Rola Metamizolu w Analgezji Multimodalnej

Maciej Żukowski

Klinika Anestezjologii i Intensywnej Terapii

Pomorski Uniwersytet Medyczny

• Argentina: Novalgina• Austria: Novalgin, Inalgon Neu. In combination with other drugs: Buscopan compositum, • Brazil: Novalgina, Dorflex,Neosaldina, Sedalgina, Doridina, Migranette, Benegrip, Anador, Magnopyrol,

Conmel, Difebril, Termopirona, Dipifarma, Termosil, Dorona, Hynalgin, Lisador, among others.• Chile: Dipirona, Baral• Croatia: Analgin• Estonia: Analgin• Finland: Litalgin • Germany: Novalgin, Analgin, Berlosin, Metalgin, Metamizol-Puren, Novaminsulfon.• Hungary: Algopyrin, Algozone, Novalgin, Novamid, Panalgorin. • Israel: Optalgin, V-DALGIN• Italy: Novalgina• Mexico: Neo-Melubrina, Prodolina, Conmel• Portugal: Nolotil• Romania: Algocalmin, Algozone, Nevralgin, Novocalmin, Piafen• Slovakia: Novalgin• Slovenia: Analgin• Spain: Nolotil, Neo Melubrina, Algi-Mabo, Dolemicin, Lasain, Buscapina• Switzerland: Novalgin• Turkey: Novalgin, Adepiron• United Kingdom: Algozone

Jeden lek ?

• Sól sodowa kwasu fenylodwumetylopirazolonometylaminometasulfonowego

• Pochodna pirazolonu

• Dostępny na rynku farmaceutycznym od 1922 roku

• Słaba efektywność przeciwzapalna lub jej brak

Metamizol

• Pojawia się pogląd, że metamizol jest prolekiem, a aktywność biologiczną

wywierają produkty jego rozpadu

Główne metabolity:

4-metyloaminoantypiryna: 4 MAA

4-aminoantypiryna: 4 AA

4-acetyloaminoantypiryna: 4 AcAA

4-formylaminoantypiryna: 4-FAA

Wszystkie metabolity metamizolu wykazują aktywność biologiczną, odpowiadają za

działanie przeciwbólowe metamizolu i przenikają do mleka kobiecego.

Aktywność in vivo

• Hydroliza w przewodzie pokarmowym do 4-MAA

• Biodostępność 80% (wchłaniany jako 4-MAA)

• Pod wpływem enzymów wątrobowych metamizol ulega przemianie do AA i FAA, z kolei AA ulega acetylacji do AAA

• Wiązanie z białkami osocza jedynie ok. 60%, a zatem wypieranie innych związków z tych połączeń odpowiedzialne za liczne interakcje lekowe jest niewielkim problemem.

• Czynne metabolity metamizolu w 65-70% są wydalane z moczem.

Eliminacja 4-MAA ulega wydłużeniu o 22% po podaniu wielokrotnych dawek, a o 33% u osób w wieku podeszłym.

Metamizol farmakokinetyka

• Analgetyk nieopioidowy

• Działanie przeciwbólowe i przeciwgorączkowe

• Spazmolityczne w stanach spastycznych dróg moczowych i żółciowych

• Nie posiada komponenty przeciwzapalnej

• Słaby inhibitor obwodowej COX-1 oraz COX-2, przez co nie może być

zaliczany do grupy niesteroidowych leków przeciwzapalnych, co jako

błąd merytoryczny do tej pory pojawia się w niektórych publikacjach czy

nawet podręcznikach farmakologii.

Metamizol

• Hamuje różne izoformy cyklooksygenazy, co zmniejsza aktywację nocyceptorów przez

prostaglandyny w tkankach obwodowych i ośrodkowym układzie nerwowym

• Działa na opioidowe receptory ośrodkowe i obwodowe μ, co tłumaczy wpływ na zmniejszenie

bólu trzewnego

• Działa hamująco na wiązanie glutaminianów ze swoistymi receptorami oraz aktywację

wtórnego szlaku hamowania: NO-cGMP na obwodzie

• Potencjalizujący wpływ optymalnego połączenia metamizolu i morfiny na znoszenie silnego

bólu

• Hamowanie izoformy COX-3 i ograniczenie syntezy prostaglandyn w rogach tylnych rdzenia

kręgowego

Mechanizmy działania

• Komponenta analgezji z wyprzedzeniem w dawce 1-2,5 g w powolnym wlewie

dożylnym.

• W analgezji pooperacyjnej w dawce 0,5 do 1,0 g co 4 do 6 godzin w powolnym

wlewie dożylnym.

• Należy przypomnieć, że nagłe spadki ciśnienia podczas podawania metamizolu

wynikają ze zbyt szybkiego podania dożylnego, ponieważ ryzyko wystąpienia

anafilaksji jest stosunkowo niewielkie. Lek należy podawać w powolnym, tj.

ok. 30-minutowym wlewie.

Wytyczne 2008 PTBB

Wytyczne 2011 PTBB

• Zabiegi operacyjne połączone z niewielkim urazem tkanek• Komponenta analgezji z wyprzedzeniem w dawce 1-2,5 g w powolnym

wlewie dożylnym.

• W analgezji pooperacyjnej w dawce 1,0 do 2,5 g co 6 do 12 godzin w

powolnym wlewie dożylnym (max 5 g/d) w dobie 0.

• W 1 dobie pooperacyjnej dawki frakcjonowane 500 mg po.

Wytyczne 2011 PTBB

• Zabiegi operacyjne połączone z miernym urazem tkanek• Komponenta analgezji z wyprzedzeniem w dawce 1-2,5 g w powolnym

wlewie dożylnym.

• W analgezji pooperacyjnej w dawce 1,0 do 2,5 g co 6 do 12 godzin w

powolnym wlewie dożylnym (max 5 g/d).

• Dodatkowo w razie bólu, na żądanie chorego - należy podawać małe dawki

opioidów dożylnie metodą NCA.

• W 2-3 dobie pooperacyjnej dawki frakcjonowane 500 mg po.

Wytyczne 2011 PTBB

• Zabiegi operacyjne połączone ze znacznym urazem tkanek• Komponenta analgezji z wyprzedzeniem w dawce 1-2,5 g w powolnym wlewie

dożylnym.

• Dodatkowo należy stosować ciągły wlew opioidów dożylnie lub analgezję metodą

PCA.

• W analgezji pooperacyjnej w dawce 1,0 do 2,5 g co 6 do 12 godzin w powolnym

wlewie dożylnym (max 5 g/d).

• W kolejnych dobach pooperacyjnej dawki frakcjonowane 500 mg po. w zalezności

od nasilenia bólu.

Metamizol a analgezja multimodalna

• Metamizol (3 g) podane w ciągu 24 godzin po zabiegu redukują ból i mają efekt zmniejszający zużycie opioidów o 20% dla małych operacji ortopedycznych.

• Ta sama interwencja w operacjach laparoskopowych w obrębie jamy brzusznej redukuje zapotrzebowanie na opioidy aż o 67%.

• Steffen P, Schumacher I, Weichel T et al. Differential administration of non-opioids in postoperative analgesia, I. Quantification of the analgesic effect of metamizole using patient-controlled analgesia. Anaesthesiologie, Intensivmedizin, Notfallmedizin, Schmerztherapie 1996; 31(3): 143-147.

Metamizol a analgezja multimodalna

• Po zabiegach w obrębie sutka porównanie zastosowania powtarzanych dawek metamizolu (4 g/24h) z równoważną dawką paracetamolu (4 g/24h) stosowanych w analgezji pooperacyjnej wykazało:

- porównywalny efekt analgetyczny

- porównywalne zużycie konsumpcji opioidów

- porównywalne zadowolenie pacjentów

• Kampe S, Warm M, Landwehr S et al. Clinical equivalence of IV paracetamol compared to IV dipyrone for postoperative analgesia after surgery for breast cancer. Current Medical Research and Opinion 2006; 22(10): 1949-1954.

Metamizol a analgezja multimodalna

• Porównanie efektywności adiuwantów w pooperacyjnym leczeniu 196 chorych – badanie randomizowane, podwójnie ślepe, kontrolowane placebo

• Porównywalny efekt na redukcję bólu pooperacyjnego pomiędzy paracetamolem (1g co 6h), metamizolem (1g co 6 h) i parecoxibem (40 mg co 12h) w stosunku do placebo

• Brak efektu zmniejszającego zużycie opioidów

• Brak efektu redukującego działania niepożądane opioidów

Brodner G., Gogarten W., Van Aken H. et al. Efficacy of intravenous paracetamol compared to dipyrone and parecoxib for postoperative pain management after minor-to-intermediate surgery: a randomised double-blind trial; Eur J Anaesthesiol 2011; 28: 125-132

Metamizol a analgezja multimodalna

• Ketoprofen połączony z metamizolem zwiększa efekt analgetyczny

Oberhofer D, Skok J, Nesek-Adam V. Intravenous ketoprofen in postoperative pain treatment after major abdominal surgery. World Journal of Surgery 2005; 29(4): 446e449.

• Po zabiegach mikro-discectomii dożylne podanie metamizolu miało lepszy efekt analgetyczny niż parekoksyb, paracetamol czy placebo.

Grundmann U, Wornle C, Biedler A et al. The efficacy of the non-opioid analgesics parecoxib, paracetamol and metamizol for postoperative pain relief after lumbar microdiscectomy. Anesthesia and Analgesia 2006; 103(1): 217e222.

Cochrane Collaboration

• Metamizol w porównaniu do placebo wykazuje NNT równe:

- 2.5 dla dawki 500 mg

- 1.9 dla dawki 1 g

• Metamizol podany domięśniowo wykazuje lepszy efekt analgetyczny niż 100 mg petydyny, 30 mg ketorolaku czy 10 mg of morfiny

• Dawka 500 mg i 1 g metamizolu podane doustnie ma lepszy efekt niż 400 mg ibuprofenu, 600 mg aspiryny czy 1 g paracetamolu.

Edwards JE, Meseguer F, Faura CC et al. Single-dose dipyrone for acute postoperative pain. Cochrane Database of Systematic Reviews 2001; (3): CD003227.

• Zaburzenia żołądkowo-jelitowe

• Nudności, wymioty, bóle brzucha, biegunka

• Bóle i zawroty głowy

• Zaburzenia czynności wątroby

• Zaburzenia czynności nerek (przewlekłe śródmiąższowe zapalenie nerek z martwicą brodawek nerkowych)

• Reakcje nadwrażliwości (wysypki, pokrzywki, rumień, złuszczającego zapalenia skóry oraz

toksyczno-rozpływnej martwicy skóry, zaostrzenie astmy oskrzelowej, wstrząs

anafilaktyczny)

• Odczyny skórne (zespół Lyella czy Stevens-Johnsona)

• Obrzęki obwodowe (metamizol hamuje wydalanie wody i sodu )

Metamizol D.N.

Wpływ analgetyków nieopioidowych na perystaltykę p.p.

• Osłabienie – paracetamol

• Bez wpływu – metamizol

• Nasilenie – koksyby (selektywne COX-2 inhibitory)

Ogólna liczba działań niepożądanych (liczba zdarzeń), w których o

wywołanie podejrzany jest metamizol wyniosła 14441 na świecie, z tego

182 przypadki w Polsce.

Dane pochodzą z raportu Międzynarodowego Centrum Monitoringu Leków WHO w Uppsali

(Uppsala Monitoring Centre, WHO Collaborating Centre for International Drug Monitoring) i

obejmują okres od 1978 do 2009 roku.

Raport WHO

Jeśli chodzi o liczbę zgonów, niezależnie od ich przyczyny, o wywołanie

których podejrzany był metamizol to wyniosła ona ogółem 832 przypadki

w ciągu 31 lat na świecie, w tym 2 w Polsce.

Z ogólnej liczby zgonów 354 przypadki (2 w Polsce) związane były z

doustnym podaniem metamizolu, a 194 (0 w Polsce) z podaniem

dożylnym.

Dane pochodzą z raportu Międzynarodowego Centrum Monitoringu Leków WHO w Uppsali (Uppsala

Monitoring Centre, WHO Collaborating Centre for International Drug Monitoring) i obejmują okres od

1978 do marca 2009 roku.

Raport WHO

• W Szwecji metamizol został wycofany w 1974, w USA w 1977;

kolejno 30 krajów, w tym Japonia, Australia i Iran i część Unii

Europejskiej postąpiło podobnie.

• W wielu, w tym w Hiszpanii, Meksyku, Indiach, Egipcie, Brazylii,

Polsce, Rosji, Turcji, Bułgarii i Niemczech metamizol jest lekiem

stosowanym od lat na szeroką skalę, często jako lek dostępny bez

recepty z kategorii OTC, a częstość agranulocytozy w tych krajach jest

kazuistyczna.

Mielotoksyczność – dane światowe

• W Szwecji zakaz zniesiono w 1996 roku, aby ponownie wprowadzić go w 1999 roku po

badaniach Backstroma et al.

• W ciągu trzech lat stosowania metamizolu autorzy stwierdzili 10 przypadków agranulocytozy

• Ryzyko wystąpienia agranulocytozy indukowanej metamizolem na 1:31,000 pacjentów

szpitalnych i 1:1400 pacjentów pozaszpitalnych.

• Średnia dawka metamizolu - 2.7 g stosowana poza szpitalem była wyższa od zalecanej

• Poza szpitalem stosowano metamizol dłużej niż 7 dni, często powyżej 21 dni.

Agranulocytoza – przypadki szwedzkie

Agranulocytosis associated with dipyrone (metamizol).

Ibáñez L; Vidal X; Ballarín E; Laporte JR

[Eur J Clin Pharmacol] 2005 Jan; Vol. 60 (11), pp. 821-9. Reported estimates of the risk of agranulocytosis associated with metamizol have varied by several orders of magnitude. We assessed this association in a large database for the surveillance of blood dyscrasias.

METHODS: Since 1980, all laboratory units of haematology in a defined area (3.3-4.1x10(6) inhabitants) contribute to the ascertainment of all cases of agranulocytosis meeting strict diagnostic criteria.

After a total follow-up of 78.73x10(6) person-years, 273 community cases of agranulocytosis had been found--of which 96 were excluded for various reasons and 177 were included in the case-control analysis--and were compared with 586 matched controls. In our milieu, agranulocytosis attributable to metamizol is rare. Geographical disparities in its risk estimate can be partly explained by differences in its patterns of use, in terms of dose, duration and concomitant medications.

• Mechanizm wystąpienia agranulocytozy w trakcie stosowania metamizolu

nie jest do końca poznany, jak również nieznane są czynniki ryzyka tego

uszkodzenia

• Uszkodzenie szpiku może pojawić się nawet po jednokrotnym podaniu leku

• Prawdopodobnie agranulocytoza pojawia się w mechanizmie idiosynkrazji

• Należy uwzględnić różnice genetyczne czy rasowe

Mechanizmy mielotoksyczności

• Vlahov et al. ocenili częstość występowania antygenów HLA wśród osób z agranulocytozą, spośród których 5 przypadków było związanych z zażywaniem metamizolu.

• W grupie pacjentów, którzy przyjmowali metamizol:• Haplotyp A24-B7 występował częściej niż u pacjentów, którzy nie przyjmowali

metamizolu (p < 0.05).

• Antygen HLA-DQwl pojawił się u wszystkich pacjentów z agranulocytozą związaną z metamizolem (5/5;100%) i u żadnego pacjenta nie przyjmującego leku ani w grupie kontrolnej.

• Antygenu HL-A2 był nieobecny u 4 z 5 pacjentów eksponowanych na metamizol (20%), w grupie kontrolnej występował w 56% przypadków.

Pharmacogenetics. 1996 Feb;6(1):67-72 Genetic factors and risk of agranulocytosis from metamizol.Vlahov V, Bacracheva N, Tontcheva D, Naumova E, Mavrudieva M, Ilieva P, Michailova A.

Genetczne podłoże agranulocytozy

Badanie Rok Częstość

IAAAS 1980 3.4 na milion osobodni rocznie

Barcelona 2005 0.56 na na milion/rok

Thailand 1999 0.8 AG na milion osobodni rocznieBrazil 1990 0.44-0.8 AG na milion rocznie

LATIN 2009 0.38 AG na milion osobodni rocznieMETA I 2001 0.2 AG na milion osobodni rocznieMETA II 2003 0 AG na milion osobodni rocznie i 0.25 AA

META III 2007 0.16 AG i 0.08 AA na milion osobodni rocznie

Porównanie badań

• Badanie retrospektywne

• Pierwsze badanie oceniające związek między stosowaniem metamizolu a występowaniem agranulocytozy i anemii aplastycznej w populacji polskiej

• Lata 1997-2001

• 6 ośrodków hematologicznych w kraju

• Częstość oceniono na 0.2 przypadków agranulocytozy na milion osobodni stosowania leku i nie różniła się ona istotnie w stosunku do danych międzynarodowych – 0.3-0.4 przypadki na milion osobodni stosowania.

Maj S, Lis Y The incidence of metamizole sodium-induced agranulocytosis in Poland.• . J Int Med Res. 2002 Sep-Oct;30(5):488-95.

Meta I

• Badanie prospektywne

• Lata 2002-2003

• 6 ośrodków

• 0.25 przypadków anemii aplastycznej na milion osobodni stosowania

• 0 przypadków agranulocytozy na milion osobodni stosowania

Med Sci Monit. 2004 Sep;10(9):PI93-5. Epub 2004 Aug 20.

A prospective study of the incidence of agranulocytosis and aplastic anemia associated with the oral use of metamizole sodium in Poland.

Maj S, Centkowski P.

Meta II

• Badanie prospektywne

• Lata 2006-2007

• 24 ośrodki w Polsce, populacja ok. 30 milionów

• 0.08 przypadków anemii aplastycznej na milion osobodni stosowania

• 0.16 przypadków agranulocytozy na milion osobodni stosowania

G. W. Basak, J. Drozd-Sokołowska, W. Jędrzejczak. Update on the incidence of metamizole sodium - induced blood dyscrasias in Poland. JIMR 38:4 (2010).

Meta III

• Andrade et al. , 25 lat obserwacji (1ata 1970 -1995), badanie epidemiologiczne

• Wykazanie skumulowanej śmiertelności zależnej od działań niepożądanych.

• Analizowano śmiertelność zależną od agranulocytozy, anemii aplastycznej, anafilaksji

i poważnych powikłań z górnego odcinka przewodu pokarmowego.

• Śmiertelność głównie zależała od powikłań ze strony przewodu pokarmowego.

Diklofenak 592 przypadki na 100 milionów

Aspiryna 185 przypadków na 100 milionów

Metamizol 25 na 100 milionów

Paracetamol 20 na 100 milionów

Andrade SE, Martinez C, Walker AM. J Clin Epidemiol. 1998 Dec;51(12):1357-65. Comparative safety evaluation of non-narcotic analgesics.

„Szacunkowa” śmiertelność związana ze stosowaniem NLPZ

Liczba zgonów na 1 milion osób krótkotrwale eksponowanych na NLPZ lub nienarkotyczne analgetyki

Martinez I Rietbrock: Adverse Public Health Impact of Non-opioid Analgesics. 13 International Conference on Pharmacoepidemiology, Orlando 1997)

Lek Agranulocytoza Anemia aplastyczna Anafilaksja Stevensa Johnsona

Krwawieniez przewodupokarmowego

Ryz. dod. całk.

Propyfenazon 0.0013 0 0.0007 0.023 0 0.002

Metamizol 0.039 0 0.002 0.002 0.17 0.21

Paracetamol 0.0013 0.006 0.0007 0.023 0.19 0.22

ASA 0.006 0.003 0.002 0.002 1.84 1.9

Ibuprofen - - - 0.004 5.31 5.3

Diklofenak - 0.054 0.004 0.011 5.86 5.9

Naproksen - - 0.002 0.004 6.47 6.5

Indometacyna 0.035 0.120 - - 11.58 11.7

Piroksykam - 0.109 - 0.064 21.07 21.2

Ketoprofen - - - 0.004 23.29 23.3

Azapropazon - - - - 57.54 57.5

• W prospektywnym badaniu porównawczym przeprowadzonym przez

Bar-Oz i wsp. ocenie poddano 108 pacjentek, które stosowały metamizol w pierwszym

trymestrze ciąży.

• Według autorów metamizol nie zwiększa ryzyka malformacji płodu ani częstości

spontanicznych poronień.

• Metamizol jest aktualnie przeciwwskazany do stosowania w okresie ciąży i karmienia

piersią.

• Jednak teratogenne działanie metamizolu zostało do tej pory wykazane jedynie w

badaniach na zwierzętach.

Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2005 Apr 1;119(2):176-9. Metamizol (dipyrone, optalgin) in pregnancy, is it safe? A prospective comparative study. Bar-Oz B, Clementi M, Di Giantonio E, Greenberg R, Beer M, Merlob P, Arnon J, Ornoy A, Zimmerman DM, Berkovitch M.

Bezpieczeństwo w ciąży

• Wtórna analiza brazylijskiego badania nad częstością występowania cukrzycy ciężarnych

• Lata 1991-1995

• Populacja badana: 5,564 pacjentek powyżej 21 tygodnia ciąży

• Metamizol stosowało 555 pacjentek (11.5%).

U pacjentek stosujących metamizol w ciąży stosowanie metamizolu nie zwiększyło ryzyka:

wad wrodzonych (OR 1.11; 95% CI, 0.58-2.10)

wewnątrzmacicznego obumarcia płodu (OR 0.69; 95% CI, 0.33-1.43)

porodów przedwczesnych (OR 0.94; 95% CI, 0.73-1.20)

niskiej urodzeniowej masy ciała (OR 0.88; 95% CI, 0.64-1.22)

Arch Gynecol Obstet. 2009 Mar;279(3):293-7. Epub 2008 Jun 21.

Dipyrone use during pregnancy and adverse perinatal events.

da Silva Dal Pizzol T, Schüler-Faccini L, Mengue SS, Fischer MI.

Bezpieczeństwo w ciąży

• Podstawą multimodalnej terapii przeciwbólowej jest umiejętne kojarzenie

analgetyków o różnych mechanizmach działania w celu zwiększenia

skuteczności i zmniejszenia częstości działań niepożądanych.

• Polskie badania na temat częstości anemii aplastycznej i agranulocytozy

wskazują na incydentalność przypadków w populacji polskiej.

• Metamizol zajmuje swoje pewne miejsce w leczeniu bólu pooperacyjnego w

zakresie zarówno analgezji z wyprzedzeniem, jak i terapii pooperacyjnej.

• Ryzyko stosowania metamizolu jest porównywalne z ryzykiem stosowania

paracetamolu a zarazem wielokrotnie niższe niż niesteroidowych leków

przeciwzapalnych powszechnie stosowanych w terapii bólu pooperacyjnego.

Podsumowanie

Jeszcze tylko małe znieczulenie i możemy zaczynać...