Sedativa/HypnotikaAnxiolytika

Angst

è Phobische Störungen

è Panikstörung

è Generalisierte Angsstörung

è Angst und depressive Störung gemischt

è Zwangsstörung

è Akute Belastungsreaktion

è Posttraumatische Belastungsstörung

è Anpassungsstörung

Angsterkrankungen (nach ICD-10 der WHO):Neurotische, Belastungs- und somatoforme Störungen (Auszug)

emotioneller Zustand mit unangenehmen Gefühlen der unbestimmtenFurcht, innerer Spannung, Unfähigkeit, klare Gedanken zu fassenoft mit vegetativen Symptomen (Schwindel, Herzklopfen, Übelkeit, Zittern,Hyperventilation)

Inst. f. Exp. u. Klin. Pharmakologie, Med. Uni GrazWS 2004/05

U. Holzer

1

“Tranquilizer”anno 1824

Anxiolytisch/sedativ-hypnotisch wirkende Medikamente

è Barbiturate (seit >100 Jahren)— nur mehr Thiopental zur i.v. Narkose

è Benzodiazepine

nur anxiolytisch:

è 5-HT1A-Agonisten: Buspiron

nur sedierend:

è niedrig dosierte Antidepressiva oder Neuroleptika

è ältere Sedativa: sedierende H1-Antihistaminika Meprobamat Clomethiazol

è Melatonin

pflanzliche Sedativa: Baldrian, Hopfen, Melisse,Passionsblume , (Kava)

2

Metabolismus undVerteilung von

GABAGlutamat

Glutamat-Decarboxylase

γ-Aminobuttersäure(GABA)

Succinat-Semialdehyd

GABA-Glutamat-

Transaminase

GABA-Konzentration:Cortex > Mittelhirn > limbisches System > Rückenmark >Cerebellum > strio-nigrale Bahn

Struktur des GABAA-Rezeptors

GABA

Barbiturate Neurosteroide

GABA

Benzodiazepine

Zn2+

Ethanol Konvulsiva

(McKernan & Whiting 1996)

αγ

β

3

Patch clamp-Ableitungen von einem Chloridkanal

2 pA130 ms

Kontrolle

GABA 2 :M

GABA 2 :M + Diazepam 20 nM

GABA 2 :M + Phenobarbital 500 :M

1,5-Benzodiazepin

TetrazyklischeBenzodiazepine

AlprazolamTriazolamMidazolam

BrotizolamR5= -Cl (7-Cl...)Clobazam

1,4-Benzodiazepine

R5= -Cl (7-Cl...)ChlordiazepoxidDiazepamFlurazepamLorazepamOxazepamPrazepam

R5= -Br (7-Br...)Bromazepam

R5= -NO2 (7-Nitro...)ClonazepamNitrazepamFlunitrazepam

NH

CHN

R3

R4R5

R1 R2

N

1

457

8

4

Wirkungen derBenzodiazepinein Abhängigkeit

von der Dosierung

Dosis: niedrig

hoch amnestisch

hypnotisch

sedativ

antikonvulsiv

muskelrelaxierend

anxiolytisch

α1

α1

α1

α1

α2

α2

Benzodiazepin-Antagonist

Flumazenil (AnexateR)

NH

CHN

R3

R4R5

R1 R2

N

5

Metabolismus von Benzodiazepinen

â

ã

ä

Chlordiazepoxid

Medazepam

Prazepam

Clobazam Flurazepam FlunitrazepamDiazepamDemoxepam

Temazepam

Nordazepam

1-Desmethyl-clobazam

1-Desalkyl-flurazepam

1-Desmethyl-flunitrazepam

Clorazepat

Lorazepam

1-Desalkyl-3-hydroxy-flurazepam

1-Desmethyl-3-hydroxy-

flunitrazepamOxazepam

Bromazepam

Inaktivierung durch Ringspaltung

Inaktivierung durch Konjugation

ClonazepamNitrazepam

Inaktivierung durch Reduktion derNitro-Gruppe und Acetylierung

25 - 100 h

Halbwertszeit:6 - 60 h0.6 - 5 h

å

0 10 20 30 40 50 60 h

schlafanstoßendeWirkung

Anxiolyse

Triazolam

Brotizolam

Oxazepam

Lormetazepam

Bromazepam

Flunitrazepam

Lorazepam

Nitrazepam

Clonazepam

Diazepam

Temazepam

Prazepam

Plasmaeliminations-Halbwertszeit (aktive Metaboliten )

Mißbrauchs-häufigkeit

6

Benzodiazepine: Vor- und Nachteile verschieden langerHalbwertszeiten

lange Halbwertszeit kurze HalbwertszeitVorteile

è längeres Dosisintervallè geringere Fluktuation des

Plasmaspiegelsè geringe Probleme beim Absetzen

è keine Akkumulation è geringerer “Hangover” nach

längerdauernder abendlicherEinnahme

Nachteileè Akkumulationè "Hangover" und Müdigkeitè Amnesieè starke Sedierung bei älteren

Patienten schon in niedrigerDosierung

è motorische Koordinations-störungen ÿ Sturzgefahr!

è häufigere Verabreichung notwendigè spürbare Wirkungsspitzen und -pausen bei

kurzwirksamen Präparatenè häufigere und schwerere Entzugssymptomeè "Rebound"-Schlaflosigkeit nach

regelmäßiger Einnahmeè anterograde Amnesie

Indikationen für BenzodiazepineIndikation Günstigste(s)

Kurzzeitige Anwendung oder Einzeldosis

Schlafstörungen (<7 Tage) Brotizolam, Diazepam, Flurazepam, Nitrazepam

akute Angstzustände, Sedierung in Notfallmedizin Diazepam, Lorazepam

Narkoseprämedikation Diazepam, Lorazepam

Narkoseeinleitung Midazolam

Krampfanfälle; Clonazepam, Diazepam

Muskelrelaxation (Lumbalgie, Spasmen) Diazepam

Chronische Langzeit-Anxiolyse Diazepam, Chlordiazepoxid

Einschlafstörungen Brotizolam, Lorazepam

Neuroleptika-induzierte Lorazepam, Oxazepam

antiepileptische Clonazepam

jede chronische Anwendung bei älteren Patienten Lorazepam, Oxazepam

7

Bevorzugte Liganden für (α1)-GABAA-Rezeptoren

Zolpidem

ähnlich:

Zopiclon

Zaleplon— besonders schnell

und kurz wirksam

cave!Alpträume, Erwachen alsEntzugserscheinung

NCH3

ON

CH3

CH3

NH3C

5-HT1A-Agonisten

Buspiron

ähnlich:

Ipsapiron

Gepiron

Tandospiron

N NN

NO

O

(CH2)4 N

8

Trazodon

N(CH2)3 NN C

NN

O

Clähnlich:

Nefazodon

nur gering antidepressiv wirksam

Melperon / Buronil® (chem.: Butyrophenon)

nur schwach antipsychotisch, aber akutsedierend und anxiolytisch wirksam

Neuroleptikum

Antidepressiva

Sedierende H 1-Antihistaminika

CH CH2

Cl

N N CH2 O CH2 CH2 OH

Hydroxyzin

CH O CH2 CH2 NCH3

CH3

Diphenhydramin

nur inKombinations-präparaten:

DoxylaminMeclozin

9

Clomethiazol

N

S

CH3

CH2 CH2Cl

zur Behandlung von Agitiertheitbei deliranten Zuständen

Melatonin

N

OH2C

H

CH2H3C

NH CCH3

O

Serotoninderivat:

10

Valeriana officinalis L.Valerianae radix, Baldrianwurzel

ätherisches Öl: Valerensäuren

Valepotriate: lipophil, verdrängenBenzodiazepine ausBindungsstelle

cave!V. wallichii und V. edulis (indischer bzw.mexikanischer Baldrian) enthaltenalkylierende Substanzen!

Humulus lupulus L.Lupuli strobulus, Hopfenzapfen

ätherische Öle wahrscheinlich wirksamer als oraleingenommene Stoffe

keine positiven klinischen Studien

in Schwangerschaft und bei Mammakarzinom kontraindiziert!

11

Melissa officinalis L.Melissae folium, Melissenblätter

ätherische Öle — geringe Konzentration!

Terpenalkohole (Citronellal, Citral) in hohenDosen im Tierversuch sedierend

Passiflora incarnataPassiflorae herba, Passionsblumenkraut

Flavonoide, Maltol, Cumarin-Derivate

sedativ-hypnotischer Effekt am Tier und beiProbanden beschrieben

in Schwangerschaft kontraindiziert!

http://www.passionflow.co.uk/

12

Piper methysticum — Rhizoma Kava-Kava

Kavapyrone (v.a. Kavain): lipophil, gut ZNS-gängig,verstärken Barbituratnarkose, antikonvulsiv, muskulotrop spasmolytisch

cave!verstärkt zentral dämpfende Arzneimittel Zulassunghohe Dosen wirken atemdepressiv in Österreichschwere Leberschäden beschrieben aufgehoben!

13