal arter görüntülemezse arkuat arterde parvus ve tardus dalgalarındaki zayıflamaların gösterilmesiyle dolaylı olarak da tanıya yardımcı bulgular elde edilebilir.

2

NORMAL

RENAL ARTER DARLIĞI

Normal Dupleks Doppler Ultrasonografi:4

İnterlober arterlerde rezistif indeks ölçümü için akımın gösterilmesi

Rezistif Indeks (RI)= Zirve Sistolik Hız - Endüşük Diyastolik Hız/Zirve Sistolik Hız

Normal Değer: ≤ 0.70

Normal Dupleks Doppler Ultrasonografi:5

İnterlober arterlerde rezistif index ölçüm sonuçları

RI ≥ % 80 renal parankimal hastalığının güçlü bir bulgusu olarak kabul edilmektedir.

Ve RI ≥ % 80 ise,

Revaskülirizasyona yanıt alınamıyacağına dair çalışma sonuçları Revaskülirizasyona yanıt alınamıyacağına dair çalışma sonuçları olmasına rağmen

(Rademacher et al. N Engl J Med, 2001;344:410-7)

(Krumme B et al. Nephrol Dial Transplant 2007;22:692–6.)

sCr ≥ 1.51 mg/dl olması durumunda bu durum geçerli değil.(Zeller et al.Catheter Cardiovasc Interv, 2003;58:510-5)

Deneyimli operatöre ihtiyaç göstermesi

6

Deneyimli operatöre ihtiyaç göstermesi

İşlemin birkaç saat sürebilmesi

Aksesuvar arterleri gösterememesi

Obez hastalarda görüntünün güç veya olanaksız olması

Barsak gazlarından görüntülerin olumsuz etkilenmesi

Non-İnvaziv Anjiyografi

BT ANJİYOGRAFİ MR ANJİYOGRAFİ

MR ANJİYOGRAFİ

SINIRLAMALAR

• Renal arterin ilk 2-3 cm’ini• Renal arterin ilk 2-3 cm’iniiyi bir şekilde gösterir.

• Distal renal arteri göstermede yetersiz.

• Gadoliniumsuz MR anjiyoda “yalancı negatiflik” fazladır.“yalancı negatiflik” fazladır.

• Sensitivite: % 83-% 100

ve

Spesifite: % 92- 97

“Faz kontrast akım ölçümlerinın” ilave edilmesi ile böbreğin rölatif fonksiyon ve filtrasyonu hakkında da ek bilgiler elde edilebilmektedir

MetaanalizKateter anjiyografik bulgular ile karşılaştırma

≥ % 50 olan darlıklarda

MR ANJİYOGRAFİ

Sensitivite Spesifite

GadoliniumsuzMR anjiyo

% 94 % 85

Gadoliniumlu MR anjiyo

% 97 % 93

Tan KT, van Beek EJR, Brown PWG, et al. Magnetic resonance angiography for the

diagnosis of renal artery stenosis: a meta-analysis. Clin Radiol 2002;57:617–624

Non-İnvaziv Anjiyografi

Spiral BT Anjiyografi / Çok Kesitli BT Anjiyografi

Non-İnvaziv Anjiyografi

BT Anjiyo

SORUNLAR

�Kontrast nefropatisi�Kontrast maddeye allerjik rx.�Radyasyon�Ağır kalsifiye damarlarda lumenin görüntülenememesilumenin görüntülenememesi

FMD’deen sık tutulan

renal arter bölgesi

ARAD’da en sık tutulan renal arter

bölgesi

FFFFibromusküler D�������D�������D�������D�������

T�����T�����T�����T�����

A�������������A�������������A�������������A������������� R����R����R����R����

AAAArter DDDDarlığı

T�����T�����T�����T�����

MR anjiyografi distal renal arterleri göstermede yetersiz olduğundan FMD tanısı gözden kaçabilir !

BT ANJBT ANJBT ANJBT ANJĐ YOGRAFYOGRAFYOGRAFYOGRAFĐ MR ANJMR ANJMR ANJMR ANJĐ YOGRAFYOGRAFYOGRAFYOGRAFĐ

İnvaziv ( Konvensiyonel ) Anjiyografi“DSA”

• Damarların anatomik Anjiyoplasti ve stent gibi • Damarların anatomik varyasyonlarını, stenotiklezyonların lokalizasyonunu

ve

derecesini belirleyen

Anjiyoplasti ve stent gibi girişim planlananlarda bu işlemlerle eşzamanlı yapılması

“altın standart yöntemdir”. “tercih edilmelidir”.

Renal Arter Darlığında Doku Oksijenizasyonunu Değerlendirmek İçin Manyetik Rezonans Kullanımı

BOLD MRBOLD (blood oxygen-level-dependent) magnetic resonance imaging

Dynamic kidney tissue oxygenationFrusemid Öncesi

Stephen C. Textor et al: The Use of Magnetic Resonance to Evaluate Tissue Oxygenation in Renal Artery Stenosis

J Am Soc Nephrol ,2008;19: 780–788

Dynamic kidney tissue oxygenationimaging

Frusemid Sonrası

PRİMER HİPERALDOSTERONİZM

1954, Dr. Jerome CONN

PRİMER HİPERALDOSTERONİZM

• Hipertansiyon

• Hipopotasemi

• Renal potasyum kaybı

• Metabolik alkalozis

PRİMER HİPERALDOSTERONİZM

• Nedeni açıklanamayan ������� ���� diüretiklegelişmiş

Hangi Hipertansif Hastalar Taranmalıdır

gelişmiş �������������������������������������������������������� �������

• Dirençli HT (Örn; diüretikte içeren üçlü anti-HT tedaviyerağmen ����� HT ��������

• 50 yaşından ���� genç ���� ������������ HT ����

inme öyküsü �����

• Tesadüfen saptanmış� açık bir şekilde fonksiyon

HİPOPOTASEMİ ORANLARI

Adenom < % 50IHA < % 20K=3.89 mEq/L• Tesadüfen saptanmış� açık bir şekilde fonksiyon

göstermeyen ������� ����� (“�������������”)

• S�� ventrikül ������������ ������� ������

������������ �� ����� �������� ödemli �������

K=3.89 mEq/L

Primer Aldosteronizm

PREVALANS

% 1.4-32

Çoğu oran: % 5-15

Mulatero P, Stowasser M, Loh KC, et al: Increased diagnosis of primary aldosteronism, including surgically correctable forms, in centers from five continents. J Clin Endocrinol Metab 89:1045-1050, 2004

Çoğu oran: % 5-15Ortalama: % 8.8

Primer Aldosteronizm

PREVALANSPAPY PAPY

(Primary AldosteronismPrevalence in Hypertensives)

Ardışık 1125 yeni tanı almış HT olgu�% 11

Rossi GP, Bernini G, Caliumi C, et al: A prospective study of the prevalence of primary aldosteronismin 1,125 hypertensive patients. J Am Cardiol 48:2293-2300, 2006

% 4.8 Adenom% 6.4 İHA

Primer Aldosteronizm‘’İdeal Tarama Testi’’

ARO=Aldosteron Renin Oranı

Aldosteron >15 ng/ml olmalı

�ARO ≥ 40 Aldosteron >15 ng/ml olmalı

PRA < 0.65 ng/ml/saat ??

Mulatero P, Dluhy RG, Giacchetti G, Boscaro M, Veglio F, Stewart PM. Diagnosis of primaryaldosteronism: from screening to subtypedifferentiation. Trends Endocrinol Metab 2005; 16: 114–119.

Primer AldosteronizmRenin düzeylerinin ölçümü

ARO

2 Hafta öncesinden beta bloker kesilmelidir !

Doğrudan aktif renin ölçümü mü?

ARO

Doğrudan aktif renin ölçümü mü?Plazma renin aktivasyonunun ölçümü mü?

M������� P� D���� RG� G��������� G� B������ M� V����� F� S������ PM� D�������� �� ��������������������� ���� ���������

���������������� T�����T�����T�����T����� E���������E���������E���������E��������� M����M����M����M���� 20052005 20052005; 1616 1616: 114114 114114– 119119 119119�

Aldosteron düzeylerinin ölçümü hangi yöntemle olmalıdır?

RIA (radioimmunoassay),EIA (enzyme immunoassay)ARO EIA (enzyme immunoassay)

veyaChemiluminescence ‘e dayalı yöntemler

� A���������A���������A���������A��������� antagonistleri 4 4 4 4 hafta öncesinden ����������������������������������������

�DDDDiüretikler �� �� �� �� ������������������������������������������������������������������������ 2 2 2 2 hafta öncesinden ����������������������������������������

� P������� 3�6 P������� 3�6 P������� 3�6 P������� 3�6 �E��E��E��E�/L L L L üzerinde olması sağlanmalıdır!

ARO

�En az 2-4 hafta normal tuzlu diyet (135 mEq/gün veya 3 gr/gün Na) uygulanmalıdır !�En az 1 saatlik istirahatten sonra oturur pozisyonda sabah kan örnekleri alınmalıdır.CB

A���A���A���A�������HT ������� U��� ������ KKB �� ���� HT ������� U��� ������ KKB �� ���� HT ������� U��� ������ KKB �� ���� HT ������� U��� ������ KKB �� ���� ������������������������ kullanılabilir.

Primer Aldosteronizm Açısından Yüksek Olasılıklı Hastaların Taranması

Testi etkileyecek ilaçların kesilmesi ve/veya uzun etkili KKB ve/veya alfa bloker kullanılması

Tarama Testi: ARO ≥ 40

Doğrulama testi (Kaptopril testi) sonrası ARO ≥ 30

PA Primer HT

Tarama Testi: ARO ≥ 40

HAYIRHAYIRHAYIRHAYIREVETEVETEVETEVET

Diğer Doğrulama Testleri

1. İV Tuz Yükleme ( 2L /4 saat, % 0.9 NaCl )2. Fludrokortizon Supresyon Testi

BT ve/veya MR

Adrenal ven kan örnekleri(NP59-Adrenal Sintigrafi)

Lateralizasyon EVETEVETEVETEVETHAYIRHAYIRHAYIRHAYIR

HİPERPLAZİ ADENOM

RETROSPEKTİF DOĞRULAMA

CERRAHİ

HİSTOPATOLOJİ

HT’DA KISMİ VEYA TAM DÜZELME

2. Fludrokortizon Supresyon Testi3. Oral NaYükleme (300 mEq/gün)

Rossi GPL et al. Comparison of the Captopril and the Saline Infusion Test for Excluding Aldosterone-Producing Adenoma (Hypertension. 2007;50:424-431.)

Feokromasitoma ve Paraganglioma

PREVALANS

Feokromasitoma ve Paraganglioma

İNSİDENTALOMA

(1096 olguluk seri)

% 4.2

�ABD’de yıllık insidans 1-2/100 000

�Diğer Ülkelerde daha düşük oran

�Otopsi çalışmalarında 43/100 000 % 4.2�Otopsi çalışmalarında 43/100 000

M������ F� �� ��� A ������ �� ������� ������������� �� I����� S���� ����� �� ������� ������ ��

��� I������ S������ �� E������������� J J J J C���C���C���C��� E���������E���������E���������E��������� M����M����M����M���� 20002000 20002000; 8585 8585: 637637 637637– 644�644�644�644�

Feokromositomada en yaygın semptom ve bulgular

• Başağrısı ataklarıMetabolik:

Hiperglisemi• Başağrısı atakları

• Çarpıntı

• Terleme

Hiperglisemi

Laktik asidoz

Nörolojik :

Bilinç değişiklikleri

İnme

Epileptik atak

Fokal nörolojik bulgularEndokrin:

Kardiyovasküler:Beklenmedik şokMİ, miyokardit, dilate KMP, aritmiPulmoner ödemKalp yetmezliği

Endokrin:HiperkalsemiCushing sendromuTiroid Carsinomu

Cerrahi:Akut batın

Feokromositomada Bulgular-1

• Katekolamin düzeyleri ile hipertansiyon ve klinik bulgular arasında bir korelasyon bulunmaz..korelasyon bulunmaz..

Bravo EL et al. Bravo EL et al. Bravo EL et al. Bravo EL et al. CirculatingCirculatingCirculatingCirculating andandandand urinaryurinaryurinaryurinary catecholaminescatecholaminescatecholaminescatecholamines in in in in pheochromocytomapheochromocytomapheochromocytomapheochromocytoma. . . . DiagnosticDiagnosticDiagnosticDiagnostic andandandand pathophysiologicpathophysiologicpathophysiologicpathophysiologic

implicationsimplicationsimplicationsimplications. . . .

N N N N EnglEnglEnglEngl J J J J MedMedMedMed 1979; 301: 6821979; 301: 6821979; 301: 6821979; 301: 682––––686.686.686.686.

HĐPERTANSĐYONHĐPERTANSĐYON% 50 Olguda paroksismal% 40 0lguda sürekli% 10 Olgu normotansif/hipotansif

• Epinefrin

• Norepinefrin

Katekolamin Metabolizması

• Norepinefrin

Daha stabil

• Metanefrin

• Normetanefrin

• Vanilmandelik asit

Önerilen Test

Kombine test

Plazma katekolamin (NE+E) ≥ 2000 pg/ml

Đdrar metanefrinleri ≥ 1.8 mg/günise,

Tanısal doğruluk oranı % 98

(hem sporadik ve hem de herediter feokromasitomada)

Endocr Rev 2003; 24:539–553.

Akut klonidin kesilmesi ↑Akut alkol kesilmesi ↑

Hidralazine ↑Minoksidil ↑

Katekolamin düzeylerini değiştirenbazı durumlar ve bazı ilaçlar

Akut alkol kesilmesi ↑Akut miyokard iskemisi ↑Acut serebrovasküler olay ↑Ciddi KKY ↑Akut hipoglisemi ↑Asetaminofen ↑Buspiron ↑Kokain kötüye kullanımı ↑

Minoksidil ↑β-bloker ↑

Diüretikler ↑Fentolamin ↑Prazosin ↑Teofillin ↑Bromokriptin (↓) Klonidin (↓) Kokain kötüye kullanımı ↑

Dopamin/dopaminerjik ilaçlar ↑Labetalol ↑

Klonidin (↓) Haloperidol (↓) Metildopa (↓)

Endocr Rev 2003; 24:539–553.

Feokromositomada Bulgular-2

• Norepinefrin (NE) salgılayan tm Sürekli HT• Epinefrin (E) + NE salgılayan tm Paroksismal HT• Epinefrin (E) + NE salgılayan tm Paroksismal HT• Sadece E salgılayan tm Hipotansiyon > HT• Nöropeptit-Y (NPY)• Adrenomedullin• Kromogranin-A

MEN sendromlularda idrar NE ‘nin tanısal değeri düşüktür:

>5 cm kistik ve/veya nekrotik yapıdaki tm’ler asemptomatik olabilir, katekolamin düzeyleri çok düşük düzeylerdedir:

Đdrar MetanefrinleriTERCĐH

MEN sendromlularda idrar NE ‘nin tanısal değeri düşüktür:İdrar E veya E/NETERCĐH

B���� EL� T���� R� P���������������� ���������������� ��� ������ ���������� E�����E�����E�����E����� R��R��R��R�� 20032003 20032003; 2424 2424: 539539 539539– 553�553�553�553�

Katekolamin düzeyler hangi biyokimyasal yöntemle bakılmalıdır?

Güvenirlilik

Radyoenzimatikyöntemler

Elektrokimyasal ve

Kolorimetrik

HPLC

(High-performanceliquidyöntemler

Kolorimetrik

Yöntemlerliquid

chromatography)

Feokromasitoma tanısı için kullanılabilecek potansiyel tek bir test var mı?

Kromogranin AIRMA (immunoradiometric assay)

• Sensitivite % 100

IRMA (immunoradiometric assay)

Özellikle malign feokromasitomada değerlidir.CrCl < 80 ml/dk ise tanısal değeri yoktur.

• Sensitivite % 100• Spesifite % 96• Doğruluk % 96

R�� F� K����� HR� O’ C����� DT� M�������� ��� ������ ����������������� ���������� ������������������� ��� ���

�������� ��

������� ��� �������� ���������� A�� NY A��� S�� 2002� 971�530971�530971�530971�530����2�2�2�2�:530– 532�

R������� R������� R������� R�������

����� ����� ����� �����

(������������������������������� H��������H��������H��������H�������� S�������S�������S�������S������� H��������H��������H��������H�������� S�������S�������S�������S�������

M���������M���������M���������M���������

DDDDuyarlılık Özgüllük

Feokromasitomada Biyokimyasal Tanısal Testler

F���������F���������F���������F���������

M�����������M�����������M�����������M�����������

����

M���������M���������M���������M���������

K�1�3�K�1�3�K�1�3�K�1�3� E�3�0E�3�0E�3�0E�3�0

N������������N������������N������������N������������

K�0�7� E�2�0K�0�7� E�2�0K�0�7� E�2�0K�0�7� E�2�0

9696 9696 9797 9797 8282 8282 4545 4545

K�����������K�����������K�����������K�����������

��������

N�����������N�����������N�����������N���������������

0�50�50�50�5

E���������E���������E���������E���������

0�50�50�50�5 7979 7979 9797 9797 9696 9696 7575 7575

T���� T���� T���� T����

M�����������M�����������M�����������M�����������

����

6�06�06�06�0

6060 6060 8888 8888 9797 9797 8989 8989

V����V����V����V����

M�������M�������M�������M������� A���A���A���A���

4040 4040

4646 4646 7777 7777 9999 9999 8686 8686

Bravo EL, Tagle R. Pheochromocytoma: state-of-the-art and future prospects. Endocr Rev 2003; 24:539–553.

Lenders JW et al. Biochemical diagnosis of pheochromocytoma: which test is best? JAMA 2002; 287: 1427–1434.

F�������������F�������������F�������������F������������� semptom ve bulguları taşıyanlar,TT TTüm gebe kadınlar.

Đnsidentalomalı ����������������������������

Testi etkileyen tüm ilaçların kesilmesi

TARAMA TESTİ24 saatlik idrar katekolamin veya metanefrin

YÜKSEK PLAZMA KATEKOLAMİN DÜZEYLERİ

Toplam serbest Norepinefrin + Epinefrin ≥ 2000 pg/ml

24 saatlik idrar katekolamin veya metanefrin

Plazma katekolamin veya metanefrin

Düşük katekolamindüzeyleri

≤ 500 pg/ml

EVET HAYIR

Katekolamin düzeyleri

HAYIR

≤ 500 pg/ml

Primer HT

Katekolamin düzeyleri

500- 2000 pg/ml

STİMÜLASYON veya SUPRESYON TESTLERİ

GLUKAGON KLONİDİN

FEOKROMOSĐTOMA

BT ve/veya MRVe/veya ¹²³I-MBIG

Cushing Sendromu

Cushing sendromu nadir

5-10 / 106 kişi

Williams Textbook of Endocrinology, 10th Ed., Pp 491–551. Philadelphia: Saunders, 2003.

HT yaygın % 75-90Neumann HP, et al. for the Freiburg-Warsaw-Columbus Pheochromocytoma Study Group. Germline mutations in nonsyndromic pheochromocytoma.

N Engl J Med 2002; 346: 1459–1466.

Cushing Sendromu

Semptom ve Bulgular• Kilo alma• Yuvarlak yüz• Libido kaybı• Güçsüzlük• Uyuşukluk• Depresyon • Hirsutizm• Akne

Williams Textbook of Endocrinology, 10th Ed., Pp 491–551. Philadelphia: Saunders, 2003.

Etyoloji•Kortikotropin (ACTH)-bağımlı Cushing Hastalığı

Ektopik ACTH sendromuCRH sendromu

•Kortikotropin- bağımsız adrenal adenomaAdrenal Karsinoma

Nodüler adrenal hiperplazi

Tarama Testleri• Akne• Eflatun renkli cilt çizgilenmeleri, ekimoz• Glukoz intolaransı, DM, HT• Osteopeni, fraktür• Saç dökülmesi• Dorsal yağ yastıkçıkları• Karın ağrısı, Baş ağrısı, Sırt ağrısıSemptom ve bulgular % 15-100

Tarama Testleriİdrar serbest kortizolDeksametazon süpresyon testi

Gecelik test2 gün düşük doz deksametazon testi

Sirkadian ritim değerlendirmesi

ACTH bağımlı ve bağımsız formların ayrırımındakullanılan testler

Plazma ACTH ölçümleri2-gün yüksek doz deksametazon supresyon testiMetirapon stimülasyon testiCRH stimülasyon testi

Cushing Hastalığı Klinik İpuçları Taşıyan Hipertansif Hastalar

YÜKSEK

DÜZEYLERTARAMA TESTİ

İdrar serbest kortizol düzeyinin normalin üst değerinin > 4 kat

DÜŞÜK DÜZEYLER

Sensitivite % 90-100 (HPLC)

Plazma ACTH düzeyi

Primer HTARA DEĞERLER

DEKSAMETAZON SÜPRESYON TESTİ

DÜŞÜK

HİPERKORTİZOLİZM

YÜKSEK Cushing Send.

Sensitivite % 90-100 (HPLC)Spesifite % 40- 98

Nieman LK. Diagnostic tests for Cushing’s syndrome.Ann NY Acad Sci 2002; 970: 112–118.

Arnaldi G et al. Diagnosis and complications of Cushing’s syndrome:a consensus statement.

J Clin Endocrinol Metab 2003; 88: 5593–5602.

Diğer steroidlerin ölçülmesi

ve

Görüntüleme Yöntemlerinin Kullanılması

DÜŞÜK

GÖRÜNTÜLEME

YÖNTEMLERİ

CushingSendromu

YÜKSEK2 gün yüksek doz

DEKSAMETAZON SUPRESYON TESTİ

Cushing Send.

Ektopik ACTH Send.

ADENOMA KARSİNOMA

“Đlginize ve dikkatinize teşekkür ederim”

Prof. Dr. Mansur KayataProf. Dr. Mansur KayataProf. Dr. Mansur KayataProf. Dr. Mansur KayataşCumhuriyet Üniversitesi Tıp Fakültesi

Nefroloji Bilim Dalı/Sivas

EKLEREKLEREKLEREKLER

Kaptoprilli renogram

Normal kaptoprilli renogram RAD’nı % 96- % 100 ekarte eder.

Özellikle daha ileri diagnostik testler öncesi tarama amaçlı olarak Özellikle daha ileri diagnostik testler öncesi tarama amaçlı olarak kullanılabilir.

� sCr > 2 mg/dl ise � İleri, yaygın renal aterosklerozda� Bilateral darlıkta Duyarlılık ve özgüllük

Başlangıçta RAD’ın bilateral olup olmadığı ve yaygınlığı konusunda bilgi sahibi olunamadığından “yanlış negatif “ sonuçla karşılaşılabilir.

Taylor A. Renovascular hypertension: nuclear medicine techniques. Q J Nucl Med 2002; 46:268–282.29 Radermacher J, Haller H. The right diagnostic work-up: investigating renal and renovascular disorders. J Hypertens 2003; 21 (suppl 2):S19–S24

PrimerPrimerPrimerPrimer AldosteronizmAldosteronizmAldosteronizmAldosteronizm (PA) (PA) (PA) (PA) Đçin Doçin Doçin Doçin Doğrulamarulamarulamarulama TestTestTestTestlerilerilerileri

•Đntravenöz tuz yükleme:

2 ����� � 0�9’��� ������ klorür sölüsyonunun 4 saatlik ĐV infüzyonu �500 ��������� B� ���� ������

������ ���������� düzeyi � 75 ��/L çıkarsa ������� ����� �������

S�� ventrikül ������������� olan hastalarda volüm yüklenmesi ve kalp yetmezliğinin gelişimineS�� ventrikül ������������� olan hastalarda volüm yüklenmesi ve kalp yetmezliğinin gelişiminekarşı dikkatli olunmalıdır.

•Oral sodyum yükleme:

O��� ������ klorür ������ �3 gün 300 �E� N� �� ve potasyum desteği� B� ���� 3. günde 24 �������

����� ���������� düzeyinin �12 µg �33�3 ����� � 24 ���� �� ����� ������ değeri �200 ���� � 24

���� ��� ������� ����� �������

H����������� �� ��� ventrikül ������������� olanlarda volüm yükü riskine karşı uyanıkolunmalıdır.olunmalıdır.

• Fludrokortizon supresyon testi:

F�������������� ������ ���� 6 ������ ��� 0�1 �� �� N�C� ���� 8 ������ ��� 30 ����� ve 4 gün�������� ������� B� ���� �� ������ ������ ���������� düzeyi �50 ���� ��� ����������

������������ PRA düzeyleri �1�0 �������� �������� düzeyleri ������ ve 4. gündeki ������ sabah 10. 00’ ���� �������� düzeyi sabah 07. 00’deki değerden yüksek olmaması koşulu �����

C���� ���������� �� ��� ventrikül ������������� olanlarda volüm yükü ne karşı dikkatliolunmalıdır.

F��������������� kullanılan ��������1

• Glukagon Stimülasyon Testi: 1 �� G������� Đ V ��������� �������� stümülasyon1 �� G������� Đ V ��������� �������� stümülasyon

sağlanır. 10 ������ ������� 2 �������� ��� ������ ������� ����������� düzeyine bakılır.

• Pozitif test: P����� ������������������ en az 3 kat bir artış���� 2000 ����� üzeinde değerlerin saptanmış olması������� �������� �� ���������� kan basıncında≥35 �� 25 ��H� artışlar.≥35 �� 25 ��H� artışlar.

• � 100 ���������� � 81 �����������

• N��������������� ������ ������������

F��������������� kullanılan ��������2

• Klonidin Süpresyon Testi:

Sempatik aktivite blokajı ���������� � 300 μ� Sempatik aktivite blokajı ���������� � 300 μ� �������� verildikten sonra 3 saat boyunca hersaat başı ������ ������������ ��

��������� düzeyilerine bakılır.• Pozitif test:

P����� ������������������ bazal değerlereP����� ������������������ bazal değerleregöre en az 50 oranında ��� ������ �� 500 ��/mlaltındaki değerlerin saptanmış olması ������

hipertansiyon tanısını ����������

Kaptopril Testi Đçin Kullanılan YöntemHastalar normal tuz alımını sürdürmelidirler (100– 200 �����gün� �� diüretikalmamalıdırlar.Mümkün ise tüm ��������������� ilaçların alımı bu testten 2 hafta öncesindensonlandırılmalıdır.sonlandırılmalıdır.Hastalar en azından 30 dakika oturur pozisyonda kalmalıdırlar ve kan basınçları 20� 25

�� 30. dakikalarda ölçülerek; bazal KB değerleri için bu üç ölçümlerinn ortalamasıalınmalıdır.Hemen ardından bazal PRA için venöz kan örneği alınmalıdır.K�������� 50 �� ağızdan ����� �������������

K�������� verildikten sonra kan basınçları 15� 30� 40� 45� 50� 55 �� 60. dakikalardaölçülmelidir.60. Dakikada PRA için ��� ��� ���� venöz kan örneği alınmalıdır.

Kaptopril Testi Đçin Değerlendirme Kriterleri1� Uyarılmış PRA �12 �������� VE

2� PRA ‘da ������ 10 ������� ��� bir artış� VE3� B���� PRA düzeyleri �3 ������� ���� PRA düzeylerinde ≥ � 150 ���� � 400’lük bir artışın ������

���������

Bu test her üç kriterinde var olması ��������� ������� ������ ����� �������������

D�����������D�����������D�����������D����������� S��������S��������S��������S�������� T����T����T����T����

• Gece Testi: �T�� O��������T�����

Bir gece önceden saat 23.00’da 1 ��

D����������� verilerek sabahsaat 08.00’da ������ ��������

DDDDüşük D�� D�� D�� D�� D�����������D�����������D�����������D����������� T����T����T����T����

• (2-gün ��������� T������

Sabah 09. 00’da �������� düzeyinebaktıktan 2 saat sonra 48 saat (2 saat 08.00’da ������ ��������

düzeyleri ölçülür.

• Sirkadiyan kortizol salınımınınbozulması

Gece yarısı ����� 24 ��� ������

�������� değerinin 75 μ��������LLLL’ninüzerinde olmasının doğrulukoranı % 9595 9595’dir.

baktıktan 2 saat sonra 48 saat (2 gün) ������� 6 ������ ��� 0�5

�� ������������ p.o.başlanır. Test sonunda 09. 00’daalınan ���� ������ ��������

düzeyinin 38 38 38 38 ������������������ �14 �� �14 �� �14 �� �14 μg/l)‘in altında saptanmasının������������� � 100� ����������� % 90’dir

• Ann NY Acad Sci 2002; 970: 112–118.

• Endocr Rev 1998; 19: 647–672.

C������ hastalığında kullanılan

�������� 1

D�����������D�����������D�����������D����������� S��������S��������S��������S�������� T����T����T����T����

• Gece Testi �T�� O�������� T�����

Bir gece önceden saat 23.00’da 1 ��

D����������� verilerek sabah

YY YYüksek D�� D�� D�� D�� D�����������D�����������D�����������D����������� T����T����T����T����

• (2-gün yüksek doz supresyon testi):

Sabah 09. 00’da �������� düzeyine baktıktan 2 saatD����������� verilerek sabahsaat 08.00’da ������ ��������

düzeyleri ölçülür.

• Sirkadiyan kortizol salınımınınbozulması

Gece yarısı ����� 24 ��� ������

�������� değerinin 75μ��������LLLL’ninüzerinde olmasının doğruluk

Sabah 09. 00’da �������� düzeyine baktıktan 2 saatsonra 48 saat ( 2 gün) ������� 6 ������

��� 2 �� ������������ p.o. başlanır. 24 ������� ������� ������� �������� ��

���������������� �17�����������������������) % 64’dendaha fazla azalması��������� C������ hastalığı, ���� �������� ������� �������������sendromu tanısı � 72 ����������� ��

� 94 ��������� ile doğrulanır.üzerinde olmasının doğrulukoranı % 9595 9595’dir.

• A��A��A��A�� NY NY NY NY A���A���A���A��� S��S��S��S�� 20022002 20022002; 970970 970970: 112112 112112– 118�118�118�118�

• A��A��A��A�� I�����I�����I�����I����� M��M��M��M�� 19921992 19921992; 116116 116116: 211211 211211– 217�217�217�217�

C������ hastalığında kullanılan �������� 2

Feokromasitomada ÖnerilenTarama Testi

• SerumdaTotal (serbest + bağlı) E+NE ile • SerumdaTotal (serbest + bağlı) E+NE ile birlikte metanefrin ve normetanefrindüzeylerinin ölçülmesi (pikomolar)

• 24 saatlik idrardaki miktarları daha hassas yöntemleri gerektirir (µmolar)

• VMA düzeylerinin yalancı negatiflik oranları daha fazla

Bravo EL, Tagle R. Pheochromocytoma: state-of-the-art and future prospects. Endocr Rev 2003; 24:539–553.