rolul tehnicilor imagistice moderne în diagnosticul şi stadializarea
TRANSCRIPT
UNIVERSITATEA DE MEDICINĂ ŞI FARMACIE CRAIOVA
FACULTATEA DE MEDICINĂ
ROLUL TEHNICILOR IMAGISTICE MODERNE ÎN DIAGNOSTICUL ŞI STADIALIZAREA CANCERULUI
GASTRIC -Rezumat-
Conducător ştiinţific, Prof. Univ. Dr. TUDOREL CIUREA
Doctorand, Filip Maria Monalisa
CRAIOVA 2011
2
3
CUPRINS
Stadiul cunoaşterii......................................................................................4
Obiective....................................................................................................8
Material şi metodă .....................................................................................9
Rezultate şi discuţii...................................................................................13
Concluzii...................................................................................................22
Bibliografie selectivă................................................................................25
CUVINTE CHEIE
Cancer gastric, endoscopie digestivă superioară, endoscopie cu autofluorescenţă,
endoscopie cu magnificaţie şi narrow band imaging, endoscopie ultrasonografică
(EUS), ecoendoscopie Doppler color cu substanţă de contrast
4
STADIUL CUNOAŞTERII
Cancerul gastric constitue o cauză majoră de morbiditate şi mortalitate,
ocupând locul doi între cauzele de deces prin cancer [1]. Deşi beneficiază în prezent
de tratament multimodal chirurgical, radio- si chimioterapic, prognosticul pacienţilor
cu cancer gastric este rezervat, cu o rată a supravieţuirii la cinci ani mai mică de 20%,
aceasta fiind semnificativ mai mare la pacienţii diagnosticaţi într-un stadiu precoce
(90% la formele care nu depasesc în profunzime submucoasa) [2]. În ultimii ani,
diagnosticul endoscopic şi tratamentul cancerului gastric a avansat spectaculos,
datorită îmbunătăţirii mijloacelor tehnice. Importanţa descoperirii precoce a
cancerului gastric, de asemenea posibilitatea aprecierii profunzimii invaziei şi
extensiei leziunii a crescut datorită folosirii noilor tehnici de diagnostic:
autofluorescenţa, endoscopia cu magnificaţie şi narrow-band imaging (NBI),
endoscopia ultrasonografică (EUS).
Explorarea imagistică a pacienţilor cu cancer gastric reprezintă principala
modalitate de diagnostic şi stadializare.
Endoscopia digestivă superioară reprezintă explorarea de bază în cancerul
gastric atât în formele precoce cât şi în cele avansate deoarece permite vizualizarea
localizării tumorii, extensia în suprafaţă şi prelevarea de biopsii pentru diagnostic
histopatologic [3].
Diagnosticul endoscopic clasic, folosind iluminare obişnuită, se bazează pe
modificări morfologice subtile cum ar fi leziuni superficiale supradenivelate, plate sau
deprimate şi modificări minime de culoare. Totuşi, aceste leziuni sunt dificil de
recunoscut, în special de un examinator fără experienţă, având drept rezultat un
diagnostic inexact, cancere superficiale de la nivelul tractului gastrointestinal putând
fi trecute cu vederea.
În ultimii ani au fost dezvoltate noi tehnici imagistice care utilizează
proprietăţile interacţiunii dintre lumină şi ţesuturi cu scopul de a creşte acurateţea
diagnosticului precoce al cancerelor tractului gastrointestinal.
5
ENDOSCOPIA CU AUTOFLUORESCENŢĂ
Principiul autofluorescenţei se bazează pe interacţiunea dintre lumina cu o
lungime de undă specifică şi fluoroforii din ţesuturi. Atunci când ţesutul este expus la
lumină cu o lungime de undă scurtă, fluoroforii endogeni (colagen, nicotinamide,
adenin dinucleotide, flavine, porfirine) sunt excitaţi şi emit lumină fluorescentă cu o
lungime de undă mai mare (autofluorescenţă) [4]. Ţesuturile normal, inflamat,
respectiv neoplazic prezintă diferenţe de autofluorescenţă care ar putea permite
diferenţierea lor. Astfel, ţesutul normal apare colorat în verde, vasele de sânge verde
închis, în timp ce mucoasa din regiunea fundică a stomacului şi zonele de
displazie/neoplazie apar colorate în violet. În endoscopia cu autofluorescenţă o
leziune suspectă de neoplazie (leziune AFI pozitivă) este definită ca orice arie
circumscrisă de culoare diferită faţă de mucoasa înconjurătoare, având margini bine
definite [5].
Mai multe studii publicate recent au arătat endoscopia cu autofluorescenţă are
o sensibilitate crescută pentru detecţia displaziei severe şi a cancerului precoce la
nivelul tractului gastrointestinal [6-11]. Kara şi colaboratorii [9] au demonstrat
eficacitatea AFI în identificarea dispalziei de grad înalt şi a cancerului precoce la
pacienţii cu esofag Barrett. Folosind tehnologie de ultimă generaţie încorporată într-
un sistem AFI, Kato şi colaboratorii au obţinut rezultate satisfăcătoare, aproximativ
25% din leziunile neoplazice superficiale supradenivelate fiind diagnosticate numai
cu AFI, nefiind evidenţiate de endoscopia cu lumină obişnuită [5].
ENDOSCOPIA CU MAGNIFICAŢIE ŞI NARROW BAND IMAGING
Narrow band imaging (NBI), endoscopia cu lumină în bandă îngustă, este o
tehnică imagistică care îmbunătăţeşte vizualizarea patternului mucoasei (pit-pattern),
precum şi a vaselor din mucoasă şi submucoasă, prin folosirea caracteristicilor
spectrului luminos. Tehnologia constă în plasarea unor filtre cu bandă de trecere
îngustă în faţa unei surse de lumină convenţională pentru a obţine iluminarea
ţesuturilor cu lumină cu o anumită lungime de undă. Sistemele NBI folosesc în mod
curent două filtre cu bandă îngustă care duc la iluminarea ţesutului cu lumină albastră
(415 nm) şi verde (540 nm). Lumina cu lungimea de undă de 415 nm are penetrare
superficială şi corespunde principalului vârf al spectrului de absorbţie al
6
hemoglobinei, în timp ce lungimea de undă de 540 nm penetrează mai profund,
corespunzând celui de al doilea vârf de absorbţie al hemoglobinei. Capilarele din
stratul superficial al mucoasei apar colorate în maron, iar cele din mucoasa profundă
şi din submucoasă apar colorate în albastru. Performanţele NBI sunt îmbunătăţite
atunci când este combinată cu examinarea cu magnificaţie (ME-NBI) [12,13]. Această
tehnică îmbunătăţeşte analiza morfologică a epiteliului mucoasei şi permite o analiză
mult mai precisă a arhitecturii superficiale anormale (pit-pattern) a leziunilor
neoplazice. Însă cea mai importantă contribuţie este reprezentată de vizualizarea clară
a reţelei vasculare din mucoasă, fiind utilă în special în evaluarea procesului de
neoangiogeneză anormală din displazia de grad înalt şi cancerul precoce [14].
Studii de fezabilitate au arătat potenţialul NBI cu magnificaţie în identificarea
metaplaziei intestinale gastrice [15], tipul histologic de cancer gastric precoce [16] şi
îmbunătăţirea delimitării marginilor leziunilor de cancer gastric pentru rezecţie
endoscopică de mucoasă [17]. Uedo et al [15] au constatat un aspect distinctiv numit
"light blue crests" care apare în metaplazia intestinală, modificare cunoscută ca factor
de risc pentru dezvoltarea de cancer gastric bine diferenţiat. Evidenţierea la
examinarea în mod NBI a "light blue crests", se corelează cu diagnosticul histologic
de metaplazie intestinală cu o sensibilitate de 89% şi o specificitate de 93%. Acest
aspect a fost frecvent observat la nivelul mucoasei care înconjoară cancerele gastrice
precoce bine diferenţiate realizând o delimitare a extensiei tumorii.
Într-un studiu pe 165 de pacienţi cu cancer gastric precoce, tipul escavat, s-a
demonstrat că ME-NBI nu este suficient pentru a înlocui biopsia convenţională, dar
poate stabili caracteristicile histologice ale cancerului gastric [16].
ENDOSCOPIA ULTRASONOGRAFICĂ
Diagnosticul de cancer gastric se bazează pe endoscopia digestivă superioară,
fiind confirmat ulterior prin examen histopatologic al biopsiilor prelevate. După
endoscopie, endoscopia ultrasonografică (ecoendoscopie, EUS) este cea mai
importantă metodă de diagnostic şi stadializare la pacienţii cu cancer gastric [18-22].
Principalul rol al ecoendoscopiei în cancerul gastric constă în evaluarea cu acurateţe
a extensiei locoregionale şi a modalităţii adecvate de tratament (rezecţie endoscopică
de mucoasă, intervenţie chirurgicală sau chimioterapie).
7
Numeroase studii care au investigat acurateţea ecoendoscopiei în stadializarea
cancerului gastric au demonstrat superioritatea acesteia faţă de alte metode imagistice,
în special CT. Acurateţea ecoendoscopiei este de aproximativ 85% pentru stadiul T şi
70% pentru stadiul N [23-28]. Ecoendoscopia poate fi astfel utilă pentru stratificarea
pacienţilor cu cancer gastric în stadiu precoce sau avansat, dar şi pentru predicţia
rezecabilităţii, cu acurateţe de aproximativ 80-90% [21,22,28]. EUS este superioară
CT în evidenţierea structurii peretelui gastric, dar este mai puţin exactă în aprecierea
metastazelor ganglionare la distanţă şi a metastazelor în alte organe. O meta-analiză
recentă a stabilit rolul precis al ecoendoscopiei, care are acurateţe mult mai mare
pentru stadiile avansate (T4 şi M1) [27,28].
ENDOSCOPIA ULTRASONOGRAFICĂ DOPPLER COLOR CU
SUBSTANŢĂ DE CONTRAST
Angiogeneza este esenţială pentru creştera tumorilor solide măsurând mai
mult de câţiva milimetrii, permiţând dezvoltarea rapidă a tumorilor şi prezenţa
metastazelor [29]. În prezent, cea mai folosită metodă pentru evaluarea angiogenezei
la nivelul tumorilor maligne este cuantificarea densităţii microvasculare (MVD)
tumorale folosind markeri specifici pentru celulele endoteliale, incluzând CD31,
CD34, VEGF. Totuşi, este de dorit o metodă de evaluare a angiogenezei „in vivo”,
atât în scop diagnostic şi stratificarea preterapeutică a pacienţilor, cât şi pentru
urmărirea evoluţiei.
În cancerul gastric, evaluarea invaziei tumorale poate fi ameliorată prin
folosirea ecoendoscopiei cu substanţă de contrast, în special în formele subdenivelate.
Folosirea substanţei de contrast îmbunătăţeşte acurateţea ecoendoscopiei în stabilirea
gradului de invazie tumorală cu 70% până la 90%. Ulcerele active şi cicatricele, atât
în leziunile benigne cât şi maligne nu se încarcă post contrast, acest fapt fiind datorat
naturii vascularizaţiei (convergenţă lineară) şi zonelor de fibroză. Hirooka şi
colaboratorii [30] a demonstrat că, carcinomul gastric slab diferenţiat se încarcă cu
Albunex, în timp ce cel bine diferenţiat nu.
Folosirea ultrasonografiei în mod power Doppler permite evaluarea
vascularizaţiei tumorale „in vivo”, fiind demonstrată corelaţia dintre intensitatea
semnalului vascular în diferite tumori solide şi modificări histologice legate de
angiogeneză. Indexul vascular este un parametru ultrasonografic introdus pentru
8
evaluarea angiogenezei „in vivo”. Mai multe studii au raportat că indexul vascular
poate fi folosit pentru diferenţierea naturii limfoganglionilor de la nivelul gâtului, dar
şi pentru a stabili riscul de metastaze la distanţă şi supravieţuirea la pacienţii cu cancer
colorectal [31]. Astfel, indexul vascular color Doppler, ar putea fi folosit şi pentru
evaluarea angiogenezei la pacienţii cu cancer gastric. Există în literatură un singur
studiu care demonstrează corelaţia dintre densitatea microvasculară şi indexul
vascular evaluat prin ultrasonografie transabdominală la pacienţi cu cancer gastric
[32].
OBIECTIVE
Scopul acestui studiu este stabilirea rolului diverselor tehnici imagistice
moderne în diagnosticul şi stadializarea cancerului gastric (autofluorescenţă,
endoscopie cu magnificaţie şi narrow band imaging, endoscopie ultrasonografică) şi
corelarea relaţiei dintre circulaţia sangvină intratumorală detectată prin tehnici de
înaltă rezoluţie ca endoscopia cu magnificaţie, narrow band imaging, ecoendoscopie
Doppler color cu substanţă de contrast, comparativ cu caracteristicile clinico-
patologice ale tumorii, evaluate prin biopsii endoscopice urmate de analiza detaliată
anatomopatologică, imunohistochimică şi moleculară.
9
MATERIAL ŞI METODĂ
Studiul s-a desfăşurat în cadrul Clinicii de Gastroenterologie a UMF Craiova
şi a Centrului de Cercetare în Gastroenterologie şi Hepatologie Craiova, în perioada
noiembrie 2007 – mai 2011, având caracter prospectiv. Au fost incluşi în studiu un
număr de 194 pacienţi cu patologie digestivă.
Loturile de pacienţi au fost structurate astfel:
Lotul I format din 94 de pacienţi cu simptomatologie dispeptică, care
au fost evaluaţi trimodal, prin endoscopie digestivă superioară clasică,
endoscopie cu autofluorescenţă, endoscopie narrow band imaging cu
magnificaţie, în vederea detectării leziunilor premaligne gastrice şi a
cancerului gastric precoce
Lotul II format din 68 de pacienţi diagnosticaţi endoscopic cu cancer
gastric confirmat histopatologic. Aceşti pacienţi au fost evaluaţi
preterapeutic complex pentru stabilirea stadiului tumoral şi a rolului
ecoendoscopiei liniare în diagnosticul cancerului gastric.
Lotul III format din 20 pacienţi cu cancer gastric avansat care au fost
examinaţi prin ecoendoscopie Doppler color cu substanţă de contrast în
vederea evaluării angiogenezei tumorale, comparativ cu parametri
imunohistochimici: densitate microvasculară (MVD) şi expresia
factorului de creştere vasculo-endotelial (VEGF) în probele bioptice
prelevate endoscopic sau chirurgical.
Material şi metodă pentru lotul I
În lotul I au fost incluşi pacienţi cu simptomatologie de tip dispeptic, dureri
epigastrice, senzaţie de plenitudine, inapetenţă, fără semne de alarmă (scădere
ponderală, vărsături, anemie, hemoragie digestivă superioară) şi pacienţi cunoscuţi cu
factori de risc pentru cancerul gastric (gastrită atrofică, antecedente de polipi gastrici,
rezecţie gastrică), care au fost evaluaţi trimodal în vederea detectării leziunilor
preneoplazice gastrice şi a cancerului gastric precoce.
10
Datele au fost colectate printr-un formular structurat care a inclus: date
personale, istoric medical (fumat, consum de alcool, intervenţii chirurgicale gastrice,
antecedente personale patologice), simptome (durere, vărsături, scădere ponderală,
etc.), examen obiectiv, explorări biologice.
Explorările imagistice au inclus efectuarea endoscopiei digestive superioare
clasice, urmată de examinarea cu autofluorescenţă şi endoscopie narrow band imaging
cu magnificaţie. Au fost prelevate biopsii ţintite din toate leziunile evidenţiate prin
oricare dintre cele trei metode de examinare pentru examen histopatologic de
certitudine. La pacienţii la care nu au fost evidenţiate leziuni au fost prelevate biopsii
la întâmplare de la nivelul fornixului, corpului şi antrului gastric.
Pacienţii au fost urmăriţi timp de 12 luni prin examinări clinice, explorări
biologice şi examinare endoscopică trimodală cu lumină obişnuită, autofluorescenţă şi
narrow band imaging.
Diagnosticul final de leziune preneoplazică sau neoplazică s-a bazat pe
aspectul imagistic şi confirmarea prin examen histopatologic, considerat "standard de
aur".
Analiza statistică
S-a realizat o statistică descriptivă, rezultatele fiind exprimate ca valori medii
± deviaţie standard (SD). Pentru fiecare metodă imagistică s-a calculat sensibilitatea,
specificitatea, acurateţea, valoarea predictivă pozitivă (VPP) şi valoarea predictivă
negativă (VPN) comparativ cu diagnosticul final histopatologic.
Material şi metodă pentru lotul II
Lotul II a fost format dintr-un număr de 68 de pacienţi la care endoscopia
digestivă superioară a evidenţiat leziuni sugestive de cancer gastric, ulterior
confirmate de examenul histopatologic al biopsiilor prelevate. Pentru stabilirea
stadiului tumoral, la aceşti pacienţi s-a efectuat ecografie transabdominală şi/sau
tomografie computerizată, urmată de ecoendoscopie liniară. Au fost excluşi din studiu
pacienţii la care s-au evidenţiat prezenţa de metastaze sau boala foarte avansată local
la care nu se recomandă intervenţia chirurgicală.
11
Diagnosticul final de cancer gastric s-a bazat pe aspectul imagistic confirmat
de examenul histopatologic al piesei de rezecţie gastrică şi stadializarea
postchirurgicală (pTNM).
Analiza statistică
Au fost analizate diverse variabile preoperatorii (sex, vârstă, localizarea
tumorii, tipul histologic) şi stadiul postchirurgical (pTNM) pentru a determina factorii
care influenţează acurateţea stadializării ecoendoscopice. S-a calculat sensibilitatea,
specificitatea, valoarea predictivă pozitivă, valoarea predictivă negativă şi acurateţea
ecoendoscopiei în stabilirea preterapeutică a stadiului tumoral T şi a stadiului N, şi
acurateţea globală a ecoenoscopiei pentru stadializarea TNM.
Material şi metodă pentru lotul III
Lotul III a fost format dintr-un număr de 20 de pacienţi cu cancer gastric
avansat, dar fără metastaze la distanţă la evaluarea iniţială. Diagnosticul de cancer
gastric a fost stabilit prin endoscopie digestivă superioară completat de examen
histopatologic al probelor bioptice.
Toţi pacienţii au fost examinaţi ecoendoscopic power Doppler cu substanţă de
contrast combinată cu examinare în mod Doppler pulsat în faza venoasă tardivă.
Stadiul tumoral a fost stabilit folosind metode imagistice: ultrasonografie
transabdominală ca primă metodă de examinare, examen computer tomografic pentru
stabilirea stadiului N şi M şi endoscopie ultrasonografică pentru stabilirea stadiului T
şi stadiului N. La pacienţii cu indicaţie chirurgicală, stadiul TNM a fost stabilit
postoperator prin examenul anatomopatologic complet al piesei de rezecţie.
Fiecare examinare ecoendoscopică în mod power Doppler cu substanţă de
contrast a fost înregistrată, filmele fiind ulterior supuse unei analize dinamice
computerizate pentru care a fost proiectat şi dezvoltat în Departamentul IT al
Universităţii de Medicină şi Farmacie Craiova un plug-in special pentru programul
Java Image J produs de National Institutes of Health, Bethesda, Maryland. Indexul de
vascularizaţie a fost calculat ca media procentului de pixeli color din fiecare cadru de
film, înainte şi după injectarea agentului de contrast specific (Sonovue 2,4 ml), folosit
pentru amplificarea semnalului Doppler.
12
Examinarea în mod Doppler pulsat a fost folosită pentru analiza vaselor din
interiorul formaţiunilor tumorale gastrice. De asemenea, au fost calculaţi în continuare
şi indexul de pulsatilitate şi rezistivitate pentru toate formaţiunile, cu cel puţin trei
determinări la fiecare pacient, fiind folosită pentru analiză o medie a valorilor
obţinute.
Din piesele bioptice prelevate am calculat densitatea microvasculară (MVD),
utilizând markerii imunohistochimici CD31 şi CD34, precum şi expresia VEGF.
Expresia moleculară a genelor VEGF A şi VEGF B a fost calculată de
asemenea. La toţi pacienţii, în timpul endoscopiei digestive superioare, au fost
biopsiate atât tumora, cât şi mucoasă peritumorală considerată normală. Variaţiile
între tumoră şi mucoasa peritumorală au fost calculate conform metodei Pfaffl.
Diferenţele între probele perechi au fost considerate relevante atunci când nivelul
ARN-ului mesager a variat mai mult de 1,8 ori între tumoră şi mucoasa peritumorală.
Analiza statistică
Pentru analiza statistică la acest lot de pacienţi am folosit analiza statistică
univariată şi multivariată, testul-t (cu două variabile independente) şi Pearson pentru
compararea datelor continue şi calcularea p-ului cu semnificaţie statistică, analiza
unui tabel de contingenţă cu testul chi-pătrat. Supravieţuirea a fost calculată prin
metoda Kaplan-Meier corelată cu parametrii demografici, clinici şi ecoendoscopici.
Durata supravieţuirii s-a estimat din momentul ecoendoscopiei până la data survenirii
decesului sau până la ultima evaluare la care datele au fost cenzurate. Comparaţia
dintre grupuri a fost efectuată cu testul log-rank.
13
REZULTATE ŞI DISCUŢII
1. Rolul endoscopiei digestive superioare clasice, endoscopiei cu
autofluorescenţă şi endoscopiei narrow band imaging cu magnificaţie
în diagnosticul leziunilor preneoplazice gastrice şi a cancerului gastric
precoce
Lotul I a inclus un număr de 94 de pacienţi cu simptomatologie de tip
dispeptic, fără semne de alarmă, şi pacienţi cunoscuţi cu factori de risc pentru
cancerul gastric, care au fost evaluaţi trimodal, endoscopie digestivă superioară
clasică, endoscopie cu autofluorescenţă, endoscopie narrow band imaging cu
magnificaţie, în vederea detectării leziunilor premaligne gastrice şi a cancerului
gastric precoce.
La cei 94 de pacienţi vârsta medie a fost 55,77 ani (± 13,82) cu limite cuprinse
între 20 şi 84 de ani. Majoritatea pacienţilor au fost în decada a cincea (30 pacienţi) şi
a şasea (22 pacienţi) de viaţă. Repartiţia pe sexe a fost aproximativ egală, cu o uşoară
predominanţă a sexului masculin (51,07%). Din punct de vedere al mediului de
provenienţă, 71,27% din pacienţi au fost din mediul urban.
În lotul studiat distribuţia cazurilor diagnosticate a fost după cum urmează: 5
pacienţi diagnosticaţi cu cancer gastric precoce (5,32%), 19 (20,21%) pacienţi cu
polipi gastrici, 3 (3,19%) cu limfom MALT, gastrită atrofică difuză 13 (13,83%),
gastrită atrofică focală 5 (5,32%), esofag Barrett 18 pacienţi (19,15%), ulcer
gastric/duodenal 5 pacienţi (5,32%), aspect normal 26 pacienţi (27,66%).
Endoscopia digestivă superioară a avut o sensibilitate şi o specificitate de
72,73%, respectiv 80,33%, confirmând valoarea sa diagnostică oarecum limitată.
Acest studiu a demonstrat superioritatea examinării trimodale, care a crescut rata de
detecţie cu 22% faţă de examinarea clasică (sensibilitate 94,74%), având în plus o
foarte bună valoare predictivă negativă (98,57%).
Endoscopia cu autofluorescenţă s-a dovedit o metodă foarte sensibilă de
diagnostic al leziunilor preneoplazice şi neoplazice precoce (88,89%), detectând cu
15% mai multe leziuni decât endoscopia clasică (între care şi două cazuri de cancer
14
gastric precoce). Rezultatele sunt asemănătoare cu cele din literatură, în majoritatea
studiilor constatându-se o sensibilitate superioară a AFE comparativ cu endoscopia
clasică.
Sensibilitate
(95% CI)
Specificitate
(95% CI)
Valoarea
predictivă
pozitivă
Valoarea
predictivă
negativă
Acurateţe
EDS
clasic
72,73%
(55,78%-84,93%)
80,33%
(68,69%-88,37%)
66,67%
84,48%
77,65%
AFE 94,74%
(75,36%-99,06%)
65,33%
(54,05%-75,12%)
40,91% 98% 71,27%
NBI-ME 78,95%
(56,67%-91,49%)
92%
(83,63%-96,28%)
71,43% 94,52% 89,36%
TME 94,74%
(75,36%-99,06%)
92%
(83,36%-96,28%)
75% 98,57% 92,55%
CI, interval de încredere; AFE, endoscopia cu autofluorescenţă; NBI-ME, narrow band
imaging cu magnificaţie; TME, endoscopie trimodală
Tabelul 1. Analiza per-pacient a cazurilor examinate
Sensibilitatea mai mare a endoscopiei cu autoflorescenţă a fost demonstrată în
studiile anterioare atât la pacienţii cu esofag Barrett şi leziuni de displazie [9,10,33],
cât şi la cei cu gastrită cronică atrofică [34] sau cancer gastric precoce, la care 13%
din leziuni au fost detectate numai cu AFE, în special leziunile supradenivelate [5].
Principalul dezavantaj al examinării cu autofluorescenţă este însă
specificitatea redusă şi consecutiv valoarea predictivă pozitivă scăzută, datorată
numărului mare de rezultate fals pozitive, motiv pentru care a fost considerată cu
valoare limitată pentru practica clinică. În cadrul examinării trimodale, acest
dezavantaj este depăşit de folosirea modului NBI cu magnificaţie pentru
caracterizarea leziunilor vizualizate la autofluorescenţă, care reuşeşte să reducă
numărul de rezultate fals pozitive şi implicit să crească specificitatea [33,35].
15
Sensibilitate
(95% CI)
Specificitate
(95% CI)
Valoarea
predictivă
pozitivă
Valoarea
predictivă
negativă
Acurateţe
EDS
clasic
65%
(43,29%-81,88%)
70%
(48,1%-85,45%)
68,42%
66,67%
67,75%
AFE 88,89%
(67,2%-96,9%)
27,27%
(13,15%-48,15%)
50% 75% 55%
NBI-
ME
83,33%
(60,78%-94,16%)
90,91%
(72,19%-97,47%)
88,24% 86,96% 87,5%
TME 94,44%
(74,24%-99,01%)
90,91%
(72,19%-97,47%)
89,47% 95,24% 92,5%
CI, interval de încredere; AFE, endoscopia cu autofluorescenţă; NBI-ME, narrow band
imaging cu magnificaţie; TME, endoscopie trimodală
Tabelul 2. Analiza per-leziune a cazurilor examinate
În studiul nostru, raportat la numărul total de leziuni, procentul de rezultate
fals pozitive a fost de 40% la endoscopia cu autofluorescenţă şi a scăzut la numai 5%
după ce aceste leziuni au fost examinate în mod NBI-ME, crescând astfel
specificitatea metodei la 90,91%. La analiza globală a lotului studiat, folosirea NBI-
ME a redus procentul de rezultate fals pozitive de la 27,65% la 6,38%, astfel,
examinarea trimodală a avut o foarte bună sensibilitate şi specificitate (94,74%,
respectiv 92%), cu o acurateţe a diagnosticului leziunilor premaligne şi maligne de
92,55%.
Examinarea în mod narrow band imaging cu magnificaţie are marele avantaj
al unei bune vizualizări a pattern-ului mucoasei şi a reţelei microvasculare, care
prezintă modificări specifice în neoplazie. Din păcate, nu există încă criterii clare de
diagnostic care să diferenţieze modificările de displazie de diferite grade şi cancerul
gastric precoce, pentru aceasta fiind necesare studii suplimentare. În acest studiu am
considerat leziune pozitivă prezenţa pit pattern-ului mucos de tip neregulat sau
dispariţia structurii fine a mucoasei şi a pattern-ului vascular de tip neregulat cu vase
dilatate, tortuoase, cu calibru şi formă neregulate. Folosind aceste criterii, NBI-ME a
16
avut o bună acurateţe a diagnosticului, fără a putea însă diferenţia cu exactitate
displazia de grad înalt de cancerul gastric precoce.
În lotul studiat au fost diagnosticate 5 (5,32%) cazuri de cancer gastric
precoce: un caz tipul I protuziv, 2 cazuri tipul IIc deprimat şi 2 cazuri tipul III escavat.
Endoscopia clasică a evidenţiat doar 3 dintre leziuni, cele două cazuri de cancer
gastric precoce tip IIc fiind diagnosticate cu autofluorescenţă. În mod narrow band
imaging cu magnificaţie, toate leziunile de cancer gastric precoce au avut pit pattern
de mucoasă de tip neregulat şi un pattern vascular caracterizat de prezenţa de vase de
neoformaţie cu calibru neregulat, spiralate.
2. Rolul ultrasonografiei endoscopice în diagnosticul şi stadializarea
cancerului gastric
Lotul II a cuprins iniţial un număr de 80 de pacienţi diagnosticaţi endoscopic
cu cancer gastric confirmat prin examenul histopatologic. Dintre aceştia, în urma
efectuării ecografiei transabdominale şi a examenului computer tomografic cu
substanţă de contrast, un număr de 10 pacienţi au fost diagnosticaţi cu metastaze la
distanţă şi au fost excluşi din studiu. Alţi doi pacienţi au fost diagnosticaţi cu
metastaze la distanţă (carcinomatoză peritoneală, respectiv metastaze ganglionare
mediastinale) în urma evaluării ecoendoscopice.
Astfel, lotul final de pacienţi pe care s-a efectuat studiul a fost format din 68
de cazuri de cancer gastric avansat care au fost examinaţi ecoendoscopic pentru
stabilirea stadiului T, respectiv N. Ulterior, toţi aceşti pacienţi au suferit intervenţie
chirurgicală şi s-a stabilit stadiul tumoral (pTNM) prin examen anatomopatologic al
piesei de rezecţie chirurgicală.
La cei 68 de pacienţi evaluaţi vârsta medie a fost de 63,21 ani (±12,27), cu
limite cuprinse între 30 şi 87 de ani. Majoritatea pacienţilor au fost în decadele a
cincea, a şasea şi a şaptea de viaţă. În ceea ce priveşte repartiţia pe sexe, aceasta a fost
de 3,2:1 în favoarea sexului masculin.
În funcţie de localizarea tumorii la nivelul stomacului, au fost 26 tumori la
nivelul cardiei şi fornixului, 28 de tumori la nivelul corpului gastric, 12 tumori la
17
nivelul antrului şi 2 pacienţi cu stomac rezecat. Din punct de vedere al tipului
histopatologic, majoritatea au fost adenocarcinoame de tip intestinal (n=47, 69,12%),
restul adenocarcinom difuz (n=21, 30,88%). Examenul histopatologic al pieselor de
rezecţie chirurgicală a stabilit stadiul tumoral pT1 la 6 pacienţi, 22 pT2, 34 pT3, 6
pT4. Metastaze în ganglionii locali au fost evidenţiate la un număr de 44 de pacienţi
(pN1=19, pN2=21, pN3=4), 24 de cazuri fiind fără metastaze ganglionare. Comform
clasificării TNM, 6 pacienţi au fost în stadiul IA, 6 pacienţi în stadiul IB, 14 în stadiul
II, 30 în stadiul IIIA şi 12 pacienţi în stadiul IIIB. După cum se observă, majoritatea
pacienţilor au fost într-un stadiu avansat de boală în momentul diagnosticului.
EUS a stadializat corect 55/68 de tumori gastrice, având o acurateţe în
stabilirea stadiului T de 80,88%, cu o sensibilitate şi o specificitate de 84,21%,
respectiv 73,33%, rezultate asemănătoare cu cele raportate de alţi autori. La fel ca în
alte studii, acurateţea cea mai mare a fost pentru tumorile pT3, acestea fiind corect
încadrate în 31 din 34 de cazuri (91,17%) [27,28].
Suprastadializarea tumorilor gastrice este un fenomen bine cunoscut, în special
pentru tumorile de mici dimensiuni, fiind mai des întâlnit decât substadializarea. În
studiul nostru, 9/68 tumori gastrice au fost suprastadializate, cel mai frecvent
observându-se încadrarea tumorilor aflate în stadiul histopatologic pT2 ca fiind în
stadiul T3. Acest lucru se datorează, cel mai probabil, interpretării greşite a reacţiei
inflamatorii peritumorale, prezenţei necrozei sau fibrozei peritumorale în special în
formele ulcerate sau a vizualizării peretelui gastric tangenţial. Având în vedere noua
clasificare TNM conform AJCC 7th ed. [36], în viitor, va fi şi mai dificil de diferenţiat
tumorile în stadiul T2 (invazie în musculara proprie) de cele în stadiul T3 (invazie în
subseroasă).
Substadializarea tumorilor gastrice apare de obicei atunci când există
micrometastaze tumorale în straturile profunde ale peretelui gastric sau invazia focală
a anumitor straturi, acestea neputând fi detectate de examinarea ecoendoscopică.
Diferenţierea limfoganglionilor benigni de cei maligni este dificilă, fiind
folosite diferite criterii ecoendoscopice: dimensiuni peste 1 cm, formă rotundă,
margini nete şi aspect hipoecogen, heterogen [37,38]. În general, în literatură,
acurateţea ecoendoscopiei în stabilirea stadiului N este mai mică decât pentru stadiul
T [24,27,39]. Acest lucru se datorează pe de o parte acurateţii mici a criteriilor
ecoendoscopice de malignitate, iar pe de altă parte penetrării limitate a fascicolului de
18
ultrasunete. În studiul nostru, ecoendoscopia a avut o acurateţe, sensibilitate şi
specificitate de 69,12%, 77,27%, respectiv 58,33%. Ca şi în cazul stadiului T,
sensibilitatea EUS a fost mai bună în detectarea stadiilor avansate N2-N3, decât în
stadiile N0-N1, probabil din cauza numărului mai mare de ganglioni afectaţi.
Specificitatea mai mică s-a datorat numărului mare de rezultate fals pozitive, 14/68 de
cazuri fiind supradiagnosticate, adenopatiile evidenţiate fiind în majoritatea cazurilor
de tip inflamator. Cu toate că EUS a avut o acurateţe limitată în stabilirea stadiului N, aceasta a
fost depăşită de analiza integrată a celor doi parametrii, T, respectiv N, per ansamblu,
stadializarea TNM a fost posibilă cu o sensibilitate, specificitate şi acurateţe de
90,48%, 69,23% şi 82,35%, rezultate pe care le consider satisfăcătoare.
Sensibilitate
(95% CI)
Specificitate
(95% CI)
Valoarea
predictivă
pozitivă
Valoarea
predictivă
negativă
Acurateţe
EUS
90,48% (77,93%-96,23)
69,23% (50%-83,5%)
82,61%
81,82%
82,35%
CI, interval de încredere; EUS ultrasonografie endoscopică
Tabelul 3. Sensibilitatea, specificitatea şi acurateţea EUS în stabilirea stadiului TNM
Stabilirea cu acurateţe a stadiului TNM preoperator este foarte importantă
pentru managementul pacienţilor cu cancer gastric. Fără îndoială, ecoendoscopia este
superioară endoscopiei, ecografiei transabdominale sau computer tomografiei în
stabilirea profunzimii invaziei tumorale la nivelul peretelui gastric şi a statusului
ganglionilor regionali, însă are limite în ceea ce priveşte identificarea metastazelor la
distanţă (M), motiv pentru care aceste metode trebuie folosite complementar pentru o
stadializare completă şi corectă.
În concluzie, ultrasonografia endoscopică este o metodă imagistică utilă,
minim invazivă şi cu o bună acurateţe, reprezentând o etapă esenţială în stadializarea
pacienţilor cu cancer gastric.
19
3. Rolul endoscopiei ultrasonografice power Doppler cu substanţă de
contrast în cuantificarea angiogenezei tumorale
În lotul III au fost incluşi un număr de 20 de pacienţi diagnosticaţi cu cancer
gastric avansat, cu vârsta cuprinsă între 30 şi 73 de ani. Tumora a fost localizată la
nivelul joncţiunii gastro-esofagiene şi stomacului proximal (n=7), corp gastric (n=9),
antru (n=3) şi o tumoră la pacient cu stomac rezecat. Din punct de vedere al tipului de
cancer, majoritatea au fost adenocarcinoame (n=17) şi 3 cazuri de carcinom cu celule
în inel cu pecete. Carcinoamele au fost predominant de tip intestinal (n=14), dar au
fost şi 6 cazuri de carcinom gastric tipul difuz. Conform gradului de diferenţiere,
tumorile gastrice incluse în studiu au fost: bine diferenţiate (n=2), moderat diferenţiate
(n=8) şi slab diferenţiate (n=10).
Stadiul local al bolii, evaluat ecoendoscopic sau chirurgical, la pacienţii
operaţi, a fost avansat în majoritatea cazurilor: T1 – 0 pacienţi, T2 – 3 pacienţi, T3 –
14 pacienţi, T4 – 3 pacienţi; N0 – 1 pacient, N1 – 9 pacienţi, N2 – 7 pacienţi şi N3 – 3
pacienţi. Conform clasificării AJCC (7th ed., 2010), stadiul TNM a fost IIA – 2
pacienţi, IIB – 9 pacienţi, IIIA – 3 pacienţi, IIIB – 4 pacienţi, IIIC – 1 pacient. Un
pacient a fost în stadiul M1 datorită prezenţei metastazelor ganglionare la nivelul
mediastinului, cu citologie pozitivă la puncţia fină aspirativă ghidată ecoendoscopic.
Valorile medii ale indicelui de pulsatilitate (PI) şi indicelui de rezistivitate (RI)
au fost 1,7 (cu valori cuprinse între 0,25 – 3,5, stdv = 0,79), respectiv 0,74 (0,4 – 1,3,
stdv = 0,21). Indexul vascular (VI) mediu pre-contrast a fost 6,77% (cu valori
cuprinse între 0,44 şi 19,16% cu stdv = 5,15), iar post-contrast VI a fost 18,31%
(valori cupinse între 8,34 -32,11%, stdv = 7,35). VEGF a fost pozitiv la 12 pacienţi
(60%). Valorile medii pentru CD31 şi CD34 au fost 6,87 (stdv 3,12), respectiv 10,62
(stdv 3,02). Nu a fost găsită nici o corelaţie între indicele de rezistivitate şi parametrii
imunohistochimici, deşi a fost un coeficient de corelaţie mai mare între RI şi indexul
vascular pre-contrast, însă fără semnificaţie statistică (r = 0,54, p = 0,2096). Indicele
de pulsatilitate s-a corelat cu indicele de rezistivitate (r =0,55, p = NS) şi cu VI pre-
contrast (r = 0,54, p = 0,0887), însă din nou fără semnificaţie statistică. Indexul
vascular pre-contrast s-a corelat semnificativ cu expresia CD34 (r = 0,47, p = 0,0439),
20
dar nu au existat corelaţii cu CD31 sau VEGF, VEGF A şi VEGF B. Totuşi, VI post-
contrast s-a corelat semnificativ cu CD34 (r = 0,54, p = 0,0226), VEGF (r = 0,51, p =
0,0231), VEGF-A (r = 0,52, p = 0,0464) and VEGF-B (r = 0,50, p = 0,0022).
PI RI preVI postVI
sig (p) r sig (p) r sig (p) r sig (p) r
VEGF* 0.2308 0.28 0.9188 0.01 0.7746 0.07 0.0231 0.51
VEGF-A** 0.6539 0.10 0.5967 -0.12 0.7918 -0.04 0.0464 0.52
VEGF-B** 0.2815 0.15 0.5316 0.10 0.3643 -0.06 0.0022 0.50
CD31* 0.2509 -0.05 0.1633 -0.26 0.3308 0.29 0.2786 0.37
CD34* 0.0353 0.3 0.9188 -0.09 0.0439 0.47 0.0226 0.54
*Parametrii imunohistochimici, ** Parametrii moleculari
Tabelul 4. Corelaţiile Pearson între parametrii EUS Doppler color şi expresia VEGF
şi MVD la pacienţii cu cancer gastric
Rata mortalităţii a fost de 60% după o urmărire de 730 de zile. Bazat pe
analiza univariată a datelor, folosind curba de supravieţuire Kaplan-Meier, am
demonstrat că rata de supravieţuire a fost influenţată de stadiul bolii. Rata mortalităţii
a fost semnificativ influenţată de expresia VEGF estimată atât imunohistochimic, cât
şi molecular. Totuşi, VEGF A pare să fie un parametru mai exact pentru analiza
supravieţuirii (p = 0,045) comparativ cu VEGF (p = 0,085) şi VEGF B (p = 0,230).
Nu am găsit nici o corelaţie între rata supravieţuirii şi parametrii ecoendoscopici.
Până în prezent, rolul ultrasonografiei endoscopice cu substanţă de contrast nu
a fost stabilit pentru pacienţii cu cancer gastric. A fost publicat un singur studiu,
incluzînd un număr limitat de pacienţi cu tumori gastrice evaluaţi prin ultrasonografie
transabdominală [40]. Datele noastre au arătat că IR şi IP se corelează cu indexul
vascular măsurat precontrast, dar nu şi cu cel măsurat postcontrast. După
administrarea substanţei de contrast, analiza power Doppler este asociată frecvent cu
artefacte datorate supraâncărcării, putând apărea erori în poziţionarea precisă a
cursorului în interiorul vaselor. Vasele de sânge intratumorale sunt foarte mici şi cu
21
flux scăzut, fiind destul de greu de diferenţiat între semnalul Doppler şi perturbările
de fundal. Din acest motiv, considerăm că este preferabilă cuantificarea parametrilor
Doppler spectral înainte de administrarea substanţei de contrast.
Diferite studii pe cancerul de sân au demonstrat că un indice de rezistivitate
mare (> 0,7) se corelează cu malignitatea. Numai 55% din pacienţii incluşi în acest
studiu au avut IR peste 0,7, valoarea medie a acestuia fiind de 0,74. Astfel, în cancerul
gastric, valoarea indicelui de rezistivitate nu pare să fie foarte importantă pentru
caracterizarea leziunii. Totuşi, indexul vascular postcontrast pare să fie foarte
important pentru evaluarea vascularizaţiei comparativ cu VI precontrast, datorită unei
mai bune corelaţii cu densitatea microvasculară (apreciată cu ajutorul CD31 şi CD34)
şi cu expresia VEGF. În acest studiu, rata supravieţuirii a fost influenţată numai de
expresia înaltă a VEGF şi stadiul tumoral avansat. Supravieţuirea nu a fost influenţată
de densitatea microvasculară şi parametrii Doppler.
Rolul expresiei VEGF este bine cunoscut, majoritatea autorilor considerând
VEGF foarte util în stabilirea prognosticului. În acest studiu, expresia
imunohistochimică a VEGF a avut o bună corelaţie cu supravieţuirea globală, chiar
dacă expresia moleculară a VEGF A şi VEGF B par să fie mai exacte în evaluarea
prognosticului. Astfel, rata supravieţuirii a fost influenţată semnificativ de VEGF A (p
= 0,045). Cu toate că datele prezentate susţin relaţia dintre VEGF A şi supravieţuire,
există încă controverse în literatură în legătură cu implicarea VEGF în prognostic,
într-un articol recent considerâdu-se că VEGF A nu este un marker de prognostic
[41].
Acest studiu are şi câteva limite. Numărul de pacienţi analizaţi a fost destul de
mic, consecutiv, anumiţi parametrii statistici nu au atins semnificaţie statistică.
Studiul ar trebui reluat pe un grup mai mare de pacienţi, pentru a putea demonstra
valoarea anumitor parametrii ecoendoscopici (în special VI postcontrast) pentru
evaluarea prognosticului, în afară de stadiul TNM şi valoarea VEGF. Cu toate că
parametrii ultrasonografiei Doppler au fost strâns corelaţi, ei au fost evaluaţi prin EUS
Doppler cu substanţă de contrast, care este asociată cu prezenţa de artefacte. Totuşi,
introducerea examinării cu substanţă de contrast cu index mecanic mic ar putea duce
la îndepărtarea acestor artefacte, şi ar trebui să fie metoda de preferat pentru evaluarea
angiogenezei în timp real în urmărirea pacienţilor inoperabili.
22
Concluzii
Cancerul gastric reprezintă un factor important de morbiditate şi mortalitate,
ocupând locul doi între cauzele de deces prin cancer în lume. Având în vedere
prognosticul rezervat al pacienţilor diagnosticaţi în stadii avansate, există un
interes deosebit pentru dezvoltarea unor tehnici imagistice noi pentru
diagnosticul leziunilor preneoplazice şi a cancerului gastric precoce.
Progresul pe care l-a înregistrat în ultimii ani terapia cancerului gastric şi
introducerea noilor agenţi antiangiogenetici au făcut ca stabilirea cu exactitate
a stadiului TNM şi evaluarea angiogenezei tumorale să fie extrem de
importante pentru prognosticul pacienţilor şi decizia terapeutică.
Studiul prospectiv desfăşurat în cadrul Clinicii de Gastroenterologie a UMF
Craiova şi Centrului de Cercetare în Gastroenterologie şi Hepatologie
Craiova în perioada noiembrie 2007 – mai 2011 a permis o analiză statistică
amănunţită asupra noilor metode imagistice de explorare a cancerului gastric:
endoscopia cu autofluorescenţă, endoscopia narrow band imaging cu
magnificaţie, ultrasonografia endoscopică şi EUS Doppler cu substanţă de
contrast.
Endoscopia digestivă superioară clasică, deşi este o metodă de investigaţie
relativ ieftină şi accesibilă, a dovedit o sensibilitate scăzută pentru
diagnosticul leziunilor preneoplazice gastrice şi a cancerului precoce.
Endoscopia cu autofluorescenţă s-a dovedit o metodă foarte sensibilă de
diagnostic al leziunilor preneoplazice şi neoplazice precoce, superioară
endoscopiei clasice, însă cu specificitate redusă şi consecutiv valoare
predictivă pozitivă scăzută, datorate numărului mare de rezultate fals pozitive.
Ea poate fi folosită ca parte a examinării trimodale, crescând numărul de
leziuni detectate.
Endoscopia narrow band imaging cu magnificaţie permite o bună
caracterizare a pattern-ului mucoasei gastrice şi a reţelei microvasculare, care
prezintă modificări specifice în neoplazie. Folosirea NBI-ME reuşeşte să
23
reducă considerabil numărul de rezultate fals pozitive, crescând specificitatea
metodei.
Examinarea endoscopică trimodală care să includă endoscopia digestivă
clasică, endoscopia cu autofluorescenţă, urmate de modul narrow band
imaging cu magnificaţie pentru caracterizarea leziunilor, poate fi considerată
o metodă rapidă, sigură şi exactă pentru diagnosticul şi supravegherea
leziunilor premaligne şi maligne ale tubului digestiv.
Ultrasonografia endoscopică (EUS) este o tehnică imagistică relativ nouă,
minim invazivă, cu performanţe superioare celorlalte metode imagistice în
stadializarea loco-regională a cancerului gastric. Datorită rezoluţiei sale,
ecoendoscopia, reuşeşte să diferenţieze foarte bine straturile peretelui gastric,
făcând astfel posibilă stabilirea gradului de invazie tumorală la acest nivel şi
de asemenea implicarea ganglionilor loco-regionali.
Acurateţea EUS pentru stabilirea stadiului tumoral T este foarte bună, în
special pentru tumorile avansate. Stabilirea stadiului N se face ecoendoscopic
cu acurateţe mai mică, datorată probabil specificităţii scăzute a criteriilor
ecoendoscopice de malignitate. În studiul nostru, EUS a avut o sensibilitate
de 90,48%, dar cu o specificitate de 69,23% şi acurateţe de 82,35% pentru
stadializarea loco-regională a cancerului gastric, datele obţinute fiind
comparabile cu cele din literatura de specialitate
Stadializarea loco-regională incorectă prin ecoendoscopie a apărut datorită
suprastadializării (overstaging) datorate prezenţei fibrozei şi inflamaţiei
peritumorale (în special în stadiile T1 şi T2, respectiv în formele ulcerate) sau
a limfoganglionilor reactivi de mari dimensiuni, respectiv substadializării
(understaging) determinată de micrometastazele prezente în straturile
profunde ale tubului digestiv sau în limfoganglioni. În viitor vor trebui
dezvoltate noi tehnologii care să îmbunătăţească capacitetea EUS de a
diferenţia ţesutul malign de cel benign. Elastografia ultrasonografică ar putea
fi utilizată ca metodă complementară de caracterizare şi diferenţiere a
limfoganglionilor benigni şi maligni în timp real.
Ecoendoscopia Doppler cu substanţă de contrast de generaţia a 2-a (Sonovue)
este o tehnică imagistică nouă al cărei rol nu a fost stabilit până în prezent
pentru pacienţii cu cancer gastric. Studiul nostru a dovedit că această tehnică
24
este fezabilă pentru evaluarea vascularizaţiei tumorale la pacienţii cu cancer
gastric prin demonstrarea corelaţiei semnificative dintre indexul vascular
măsurat ecoendoscopic şi densitatea microvasculară (stabilită prin
determinarea imunohistochimică a CD31 sau CD34) sau expresia
imunohistochimică sau moleculară a VEGF.
Dintre parametrii analizaţi, doar doi par să influenţeze semnificativ
supravieţuirea pacienţilor cu cancer gastric: expresia VEGF, în special
expresia moleculară a genei VEGF A (p=0,045) şi stadiul bolii (p=0.019).
Rolul parametrilor Doppler în determinarea prognosticului este încă neclar,
fiind necesare studii ulterioare prospective şi randomizate pentru stabilirea
contribuţiei reale a acestei metode imagistice la evaluarea pacienţilor cu
cancer gastric.
25
BIBLIOGRAFIE SELECTIVĂ
1. Jemal A, Siegel R, Ward E, et al. Cancer Statistics 2007. CA Cancer J Clin 2007;
57:43-66.
2. Tudorel Ciurea, Oliviu Pascu, Carol Stanciu. Gastroenterologie si Hepatologie.
Actualitati 2003. Editura Medicală, Bucuresti, 2003; 61-96.
3. Dicken BJ, Bigam DL, Cass C, et al. Gastric adenocarcinoma review and consideration
for future directions. Ann Surg 2005;241: 27–39.
4. Haringsma J, Tytgat GN. Fluorescence and autofluorescence. Baillieres Best Pract Res
Clin Gastroenterol 1999; 13: 1-10.
5. Kato M, Kaise M, Yonezawa J, et al. Autofluorescence endoscopy versus conventional
white light endoscopy for the detection of superficial gastric neoplasia: A prospective
comparative study. Endoscopy 2007; 39: 9370941.
6. Haringsma J, Tytgat GN, Yano H, et al. Autofluorescence endoscopy: feasibility of
detection of GI neoplasms unapparent to white light endoscopy with an evolving
technology. Gastrointest Endosc 2001; 53: 642-650.
7. Uedo N, Iishi H, Tatsuta M, et al. A novel videoendoscopy system by using
autofluorescence and reflectance imaging for diagnosis of esophagogastric cancers.
Gastrointest Endosc 2005; 62: 521-528.
8. Ragunath K. Autofluorescence endoscopy – not much gain after all? Endoscopy 2007;
39:1021-1022.
9. Kara MA, Peters FP, ten Kate FJW, et al. Endoscopic video autofluorescence imaging
may improve the detection of early neoplasia in the patients with Barrett′s esophagus.
Gastrointest Endosc 2005; 61:679-685.
10. Kara MA, Smits ME, Rosmolen WD et al. A randomized crossover study comparing
light-induced fluorescence endoscopy with standard videoendoscopy for the detection
of early neoplasia in Barrett′s esophagus. Gastrointest Endosc 2005; 61:671-678.
11. Ohkawa A, Miwa H, Namihisa A, et al. Diagnostic performance of light-induced
fluorescence endoscopy for gastric neoplasms. Endoscopy 2004; 36:515-521.
12. ASGE TECHNOLOGY COMMITTEE. Narrow band imaging and multiband imaging.
Gastrointest Endosc 2008; 67: 581-589.
13. Muto M, Hiromatsu T, Ezoe Y, Hori K, Yukawa Y, Morita S, Miyamoto S, Chiba T.
Narrow-band imaging of the gastrointestinal tract. J Gastroenterol 2009; 44: 13-25.
14. Kuznetsov K, Lambert R, Rey JF. Narrow-band imaging: potential and limitation.
Endoscopy 2006; 38 (1): 76-81.
26
15. Uedo N, Ishihara R, Iishi H, et al. A new method of diagnosing gastric intestinal
metaplasia: narrow-band imaging with magnifying endoscopy. Endoscopy 2006;
38:819-824,
16. Nakayoshi T, Tajiri H, Matsuda K, et al. Magnifying endoscopy combined with narrow
band imaging system for early gastric cancer: correlation of vascular pattern with
histopathology (including video). Endoscopy 2004; 36:1080-1084.
17. Sumiyama K, Kaise M, Nakayoshi T, et al. Combined use of a magnifying endoscope
with a narrow band imaging system and multibending endoscope for en bloc EMN of
early stage gastric cancer. Gastrointest Endosc 2004; 60:79-84.
18. ASGE Guideline – Role of EUS. Gastrointest Endosc 2007; 66(3):425-434.
19. Janssen J, Greiner L. Examination techniques and general principles. Longitudinal
Endosonography. Rösch T, Will U, Chang KJ eds, Springer, 2001; 3: 11-19.
20. Working party report (EUS 2000). International workshop on the clinical impact of
endoscopic ultrasound in gastroenterology. Endoscopy 2000; 32(7): 549-584
21. Lightdale CJ, Van de Mierop F. Staging gastric cancer: the New York experience. In
Gastrointestinal Endosonography, Van Damm J, Sivak MV eds, WB Saunders, 1999;
18: 185-193.
22. Rösch T, Classen M. Staging gastric cancer: the Munich experience. In Gastrointestinal
Endosonography, Van Damm J, Sivak MV eds, WB Saunders, 1999; 19: 195-199.
23. Kida M. EUS in Gastric Cancer. In Endosonography, Hawes RH, Fockens P eds,
Elsevier Saunders 2006 12: 111-126.
24. Xi WD, Zhao C, Ren GS. Endoscopic ultrasonography in preoperative staging of
gastric cancer: determination of tumor invasion depth, nodal involvment and surgical
resectability. World J Gastroenterol 2003; 9: 254-257.
25. Shimoyama S, Yasuda H, Hashimoto M, et al. Accuracy of lineararray EUS for
preoperative staging of gastric cardia cancer. Gastrointest Endosc 2004; 60: 50-55.
26. Javaid G, Shah O, Dar MA, et al. Role of endoscopic ultrasonography in preoperative
staging of gastric carcinoma. Austr N Z J Surg 2004; 74:108-111.
27. Puli SR, Batapati Krishna Reddy J, Bechtold ML, Antillon MR, Ibdah JA. How good is
endoscopic ultrasound for TNM staging of gastric cancers? A meta-analysis and
systematic review. World J Gastroenterol 2008; 14: 4011-4019.
28. Bohle W, Scheiding A, Zoller WG. Endosonographic tumor staging for treatment
decision in resecable gastric cancer. J Gastrointestin Liver Dis, June 2011; 20(2):135-
139.
29. Folkman J. Fundamental concepts of the angiogenic process. Curr Mol Med 2003;
3:643-51.
27
30. Hirooka Y, Naitoh Y, Goto H, Ito A, Taki T, Hayakawa T. Usefulness of contrast-
enhanced endoscopic ultrasonography with intravenous injection of sonicated serum
albumin. Gastrointest Endosc 1997; 46: 166-169.
31. Chen CN, Chen YM, Liang JT et al. Color Doppler vascularity index can predict distant
metastasis and survival in colon cancer patients. Cancer Research 2000 June 1;
60:2892-2897.
32. Chen CN, Chen YM, Lin MT et al. Association of color Doppler vascularity index and
microvesel density with survival in patients with gastric cancer. Ann Surg april 2002;
235(4):512-518
33. Curvers WL, van Vilsteren G, Baak LC et al. Endoscopic trimodal imaging versus
standard video endoscopy for detection of early Barrett’s neoplasia: a multicenter,
randomized, crossover study in general practice. Gastrointest Endosc 2011; 73:195-203.
34. Inoue T, Uedo N, Ishihara R, et al. Autofluorescence imaging videoendoscopy in the
diagnosis of chronic atrophic fundal gastritis. J Gastroenterol 2010; 45:45-51.
35. Curvers WL, Singh R, Wong-Kee Song LM, et al. Endoscopic tri-modal imaging for
detection of early neoplasia in Barrett′s oesophagus: a multi-centre feasibility study
using high-resolution endoscopy, autofluorescence imaging and narrow band imaging
incorporated in one endoscopy system. Gut 2008; 57: 167-172.
36. Washington K. 7th edition of the AJCC cancer staging manual: stomach. Ann Surg
Oncol 2010 Dec; 17(12):3077-9.
37. Faigel DO. EUS in patients with benign and malignant lympadenopathy. Gastrointest
Endosc 2001; 53: 593-598.
38. Catalano MF, Sivak MV Jr, Rice T, Gragg La, Van Dam J. Endosonographic features
predictive of lymph node metastasis. Gastrointest Endosc 1994; 40: 442-446.
39. Mocellin S, Marchet A, Nitti D. EUS for the staging of gastric cancer: a meta-analysis.
Gastrointest Endosc 2011 Jun; 73(6): 1122-1134.
40. Stock K, Hann von Weyhern C, Slotta-Huspenina J, Burian M, Clevert DA, Meining
A, Prinz C, Pachmann C, Holzapfel K, Schmid RM, Lersch C. Microcirculation of
subepithelial gastric tumors using contrast-enhanced ultrasound. Clin Hemorheol
Microcirc. 2010;45(2-4):225-32.
41. Lee SJ, Kim JG, Sohn SK, Chae YS, Moon JH, Kim SN, Bae HI, Chung HY, Yu W.
No association of vascular endothelial growth factor-A (VEGF-A) and VEGF-C
expression with survival in patients with gastric cancer. Cancer Res
Treat. 2009;41(4):218-23.