I

A. LATAR BELAKANGRubela kongenital adalah infeksi transplasenta pada janin oleh virus rubela, biasanya terjadi pada kehamilan trimester pertama, yang disebabkan oleh infeksi maternal. Rubela kongenital terjadi pada 25% atau lebih bayi yang lahir dari ibu yang menderita rubela pada trimester pertama.1 Jika ibu menderita infeksi ini setelah kehamilan berusia lebih dari 20 minggu, jarang terjadi kelainan bawaan pada bayi. Bayi yang terkena virus Rubela selama di dalam kandungan berisiko lebih tinggi terhadap kecacatan.1,2Insiden infeksi rubela pada wanita hamil di Indonesia cukup tinggi sedangkan diagnosis dan penanganannya masih merupakan permasalahan bagi para ahli. Banyak hal yang masih menjadi kontroversi seperti interpretasi hasil pemeriksaan serologi, waktu terjadinya infeksi akut, besar kemungkinan janin terinfeksi dan menjadi cacat, perlu tidaknya terminasi kehamilan dan lain-lain. Infeksi rubela ditegakkan dengan pemeriksaan serologi yaitu serokonversi IgG atau 1GM spesifik sedang pada fetus bila menemukan 1gM.2 Virus rubela merupakan virus yang teratogenik dengan akibat berbagai kelainan kongenital seperti tuli sensorik, kelainan jantung bawaan, katarak kongenital, maupun retardasi mental.1 Pencegahan dapat dilakukan dengan memberikan vaksinasi sebelum hamil pada ibu yang belum memiliki kekebalan. Untuk mengetahui lebih lanjut tentang rubela kongenital akan dibahas dalam refrat ini.

B. DEFINISIRubela kongenital adalah suatu infeksi transplasenta pada janin oleh virus rubela (campak jerman) yang terjadi ketika bayi berada dalam kandungan dan bisa menyebabkan cacat bawaan, biasanya terjadi pada kehamilan trimester pertama, yang disebabkan oleh infeksi maternal. Istilah jerman tidak ada hubungannya dengan negara jerman, tetapi kemungkinan berasal dari bahasa perancis kuno "germain" dan bahasa latin "germanus", yang artinya adalah mirip atau serupa.3Infeksi virus ini dapat menyebabkan infeksi kronik intrauterin sehingga mengganggu pertumbuhan dan perkembangan janin. kibatnya janin meninggal dalam kandungan atau lahir dengan rubela kongenital.2,3

C. ETIOLOGIVirus rubela merupakan virus RNA tergolong genus Rubivirus dalam famili Togaviridae. Virus rubela berbentk bulat (sferis) dengan diameter 60-70 nm dan memiliki inti (core) nukleoprotein padat, dikelilingi oleh dua lapis lipid yang mengandung glicoprotein envelope E1 dan E2.2Virus bersifat termolabil, cepat menjadi tidak aktif pada temperatur 37C dan pada temperatur -20C dan relatif stabil selama berbulan-bulan pada temperatur -60C. Virus rubela dapat dihancurkan oleh enzim proteinase dan pelarut lemak tetapi relatif resisten terhadap pembekuan, pencairan dan saponifikasi tampaknya rubela stabil secara antigen sehingga berbeda dari virus lain yang telah dikenal.2,4Berbeda dengan togavirus yang lain, virus rubela hanya terdapat pada manusia. Penularan virus ini terjadi terutama melalui kontak langsung atau droplet dengan sekret nasofaring dari penderita. Virus biasanya diisolasi pada biakan jaringan.4

Gambar 1. Struktur Virus Rubela4

D. EPIDEMIOLOGIDi Amerika Serikat, tahun 1964-1965 rubela merupakan penyakit endemik, lebih 20.000 bayi dilahirkan cacat, 10.000 kasus keguguran dan bayi lahir mati saat dilahirkan.4 Diperkirakan 25 % bayi yang terinfeksi rubela pada tiga bulan pertama usia kandungan dilahirkan dengan satu jenis atau lebih kecacatan. Setelah program imunisasi rubela pada tahun 1969, jumlah kasus rubela menurun.4,5

Gambar 2. Rubela di Amerika Serikat5

Gambar 3. Negara-Negara yang Menggunakan Vaksin Rubela5

Berdasarkan data WHO, 236.000 kasus rubela kongenital terjadi setiap tahun di negara-negara berkembang dan meningkat 10 kali lipat pada saat terjadi epidemi.5

Gambar 4. Grafik Infeksi Rubela pada Wanita Hamil dan Rubela Kongenital5

Risiko penularan rubela dari ibu ke janin adalah jika wanita hamil terinfeksi saat usia kehamilannya < 12 minggu maka risiko janin tertular 80-90%. Jika infeksi dialami ibu saat usia kehamilan 15-30 minggu, maka risiko janin infeksi turun sebesar 10-20%. Selanjutnya menjadi 6% setelah usia kehamilan lebih dari 36 minggu.5

E. PATOFISIOLOGISumber infeksi rubela janin adalah dari plasenta wanita hamil yang menderita viremia. Viremia maternal biasanya dimulai 1 minggu sebelum serangan ruam dan dapat menimbulkan infeksi plasenta. Di awal kehamilan infeksi ini tidak menetap di jaringan plasenta ibu (desisua), tapi menetap di vili korion.4 Viremia janin kemudian bisa menimbulkan infeksi janin diseminata. Pembentukan organ terjadi dalam minggu kedua sampai keenam setelah konsepsi, sehingga infeksi sangat berbahaya untuk jantung dan mata pada saat itu. Dalam trimester kedua, janin mengalami peningkatan kemampuan imunologi dan tidak lagi peka terhadap infeksi kronis yang merupakan khas rubela intrauterin dalam minggu-minggu awal.4,6Infected droplet

Upper respiratory tract

Cervical lymph nodes

Viremia

Infection of the placenta and fetus

Reduced growth rate of infected cells ( virus does not destroy cells) Reduced number of cells in affected organs

Hypoplastic organ development

Structural anomalies

Gambar 5. Patofisiologi Rubela Kongenital4Infeksi maternal jika terjadi sebelum usia kehamilan 12 minggu, 80-90% bayi akan terinfeksi. Kemudian, risiko akan menurun menjadi 10-20% pada minggu 15-30 dan selanjutnya menjadi 6% setelah usia kehamilan > 36 minggu. Plasenta biasanya terinfeksi dan virus dapat menjadi laten pada bayi yang terinfeksi kongenital selama bertahun-tahun.5,6Umumnya infeksi yang lebih dini menimbulkan kerusakan lebih luas. Kerusakan jantung, katarak, glaukoma terjadi terutama setelah rubela maternal dalam 2 bulan pertama kehamilan.6 Manifestasi neurologi dan kehilangan pendengaran bisa terjadi setiap saat dalam trimester pertama, dan kurang umum, terjadi waktu memasuki trimester kedua.7

F. MANIFESTASI KLINIS1. Manifestasi klinik pada ibu hamil4 : a. Adenopati (khas) terutama nodus limfatikus belakang telinga, oksipital dan leher belakang.b. Sakit kepalac. Sakit tenggorokand. Ruam, biasanya menetap selama 2 sampai 3 hari dalam pola yang disebut kaledidoskopik karena perubahan bentuknya. Mula- mula makula merah muda yang ireguler (biasanya dalam 24 jam) timbul di leher, badan, lengan dan akhirnya di kaki. Pada hari berikutnya lesi ini menyatu, membentuk komponen makulopapular dan menjadi skar; atiniformis. Muka sering bebas ruam pada saat ruam penuh sampai tungkai bawah. Jarang terjadi deskuamasi.e. Demam (suhu 39C - 39,5C)f. Poliartralgia dan poliartritis (khas untuk wanita). Keluhan yang paling khas muncul dengan ruam atau dalam beberapa hari setelah serangan ruam. Sendi yang dikenai sering simetris bisa berkisar mulai dari kaku waktu pagi sampai keluhan artritis yang diti dengan pembengkakan, kemerahan, nyeri tekan. Manifestasi sendi pada rubela bersifat sementara dan tidak menimbulkan kerusakan sendi.g. Serologi: IgM : Terdeteksi pada 1-5 hari setelah muncul ruam dan betahan hingga 1-4 minggu. Titer turun, tidak terdeteksi setelah 6-12 minggu. IgG : Dapat di deteksi pada 1-3 hari setelah muncul gejala, bertahan seumur hidup. 2. Manifestasi Janin dan Neonatus8a. Transien: 1. Intrauterine growth retardation (IUGR) Bayi biasanya menderita retardasi pertumbuhan intrauterin sehingga termasuk golongan bayi kecil untuk masa kehamilan.2. Purpura trombositopenia (25%)Purpura trombositopenia neonatus, ditandai lesi makula merah keunguan muffin-blueberry dengan diameter 1-4 mm. Banyak pasien mengalami sedikit penurunan jumlah trombosit, tetapi manifestasi perdarahan jarang.

Gambar 6. Lesi muffin blueberry Purpura trombositopeni yang disebabkanrubela kongenital8

3. Anemia Hemolitik4. Hepatosplenomegali5. Ikterik6. Radiolucent bone disease (20%) Lesi pada tulang berupa daerah bergaris-garis kecil yang radiolusen di daerah metafisis tulang panjang ekstrimitas atas dan bawah. Kelainan ini menghilang pada waktu bayi berumur 2-3 bulan. Lesi ini dapat dibedakan dengan sifilis kongenital, yaitu tidak ditemukannya reaksi periosteum.

Gambar 7. Radiolucent bone disease7. Meningoencephalitis (25%) b. Developmental (kelainan berkembang sejak anak menjadi dewasa)8 : 1. Tuli Sensorineural (80%)Tuli saraf permanen bisa berat atau ringan, bilateral atau unilateral. Hal ini disebabkan oleh kerusakan organ corti. Tuli dan gangguan komunikasi terjadi bila infeksi ibu terjadi setelah 8 minggu kehamilan. Kelainan ini dapat timbul akibat infeksi pada usia kehamilan minggu ke 9.2. Retardasi mental (55%)Retardasi mental pada anak biasanya berat. Pernah dilaporkan bahwa anak menderita disfungsi serebral dan kelainan psikiatrik seperti tingkah laku dan autisme infantil. Kelainan ini terjadi karena infeksi pada kehamilan trimester kedua.3. Insulin-dependent diabetes (20%) Anak yang menderita rubela kongenital mempunyai resiko tinggi untuk mendapat diabetes melitus tergantung insulin (IDDM). Sampai usia 10 tahun, risiko ini empat kali lipat lebih besar dari anak normal dan sampai usia dewasa, risiko 10-20 kali lipat lebih besar. Dalam satu kelompok orang dewasa yang selamat, 40% menderita IDDM. Pasien dengan IDDM dan rubela kongenital mengalami peningkatan frekuensi HLA DR3 yang sama dan penurunan frekuensi HLA DR2 seperti pasien lain yang menderita rubela kongenital. Prevalensi tinggi sitotoksik sel pulau pankreas atau antibodi permukaan pada pasien rubela kongenital dengan atau tanpa IDDM dapat menunjukan infeksi sel pankreas in utero dan berperan penting dalam patogenesis IDDM pada individu yang rentan secara genetik.

Gambar 8. Insulin-dependent diabetes4. Pneumonia interstisial yang muncul pada usia 3-12 bulan dengan gejala batuk, takipnea, sindrom gawat nafas dan biasanya menjadi penyebab bayi meninggal dunia pada usia kurang dari 1 tahun.9

Gambar 9. Pneumonia Intertisialis9c. Permanen8 : 1. Kerusakan jantungPenyakit jantung kongenital tidak dapat dideteksi berhari-hari setelah lahir. Paten duktus arteriosus dengan atau tanpa stenosis arteri pulmonalis atau cabang-cabangnya dan kerusakan septum atrium dan ventrikel merupakan lesi yang paling sering. Kelainan ini dapat timbul pada usia kehamilan minggu ke 5-10.

Gambar 10. Patent Ductus Arteriosus

Gambar 11. USG Diagnostik pada PDA2. Kerusakan mata (50%) KatarakAnomali mata yang paling khas adalah katarak inti keputihan yang bisa unilateral atau bilateral, sering disertai mikroftalmia. Lesi bisa tidak ditemukan saat lahir atau lesi begitu kecil sehingga hanya terdeteksi dengan pemeriksaan oftalmoskop. Kelainan ini dapat timbul akibat infeksi pada usia kehamilan minggu ke 6.4,8

Gambar 12. Katarak pada Rubela Kongenital

Gambar 13. Gambaran Histologi Katarak pada Rubela KongenitalGlaukomaGlaukoma kongenital bisa ditemukan dalam masa bayi, secara klinis tidak berbeda dengan glaukoma infantil herediter. Kornea membesar dan kabur, camera anterior oculi dalam dan tekanan okular meningkat.8

Gambar 14. Pemeriksaan Funduskopi pada Glaukoma

Gambar 15. GlaukomaRetinopatiRetinopati (salt and pepper rethinopaty) ditandaii dengan pigmentasi berbintik hitam, ukuran sangat bervariasi dan tersebar, mungkin merupakan manifestasi mata yang paling umum pada rubela kongenital. Tidak ada bukti bahwa anomali pigmen epitel retina mengganggu penglihatan. Pengenalan lesi ini dapat untuk mendiagnosis rubela kongenital.8,9

Gambar 16. Salt And Pepper Rethinopaty3. Mikrosefali. Mikrosefali merupakan kelainan dimana ukuran tengkorak lebih kecil daripada ukuran yang normal. Karena ukuran tengkorak tergantung pada pertumbuhan otak, cacat dasarnya adalah pada perkembangan otak.9,10

Gambar 17. MikrosefaliTabel 1. Abnormalitas Klinikopatologis pada Rubella Kongenital menurut Michigan and Wayne State University10AbnormalitasSering/JarangCepat/LambatKeterangan

Kelainan General

Keterlambatan pertumbuhan intrauteriSeringCepat...

PrematuritasJarangCepat...

Lahir matiJarangCepat...

AbortusJarangCepat...

Sistem Cardiovascular

Patent ductus arteriosusSeringCepatMungkin terjadi stenosis arteri pulmonalis

Pulmonary artery stenosisSeringCepatOleh karena proliferasi intimal

Coarctation of aortaJarangCepat...

MyocarditisJarangCepat...

Ventricular septal defectJarangCepat...

Atrial septal defectJarangCepat...

Sistem Penglihatan

KatarakSeringCepatUnilateral atau bilateral

RetinopatiSeringCepatGambaran Salt-and-pepper; tidak mempengaruhi tajam penglihatan, umumnya unilateral

Kornea keruhJarangCepatResolusi spontan

GlaukomaJarangCepat/LambatMungkin bilateral

MicrophthalmiaSeringCepatSering pada pasien dengan katarak unilateral

Neovascularisasi SubretinaJarangLambatRetinopati dengan lesi makular dan kebutaan

Sistem Pendengaran

KetulianSeringCepat/LambatUmumnya bilateral , bersifat sensorineural; jarang terjadi pada infeksi maternal > 4 bulan, terkadang progresif

CNS

MeningoencephalitisJarangCepat

MicrosefaliJarangCepatUmunya berhubungan dengan intelegensi

Kalsifikasi Intracranial JarangCepat

Abnormalitas Encephalographic SeringCepatUmunya menghilang setelah usia 1 tahun

Retardasi MentalSeringLambat

Gangguan Behavioral SeringLambatBerhubungan dengan ketulian

AutismeJarangLambat...

Panencephalitis Chronic progresifJarangLambatMuncul pada dekade kedua kehidupan

HipotoniaJarangCepatSifat sementara

Gangguan BerbicaraSeringLambat

Kulit

Blueberry muffin spotsJarangCepatMenandakan erythropoiesis dermal

Ruam kronikJarangCepatUmunya general

Abnormalities Dermatoglyphic SeringCepat

Sistem Pernafasan

Pneumonia InterstitialJarangLambatSifat general, berhubungan dengan sistem imun

Liver

HepatosplenomegaliSeringCepatSementara

JaundiceJarangCepatUmumnya muncul pada hari pertama setelah lahir

HepatitisJarangCepatKemungkinan tidak berhubungan dengan jaundice

Darah

TrombositopeniaSeringCepatSementara, tidak respon dengan terapi steroid

AnemiaJarangCepatSementara

Anemia hemolitikJarangCepatSementara

Immune system

HypogammaglobulinemiaJarangLambatSementara

LymphadenopatiJarangCepatSementara

Thymic hypoplasiaJarangCepatFatal

Tulang

Radiographic lucenciesSeringCepatSementara,sering pada distal femur dan proksimal tibia

Large anterior fontanelJarangCepat

MicrognathiaJarangCepat

Kelainan endokrin

Diabetes mellitusSeringLambatUmumnya muncul pada dekade kedua atau ketiga kehidupan

Penyakit tiroidJarangLambatHypothyroidisme, hiperthyroidisme, and tiroiditis

Defisiensi hormon pertumbuhanJarangLambat

Sistem Genitourinaria

KriptorkidismeJarangCepat

Polycystic kidneyJarangCepat

G. DIAGNOSIS1. Kriteria Diagnosis rubela pada wanita hamil11Jika Rubela menginfeksi wanita hamil, terutama pada awal kehamilan dapat mendatangkan bahaya bagi janin yang dikandungnya seperti terjadi abortus (keguguran), bayi meninggal pada saat lahir, atau mengalami sindrom Rubela Kongenital.Pedoman diagnostik Infeksi rubela pada wanita hamil:1. Saring diagnostik dengan adanya satu atau lebih gejala klinis rubela2. Laboratorium:a. Hemaglutinasi pasifHasil: Bila terdapat aglutinasi maka tedapat antibodi spesifik terhadap rubela.b. Uji Hemolisis RadialHasil : Zona >5 mm pada lempengan tes menunjukan adanya imunitas antibodi terhadap virus rubela (Zona hemolisis pada lempengan kontrol terentang antara 3,5-5 mm).c. Uji Aglutinasi LateksTes ini dipakai untuk uji saring imunitas.d. Uji Inhibisi Hemaglutinasi (HI = Hemagglutinattion Inhibition)HI- test atau fiksasi Komplemen sekarang dianggap kurang efisien karena harus ditunggu 4X kenaikan liter Ab masa tenggang 1 bulan.e. Imunoasai FluoresensUntuk menentukan kadar antibodi terhadap virus rubela dipakai uji IFA (Indirect Fluorescent Antibody Test).f. Imunoasai Enzim (EIA) Imunoasai enzim yang dipakai untuk menentukan kadar antibodi terhadap virus rubela ada 2 jenis yaitu:g. IgM captured ELISA: untuk menentukan kadar IgM AntirubelaELISA tak langsung untuk menentukan kadar IgG Antirubela. Kira-kira 1/3 sampai kasus wanita hamil yang menderita rubela tidak terdiagnosis. Bila ibu sedang hamil mengalami demam disertai bintik-bintik merah, pastikan apakah benar terkena rubela, cara yang cepat adalah dengan memeriksa anti-Rubela IgG dan anti-Rubela IgM setelah 1 minggu. Pemeriksaan Anti-rubela IgG dan IgM terutama sangat berguna untuk diagnosis infeksi akut pada kehamilan < 18 minggu dan risiko infeksi rubela bawaan. Interpretasi hasil IgM dan IgG ELISA pada wanita hamil muda12 :Tabel 2. Interpretasi Hasil IgM dan IgG ELISA pada wanita hamil muda13IgMIgGInterpretasiKeterangan

--Tidak ada proteksiMenunjukkan tidak adanya imunitas pada penderita dan perlu dilakukan pemeriksaan lanjutan pada usia 17 - 20 minggu kehamilan

+ 15 iu/mlInfeksi akut dini (15%). Vaksin ini juga harus dipertimbangkan untuk diberikan kepada pasien HIV simptomatis yang tidak terbukti mengalami imunosupresi yang berat karena individu ini berisiko tinggi mengalami komplikasi yang berat jika terinfeksi virus rubella.Keuntungan pemberian vaksin MMR kepada pasien HIV dengan imunosupresi yang tidak berat lebih banyak dibandingkan dengan efek samping yang dapat ditimbulkannya. Penelitian menunjukkan bahwa respon imun terhadap antigen vaksin yang hidup dan mati dapat menurun seiring dengan progresivitas HIV dan pemberian vaksinasi pada awal timbulnya infeksi HIV lebih dimungkinkan untuk merangsang respons imun. Meskipun demikian, vaksinasi MMR kepada bayi yang terinfeksi HIV tanpa imunosupresi yang berat pentng diberikan sesegera mungkin setelah usia 1 tahun. Pemberian dosis kedua vaksin MMR harus dipertimbangkan sesegera mungkin 28 hari setelah pemberian dosis pertama daripada menunggu sampai anak tersebut masuk TK atau SD.Steroid24,25Steroid yang diabsorbsi secara sistemik dapat menekan sistem imun bahkan pada orang sehat. Meskipun demikian, baik dosis maupun lama terapi yang bsa menyebabkan penekanan sistem imun belum bisa ditentukan secara pasti. Banyak ahli setuju bahwa vaksin virus hidup, seperti MMR dan komponennya, masih dapat diberikan jika (1) terapi steroid jangka pendek (