Schizofrenie

Postgraduální medicína, 10.06.2014, str. 33, Focus

http://www.mf.cz/produkty/postgradualni-medicina/

Souhrn

Práce shrnuje základní poznatky o výskytu, etiopatogenezi, diagnostice, klinickém obrazu,

průběhu a léčbě schizofrenní poruchy. Nejvíce pozornosti je věnováno léčbě. Základem

zůstává farmakoterapie antipsychotiky. Jsou rozebírány možnosti individualizované léčby z

hlediska dominujících příznaků, individuální snášenlivosti, nežádoucích účinků a preferencí

nemocného. Důraz je kladen na optimalizaci farmakoterapie, která zahrnuje terapeutické

monitorování léku a perspektivně farmakogenetické testy. Péče o nemocné se závažnými

psychickými chorobami a humanizace jejich léčby se stává prioritou Evropské unie. V této

souvislosti je zmíněna i reforma psychiatrické péče.

Klíčová slova

schizofrenie - antipsychotika - optimalizace léčby - terapeutické monitorování léku -

farmakogenetika - reforma psychiatrie

Přehledový článek o schizofrenii vyšel v tomto odborném časopise počátkem roku 2013,

proto se v současném přehledu soustředím na to, co se změnilo a co v současné době

přitahuje největší pozornost.(1) Základní fakta týkající se epidemiologie a psychopatologie

zůstávají stejná. Ekonomická a politická situace se odráží i v řešení problematiky závažných

psychických poruch. Určitý pokrok a posun názoru lze pozorovat v léčbě. Nicméně

schizofrenie stále zůstává jedním z nejzávažnějších psychických onemocnění, u kterého se

mohou v jeho průběhu vyskytnout poruchy všech psychických funkcí. Je představitelem

psychotického onemocnění. Poznat psychózu a poskytnout první pomoc při akutním stavu

patří k základním dovednostem lékaře jakékoliv specializace.

Epidemiologie, výskyt

Výskyt schizofrenie je stejný v různých geografických oblastech a různých kulturních

podmínkách a malé rozdíly v prevalenci a incidenci schizofrenie souvisí ponejvíce s

použitými diagnostickými kritérii. Celoživotní prevalence schizofrenie se pohybuje kolem 1 %.

K manifestaci schizofrenních příznaků dochází nejčastěji v období puberty, která sama o

sobě představuje rizikové období charakterizované bouřlivými změnami organismu. U žen je

pozorován benignější průběh a onemocnění začíná později. Schizofrenie je diagnostikována

zhruba u 25 % psychiatricky hospitalizovaných a 50 % přijatých do psychiatrických zařízení

za rok. Nejčastějším důvodem pro hospitalizaci jsou pozitivní (psychotické) příznaky, které

mohou vyústit v nebezpečné chování, ztrátu kontroly a ztrátu kontaktu s realitou. Může se

jednat o první psychotickou epizodu, exacerbaci přetrvávajících příznaků nebo relaps

onemocnění.(2)

Současný pohled na etiopatogenezi schizofrenie

Schizofrenie se považuje za onemocnění, které má původ v dysfunkci centrální nervové

soustavy (CNS). Faktory, které se podílejí na rozvoji dysfunkce, zahrnují genetickou

dispozici, prenatální a perinatální abnormity (malnutrice, virová onemocnění, asfyktické

komplikace při porodu). Tato dysfunkce má strukturální, funkční a biochemické koreláty.

Zjišťované změny mozku jsou velmi subtilní, naproti tomu manifestace onemocnění je často

dramatická.

Strukturální abnormity jsou nespecifické, původ není zcela jasný. K jejich hodnocení byla

nejprve používána computerová tomografie (CT), v současné době užíváme hlavně

magnetickou rezonanci (MR). Zahrnují snížení objemu celého mozku včetně snížení objemu

některých mozkových struktur (frontální kortex a hipokampus) a zvětšení likvorových prostor

ve srovnání se zdravými jedinci. Byla také popsána redukce bílé hmoty mozkové. Dynamika

strukturálních změn pravděpodobně odráží stupeň neuroplastických adaptačních změn,

které mohou být spojeny se změnami v synaptické architektuře. Některé faktory ovlivňují

plasticitu CNS negativně (nedostatek adekvátních stimulů), jiné pozitivně (učení, některá

novější antipsychotika). Z funkčních změn je nejčastěji nacházena hypofrontalita, hlavně při

zátěžových testech, zvýšená presynaptická aktivita dopaminu ve striatu a při zobrazování

receptorů zvýšená denzita dopaminových receptorů typu D2.(3) Obecně se za základní

poruchu u schizofrenie považuje porucha zpracování informací na řadě úrovní – na úrovni

propojení nervových sítí, neuronálních spojení a nitrobuněčného přenosu signálu. Informace

jsou přenášeny chemickými látkami – neurotransmitery. Nejvíce zkoumaný neurotransmiter

nejen z hlediska etiopatogenetických mechanismů, ale také z hlediska léčebných možností je

dopamin. Dalším intenzívně zkoumaným neurotransmiterem je glutamát. Vzhledem k tomu,

že mozek je nejkomplexnější lidský orgán, je pravděpodobné, že nejde o narušení jednoho

neurotransmiterového systému, ale o jejich interakci. Stále aktuální dopaminová teorie,

postavená na základě účinku antipsychotik (AP), předpokládá nedostatek dopaminu v

korových oblastech a jeho nadbytek subkortikálně. Arvid Carlsson, švédský neurovědec a

farmakolog, dostal v r. 2000 Nobelovu cenu za svoji práci týkající se dopaminu a objevy

týkající se přenosu signálů v nervové soustavě obecně spolu s Erikem Kandelem a Paulem

Greengardem.

Genomové asociační studie (GWA) umožnily identifikovat řadu genů, které jsou asociovány s

rozvojem schizofrenie. Nejčastěji nesou kód pro molekuly, které se podílejí na neuronální a

synaptické plasticitě CNS. Roli hrají také CNV ("copy number variant"), které představují

mikrodeleci nebo mikroduplikaci DNA určité oblasti lidského genomu. Tyto mutace mohou

vzniknout de novo.(4)

Diagnostická kritéria

V současné době jsou platné dvě velké klasifikace duševních poruch. Americká klasifikace

byla inovována a její nová verze (Diagnostický a statistický manuál V. vydání, DSM-V)

vstoupila v platnost letošního roku.(5) Inovace klasifikace Světové zdravotnické organizace

(10. revize Mezinárodní klasifikace nemocí, MKN-10) se chystá a je předmětem řady

diskusí.

Kritéria MKN-10 pro diagnostiku schizofrenní poruchy požadují přítomnost minimálně

jednoho z příznaků ad a) až d), nebo dvou z příznaků ad e) až i) trvajících minimálně po

dobu jednoho měsíce:(6) a) manipulace s myšlenkami nemocného, b) bludy ovládání

(kontrolovatelnosti), c) sluchové halucinace (komentující chování nemocného), d) jiné bludy,

e) jiné halucinace, f) formální poruchy myšlení (zárazy, inkoherence), g) katatonní příznaky

(poruchy psychomotoriky, negativismus, mutismus, stupor), h) negativní příznaky (apatie,

ochuzení řeči, emočních reakcí), i) nápadné kvalitativní změny v chování (ztráta zájmů,

bezcílnost, nečinnost, sociální stažení).

MKN-10 definuje na základě dominujících příznaků několik klinických typů schizofrenie: ?

Paranoidní schizofrenie Je nejběžnější, relativně snadno diagnostikovatelná. V klinickém

obraze dominují bludy (nejčastěji paranoidní), obvykle provázené sluchovými halucinacemi

(hlasy).

? Hebefrenní schizofrenie Začíná v dospívání a karikuje pubertální projevy. Charakteristické

je nepřiléhavé chování a emoce, inkoherentní verbální projev.

? Katatonní schizofrenie V popředí jsou poruchy motoriky. Mohou mít formu produktivní

(zvýšená až bezcílná motorická aktivita, grimasování, manýrování, stereotypie ve verbálním

projevu i chování) nebo neproduktivní (nástavy – setrvání v nepřirozené poloze, vosková

ohebnost, mutismus a stupor).

? Nediferencovaná schizofrenie Zahrnuje příznaky více forem a nelze rozhodnout, která je v

popředí.

? Reziduální schizofrenie Představuje chronický stav přetrvávající po odeznění a

dezaktualizaci akutních příznaků schizofrenní ataky. Projevuje se podivínstvím,

zanedbáváním sebe i okolí.

? Simplexní forma Je charakterizována postupným stažením, redukcí volní složky,

oploštěním emotivity. Nová americká klasifikace DMS V definuje schizofrenní poruchu

abnormitami ve dvou či více z následujících oblastí: bludy, halucinace, dezorganizované

myšlení (řeč), dezorganizované chování včetně katatonie a negativní příznaky. Na rozdíl od

MKN-10 nezahrnuje klinické typy onemocnění. Psychiatři doufali, že nová klasifikace bude

založena více na znalostech etiopatogenetických faktorů, což se nepodařilo.

Klinický obraz PRODROMÁLNÍ OBDOBÍ

Samotnému rozvoji onemocnění často předchází různě dlouhé prodromální období. Klinický

obraz v této fázi bývá vágní (převažují nespecifické příznaky – poruchy spánku, pozornosti,

snížený pracovní a školní výkon, snížená tolerance zátěže, změna dosavadních cílů,

motivací a zájmů, tranzitorní psychotické příznaky) a měnlivý. Důležitým ukazatelem je

změna chování a zvládání běžných životních problémů. Lékaři prvního kontaktu hrají

důležitou roli, protože mohou zachytit prodromální příznaky. V psychiatrii je – jako v celé

medicíně – snaha o prevenci. Jednou z logických možností, jak zabránit rozvoji psychózy, je

intervence v prodromální fázi. Proto byly zkoušeny terapeutické intervence u vysoce

rizikových jedinců (s pozitivní rodinnou anamnézou schizofrenie) a u řady z nich se podařilo

minimálně oddálit přechod do psychózy.(7) Z praktického a didaktického hlediska je vhodné

dělení na pozitivní, negativní a další příznaky.

Pozitivní příznaky

Pozitivní (psychotické) příznaky jsou nejčastější příčinou hospitalizace. Řadíme sem

halucinace (poruchy vnímání), bludy a dezorganizaci (poruchy myšlení) s dopadem na

jednání nemocného.

Negativní příznaky

Představují ochuzení psychiky. Zahrnují apatii, ztrátu motivace a prožitku radosti, sociální

stažení, ochuzení řeči a myšlení. Dělíme je na primární, dané chorobným procesem, a

sekundární. Jsou přítomny již u nemocných s první epizodou schizofrenní poruchy (tzv.

primární negativní příznaky). Sekundární negativní symptomy souvisí s pozitivními příznaky

(pokud nemocný halucinuje, není schopen přiměřené komunikace s okolím), depresí,

extrapyramidovými nežádoucími účinky (snížená motorika) a institucionalismem (nedostatek

sociálních stimulů). Přetrvávající negativní příznaky souvisí s funkční prognózou.

Kognitivní dysfunkce

Spočívají v narušení kognitivních (poznávacích) schopností. Kognitivní dysfunkce se skládá

z řady jednotlivých komponent, které lze měřit. Je přítomna před manifestací psychózy a

představuje hlavní příčinu sociální maladaptace po odeznění pozitivních příznaků. U

schizofrenie bývá nejvíce postižena pracovní paměť (schopnost uchovat informace "on line"

a použít je pro zpracování), exekutivní funkce (schopnost iniciovat, plánovat a řešit úkoly) a

pozornost.

Afektivní příznaky

Často bývá přítomna deprese, hlavně v iniciální fázi onemocnění. Někdy se depresivní

komponenta dostává více do popředí po odeznění psychotické symptomatiky (tzv.

postpsychotická deprese). Kolem 5 % nemocných se schizofrenní poruchou spáchá

suicidium. K rizikovým faktorům suicidia patří pozitivní rodinná anamnéza, předchozí

suicidální pokusy, fluktuující suicidální myšlenky, deprese a beznaděj bez ohledu na

diagnózu.(2)

Vyšetření

Sestává z anamnézy a zhodnocení psychického stavu. Opírá se o klinické interview

(subjektivní pohled nemocného), pozorování a konfrontaci údajů nemocného s údaji jeho

nejbližších (objektivní anamnéza).

Akutní psychóza může být spojena s rizikem agresivního chování. Často nelze navázat s

nemocným verbální kontakt. Proto je nutné nejprve nemocného zklidnit. Počáteční pohovor

může být krátký, doplnění lze provést později. Při přístupu k agitovanému a ustrašenému

pacientovi je nutné vždy dbát na svoji bezpečnost, zajistit, aby neměl pacient pocit ohrožení,

zajistit přítomnost dalšího personálu, začít s jednoduchými, konkrétními otázkami, použít

navádějící otázky, konstatování, neprojevit svoje emoce.

ANAMNÉZA

Velmi detailní anamnézu si zaslouží první epizoda psychotického onemocnění. U

opakovaných epizod se snažíme zjistit, co vedlo ke zhoršení nebo relapsu. Nejčastější

příčinou je nonadherence, dále to může být specifický psychosociální spouštěč, jako je např.

ztráta podporující osoby, ztráta práce, bydliště, finanční nejistota, abúzus alkoholu nebo

jiných látek.

OBJEKTIVNÍ ANAMNÉZA

Nejbližší nemocného jsou také ve velkém stresu, nejsou obyčejně ochotni připustit, že se

jedná o něco závažného. Proto je nutné je uklidnit a poskytnout naději. Struktura objektivní

anamnézy by měla být shodná s anamnézou nemocného. Je tak možné porovnat prožívání

a pohled nemocného s pohledem jeho nejbližších. Je nedílnou součástí psychiatrického

vyšetření a nezbytností při první psychotické epizodě.

ZHODNOCENÍ PSYCHICKÉHO STAVU

Vždy je nutno vyšetřit všechny psychické funkce! Poruchy základních psychických funkcí

(vědomí, vnímání, emotivita, myšlení, paměť) prezentují příznaky psychického onemocnění.

Ke stanovení psychopatologie a její intenzity se používají různé škály. Nezbytnou součástí je

základní tělesné a neurologické vyšetření a základní laboratorní vyšetření.

POMOCNÁ VYŠETŘENÍ

Psychologické vyšetření

Využívá kromě klinického pohovoru a pozorování standardizované metody (psychologické

testy). Klinickému psychologovi je nejčastěji pokládána otázka na diferenciální diagnózu

osobnost versus psychóza. Dalším častým požadavkem je vyšetření hloubky kognitivního

deficitu. Výběr metod, způsob použití a výběr norem závisí na psychologovi.

Strukturální a funkční zobrazovací metody mozku

MR nebo CT bývá doporučováno u prvních epizod, někteří je indikují pouze při podezření na

primární onemocnění mozku (přetrvávající bolesti hlavy, anamnéza traumatu hlavy,

lateralizace nebo významná kognitivní dysfunkce).

Elektrofyziologické metody

U schizofrenní poruchy nacházíme při elektroencefalografickém (EEG) vyšetření změny,

které však nebývají specifické. Pro výzkumné účely používáme sofistikovanější metody,

například kvantifikované EEG a evokované potenciály.

Diferenciální diagnostika

Stanovení diagnózy schizofrenie velmi podstatně ovlivní život nemocného a jeho nejbližších.

Proto bychom měli v případě pochybností stanovit diagnózu syndromologickou a nemocného

dále sledovat, aby v dalším průběhu mohla být diagnóza upřesněna.

TĚLESNÁ ONEMOCNĚNÍ

Příznaky podobné schizofrenii se mohou projevovat stavy po traumatech mozku, při

neuroinfekci, expanzívních intrakraniálních procesech (frontální a temporální lokalizace),

některých typech epilepsie (temporální epilepsie), demyelinizačních onemocněních, vzácně

také endokrinních poruchách, zejména poruch štítné žlázy či nadledvin. Odlišení je obyčejně

snadné na základě charakteristických somatických projevů nebo laboratorních abnormalit.

Často pozorujeme závažnější kognitivní dysfunkci a příznaky deliria.

NEŽÁDOUCÍ ÚČINKY NĚKTERÝCH TYPŮ LÉČBY

Nežádoucí účinky typu schizofrenních příznaků bývají často přítomny u L-DOPY používané v

terapii Parkinsonovy nemoci či u glukokortikoidů. Lékově navozené psychotické poruchy jsou

obyčejně krátké, ustoupí během několika dní abstinence od příslušné látky.

JINÁ PSYCHICKÁ ONEMOCNĚNÍ

Nejčastější diferenciální diagnózou bývá toxická psychóza. Amfetaminy, kyselina lysergová

(LSD) a extáze mohou navodit pozitivní příznaky, fencyklidin (PCP) může napodobit i

negativní příznaky. U vulnerabilních jedinců lze někdy pozorovat přechod v klasickou

schizofrenní poruchu.

Schizofreniformní a schizoafektivní poruchu lze odlišit od schizofrenie podle trvání a časové

posloupnosti příznaků. U poruchy s bludy nebývají kromě bludů další poruchy myšlení,

emotivita není narušena. Problematické může být odlišení od mánie a deprese s

psychotickými rysy. Vodítkem je shoda bludné produkce s náladou a průběh (u afektivní

poruchy předchází období rozjařenosti a zvýšené aktivity nebo deprese, u schizofrenie

období stažení a izolace). Afektivní stupor (stav, kdy nemocný nereaguje, je hypoaktivní, při

závažné formě autistický) na rozdíl od stuporu u katatonií se u schizofrenie rozvíjí obyčejně

pomalu za přítomnosti základních příznaků afektivní poruchy.

V léčbě schizofrenie i dalších uvedených psychických onemocnění používáme

antipsychotika, takže i eventuální diagnostická nejistota nemusí vést k odkladu terapeutické

intervence.

Z poruch osobnosti se diferenciální diagnostika se týká hlavně paranoidní a schizoidní

specifické poruchy osobnosti. Důležitá je pečlivá anamnéza zaměřená na dynamiku projevu.

U poruch osobnosti kromě dekompenzací (zhoršení dominujících charakteristik) jde o trvalou

poruchu, u schizofrenie obyčejně dochází v určité fázi ke změně osobnosti.(1, 2)

Průběh

Onemocnění probíhá většinou epizodicky. Období remise (částečné nebo úplné vymizení

příznaků) se střídají s relapsy (opětný rozvoj psychotických příznaků). Je zaznamenáno

několik průběhových variant, od trvalé přítomnosti symptomatiky k jediné epizodě bez

dalšího opakování nemoci, s různými variantami mezi těmito póly.

Ve většině případů je relaps předcházen prodromálními příznaky (poruchy spánku,

zvýraznění úzkosti, tenze). I když je prokázáno, že dlouhodobá léčba snižuje výskyt relapsů,

i při udržovací medikaci relabuje kolem 20–30 % nemocných ročně. Důvodem může být

přirozený průběh nemoci, chybění náhledu doprovázené nízkou adherencí k léčbě,

nedostatek podpory, ale také nedostatky zdravotního systému (v současné době není

povinná dispenzarizace nemocných s psychózami). Udává se, že až 50 % pacientů nepřijde

k první ambulantní kontrole po propuštění z hospitalizace. Pokud není vyvinuta iniciativa ze

strany rodiny, jsou tito nemocní vystaveni veškerému riziku, které vyplývá z toho, že

nepokračují v antipsychotické léčbě. Relapsy mohou mít zhoubný vliv na další průběh

onemocnění – snižují lékovou odpověď, vedou k rezistenci na léčbu, predisponují k další

epizodě. Obvyklým postupem při relapsu je úprava dávky(8) a kontrola adherence.(9) Při

neúspěchu použijeme stejný postup jako při akutní léčbě.

Prognóza

Příznivá prognóza bývá spojena s výskytem afektivní poruchy u blízkých příbuzných,

ženským pohlavím, stabilním partnerským vztahem, dobrým premorbidním fungováním,

akutním začátkem onemocnění, přítomností zevních stresových příčin, převahou pozitivních

příznaků nad negativními a lepším socioekonomickým zázemím.

Obecně je schizofrenie považována za celoživotní, chronické onemocnění. Často vede k

trvalé invaliditě, celosvětově patří mezi deset nejvýznamnějších příčin úplné invalidity. Přes

snahu o návrat do pracovního a vzdělávacího procesu méně než 10 % nemocných pracuje

na celý úvazek a žije samostatně. Invalidní důchod umožňuje bazální ekonomické zajištění,

avšak při nedostupnosti psychosociální intervence vede k sociální izolaci. Řada nemocných

je schopna žít různě dlouhou dobu mimo psy chiatrická zařízení, potřebuje však pomoc a

podporu. Služby umožňující nemocným žít v podmínkách běžného života co

nejuspokojivějším způsobem poskytuje komunitní psychiatrie. Komunitní služby zahrnují

krizová centra, domácí léčení, denní sanatoria a stacionáře, podporu v práci a

zaměstnání.(1, 2)

Léčba

Současné trendy ve farmakoterapii jsou zcela shodné s trendy farmakoterapie v celé

medicíně. Dle současných požadavků by léčba měla být: ? prokazatelně účinná (s účinností

založenou na důkazech), ? měřitelná (v psychiatrii měříme efekt snížením příznaků), ?

komplexní, ? individualizovaná (na základě obecných znalostí a informacích o nemocném).

V psychiatrii k těmto trendům patří i zájem společnosti a osobností, které formují

zdravotnickou politiku.

LÉČBA PROKAZATELNĚ ÚČINNÁ

Doporučené postupy (algoritmy, guidelines) poskytují praktická doporučení založená na

důkazech, léky s největší sílou důkazů jsou léky první volby. Cíle doporučených postupů

zahrnují zlepšení standardní péče, snížení rozdílů v poskytování a kvalitě péče, podporu

klinického rozhodování lékaře. Mezinárodní doporučené postupy jsou platformou pro rozvoj

národních doporučení, tréninkových programů, výzkumů a přitahují pozornost k některým

problémům, které nejsou pokryty v národní odborné literatuře.(10) Poslední české

doporučené postupy diagnostiky a léčby schizofrenní poruchy, garantované Českou

psychiatrickou společností, vyšly počátkem roku 2010.(8) Inovovaným doporučením byl

věnován psychiatrický kongres v Ostravě v roce 2013 a doporučení by měla být publikovaná

v letošním roce. Opírají se o nejnovější guidelines WFSBP (World Federation of Biological

Psychiatry, Světové federace společností biologické psychiatrie).(11, 12) Všechna současná

doporučení uvádí jako léčbu první volby antipsychotika 1. i 2. generace. Výjimku tvoří

sertindol, vzhledem k doporučovanému monitorování EKG pro možnost prolongace QT

intervalu, a klozapin pro nutnost monitorování krevního obrazu pro riziko agranulocytózy.

MĚŘITELNÝ EFEKT LÉČBY

V psychiatrii spočívá pouze na snížení výskytu a intenzity příznaků. Zatím nám chybějí

objektivní ukazatele onemocnění, tzv. biologické markery. Zkoumané markery zahrnují

strukturální a funkční abnormity mozku, změny v hladinách neurotransmiterů, jejich

prekurzorů a metabolitů v likvoru a na periferii, imunologické parametry a stresové hormony.

KOMPLEXNÍ LÉČBA

V rámci komplexní léčby je velmi důležitá péče o tělesný stav. Nemocní se schizofrenní

poruchou mají o 50 % vyšší riziko smrti na tělesná onemocnění a o 20 % kratší délku

života.(13) Na zvýšené morbiditě a mortalitě se nepochybně podílí léčba, chování a životní

styl nemocných. Psychiatr je často jediný lékař, kterého nemocný se schizofrenií navštěvuje.

Nejméně jednou ročně by mělo být u nemocného provedeno kontrolní laboratorní vyšetření

zahrnující jaterní testy, glykémii a lipidové spektrum.(14) Dále by léčba měla zahrnovat

psychosociální intervence, které se poněkud liší dle fází léčby.

INDIVIDUALIZOVANÁ LÉČBA

Individualizovaná léčba je dnes snahou celé medicíny. I v kontextu s psychiatrií se již

používá pojem personalizovaná medicína, kdy do hry postupně vstupuje i farmakogenetika.

Farmakoterapie

Základem léčby schizofrenie je farmakoterapie antipsychotiky (AP). Nástup psychofarmak

obecně změnil obraz psychiatrie a postoj k psychiatrii (částečný přesun diagnostiky a léčby

do ambulantní sféry a k lékařům prvního kontaktu). Dále znamenal nesmírný pokrok v léčbě

psychických chorob. V 70. letech tehdy ještě Československá republika přispěla významně k

rozvoji psychofarmakoterapie. Byla vyvinuta a syntetizována originální česká psychofarmaka

včetně AP (oktoklotepin, oxyprotepin – i depotní forma).(15, 16) V neposlední řadě byl

nástup psychofarmak podnětem pro výzkum etiopatogeneze duševních chorob (dopaminová

hypotéza u schizofrenie).

V posledních šesti dekádách bylo vyvinuto zhruba 130 psychofarmak, včetně několika

desítek AP – viz Obr.

DĚLENÍ ANTIPSYCHOTIK

AP dělíme na starší (klasická, typická), nejčastěji nazývaná AP 1. generace (AP1G), a nová,

atypická, nazývaná AP 2. generace (AP2G). Průměrná účinnost obou generací AP je

přibližně stejná (u 70 % významný ústup akutních psychotických příznaků), rozdíly jsou

hlavně v profilu nežádoucích účinků, tedy ve snášenlivosti.

Antipsychotika 1. generace

Lze je dále dělit dle chemické struktury (fenothiaziny, thioxantheny, butyrofenony) a dle

klinického aspektu (bazální, sedativní a incizivní). Bazální AP jsou charakterizována relativně

nižší blokádou dopaminových receptorů typu D a současnou blokádou dalších receptorů

(histaminových, cholinergních a alfa adrenergních). Mají hypnosedativní účinek, malou

miligramovou účinnost a dávkují se většinou ve stovkách miligramů. Klasickým zástupcem je

chlorpromazin, často je užíván pro svůj výrazný hypnosedativní účinek levomepromazin.

Incizívní AP jsou charakterizována silnou blokádou D receptorů a minimální blokádou dalších

receptorů. Jsou spojena s vysokou incidencí neurologických nežádoucích účinků. Patří k nim

akutní dystonie, akatize a parkinsonoid v rámci akutní léčby a tardivní dyskineze u

dlouhodobé léčby. Často vyžadují přídatnou léčbu antiparkinsoniky. Dávkují se v jednotkách

miligramů, klasickým představitelem je haloperidol.

Antipsychotika 2. generace

Na rozdíl od AP1G mají vyšší afinitu k serotoninovým receptorům typu 5HT2 než k D2, proto

relativně lépe ovlivňují negativní příznaky, kognitivní dysfunkci a afektivní komponentu a mají

rozdílný profil nežádoucích účinků (nižší výskyt neurologických a vyšší výskyt metabolických

nežádoucích účinků). Dnes je tato skupina preferována, zvláště u prvních epizod. AP1G

podáváme, pokud si to pacient přeje, a u nemocných, kteří na ně dlouhodobě nebo

anamnesticky dobře reagují.

Jednotlivé preparáty AP2G se mezi sebou liší farmakodynamickými (rozdílnou afinitou k

jednotlivým typům neuroreceptorů) a farmakokinetickými vlastnostmi, což se opět projevuje

rozdíly, zejména v nežádoucích účincích (Tab. 1).

AP2G dle farmakologického profilu dělíme na čtyři skupiny: 1. Specifičtí D2 a D3

antagonisté: oba dostupné preparáty sulpirid a amisulprid jsou z hlediska chemické struktury

zástupci benzamidů.

2. Antagonisté serotoninu a dopaminu (SDA): risperidon, paliperidon, ziprasidon, sertindol

(asenapin, iloperidon, lurasidon – u nás zatím nedostupné).

3. Multireceptoroví antagonisté (MARTA): klozapin, olanzapin, quetiapin, zotepin.

4. Dopaminové a serotoninové stabilizátory (DSSS): aripiprazol parciální agonisté

dopaminových receptorů (také nazývané dopaminové a serotoninové stabilizátory) –

aripiprazol. (1, 2, 11) Některá AP2G nejsou u nás dostupná (asenapin, iloperidon, lurasidon).

Afinita k jednotlivým typům neuroreceptorů je spojena s účinkem, žádoucím i nežádoucím.

Blokáda D2 receptorů v mezolimbické oblasti je považována za mechanismus

antipsychotického působení, blokáda v jiných oblastech CNS však vede k nežádoucím

účinkům, jako je extrapyramidová symptomatika, zvýšení prolaktinu, farmakogenní negativní

příznaky ve smyslu apaticko-hypobulického syndromu (Tab. 2).

SROVNÁNÍ ANTIPSYCHOTIK PRVNÍ A DRUHÉ GENERACE

Účinnost

AP1G a AP2G mají v průměru srovnatelnou účinnost při redukci psychotických příznaků.

Nedávná metaanalýza však ukázala, že některá AP2G (klozapin, olanzapin, risperidon,

amisulprid) jsou účinnější než AP1G.(17) Při dlouhodobé léčbě jsou AP2G v prevenci

relapsů účinnější než AP1G.(18)

Snášenlivost

Většina AP2G má vyšší afinitu k serotoninovým receptorům typu 5HT2 než k dopaminovým

receptorům typu D2. Proto mají nižší výskyt neurologických nežádoucích účinků, z druhé

strany však způsobují více metabolických nežádoucích účinků.

Extrapyramidové příznaky včetně tardivní dyskineze

AP1G jsou spojeny s vyšším rizikem vzniku akutních neurologických nežádoucích účinků a

tardivní dyskineze.

Hyperprolaktinémie

AP2G mají nižší tendenci zvyšovat prolaktin než AP1G. Z AP2G je výrazné a trvalejší

zvýšení prolaktinu časté u risperidonu a amisulpridu. Ke klinickým projevům dochází

obyčejně při hladinách 30 ng/ml, je však velká interindividuální variabilita. Klinické účinky

hyperprolaktinémie je možno hodnotit pozorováním a tělesným vyšetřením prsou

(gynekomastie, galaktorea), cílenými dotazy u žen na menstruaci (anovulace, oligomenorea

a amenorea), u obou pohlaví na sexuální funkce.

Metabolické nežádoucí účinky

Metabolické nežádoucí účinky (přírůstek hmotnosti, abnormality v glukózovém metabolismu

– narušení glukózové tolerance, exacerbace preexistujího diabetu, rozvoj diabetes mellitus

typu 2 a dyslipidémie, hlavně zvýšení cholesterolu a tri glyceridů) způsobují nejčastěji v

sestupném pořadí: klozapin/olanzapin sedativní AP1G

risperidon/paliperidon/quetiapin/amisulprid incizívní AP1G, aripiprazol a ziprasidon (tento má

nejlepší profil z hlediska metabolických nežádoucích účinků).

Kardiovaskulární nežádoucí účinky

Zahrnují relativně neškodné příznaky (tachykardie, ortostatická hypotenze s rizikem pádu a

fraktur), spojené s bazálními AP1G, až po závažné, např. u klozapinu výskyt myokarditidy, a

prodloužení QTc. K prodloužení QT intervalu, rozvoji maligní arytmie a úmrtí je obyčejně

nutná kombinace více rizikových faktorů (polyterapie, starší věk, multimorbidita). Z AP2G

relativně nejvíce prodlužuje QT interval sertindol a ziprasidon.

Z hematologických nežádoucích účinků je nejzávažnější možnost rozvoje agranulocytózy u

klozapinu.(2, 11, 12)

BEZPEČNOST

Antipsychotika v graviditě

Žhavým tématem v medicíně včetně psychiatrie se stávají pohlavní rozdíly. Ukazuje se, že

kromě rozdílů v obraze a průběhu choroby je i rozdílná reaktivita na léčbu a rozdílné riziko

rozvoje některých nežádoucích účinků. Údajů však máme překvapivě málo a pohlavní rozdíly

nejsou zahrnuty do doporučených postupů. Nejžhavější je otázka farmakoterapie u žen v

reprodukčním věku, hlavně otázka vlivu léku na plod u gravidní matky. Expozice plodu in

utero může vést ke vzniku kongenitálních malformací (teratogenity), ovlivnit situaci při porodu

a také ovlivnit další vývoj dítěte.

Na základě současných znalostí lze říci, že dostupná AP nejsou teratogenní a jsou řazena

do skupiny C dle FDA (Food and Drug Administration). Otázka, zda pokračovat v léčbě AP u

těhotné ženy je velmi individuální, většinou se doporučuje léčbu nepřerušovat. Při porodu se

může rozvinout tzv. PNA syndrom (poor neonatal adaptation syndrom, syndrom špatné

adaptace novorozence), který má shodné nespecifické (limitovaný repertoár reakcí

novorozence) projevy při expozici různým psychofarmakům: neurologické příznaky (neklid,

změny svalového tonu, třes, problémy se spánkem, častý pláč), gastrointestinální (problémy

s krmením) a respirační. Vyskytnou se do 48 h, trvají 2–6 dnů, většinou jsou mírné,

nevyžadují léčbu, dostačují podpůrná opatření. Příčinou může být jak syndrom z odnětí, tak

toxicita a řada dalších příčin. Jako behaviorální toxicita se označuje negativní vliv na vývoj

dítěte. Opět je údajů velmi málo, některé studie naznačují drobný deficit v psychomotorickém

vývoji, který se však postupně vyrovná.(19)

LÉKOVÉ INTERAKCE

Řada nemocných, zvláště vyšší věkové kategorie, trpí komorbiditou a polyterapie je běžnou

záležitostí. AP jsou často kombinována s antidepresivy typu SSRI (specifickými inhibitory

zpětného vychytávání serotoninu). Tato skupina antidepresiv inhibuje některé z izoenzymů

enzymatického systému CYP 450, které se podílejí na metabolismu AP. Relativně

nejbezpečnější z tohoto hlediska je citalopram. Naopak kouření, protože indukuje CYP1A2,

snižuje hladiny léků, které jsou substrátem pro CYP1A2 (klozapin a olanzapin).(20) Znalost

interakcí je podmínkou bezpečné terapie.

VOLBA ANTIPSYCHOTIKA

Volba by měla být promyšlená a zdůvodněná, zvláště pokud se odchylujeme od

doporučených postupů. Na základě odborných znalostí a detailních informací o nemocném

volíme optimální léčbu.

Volba AP u konkrétního pacienta je založena:

- na dynamice onemocnění, tj. na jeho jednotlivých fázích,

- na klinickém obraze (hlavně je nutno zohlednit nonadherenci, farmakorezistenci a

převládající příznaky),

- individuální náchylnosti k nežádoucím účinkům,

- preferenci a předchozí zkušenosti nemocného a jeho nejbližších,

- farmakogenetice.

Dynamika onemocnění

Onemocnění a jeho léčba jsou dynamický proces. Jednotlivé fáze onemocnění se liší svými

cíly a vyžadují poněkud odlišnou strategii a taktiku léčby.

1. akutní fáze Cílem akutní léčby je rychlé odstranění pozitivních příznaků. AP zmírní

pozitivní příznaky u většiny nemocných (70 %) v průběhu několika dní. Psychosociální

intervence spočívá hlavně v toleranci a podpoře nemocného a rodinných příslušníků. Při

relapsu onemocnění se snažíme zjistit jeho příčiny. Pokud nemocný medikaci užíval,

obyčejně zvyšujeme dávku, pokud nemocný medikaci vysadil, zahájíme dříve úspěšnou

léčbu. AP by mělo být podáváno před změnou strategie 3–6 týdnů. Při neúspěchu nejčastěji

měníme AP. Optimální formou je strategie zkřížené titrace. Doporučené denní dávky AP by

se měly pohybovat v rozmezí 300–940 mg chlorpromazinových ekvivalentů. Akutní léčbu

poskytují psychiatrické kliniky a psychiatrická oddělení nemocnic, dále zčásti psychiatrické

nemocnice.(1, 2, 8, 11) 2. fáze stabilizace Na akutní léčbu navazuje léčba stabilizační,

pokračovací (6–12 měsíců). Cílem je udržet získané zlepšení a obnovit normální fungování

(negativní příznaky a kognitivní deficit ustupují pomaleji, 6–12 měsíců). Psychosociální

intervence je nadále podpůrná, snažíme se o psychoedukaci ohledně průběhu, prognózy,

adherenci k léčbě. Pokračujeme v léčbě AP ve stejných dávkách jako při akutní léčbě. V této

době nemocného obyčejně propouštíme z hospitalizace. Přechod do ambulantní péče

bychom měli zajistit a probrat s nejbližšími osobami, které se o nemocného starají. Pokud

nemocného není možné v této fázi propustit, lze pokračovat v dlouhodobé resocializaci a

rehabilitaci v psychiatrické nemocnici.

3. fáze stabilní, léčba udržovací (preventivní, dlouhodobá, profylaktická) Cílem je udržení

remise, prevence relapsů a dosažení úzdravy. Úzdrava zahrnuje nejen minimální příznaky,

ale také schopnost fungovat v oblasti sociální a pracovní. Současný koncept úzdravy

zdůrazňuje osobní cíle nemocného a kvalitu života. Základem je dlouhodobá, kontinuální

farmakoterapie AP minimálními účinnými dávkami, které nemocný toleruje. V klinické praxi

často dávku postupně snižujeme za pečlivého monitorování klinického stavu. Udržovací

léčba AP může redukovat výskyt relapsů ze 75 % na 20 %. Z psychoterapeutických přístupů

je vhodná kognitivně behaviorální psychoterapie zaměřená na zvládání reziduálních

příznaků a kognitivní rehabilitace zlepšující kognitivní deficit. Nemocného se snažíme

pracovně zapojit (najít chráněné zaměstnání, pokusit se o nácvik dovedností). Optimální je

dispenzární forma s individuální frekvencí návštěv s využitím služeb komunitní psychiatrie

(krizová centra, denní stacionáře, podporované bydlení a zaměstnání). Kontinuální udržovací

léčba po první epizodě by měla trvat dva roky, po opakované epizodě 2–5 let, po několika

epizodách dlouhodobě. Ukončení farmakoterapie je problematické, přichází v úvahu u

pacientů dlouhodobě (roky) stabilizovaných, bez reziduálních příznaků.(1, 2, 8, 12)

První epizody schizofrenie

Nemocní v iniciální fázi onemocnění dobře reagují na farmakoterapii, dostačující jsou nižší

dávky AP. Současně jsou citliví na nežádoucí účinky. Pokud zvážíme poměr benefit/riziko,

tak se jeví vhodnou první volbou risperidon.(21) Po odeznění akutní fáze je velmi častá

nonadherence. Právě zde se otvírá prostor pro včasnou aplikaci dlouhodobě účinných

injekčních AP, nejlépe ještě před propuštěním do ambulantní péče. Průběh po první

psychotické atace je velmi variabilní a ukazuje se, že po dvou a více letech je stav více méně

stabilizován (hypotéza o kritickém období).

Klinické charakteristiky

Adherence k léčbě Nonadherence je obecným problémem ve všech medicínských oborech.

U schizofrenie téměř polovina nemocných bere méně než 70 % předepsaných dávek léků

(adherence je hodnocena jako velmi dobrá, pokud nemocný bere více než 75 % doporučené

dávky). Nonadherence se může projevit různými způsoby: nemocný se nedostaví ke

kontrole, nevyzvedne si recept, nedodržuje frekvenci dávkování, dávku omylem nebo

úmyslně vynechá nebo lék vysadí. Měření adherence je možné provádět jednoduchými

metodami (komunikací s nemocným a jeho blízkými), ale tyto nejsou zcela spolehlivé.

Spolehlivá metoda, tj. měření plazmatických hladin AP, je dnes již dostupná, avšak málo

využívaná.

Nonadherenci lze ovlivnit nefarmakologickými a farmakologickými přístupy (depotní forma

AP1G a AP2G). I když depotní formy zlepšují adherenci a snižují výskyt relapsů a

rehospitalizací, jsou užívány v některých zemích sporadicky (USA, Francie). ČR patří k

zemím s pozitivním postojem k depotům a relativně vyšší výskytem jejich podávání.

Dle doporučených postupů jsou depoty indikovány u nonadherence nebo opakovaných

relapsů s ní spojených a pokud si to nemocný přeje. Depoty jsou však vhodné i u

nemocných, kteří užívají nepravidelně pro zapomnětlivost, logistické problémy a u prvních

epizod schizofrenie.(22) Pro depotní AP je nyní v anglosaské literatuře preferován název

dlouhodobě účinkující injekce (long-acting injection, LAI) antipsychotik. Lze je aplikovat v

intervalech 2–6 týdnů, zajišťují podání léku, mají výhodné farmakokinetické parametry (není

metabolismus prvního průchodu, predikovatelné a stabilní lékové hladiny, nižší účinná

dávka). Potenciální nevýhodou je nemožnost rychlého vysazení při výskytu nežádoucích

účinků. V současné době jsou k dispozici depotní formy AP1G i AP2G (risperidon,

paliperidon a olanzapin).

Negativní příznaky AP2G jsou relativně účinnější zejména v léčbě primárních negativních

příznaků oproti AP1G. Amisulprid je jediné AP2G, které bylo extenzívně studováno u

nemocných s primárními nebo převážně negativními příznaky. Další možností je kombinace

s antidepresivy. Metaanalýza dvojitě slepých, placebem kontrolovaných studií zjistila, že

augmentace mirtazapinem byla signifikantně úspěšnější než přídatná léčba placebem. (23)

Alternativu představuje i vysokofrekvenční repetitivní transkraniální magnetická

stimulace.(24) Kognitivní příznaky Kognitivní deficit je významný jádrový příznak

schizofrenie, vyskytuje se však napříč diagnostickými kategoriemi. U jednotlivých poruch se

liší v deficitu jednotlivých komponent, dynamice a možnosti jeho ovlivnění. AP mají jen mírný

efekt. AP2G ovlivňují kognitivní deficit relativně lépe než AP1G. Slibná je augmentace

dopaminergními a glutamátergními látkami, optimálně v kombinaci s nefarmakologickými

přístupy (kognitivní remediace).(25) Depresivní příznaky Vyskytují se ve všech fázích

onemocnění a zvyšují riziko suicidia. Při přetrvávajících výraznějších příznacích je léčbou

volby klozapin, který snižuje riziko suicidálního jednání, další možností je augmentace

antidepresivy. Z analýzy brněnské databáze nemocných s 1. epizodou schizofrenie,

sledovaných po dobu 10 let, vyplynulo, že sedm nemocných ze 162 spáchalo suicidium (4,3

%). Dokonané suicidium bylo spojeno se závažným, relabujícím průběhem a přítomností

více rizikových faktorů, např. předchozích suicidálních pokusů, myšlenek a deprese.(26)

Agitovanost AP1G a benzodiazepiny vykazují srovnatelnou účinnost na agresivitu a

agitovanost. U psychoticky motivované agresivity je lze užít v kombinaci s AP.

Intramuskulární formy AP2G (aripiprazol, olanzapin, ziprasidon) jsou srovnatelně účinné s

haloperidolem za nižší incidence neurologických nežádoucích účinků. Současná aplikace i.

m. olanzapinu nebo klozapinu a benzodiazepinů je riziková, může vést k útlumu dechového

centra.(11) Katatonní příznaky Vysoké dávky benzodiazepinů jsou považovány za strategii

první volby. Při potřebě rychlého efektu či selhání první volby je doporučena

elektrokonvulzívní léčba (EKT). (11)

Farmakorezistentní schizofrenie

V klinické praxi je obyčejně považován za farmakorezistentního nemocný, který nereaguje

dostatečně na dvě adekvátní kúry AP (alespoň jedno by mělo být AP2G). Za zlatý standard v

léčbě farmakorezistentní schizofrenie je považován klozapin. V klinické praxi bývá klozapin

často nasazen pozdě a předchází mu polyfarmacie, která je spojena s nonadherencí,

zvýšením nežádoucích účinků a lékovými interakcemi. U nás i jinde ve světě má

polyfarmacie vzestupný trend. Avšak i na klozapinu dochází k farmakorezistenci u 40–70 %

léčených. Další léčebné strategie zahrnují augmentaci klozapinu (tj. přidání léků, které

nejsou primárně určeny k léčbě schizofrenie, nejčastěji antidepresiv a stabilizátorů nálady)

nebo kombinaci s dalším AP komplementárními z hlediska farmakodynamického profilu a

EKT. Tyto strategie nejsou příliš účinné. Proto bychom vždy měli nejprve zjistit, zda je

nemocný adherentní a zde je plazmatická koncentrace AP v terapeuticky optimálním

rozmezí. Na psychiatrické klinice v Brně jsme měřili plazmatické hladiny u všech pacientů

hospitalizovaných pro neúčinnost nebo intoleranci klozapinu. U více než poloviny jsme

nalezli hladiny mimo terapeuticky účinné rozmezí včetně nulové hladiny a úprava dávky u

většiny vedla ke zlepšení.(27)

Individuální snášenlivost

Volba AP je dána individuální náchylností k nežádoucím účinkům, kterou zjišťujeme pomocí

rodinné a osobní anamnézy. K neurologickým jsou náchylné děti a starší populace. U

parkinsonismu je účinná redukce dávky, vysazení nebo změna AP a přídatná léčba

anticholinergiky, u tardivní dyskineze je nejúčinnější klozapin, u akatize je možné podávat

betablokátory, benzodiazepiny, anticholinergní nebo antihistaminové látky. K metabolickým

nežádoucím účinkům jsou náchylní nemocní s pozitivní rodinnou nebo osobní anamnézou

metabolických poruch (obezita, vysoký TK, lipidové abnormity a abnormity glukózového

metabolismu). Léčba zahrnuje psychosociální intervence (dietní programy, behaviorální

terapie), přídatnou terapii (antiobezitika, antilipidemika, antidiabetika) a manipulaci s AP

(snížení dávky, kombinace AP vysoce a nízce rizikových z hlediska metabolických

nežádoucích účinků, záměna za méně rizikové AP). (2)

Preference a předchozí zkušenosti nemocného

V posledních letech se obecně upouští od paternalistického přístupu k nemocnému a

preferuje se aktivnější úloha nemocného, hlavně pokud se týká volby léčby. Nemocný musí

mít pocit, že mu lék pomáhá. Obecně předpokládáme, že předchozí reakce na AP predikuje

účinnost v dalších epizodách.

Farmakogenetika

Farmakogenetika se zabývá vlivem genetického kódu nemocného na účinnost a

snášenlivost léčby určitým lékem. Řada genů byla spojována s účinností léčby schizofrenie

antipsychotiky a s náchylností k nežádoucím účinkům (tardivní dyskinezi, přírůstku

hmotnosti, rozvoji agranulocytózy při léčbě klozapinem) s inkonzistentními výsledky. I když

asociace s některým polymorfismem je signifikantní, její praktický význam je velmi malý. Na

odpovědi na AP se může podílet až několik set genů. Nežádoucí účinky jsou také komplexně

podmíněny. Dále je nutné počítat s interakcí genů a interakcí gen-prostředí.

OPTIMALIZACE FARMAKOTERAPIE SCHIZOFRENNÍ PORUCHY

Vývoj psychofarmak má za sebou šest dekád a představuje pro psychiatrii významný přínos.

V poslední době některé velké nadnárodní farmaceutické společnosti výrazně redukovaly

výzkumné aktivity v oblasti CNS. Důvody byly hlavně ekonomické, tj. malá návratnost

investovaných financí. Dle publikovaných údajů pouze 250 z 5000 potenciálních

kandidátních molekul se dostává do preklinické fáze zkoušení a 10 z těchto 250 do klinické

fáze zkoušení, z nich pouze jedna je schválena a dostane se na trh. Tento proces trvá 12–15

let a výdaje jsou enormní. Jedním z řešení je vícezdrojové financování a nalezení validních

biomarkerů, ukazujících na nové, specifické cíle léčby.(28) AP působící na základě jiných

než antidopaminergních mechanismů a zohledňující některé další možné etiopatogenetické

mechanismy zatím nemáme k dispozici, proto bychom se měli snažit dosáhnout maximální

účinnosti léčby s dostupnými psychofarmaky.

Podmínkou účinku jakékoliv léku je podávání adekvátních dávek po adekvátní dobu,

dosažení optimálních terapeutických plazmatických hladin (ve kterých je největší

pravděpodobnost dosažení terapeutické odpovědi) a dostupnost v CNS. Plazmatická

koncentrace lépe než dávka léku koreluje s koncentrací léku v mozku. Nástrojem pro

zajištění optimálních hladin je terapeutické monitorování léku (therapeutic drug monitoring,

TDM). V České republice se TDM v psychiatrii (s výjimkou stabilizátorů nálady, tj. lithia,

valproátu a karbamazepinu u bipolární poruchy) využívá minimálně. K indikacím patří

kontrola adherence k léčbě, nedostatečná reakce na lék, výrazné nežádoucí účinky při

běžných dávkách a podezření na lékové interakce a přítomnost genetických odchylek

enzymů metabolizujících léky.(9) Takto široké indikační spektrum není u nás zatím reálné,

nepochybně jsou však situace, kdy nám TDM může pomoci při rozhodování o dalším

postupu léčby.

Jedinci se liší ve schopnosti absorbovat, distribuovat a hlavně metabolizovat léky. Při stejné

dávce vidíme až 20násobné interindividuální rozdíly ve stabilizované hladině. Jednu z

hlavních metabolických cest tvoří jaterní enzymatický systém CYP 450. Zahrnuje více než

200 izoenzymů. Řada z nich vykazuje genetický polymorfismus, který může vést k velmi

pomalému nebo rychlému typu metabolismu jedince. Riziko nonresponze lze očekávat u

ultrarychlých metabolizátorů, kteří nedosáhnou optimální hladiny léku při adekvátním

dávkování, naopak pomalí metabolizátoři mohou být ohroženi intoxikací. V současné době

jsou dostupné komerčně vyráběné farmakogenetické testy umožňující genotypizaci CYP

450. Genotyp představuje trait marker, není ovlivněn zevními faktory. U nejdůležitějších

izoenzymů je možné stanovení fenotypu, který postihuje aktuální metabolickou situaci (u

CYP2D6 pomocí testu s dextrometorfanem, u CYP 1A2 kafeinem), podmíněnou např.

kouřením, komedikací (SSRI) nebo komorbiditou (postižení jater).

Výhodná je u problematické reakce na lék kombinace TDM s farmakogenetickými testy.

Fenotypizace a genotypizace umožňují sofistikovanou analýzu farmakokinetické situace

jedince a individualizovanou farmakoterapii. Podmínkou je samozřejmě detailní informace o

nemocném, dostupnost vybavené laboratoře a spolupráce klinického farmakologa

(farmaceuta) a ošetřujícího lékaře.(29)

Nefarmakologická léčba – psychoterapie

Psychoterapie se soustřeďuje zejména na farmakorezistentní symptomy, kognitivní deficity,

opakované relapsy, poruchy v sociálních rolích a dovednostech, nespolupráci při léčbě,

problémy v zaměstnanosti a narušené interpersonální vztahy. Největší efekt byl shledán u

poruch myšlení, negativních příznaků, nespolupráci při léčbě a u častých relapsů, spíše u

chronických nemocných a s přetrváváním účinnosti nejčastěji 12 měsíců. Kognitivně

behaviorální terapie může vést ke zmírnění intenzity pozitivních a negativních symptomů, u

nemocných s výrazným kognitivním deficitem se jeví nadějná kognitivní rehabilitace a nácvik

sociálních dovedností.(30, 8) Soustavná psychoedukace ovlivňuje výskyt relapsů,

znovupřijetí k hospitalizaci a nepochybně zvyšuje adherenci k léčbě.

Reforma psychiatrické péče

Historie péče o psychicky nemocné byla odrazem doby a současných znalostí. Již ve starém

Řecku Hippokrates postuloval, že duševní choroby jsou dány nerovnováhou čtyř tělových

tekutin a jejich léčba byla vedena snahou o rovnováhu (emetika, pouštění žilou). S trochou

nadsázky bychom tuto představu mohli označit za první neurotransmiterovou hypotézu

vzniku duševních poruch.

Začátek azylové a nemocniční péče o duševně nemocné s cílem ochrany společnosti před

nebezpečnými duševně chorými lze datovat v západní Evropě do raného středověku.

Prosazování medicinizujících přístupů k duševně nemocným je spojeno s obdobím

humanismu a renesance (Phillip Pinel, 1759–1820, snětí okovů duševně nemocným).

Na začátku nového tisíciletí SZO určila jako svoje motto rovnocenný přístup k duševním a

somatickým nemocem. Duševní poruchy budou v první polovině 21. století jednou z

nejvýznamnějších zdravotních zátěží společnosti s obrovskými ekonomickými důsledky – na

to by měl reagovat i systém zdravotní péče a jeho financování.

Dnes dokážeme řadu nemocných se závažnou psychickou poruchou vrátit alespoň na

určitou dobu do života za určitých podmínek, které může nabídnout komunitní psychiatrie.

Dostupných komunitních služeb je v zatím v ČR málo, poskytují je většinou nestátní zařízení

a podléhají řadě omezení daných pojišťovnami a poskytovateli péče (v ČR máme pouze tři

krizová centra s nonstop dostupností psychiatra, 21 denních stacionářů, polovina z nich je

zřízena u psychiatrických nemocnic). Nezbytnou podmínkou pro dobrý průběh schizofrenní

poruchy je kontinuální farmakoterapie, ve které by pro častou nonadherenci měla hrát

významnou roli depotní AP. Jejich preskripce je však omezena ze strany pojišťoven a

zatížena nadměrnou administrativou.

Postupná transformace psychiatrické péče zahrnuje 1. posílení komunitních služeb a

ambulancí, 2. budování center duševního zdraví, 3. redukci a diferenciaci lůžek v

psychiatrických nemocnicích. Tendence modernizovat psychiatrické nemocnice, redukovat

lůžka a posilovat komunitní služby trvá již delší dobu. Nepochybně by však tento proces

urychlila finanční podpora a větší zájem ze strany politiků. Podpora duševního zdraví,

prevence a léčba duševních poruch se stává pro SZO a Evropskou unii (EU) prioritou.

Ministři zdravotnictví (včetně České republiky) se zavázali k realizaci Akčního plánu

duševního zdraví pro Evropu v souladu s potřebou a zdroji každé členské země. Výši výdajů

na duševní zdraví lze považovat za základní indikátor významu duševního zdraví pro

společnost. Výdaje zemí EU na duševní zdraví tvoří 3–4 % hrubého domácího produktu

(HDP), výdaje v ČR 0,26 %, z celkových výdajů na zdravotnictví v EU 5–10 %, v ČR 3,5 % a

tímto se ocitáme v EU na předposledním místě.(31)

Závěr

Léčba měla být prokazatelně účinná, komplexní (kromě farmakoterapie doprovázená v

každé fázi psychosociálními intervencemi) a individualizovaná. Lékař využívá své znalosti,

možnosti a informace o svém nemocném pro správnou volbu léčby. Cílem léčby se stává

nejen dosažení remise, ale dosažení úzdravy. Než budeme mít účinnější farmaka, je

nezbytné usilovat o optimalizaci léčby. Úspěšným nástrojem je terapeutické monitorování

léku. V kombinaci s genotypizací a fenotypizací enzymů podílejících se na metabolismu

psychofarmak nabízí možnost individuálního přístupu v nestandardních klinických situacích.

Problematika závažných psychických poruch se dostává do povědomí laické veřejnosti i

politiků.

Podpora projektem CEITEC (CZ.1.05/1.1.00/02.0068) z Evropského fondu regionálního

rozvoje.

Prohlášení: autorka nemá žádný střet zájmů, v kontextu s tímto článkem nespolupracovala s

žádnou firmou.

Literatura

1. ČEŠKOVÁ, E. Schizofrenie. Postgrad Med, 2013, 15, s. 90–98.

2. ČEŠKOVÁ, E. Schizofrenie a její léčba. 3. vyd., Praha : Maxdorf, 2012, 270 s.

3. BORA, E., FOROTO, A., RADUA, J., et al. Neuroanatomical abnormalities in

schizophrenia: A multimodal voxelwise meta-analysis and a meta-regression analysis.

Schizophr Res, 2011, 127, p. 46–58.

4. HOSÁK, L. New findings in the genetics of schizophrenia. World J Psychiatr, 2013, 22, p.

57–61.

5. DSM-5 Task Force Diagnostic and Statistical Manual of Mental disorder fifth edition DSM-

5™. American Psychiatric Association : American Psychiatric Publishing, 2013, 947 p.

6. SMOLÍK, P. Duševní a behaviorální poruchy. 2. vyd., Praha : Maxdorf, 2002, 504 s. 7.

MOKHTARI, M., RAJARETHINAM, R. Early intervention and the treatment of prodrome in

schizophrenia: a review of recent developments. J Psychiatr Pract, 2013, 19, p. 375–385. 8.

ČEŠKOVÁ, E., PŘIKRYL, R., PÉČ, O. Schizofrenie dospělého věku. In RABOCH,

J., ANDERS, M., KELLEROVÁ, P., UHLÍKOVÁ, P. Psychiatrie. Doporučené postupy

psychiatrické péče III. Praha : Tribun EU, 2010, s. 115–123.

9. HIEMKE, C., BAUMANN, P., BERGEMANN, N., et al. AGAP Consensus Guidelines for

Therapeutic Drug monitoring in psychiatry: update 2011. Pharmacopsychiatry, 2011, 44, p.

195–235.

10. CESKOVA, E., VAVRUŠOVA. L. The CINP antidepressant task force report: comment

concerning the Czech and Slovak republics. Int J Neuropsychopharmacol, 2008, 11, p.

1031–1033.

11. HASAN, A., FALKAI, P., WOBROCK, T., et al. WFSBP Task Force on Treatment

Guidelines for Schizophrenia. World Federation of Societies of Biological Psychiatry

(WFSBP) Guidelines for Biological Treatment of Schizophrenia, part 1: update 2012 on the

acute treatment of schizophrenia and the management of treatment resistance. World J Biol

Psychiatry, 2012, 13, p. 318–378.

12. HASAN, A., FALKAI, P., WOBROCK, T., et al. WFSBP Task force on Treatment

Guidelines for Schizophrenia. Word Federation of Societies of Biological Psychiatry

(WFSBP) Guidelines for Biological treatment of Schizophrenia, part 2: update 2012 on the

long-term treatment of schizophrenia and management of antipsychotic-induced side effects.

World J Biol Psychiatry, 2013, 14, p. 2–44.

13. LARSEN, TM., MUNK-OLSEN, T.,VESTERGAARD, M. Life expectancy and

cardiovascular mortality in persons with schizophrenia. Curr Opin Psychiatry, 2012, 25, p.

83–88.

14. De HERT, M., VANCAMPFORT, D., CORRELL, CU., et al. Guideline for screening and

monitoring of cardiometabolic risk in schizophrenia: systematic evaluation. Br J Psychiatry,

2011, 199, p. 99–105.

15. PROTIVA, M. Recent news in the chemistry and pharmacology of neuroleptics with

special regard to the work carried out in Czechoslovakia. Pharmazie, 1986, 41, p. 225–232.

16. ČEŠKOVÁ, E., ŠVESTKA, R., RYŠÁNEK, R. Intraindividual comparison of haloperidol

decanoate and oxyprothepine in maintenance therapy in schizophrenic psychoses

(Intraindividuální srovnání haloperidolu a oxyprotepin dekanoátu v udržovací léčbě

schizofrenie). Cesk Psychiatr, 1993, 89, s. 11–14.

17. LEUCHT, S., CORVES, C., ARBTER, D., et al. Second-generation versus first-

generation antipsychotic drugs for schizophrenia: a meta-analysis. Lancet, 2009, 373, p. 31–

43.

18. KISHIMOTO, T., AGARWAL., V, KISHI, T., et al. Relapse prevention in schizophrenia: a

systematic review and meta-analysis of second-generation antipsychotics versus first-

generation antipsychotics. Mol Psychiatry, 2013, 181, p. 53–66.

19. KIEVIET, N., DOLMAN, KM., HONIG, A. The use of psychotropic medication during

pregnancy: how about the newborn? Neuropsychiatr Dis Treat, 2013, 9, p. 1257–1266. 20.

CORMAC, I., BROWN, A., CREASEY, S., ET AL. A retrospective evaluation of the impact of

total smoking cessation on psychiatric in patients taking clozapine. Acta Psychiatr Scand,

2010, 121, p. 393–397.

21. ZHANG, JP., GALLEGO, JA., ROBINSON, DG., et al. Efficacy and safety of individual

second-generation vs. first-generation antipsychotics in first-episode psychosis: a systematic

review and meta-analysis. Int J Neuropssychopharmacol, 2013,16, p. 1205–1218.

22. KANE, JM., GARCIA-RIBERA, C. Clinical guideline recommendations for antipsychotic

long-acting injections. Br J Psychiatry, 2009, 195(Suppl), S63–67.

23. KISHI, T., IWATA, N. Meta-analysis of noradrenergic and specific serotonergic

antidepressant use in schizophrenia. Int J Neuropsychopharmacol, 2014, 17, p. 343–354. 24.

PRIKRYL, R., USTOHAL, L., PRIKRYLOVA KUCEROVA, H., et al. A detailed analysis of the

effect of repetitive transcranial magnetic stimulation on negative symptoms of schizophrenia:

a double-blind trial. Schizophr Res, 2013, 149, p. 167–173. 25. MICHALOPOULOU, PG.,

LEWIS, SW., WYKES, T., et al. Treating impaired cognition in schizophrenia: the case for

combining cognitive-enhancing drugs with cognitive remediation. Eur

Neuropsychopharmacol, 2013, 23, p. 790–798.

26. CESKOVA, E., PŘIKRYL, R., KASPAREK, T. Suicides in males after the first episode of

schizophrenia. J Nerv Ment Dis, 2011,199, p. 62–64.

27. ČEŠKOVÁ, E. Zlepší monitorování krevních hladin adherenci a efekt léčby u

schizofrenie? Psychiatr praxi, 2011, 12, s. 166–168.

28. WERNER, G., RUJESCU, D. The current development of CNS drug research. Int J

Neuropsychopharmacol, 2013, 16, p. 1687–1693.

29. HIEMKE, CH., SHAMS, M. Phenotyping and genotyping of drug metabolism to guide

pharmacotherapy in psychiatry. Current Drug Delivery, 2013, 10, p. 46–53.

30. WYKES, T., HUDDY, V., CELLARD, C., et al. A meta-analysis of cognitive remediation

for schizophrenia: methodology and effectiveness. Am J Psychiatry, 2011,168, p. 472–485.

31. RABOCH, J., WENIGOVÁ, B. Mapování stavu psychiatrické péče a jejího směřování v

souladu se strategickými dokumenty České republiky (a zahraničí). Odborná zpráva z

projektu. Praha : Česká psychiatrická společnost, o. s., 2012, 37 s.

e-mail: eceska@med.muni.cz

Tab. 1 Vztah blokády jednotlivých receptorů a klinického efektu včetně nežádoucích účinků

Receptor Klinický efekt

D2 * pozitivních (psychotických) příznaků

nežádoucí účinky: * EPS, * prolaktinu

5-HT2A * EPS

5-HTC2 zvýšení chuti k jídlu a hmotnosti (?)

adrenergní alfa1 nežádoucí účinky: závratě, hypotenze

adrenergní alfa2 antidepresivní účinek

nežádoucí účinky: zvýšení krevního tlaku

histaminergní H1 nežádoucí účinky: sedace, přírůstek hmotnosti, posturální hypotenze,

narušení kognice

muskarinové M1 (centrální) * EPS/akatize

nežádoucí účinky: poruchy paměti a kognice, sucho v ústech

M2-4 (periferní) nežádoucí účinky: rozmazané vidění, zácpa, retence

moči, tachykardie, hypertenze

D – dopaminové, 5-HT – serotoninové receptory, EPS – extrapyramidový syndromn

Summary

Ceskova, E. Schizophrenia The paper summarizes the basic knowledge about occurrence,

aethiopathogenesis, diagnosis, clinical picture and treatment of schizophrenia. Attention is

devoted especially to its treatment. Pharmacotherapy remains the basis of schizophrenia

treatment. Possibilities of individualized treatment are discussed, as guided by prevalent

symptoms, individual tolerability a patient preferences. Optimization of pharmacotherapy is

stressed out, which includes therapeutic drug monitoring and prospectively pharmacogenetic

testing as well. The care for patients with severe mental illnesses and humanization of their

treatment are becoming a priority in the European Union. A reform of psychiatric care is

mentioned in this context.

Key words

schizophrenia - antipsychotics - treatment optimization - therapeutic drug monitoring -

pharmacogenetics - reform of psychiatry

Foto: Obr. Antipsychotika: vývoj

Foto: Tab. 2 Orientační dělení dle farmakologického profilu, tj. relativní afinity k příslušným

receptorům

O autorovi: Prof. MUDr. Eva Češková, CSc. CEITEC Masarykova univerzita

Brno Ostravská univerzita v Ostravě, Katedra interních oborů Ostravská univerzita v

Ostravě, Lékařská fakulta a Fakultní nemocnice Ostrava, Oddělení psychiatrické

Zpracovatel: Anopress IT a.s.

http://lf.osu.cz/