robbins - neoplasia

5/12/2018 Robbins - Neoplasia

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oplasiaD M A S P . S T R IC K E R , M D , P h D

Y K U M A R , M D

Nomenclatura'Caracteristicas dos Neoplasmas Benignose MalignosDiferenciac;ao e AnaplasiaTexas de Crescimentonvasao LocalMetastaseEpidemiologiacidencia do CancerVariaveis Geograficas e Ambientaisadeereditariedade- urbios Pre-nsoplasicos AdquiridosCarcinogenese: As Bases Moleculares do

Cancer~ o-suficiencia nos Sinais de CrescimentoFatores de CrescimentoReceptores dos Fatores de CrescimentoProteinas Transdutoras de SinaisFatores de Iranscricao NuclearCiclinas e Quinases Dependentes de Ciclinas(CDKs)ensibilidade aos Sinais de Inibidores doCrescimentoGene R B eo Cicio CelularGene p53: Guardiao do GenomaV!a do Fator de Crescimento Iransformante-fVia da ~-Catenina da Polipose Adenomatosa doC610nEvasc10da ApoptosePotencial Replicativo lIimitado

Desenvolvimento da Anqioqenese SustentadaCapacidade para Invadir e Metastatizarlnvasao da Matriz Extracelular (MEC)Disserninacao Vascular e Abrigo de CelulasTumoraisGerietica Molecular da MetastaseInstabilidade Gen6mica - Capacitacao paraMalignidade >MicroRNAs (miRNAs) e CancerEase Molecular das Multiples Etapas doCarcincqeneseAlteracoes Cariotipicas nos TumoresAlteracoes Epiqeneticas

Etiologia do Cancer: AgentesCard nogE!nicosCarcinoqenos QuimicosAgentes de A~ao DiretaAgentes de Ar;ao IndiretaMecanismos de Acao dos Carcin6genosQuimicosCarcinogenese por Radiacao

Oncoqenese Viral e Micr~bianaVirus Oncoqenicos de RNAVirus oncooenkos de DNAHel icobacte r py lo r iDefesa do Hospedeiro Contra Tumores:

Imunidade TumoralAntigenos TumoraisMecanismos Efetores AntitumoraisViqilancia lmuneAspectos Clinicos da NeoplasiaEfeitos do Tumor no HospedeiroCaquexia do CancerSindromes ParaneoplasicasGradua


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188 C A P iT U L O 6 - Neoplasia

o cancer ISa segunda causa principal de morte nos Es-tados Unidos; somente as doencas cardiovasculares ul-trapassarn essa taxa. Mais preocupante que a taxa demortalidade IS0 sofrimento emocional e fisico provoca-do pel a s neoplasias. Os pacienres e a populacao mui-tas vezes perguntam, "Quando exisrira urna cura parao cancer?" A resposta para esta questao simples e difi-cil.porque 0 cancer nao e uma doenca, mas muitos dis-turbios que compartilham uma desregulacao profundado crescimento. Alguns canceres, como 0 linfoma deHodgkin, sao curaveis, enquanto outros, como 0cancerde pancreas, possuern uma rnorralidade alta. A {micaesperanca para 0 controle do cancer esta em aprendermais sobre sua patogenia, e grandes avances foram rea-lizados na cornpreensao das bases moleculares docancer. Este capitulo trata da biologia basica da neo-plasia - a natureza das neoplasias benignas e malig-nas e a base molecular da rransforrnacao neoplasica. Aresposta do hospedeiro aos tumores e as caracteristicasclinicas da neoplasia sao discutidas rarnbem.

L N O M E N C L A T U R ANeoplasia literalmente significa "crescimento novo".Um neoplasma, como definido por Willis, e "urna mas-sa anormal de tecido, cujo crescirnenro e descontrola-do e ultrapassa 0 do tecido normal, persistindo damesma maneira excessiva apos 0 termino dos estimulosque provocaram a alteracao". Alteracoes hereditarias(geneticas} que permitam a proliteracdo excesstua edesregulada independence de estimulos [isiologicos regu-ladores do erescimento sao fundamentais para a origemde todos as neoplasmas. Acredita-se que as celulasneoplasicas sao transforrnadas porgue elas continuam ase replicar, aparentemente, ignorando as influencias re-guladoras que controlam 0crescimento celular normal.Os neoplasmas, por isso, possuem um cerro grau deautonomia e lim aumento de tamanho mais ou menosconstante e indiferenre ao seu ambiente local e ao estadonutricional do hospedeiro. No entanto, sua autonomianao e cornpleta. Alguns neoplasmas necessitarn de su-porte end6crino, e esta depen dencia, algumas vezes,pode ser explorada para a desvantagem do neoplasma.Todos os neoplasrnas dependem do hospedeiro para suanutricao e suprimento sangiiineo.

Na terminologia medica cornum, lim neoplasma emuitas vezes reportado como um tumor, e 0 estudo dostum ores e chama do de oncologia (oneos, "tumor" elogos, "estudo de"). Na oncologia, a divisao das neo-plasias na categoria de benignas e malignas e irnpor-tante. Esta caregorizacao e baseada no julgamento docomportarnento clinico potencial do neoplasma.

Um tumor e classificado como benigno quando suascaracteristicas microscopicas e macroscopicas sao con-sideradas relativamente inofensivas, sugerindo que per-manecera localizado, nao podera se disseminar paraoutros locais e sera acessrvel a rernocao cinirgica; 0paciente geralmente sobrevive. No entanto, deve serobservado que tumores benignos podem produzir maisque uma massa localizada, e algumas vezes eles sao

responsaveis por doencas serias, como sera apontadomais adiante.Os tumores malignos sao coletivamente reportadoscomo canceres, um termo derivado do latim, a partir dapalavra caranguejo - OU seja, eles aderern de manei-fa obstinada a qualquer parte que conseguern agarrar,semelhante ao comportamento do caranguejo. Quandose emprega a palavra maligna; em relacao a umaneoplasia, significa que a lesao pode invadir e destruirestruturas adjacentes e se disseminar para locais distan-tes (rnetastase) e causar a rnorte. Nem todos os cance-res progridem em um curso mortal. Alguns sao menosagressivos e sao tratados com sucesso, mas a designa-~ao maligne constitui urn alerta.

Todos os rurnores, benignos e malignos, possuem daiscomponentes basicos: (1) 0 parenquima, constituido decelulas transformadas ou neoplasicas, e (2) 0 estromade sustentacao, nao-neoplasico; constituido de tecidoconjuntivo, vasos sanguineos e celulas inflamatorias de-rivadas do hospedeiro. 0 parenquirna da neoplasia ba-sicamente determina seu comporramento biologico ee 0 componente do qual 0 tumor tem 0 seu nome deri-vado. 0 estroma e essencial para 0 crescimento doneoplasma, pois proporciona suprirnento sanguineo esuporre para 0 crescimento das cc lulas parenqui-rnatosas. Assim como sera discutido posteriorrnente, ascelulas estrornais e as celulas neoplasicas desenvolvemuma relacao de troca que influencia 0 crescimento dotumor.Tumores Benignos. Em geral, os tumores benignos saodesignados pela Iigacao do sufixo oma- ao nome do tipocelular do qual 0 tumor se origina. Um tumor benignoque se origina do tecido fibroblastico e urn fibroma; umtumor cartilaginoso benigno e um eondroma. A no-menclatura de tum ores epiteliais benignos e mais corn-plexa. Eles sao classificados, algumas vezes, com baseno seu padrao microscopico, e algumas vezes, cornbase no seu padrao macroscopico. Outros sao classifi-cad os em relacao a s snas celulas de origem.

Por exemplo, 0 terrno adenoma e apl icad o a urnneoplasma epitelial benigno que forma padroes glandu-lares, assirn como para neoplasias derivadas de glandu-las, mas que na o necessariamente reproduzem ospadroes glandulares, Uma neoplasia epitelial benignaonginada das celulas tubulares renais que cresce comum padrao semelhante ao glandular deveria ser deno-rninada adenoma, da mesma forma que uma massa decelulas epiteliais bemgnas produz urn padrao nao glan-dular, mas que tem sua origem nas celulas do cortexda supra-renal. Os papilomas sao neoplasias epiteliaisbenignas, que crescem em qualquer superficie e produ-zem projecoes macroscopicas ou microscopicas serne-Ihantes a dedos, Um polipo e uma mass a que se projetaacima de uma superficie mucosa, como no intestino, for-mando uma estrutura macroscopicamente visfvel (Fig.6-1). Embora esse termo seja comumente utilizado pararumores benign os, alguns tumores malignos tambernpodem se apresentar sob a forma de polipos. Os cis-tadenomas sao massas cisticas ocas; caracteristicarnen-te, eles Sao vistas no ovario,


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Tumores Malignos. A nomenclatura dos tumores malig-nos segue essencialrnente a mesrna dos tumores benig-nos, com algumas adicoes e excecoes.As neoplasias malignas originadas do tecido mesen-quimal, ou de seus derivados, sao chamadas de sar-comas. 0 cancer que tern origem no tecido fibroso e urnfibrossarcoma e uma neoplasia maligna composta decondr6citos e urn condrossarcoma. Os sarcomas saodesignados por sua histogenese (i . e., 0 tipo celular doqual e composto). As neoplasias malignas originadascelulas epiteliais sao chamadas de carcinomas. De-vemos lembrar que 0 epitelio do corpo e derivado detodas as tres camadas de celulas gerrninativas, umaneoplasia malign a originada no epitelio tubular renal(mesoderma) e urn carcinoma, assim como os canceresque tern origem na pele (ectoderma) e no revestimenroepitelial do intestino (endoderma). E evidente que 0mesoderma pode dar origem a carcinomas (epitelio) esarcomas (rnesenquima). Os carcinomas podern serainda mais qualificados. Os carcinomas que crescernformando padrao glandular sao chamados de adeno-carcinomas, e aqueles que produzem celulas escarnosas

Figura 6-1Polipo col6nico. Esse tumor glandular benigno (adenoma)esta projetado para dentro 0 lumen do colon e inserido namucosa par um pedfculo distinto.

CAP iTULO 6 - Neoplasia 189

sao charnados de carcinoma de celulas escamosas. Al-gumas vezes, 0 tecido au 0 orgao de origem pode seridentificado, como na designacao do adenocarcinoma decelulas renais au colangiocarcinorna, onde se subenten-de uma origem a partir do ducto biliar, Algumas vezeso tumor mostra pouca ou nenhuma diferenciacao e deveser chamado de carcinoma pouco diferenciado ou car-cinoma indiferenciado.As celulas parenquirnatosas da neoplasia, sejam be-nignas ou malignas, assernelham-se entre si, como setodas fossem derivadas de urn unico progenitor. Defato, as neoplasias sao de origem monoclonal, comodiscutido mais adiante. Em alguns casas, no entanto,as celulas turnorais podem sofrer uma diferenciacao di-vergente, e dar origem aos tumores mistos. 0 melhorexemplo disto e 0 tumor misto de glandula salivar, Es-tes tumores possuem componentes epiteliais evidentesdisperses por todo urn estrorna fibromix6ide, que, al-gumas vezes, abrigam ilhas de cartilagern ou osso (Fig.6-2} ..Acredita-se que todos estes elementos diversossejam derivados de celulas epiteliais e.mioepireliais, aude ambas, nas glandulas salivates, e, par isso, a desig-nacao preferida dessas neoplasias e adenoma pleomor-fico. 0 fibroadenoma da mama ferninina e outro tumormisto comum. Este tumor benigno contern uma rnisru-ra de elementos ductais proliferados (adenoma) inseri-dos em um tecido fibrose frouxo (fibroma). Embora osestudos sugirarn que somente 0 componente fibroseseja neoplasico, 0 terrno fibroadenoma permanece deuso comum.Os turnores mistos multifacetados nao devern serconfundidos com 0 teratoma, que conrem celulas rnadu-ras ou imaturas reconheciveis ou tecidos representativosde rnais de uma camada celular germinativa, e, algu-mas, vezes, das tres, Os teratomas surgem a partir decelulas-tronco totipotentes, como aquelas que normal-mente estao presentes no ovario e testiculos, e algumasvezes anorrnalmente presentes em restos ernbrionarios

Figura 6-2Urn tumor misto da glandula par6tida contern celulas epite-iiais que formam ductos e um estroma mix6ide que lembraa cartilagem. (Cortesia do Dr. Trace Worrell, Department ofPathology, University of Texas Southwestern Medical School,Dallas, Texas.)


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seqiiestrados. Tais celulas possuem a capacidade de sediferenciar em qualquer urn dos tipos celulares encon-trados no adulto e, nao surpreendenrernente, podemdar origem a neoplasias que irnitarn, de uma maneiraconfusa, trabeculas osseas, epirelio, rnusculo, gordura,nervos e outros tecidos,as nomes especificos das formas mais comuns deneoplasias encontram-se na Tabela 6-1. No entanto,algumas inconsistencias claras podem ser observadas.Par exemplo, os terrnos linfoma, mesotelioma, mela-noma e seminoma sao usados para neoplasias malignas.Este emprego inapropriado esta firmemente inserido naterminologia medica.Existem outros exemplos de confusao na terminolo-gia. Hamartoma e uma malformacao que se apresentacomo uma massa de tecido desorganizada inerente a

um determinado local. Pode ser visto como uma mas-sa de celulas hepaticas maduras, mas desorganizadas,vasos sangiiineos, e possivelmente ductos biliares dentrodo figado, ou existir como urn nodule hamartomatosono pulmao contendo ilhas de cartilagem, bronquios evasos sariguineos. Outra designacao incorreta e coris-toma. Esta anornalia congenita e rnais bern descritacomo urn resto heterotopico de celulas. Por exernplo,urn nodule pequeno e bern desenvolvido de tecido pan-creatico organizado pode ser encontrado na submu-cosa do estomago, do duodeno ou do intestino delgado,Este resto heterotopico pode estar repleto de ilhotas deLangerhans e glandulas exocrinas, a terrno coristoma:conotando urn neoplasma, proporciona ao resto he-terot6pico uma gravidade muito alern do seu significa-do trivial. Embora a terminologia dos neoplasma

Tabela 6-1 Nomencla tu ra d os T umo re sTecido de Origem Benigno MalignoComposto por urn Tipo de Celula ParenquimatosaTecido conjuntivo e derivados Fibroma

LipomaCondromaOsteoma

Tecido endorelial c recidos relacionadosVases sanguineosVasos linfaticosSin o v iaMesotelioRevesnrnento cerebral

HemangiomaLinfangioma

MeningiomaCelulas sanguineas e celulas relacionadas

Celulas hematopoeticasTecido linf6ide

MusculoLisoEstriado

Tumores de origem epitelialEscamoso estratificado

LeiorniomaRabdornioma

Fi brossarcornaLipossarcomaCondrossarcomaSarcoma osreogenico

AngiossarcomaLinfangiossarcomaSarcoma sinovialMesoteliomaMeningioma inv asivo

LeucemiasLinfomas

LeiorniossarcornaRabdomiossarcoma

Carcinoma de celulas escarnosasou epiderm6ide

Carcinoma basocelularAdenocarcinomaCarcinoma papilarCistadenocarcinomaCarcinoma broncogenicoCarcinoma de celulas renaisCarcinoma hepatocelularCarcinoma urotelialCorio carcinomaSeminomaCarcinoma ernbrionario

Papiloma de cdulas escarnosas

AdenomaPapilomaCistadenomaAdenoma bronquicoAdenoma tubular renalAdenoma hepatocelularPapijoma urorelialMola hidatiforme

Celulas basais da pele ou dos anexosRevestirnento epitelial de glandulae ou ductos

Vias rcspiratoriasEp itelio renalCelulas hepaticasEpitelio do erato uriuario (de rransicao)Ep itelro placentar ioEpirelio test icular (ceiulas germinativas)

Tumores de melan6citos NevoMais de Um Tipo de Celula Neoplasica - Tumores Mistos, em Geral Derivados de Uma Camada ae celutas Germinativas

Melanoma maligne

Glandula salivar Adenoma pleornorfico (tumorrnisto de glandula salivar)Tumor misto maligno de glandula

saliva rTumor de WilmsPrim6rdio renal

Celulas totiporenciais nas g6nadas ou emrestos ernbrionarios

Mais de Um Tipo de Celula Neoplasica Derivado de Mais de Uma Camada de Celula Germinativas - TeratogenosTeratoma imaruro, tera tocarcinomaeratoma rnaduro, cisto

derrnoide


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hmentavelmente nao seja simples, ela e importante"'1orque e a linguagem pela qual a natureza e a signi-"caneia dos tumores sao categorizadas.CARACTER is TICAS DOS NEOPLASMASB EN IG NO S E MALIG NO S

"'lada e mais importante para 0 paeiente com urn tumor~ que ouvir "Ele e benigno". Na maioria dos casos,- . a . : _ progn6stico pode ser realizado com uma precisaoangular baseado em criterios anatornicos e clinic os ha;;mmitotempo estabelecidos, mas algumas neoplasias~safiam essa simples caracterizacao. Certas caracteris-ncas podem indicar um carater inofensivo e outras po-i'IU indicar malignidade. No entanto, estes problemas-0constituern a regra e existem quatro criterios fun-23IIlentais pelos quais os tumores benignos e rnalignospodem ser diferenciados. Esses crirerios sao: diferen--, 9io e anaplasia, veloeidade de erescimento, invasaoI cal e metastase.ferencia~ao e Anap las ia.aferencia~ao e anaplasia referem-se somente as celu-- parenquirnatosas, que constituem os elementos

lIIi1"'IDlsformadosos neoplasrnas. A diferenciacao das ce-parenquimatosas refere-se a extensao da semelhan-',- que elas apresentam em relacao ao seu ancestralTIDal, tanto morfologica como funcionalmente. 0

m-oma proporcio na 0 suprirnenro sariguineo que eessencial para 0 crescimento dos turnores, mas nao au-- na separacao dos benignos e dos malign os. No en-0, a quanti dade de tecido conjuntivo no estromaermina a consistencia da neoplasia. Certos canceresoduzem um estroma fibroso abundante e denso

hmo~lasia), produzindo urn tumor firme, chamado deor ClHOSO_As neoplasias benignas sao compostas de celulas

em diferenciadas semelhantes a sua contraparte nor-1 . Um lipoma e constituido de celulas gordurosasrnaduras carregadas de vacuolos lipidicos ciroplasma-os, e um condroma e constituido de celulas cartila-osas maduras que sintetizarn matriz cartilaginosa- rmal - evidencia de diferenciacao rnorfologica efuncional. Nos tumores benignos bem diferenciados, asOtoses sao extremamente limitadas em nurnero e saoJe configuracao normal.As neoplasias malignas sao caracterizadas por uma

ampla variacao na diferenciacao das celulas parenqui-atosas que, surpreendentemente, podem variar debern diferenciadas (Fig. 6-3) ate completamente indi-II:.'Ienciadas_ Por exemplo, os adenocarcinomas bernmferenciados de tire6ide podem conter foliculos de apa-~cia normal. Tais tumores, algumas vezes, podem serIDficeis de diferenciar das proliferacoes benignas. Entreos dois extremes encontram-se os tumores genericamen-u: descriros como moderadamente bern diferenciados.

As celulas mais bem diferenciadas conservam a ca-cidade funcional encontrada na sua contraparte nor-mal. As neoplasias henignas e os canceres rnais bern

CAPITULO6 - Neoplasia 191

Figura 6-3Carcinoma de celula escamosas bem diferenciado da pele, Ascelulas tumorais sao notavelmente semelhantes as celulasescamosas epiteliais normals. com pontes intercelulares e ni-nhos de p er o las de ceratina (seta), (Cortesia do Dr, TraceWorrell, Department of Pathology, University of Texas South-western Medical School. Dallas. Texas.)

diferenciados de glandulas endocrinas frequentementeelaboram os horrnonios caracteristicos da sua origem .Os carcinomas de celulas escamosas bern diferenciadosproduzem queratina (Fig. 6-3), assim como as carci-nomas de celulas hepaticas bern diferenciados podemelaborar bile. Em outros casos, funcoes inesperadas sedesenvolvem. Alguns canceres podem elaborar protei-nas fetais nao produzidas por suas celulas equivalentesnos tecidos adultos. Os canceres de origem nao-endo-cri11a podem produzir os chamados hormonios ect6picos.Por exemplo, eenos carcinomas de pulmao podemproduzir horrnonio adrenocorticotr6pico (ACTH),horrnonio semelhante ao da paratireoide, insulina,glucagon e outros. Este fenomeno sera rnais bern dis-cutido adiante. Apesar das excecoes, quanta mais ra-pidamente crescer e mais anapldsico far a tumor,rnenos provavelmente possuird atividade [uncional es-p ecializada.Os neoplasmas malignos compostos por celulasindiferenciadas sao chamados de anapldsicos. A faltade diferenciacao, au anaplasia, e considerada uma in-dicacao de malignidade. 0 termo anaplasia literal-mente signifies "formacao inversa". Ela implica umadesdiferenciacao, ou perda da diferenciacao funcional eestrutural das celulas normais. No entanto, sabe-seatualmente que pelo menos alguns canceres tern origema partir de celulas-tronco nos tecidos; nestes tumores afalta de diferenciacao, mats do que a desdiferenciacaodas celulas especializadas, causa tumores indiferen-ciados, Estudos recentes tambern indicam que, em al-guns casos, a desdiferenciacao de celulas aparentementemaduras ocorre durante a carcinogenese.As celulas anaplasicas apresentam urn pleomorfismomarcante (i. e., variacao de tamanho e forma) (Fig, 6-4).Caracteristicamente 0 nucleo estd hipercromdtico (colo-racao muito escura) e aumentado. A proporcao do nu-cleo para 0citoplasma pode aproximar-se de 1:1, aopasse que na celula normal ela e de 1:4 ou 1:6. Celu-


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19_ CAPiruLO 6 - Neoplasia

Figura 6-4Tumor anapl as ico do muscu!o esqueretico (rabdomiossar-coma), Observe 0 pleomorfismo celular e nuclear acentuado.nucleos hipercromaticos e celulas gigantes turnorais. (Corte-sia do Dr, Trace Worrell, Department of Pathology, Universityof Texas Southwestern Medical School, Dallas, Texas.)

las gigantes, que sao consideravelrnente maiores quesuas vizinhas, podem ser formadas e possuir urn nucleoenorme ou varies rnicleos. Os nacleos anapldsicos saouaridueis e bizarros em tamanho e forma. A cromatinae grosseira e aglomerada, e 0 nucleolo pode estar comum tamanho espantosamente grande. Mais importante,as mitoses sao [reqicentemente numerosas e atipicas;multiples fusos desordenados podem ser vistos e, algu-mas vezes, aparecem sob a forma tripolar ou tetrapolar(Fig. 6-5). Alem disso, as celulas anaplasicas geralmentenao desenvolvern padr6es reconheciveis de orientacaode uma para a outra (i . e., elas perdern a polaridadenormal). Elas podem crescer em laminas, com perdatotal das estruturas comuns, como forrnacoes glandula-res ou arquitetura escamosa estratificada. A anaplasiae 0disnirbio rnais extrema do crescimento celular en-contra do no espectro das proiiteracoes celulares.

Figura 6-5Detalhe em grande aumento de celulas tumorais anaplasicasmostrando a variacao nuclear e celular de tamanho e forma.A celula proeminente no centro do campo apresenta um fusotripolar anormal.

Antes de deixarmos 0 assunto da diferenciacao eanaplasia, devemos discutir a displasia, urn term; uti-lizado para descrever uma proliferacao desordenada,mas nao-neoplasica. A displasia e encontrada principal-mente no epitelio. Ela consiste na perda da uniformidadedas celulas indiuiduais e da sua orientacdo arquitetoni-ca. As celulas displasicas tarnbern exibern um pleo-morfismo consideravel e frequenremente possuemnucleos hipercroznaticos, que sao anormalrnente gran-des para 0 tamanho da celula, As figuras mit6ticas saomais abundantes do que 0 comum. As mitoses frequen-temente aparecem em localizacoes anormais dentro doepitelio. No epitelio escamoso esrratificado displasico,as mitoses nao estao restritas as camadas basais, ondeelas normalmente ocorrem, mas podem aparecer emtodos os niveis e ate mesmo nas celulas da superficie.Existe uma consideravel anarquia arquitetonica. Parexemplo, a maturacao progressiva normal das celulasaltas na camada basal para escarnas achatadas na su-perficie pode se perder e ser substituida por uma rnis-tura desordenada de celulas com aparencia basal eescurecidas (Fig. 6-6). Quando as alteracoes displasicassao marcantes e envolvem toda a espessura do epirelio,a lesao e chamada de carcinoma in situ, um estagiopre-invasive do cancer (Cap. 19). Embora as alteracoesdisplasicas sej am frequenternerite encontradas adja-centes os focos de transforrnacao maligna e estudos delongo prazo de tabagistas mostrern que a displasia epi-telial, quase que invariavelmente, antecede apareci-rnento do cancer, 0 termo displasia sem qualificacoesnao indica cancer, e as displasias ndo necessariamenteprogr idem para a cancer . Alteracoes de leves a mode-radas que nao envolvem toda a espessura do epiteliopodem ser reversiveis, e com a remocao do provavel es-timulo, epitelio pode voltar ao normal.Taxas de CrescimentoA maioria dos tumores benign os cresce lentamente e arnaior parte dos canceres cresce muito rapido, conse-qiientemente espalham-se localrnenre e disseminam-separa lug ares rnais distantes (metastases) e causarn amorte do hospedeiro. No entanto; existem muitas exce-coes para esta generalizacao e alguns tumores benignoscrescem mais rapidarnente que alguns canceres. Porexemplo, a velocidade crescimento dos le iomiornas(tumores benignos de musculos lisos) do utero e influen-ciacla pelos niveis de estrogenios circulantes. Eles po-dem aurnenrar rapidamente de tamanho durante agravidez e pararem de crescer, tornando-se amplamentefibrocalcificados apes a menopausa. Outras intluen-cias, como 0 suprimento sanguineo adequado ou a res-tricao por pressao, tarnbem podem afetar a velocidadede crescimento dos tumores benignos. Foi observado queadenomas da glandula p itui t.ar ia que bloqueavam asela turcica sofreram rernissao repentina, Tudo indicaque eles experimentam necrose como ha urn aumentoprogressivo da cornpressao de sua pressao sanguinea.Apesar destas advertencias e variacoes na velocidadede crescimento de um neoplasma para outro, em geral


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CAPiTULO6 - Neoplasia 193

. I I , Carcinoma in situ. A visao em pequeno aumentc mostra a espessura total do epitelio substitufda por celulas displiisicasa"picas. Nao existe uma diferenciacao ordenada das celulas escamosas. A membrana basal esta intacta e nao existe tumor no,~ oma subepitelial. B. A visao em grande aumento de outra regUla mostra a ausencla de diferenciacao normal, pleomarfismo:.~' lar e nuclear acentuado e numerosas figuras de mitose que se estendem em dire~ao a superffcie. A membrana basal intacta;:-baixo) nao e vista neste corte.

: erdade que arnaioria dos tumores benignos aurnen-a em tamanho lentamente com 0 passar dos meses ou""'lOS.Em geral, a taxa de crescimento dos tumores malig-I S correlaciona-se com seu nivel de diferenciacdo. Emas palavras, tumores que crescem rapidamente ten-

a ser pouco diferenciados. No entanro, existe umapla variacao da velocidade de crescirnento. Algunsores crescem lentamente durante anos e, entao, en-

tram em uma fase de crescimento rapido, que podegoificar 0surgimento de urn subclone agressivo nas- was transformadas, Outros crescem de forma relati-'~mente mais lema e constante, e existem estagios ex-zepcionais em que 0 crescimento torna-se praticamente

exisrente, De uma maneira ainda mais excepcional,alauns canceres (particularrnente as coriocarcinornas)em desaparecer espontaneamente, bem como podem"f tornar totalmente necroticos, deixando apenas im-rlantes secundarios metastaticos. Apesar dessas rarida-I ,a maioria dos canceres aumenta progressivarnenteo lange do tempo, alguns lentamente, outros de modo"'Jllaisrapido, mas a nocao de que eles "surgem do nada"-0e verdadeira. Muiras linhas experimentais e eviden-- s clinicas documentam que a maioria, se nao todoscanceres, levam anos e algumas vezes decadas, para- = oluir em lesoes clinicamente evidentes. Tumores ma-fignos que crescem rapidamente muitas vezes conterneas centrais de necrose isquemica porque 0 suprimen-

IlO sanguineo do tumor, derivado do hospedeiro, e inca-paz de sustenta-Io com 0 oxigenio necessario para aexpansao da massa de celulas,Celiulas-tronco Cancerosas e Linhagens. Urn tumor eli-icarnente detectavel contern uma populacao heteroge-

-aea de celulas originada do crescimento clonal de umatinica celula. Tern sido sugerido que esta populacao con-:-em celulas-tronco cancerosas que, em analogia as ce-as-tronco teciduais, possuem a capacidade de iniciarit sustentar 0 tumor. Recentemente, as celulas-tronco

cancerosas, algumas vezes chamadas de celulas inicia-doras de tumor, foram identificadas no cancer de mama,no glioblastoma multiforme (urn tumor cerebral) e naleucemia mie16ide aguda. As celulas-tronco cancerosasconstituern menos de 2% das celulas dos tumores demama e entre 0,1% e 1 % das celulas na leucemiamie16ide aguda. Estes achados possuem implicacoesimportantes para 0 tratamento do cancer. Os trata-mentos que podem elirninar de maneira eficiente a pro-genie de celulas-tronco cancer osas deixariarn no lugarcelulas capazes de regenerar 0 tumor. Nao se sabe ain-da se estas celulas-tronco cancerosas existem em to-dos os tumores.

lnvasao LocalUma neoplasia benigna permanece localizada no seulocal de origem. Ela nao possui a capacidade para in-filrrar, invadir ou metastatizar para lugares distantescomo as neoplasias malignas. Por exemplo, as fibromase os adenomas expandern-se lentamente, a maior partedesenvolve uma capsula fibrosa que os circunda e ossepara do tecido do hospedeiro. Esta capsula deriva-se,provavelmente, do estroma do tecido do hospedeiroa rnedida que as celulas parenquirnatosas atrofiam soba pressao do tumor em expansao. 0 proprio estromatumoral tarnbern pode contribuir para a formacao dacapsula (Figs. 6-7 e 6-8). No entanto, deve ser en-fatizado que nem todas as neoplasias benignas saoencapsuladas. Par exemplo, 0 leiomioma de utero e dis-cretamente dernarcado do musculo lisa que 0 circundapar urna zona de miornetrio normal adelgacado ecomprimido, mas nao existe uma capsula bern desenvol-vida. Entretaoto, um plano de clivagem bern definidoexiste ao redor destas lesoes. Alguns pOlleos turnoresbenignos nao sao nem encapsulados nem discretamen-re definidos; isto e particularrnente verdadeiro para al-gumas neoplasias benignas vasculares da derme. Estas


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194 CAPiTULO6 - Neoplasia

Figura 6-7Fibroadenoma de mama. Tumor pequeno, encapsulado e decor acastanhada esta nitidamente delimitado do tecido ma-mario mais branco.

Figura 6-8Imagem microscopica do fibroadenoma de mama vista naFigura 6-7. A capsula fibrosa (a dire ita) delimita nitidamen-te 0 tumor em rela~ao ao tecido circunjacente. (Cortesia doDr. Trace Worrell, Department of Pathology, University ofTexas Southwestern Medical School, Dallas, Texas.)

excecoes sao apontadas somente para enfatizar que,embora a encapsulacao seja uma caracteristica dos tu-mores benignos, a falta da capsula nao impliea que 0tumor seja maligno.

Os ciinceres crescem par infiltradio progressiua, in-uasd0, destruicao e penetracdo dos tecidos circundantes(Figs. 6-9 e 6-10). Eles nao desenvolvem uma capsulabern definida. No entanto, existem algumas ocasioes emque urn tumor maligne de expansa o lenta ilusoria-mente parece ser revestido pelo estroma do tecido localcircundante, mas nonnalmente, 0 exame microscopicorevela minusculas projecoes, semelhantes a patas decaranguejo, que penetram a margem e se infiltram nasestruturas adjaeentes. Devido ao carater infiltrative decrescimento, e necessario fazer a remocao de uma am-pia margem de teeido normal eircundante quando setenta realizar a excisao cirurgica de urn tumor maligno.Os patologistas cinirgicos exarninam cuidadosamenteas rnargens do tumor retirado para garantir que elasestejarn isentas de celulas eancerosas (margens limpas).Depois do desenuoluimento de metastases, a inuasdo

Figura 6-9Corte de um carcinoma ductal invasivo de mama. A lesao estaretrafda, infiltrando a substancia mama ria circundante e de-veria ser de consistancla firme ou dura a palpacao.

Figura 6-10Imagem rnlcroscoplca do cancer de mama visto na Figura Ii-ilustra a invasac do estroma da mama e tecido adiposo P ' l 1 'ninhos e cor does de celulas tumorais (compare com a FiS;6-8). Observe a ausencia de uma capsula bem definida. (Ccrtesia do Dr. Trace Worrell, Department of Pathology, Ucversity of Texas Southwestern Medica I School, Dallas, Texas;

local constitui a caracteristica mats confiauel que dIre-rencia as tumores malignos dos tumores benignos.Metastaseo termo metastase significa 0 desenvolvimento de im-plantes secundarios (rnetastase] separados do tumor pri-mario, em tecidos distantes (Fig. 6-11). As p ro pr ie d a de sde inuadir e, ainda mais, de metastatizar, inequivoca-mente identificam uma neoplasia como maligna maisdo que qualquer outro atributo do tumor. No entanto,nem todos as canceres possuem a me sma capacidadepara metastatizar. Exemplos extrernos sao os carcino-mas basocelulares da pele e a maioria dos tumores pri-maries do sistema nervoso central que sao altarnente


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1 1 1 1 1 1 l1 'l llW i :m m m t n : : 1 I I I I .

Figura 6-11Um ffgado estudado com cancer metastatico.

invasivos no seu local primario de origem, mas rara-mente metastatizam. Na outra extremidade estao ossarcomas osteogenicos (6sseos) que, normalmente,metastatizam para os pulrnoes ao mesmo tempo da des-coberta da manifestacao inicial.

Aproximadamente 30% dos pacientes recern-diag-nosricados com tumores solidos (excluindo os canceresde pele, exceto os melanomas) apresentam-se commetastases clinicamente evidentes. Alem disso, 20%possuem metastases ocultas (escondidas) no momenta dodiagnostico.

Em geral, quanto maior e mais anaplasica for aneoplasia prirnaria, mais pr ovavel e a disseminacaometasratica; no entanto, existem muitas excecoes,Sabe-se que canceres extremarnente pequenos podemmetastatizar, e, ao contrario, alguns tumores grandes ee aparencia agourenta podem nao se espalhar. A dis-seminacao prejudica enormemente, se nao impede, apossibilidade de cura da doenca, entao e 6bvio que,em da prevencao do cancer, nolo ha medida mais be-

mica para 0 paciente que os metodos para impedir asetastases,As neoplasias malignas disserninarn-se por uma das

rres seguintes vias: (1) implantacao nas cavidades cor-rais, (2) disseminacao linfatica ou, (3) disserninacao

ilo:matogenica.A disseminacdo par implantacdo ocone quando aseoplasias invadem as cavidades corporais naturais.e modo de disserninacao e caracteristico dos can-

tClITCS de ovario, que, rnuitas vezes, envolvern extensa-ente a superficie peritoneal. Os implantes podem

.5reralmente vitrificar toda a superficie peritoneal e, ain-& . assim, nao invadir 0 parenquirna subjacente dos or-~~os abdorninais. Este e um exemplo da habilidade dese reirnplantar em outra parte que parece estar separada

capacidade de invasao. As neoplasias do sistema ner-o central, tais como 0 meduloblastorna e 0 epen-

morna, podem penetrar os ventriculos cercbrais eserem carregadas pelo Huido cefalorraquidiano e sereimplantarem 11asuperficie das meninges, seja no ce-~"ooroau na medula espinal.

CAPiTULO 6 - Neoplasia 195

A dissemina~ao !infatica e mats caracteristica doscarcinomas, enquanto a disseminacdo hematogenica epreferida pelos sarcomas. No entanto, existem numero-sas interconexoes entre os SIstemas Iinfatico e vascular,e todas as formas de cancer podem se disseminar porum au outro, au ambos os sistemas. 0 padrao de com-prometimento do linfonodo depende principalrnente dalocalizacao do neoplasm a primario e das vias naturais'de drenagem linfatica do local. Os carcinomas de pul-mao que surgem nas passagens respiratorias metasta-tizarn-se, prirneiramente, para as linfonodos da regiaobronquica e em seguida para as traqueobronquicos ehilares, 0 carcinoma de mama, normal mente, origina-se nos quadrantes superiores externos e primeiro se dis-semina para os linfonodos axilares. No entanto, aslesoes mediais de mama podem drenar atraves da pa-rede toracica para os linfonodos ao longo das arteriasmamarias internas. Depois disso, em ambos os exern-plos, os linfonodos supradaviculares e infracLavicularespodern ser comprometidos. Em alguns casos, as celulascancerosas parecern atravessar as canais Iinfaticos den-tro dos linfonodos imediatamente proxirnos para seremaprisionadas nos linfonodos subsequentes, produzindo 0que e chamado de metdstase saltatoria. As celulas po-dem atravessar todos as linfonodos e par firn alcancaro cornpartirnento vascular via ducto toracico.o "linfonodo sentinela" e definido como 0 prirnei-ro linfonodo em uma bacia lintatica regional que re-cebe 0 luxo linfatico a partir do tumor primario. Elepode ser delineado pela injecao de corantes azuis outracadores radiomarcadores. A biopsia do linfonodosentinel a perrnite a deterrninacao da extensao da dis-serninacao do tumor e pode ser utilizada no plano detr atarnento.Deve ser nota do que em bora 0 aurnenro dos lin-fonodos pr6ximos da neoplasia primaria possa desper-tar fortes suspeitas de disserninacao metastatica, nao esempre que significa envolvimento canceroso. Os pro~dutos necroticos da neoplasia e os antigenos tumoraismuitas vezes provocam alteracoes reativas nos linfo-nodos, tais como aumento e hiperplasia dos foliculos(linfadenite) e proliferacao de macr6fagos no seiosubcapsular (histiocitose sinusal).A disseminacdo hem atogenica e a conscquenciamais temida de Ul11 cancer. Ela e a principal via de dis-serninacao dos sarcomas, mas os carcinomas tamberna usarn. Como poderia ser esperado, as arterias saopenetradas rnenos facilmente do que 'as veias. Com ainvasao venosa, as celulas produzidas pelo sangue se-guem 0 fIuxo venoso que drena 0 local do neoplasma,corn celulas rurnorais rnuitas vezes parando no prirnei-ro Leito capilar que encontram. Visto que toda a areaportal drena 0 luxe para 0 ffgado e todo fluxo san-guineo da cava se dirige para os pulrnoes, a [igado e 05pulmoes sao os locais secunddrios mais [requentementeenuoluidos na disseminacao hematogenica. Os cance-res "Que se originam pr6ximos da coluna vertebral,muitas vezes, embolizam diretamente para 0 plexoparavertebral; esta via, provavelmente, esta envolvidanas metastases vertebrais frequentes dos carcinomas detire6ide e da pr6stata.


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196 CAP iTULO 6 - Neoplasia

Certos carcinomas possuem uma propensao para in-vadir as veias. 0 carcinoma de celulas rena is frequen-temente invade a veia renal para crescer da mesmaforma que "uma cobra" na veia cava inferior, atingin-do algumas vezes 0 lado direito do coracao. Os carci-nomas hepatocelulares muitas vezes penetram as raizesporta e hepatica para crescer no seu interior e dentrodos principals canais venosos. Notavelmente, tal cres-cimento pode nao ser acompanhado por uma dissemi-nacao ampla.

Muitas observacoes sugerem que a mera localizacaoanaromica da neoplasia e as vias narurais da drena-gem venosa nao explicam completamente a dis-tribuicao sisternica das metastases. Por exemplo, 0carcinoma prosrarico dissemina -se preferencialmentepara os ossos, os carcinomas broncogenicos tendema envolver as supra-renais e 0 cerebro, e os neuroblas-tomas se espalham para 0 figado e ossos. De formaoposta, os rmisculos esqueleticos, ernbora ric os emcapilares, raramente sao locais de implantes secun-darios, As bases moleculares para esta rnigracao es-pecifica das celulas tumorais serao discutidas pos-teriormente,

Para concluir, as varias caracteristicas discutidas nassecoes anteriores, como resumidas a seguir e na Figu-ra 6~12, cornumente permitem a diferenciacao dasneoplasias benignas e malignas. Com base nestes co-nhecimentos sobre a estrutura e 0 comportamento dasneoplasias, podemos fazer algumas consideracoes emrelacao a sua natureza e origem.

Endometria

PequenoBern delimitadoCrescimento lento

Figura 6-12

R E S U M OC aracteris ticas do s T um ores B enign os eMal ignos Os tumores benignos e malignos podem ser di-ferenciados com base no seu grau de diferencia-cao, na taxa de crescirnento, na capacidade deinvasao local e de disserninacao a distancia, Os tumores benignos asse~elham-se ao tecidode origem e sao bern diferenciados; os tum oresmalignos sao pouco diferenciados ou completa-mente indiferenciados (anaplasicos). Os tumores benignos crescem lentamente, en-quanta os tumores malignos geralmente crescernmais rapido, Os tumores benignos sao bem circunscritos e po-dem possuir uma capsula; os tumores malignossao poueo circunscritos e invadem a tecido normaleircundante. Os tumores benignos permanecem localizadosno seu sitio de origem, enquanto os tU1110res111a-Iignos sao invasivos localmente e se metastatizampara locais distantes.

I T E P ID E M I O L O G I A _ _Como 0 cancer e urn disnirbio do crescimento e do com-portamento celular, sua causa fundamental deve ser de-

GrandePouco demarcadoCresci menta rapido comhemorragia e necrose

Invasivo local menteMetastaticoPoueo diferenciado

Cornparacao entre um tumor benigno do rniornetrio (Ieiomioma) e um tumor maligno de origem similar (Ieiomiossarcoma).


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Pr6stata 33% 31% Mama Pulmao e 31% 26% Pu.mao ePu'rnao e 13% 12% Pulmao e br6nquios bronquiosbr6nquios bronquios Pr6stata 9% 15% MamaC610n e 10% C610n ereto 11% reta C610n e 10% 10% C6lon e retoretoBexiga 6% 6% Corpo uterino Pancreas 6% 6% Pancreasurinarla

Melanoma 4% Linfoma Leucemia 4% 6% Ovanode pele 5% nao-Hodqkin Es6fago 4% 4% Leucemialinfoma nao- 4% MelanomaHodgkin 4% de pele Ffgado 4% 3% Corpo uterino3% Ovario Linfoma 3% 3% LinfomaRins 3% nao-Hodgkin nao-Hodqkin3% Tire6ideCavidade oral 3% 6exiga 3% 2% Cerebro2% Pancreas urinarlaLeucemia 3% 2% Mieloma2% Bexiga urinana Rins 3% multiplePancreas 2%

Todos os Todos os 23% 23% Todos os18% 22% Todos os outros locais outros localsoutros locais outros locais...Excluindo os cancsrss cuteneos basocoiularos e de

celuias e sc amo sa s , e c ar ci noma i n s it u (sxcsto bsxlqa umaria)

:J - da nos ni veis celular e molecular. A epidemiologiacancer pode contribuir substancialmente para 0 co-imento da origem do cancer. 0 conceito agora bernesrabelecido de que 0 tabagismo esta associado ao can-.er de pulmao originou-se basicamente de estudos

piderniologicos. Uma cornparacao da incidencia do- cer de colon e os padr6es de dieta no mundo oci-tal e na Africa levou a identificacao de que a gor-~ a da dieta e 0 conteudo de fibras podem configurar

cma importante causa deste cancer. As importantes des-., bertas sobre as causas do cancer podem ser obtidasrer estudos epidemio16gicos que relacionam influen-s ambientais, etnicas (possivel hereditariedade) e_ rurais a ocorrencia de neoplasmas especificos. Cerrasoencas associadas ao risco aumentado do desenvolvi-to de cancer (disturbios pre-neoplasicos) tambernmecem indicios da patogenia do cancer. Na discussao

;lI seguir, resumiremos a incidencia global do cancera se ter umaideia geral da magnitude do problema

_ cancer, e entao revisaremos alguns assuntos relacio-dos ao paciente e ao ambiente que influenciam a pre-posicio para a cancer.

ddenc ia do Cancerguma perspectiva sobre a probabilidade de desenvol-urna forma espedfica de cancer pode ser obtida a


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quatro a cinco vezes maiores nos Estados Unidos e naEuropa quando comparadas as do japao, Ao contrario,a taxa de mortalidade por carcinoma de estornago emhornens e mulheres e cerca de sete vezes mais alta nojapao do que nos Estados Unidos. 0 carcinoma de ce-lulas hepaticas e relativamente infreqiiente nos EstadosUnidos, mas e 0 cancer mais letal entre as populacoesafricanas. Praticamente todas as evidencias indicarn queessas diferencas geograficas sao provenientes de influ-encias ambientais mais do que da origem generica. Osnisseis (segunda geracao de japoneses que vivem nosEstados Unidos) possuem taxas de rnortalidade para cer-tas formas de cancer intermediarias entre aque1as dosnativos do japao e dos americanos que vivern nos Es-tados Unidos par muitas geracoes. As duas taxas seaproximarn a cada geracao que passa.

Nao existe escassez de carcin6genos. Eles estao es-condidos no meio ambiente, no lugar de trabalho, nacomida e nas praticas pessoais. Eles podem ser univer-sais, como a 1uz do sol, podem ser encontrados parti-

cularrnente no cenarro urbano (p. ex., asbestos) oupodern estar limitados a uma deterrninada ocupacao(Tabela 6-2). Certas caracteristicas da dieta foram re-lacionadas como possiveis influencias predisponentes.Entre as possiveis influencias ambientais, as mats las-timaveis sao aquelas incutidas nas praricas pessoais,principalmente a tabagismo e 0 consumo cronico de al-cool. 0 risco de cancer cervical esta relacionado a idadeda prirneira relacao sexual e ao nurnero de parceirossexuais (apontando para urn papel causal da rransmis-Sao venerea de urn virus oncogenico). Nao existe esca-patoria: parece que tudo 0 que se faz para ganhar avida, existir au ter prazer e ilegal, imoral au engordaou - pior ainda - possivelmente carcinogenico.

IdadeEm geral, a frequencia do cancer aumenta com a idade.A maior morta1idade por cancer ocorre entre as idadesde 55 e 75 anos; a taxa declina j untamente com a po-

labela 6-2. Canceres Ocupac iona isAgentes ou- Gruposde Agentes

local do Cilncer Humano e 0 Tipopara 0 qual Existem EvidentiasR a zo ave is D i spo ni ve isArsenico ou compostosdo arsenico

Pulmao, pele, hernangiossarcornaU so T ip ico ou O corre ncia

Asbesto Pulrnao, mesorel.orna; tratogasnointestinal (es6fago,est6rnago, inrestino grosso)

Benzeno Leucemia, linfoma de Hodgkin

Beri lio ou cornpostosdo beri lio

Pulmao

Ciidmio e compostodo cridrnio

Prostata

Compostos de cromo Pulrnao

O x id a d e e ri J en o Leucemia

Cornpostos de niquel Nariz, puimao

Radonio e seus produtosde decourposicaoCloreto de vinil

PulrnaoAngiossarcoma, figado

Subprodutos da fundicao do metal. Cornponenres de ligas,dispositivos eletricos e semicondutores, medicarnentos ehcrbicidas, fungicidas e banhos de anima isAnrigamenre unhzado para muitas aplicacoes devido a suaresisrencia ao fogo, calor e atrito; encontrado ainda emconstrucoes bern como ern texteis resisrentes ao fogo emareriais de friccao (i. e., revestimento de Ireios}, forro etelhado e cerarnica para pisoPrincipal compcnenre de oleos de luz. Embora seu uso comosol vente nao seja aconselhado, existern muiras aplicacoes emimpressao e Iitografia, tintas, borracha, limpeza a seco,adesivos e revcsrimentos, e detergentes. Antigamente erarnuiro usa do como solvenre e fumiganteCombustive] para nusseis e veiculos espaciais. Endureccdor deligas metal icas [eves, parucularrnente em aplicacoesaeroespaciais e em rearores nucleatesUsado em pigmentos arnarelos e fosforos. Encontrado emsoldas. Utilizado em baterias e como liga, e emchapeamentos de meta is e revestimentosCornponenrcs de ligas meta.lica s, riutas, pigrnentos epreservauvos

Agente de amadurecimento para frutas e riozes. Utilizaclo empropulsores de foguetes e sintese quimica, em fumigacoespara generos ahmenticios e tecidos, e em estcrilizantes paraequiparnento s hospitalaresNiquelagem. Componentes de ligas de ferro, ceramicas ebarerias. Subprodutos de solda com area de aco irioxidavel.Derivados da decomposicao de minerais que conrern ur auio.Podem ser urn risco serio em nunas e pcdreirasRefrigcrantes. Mon6mero para polimeros de vinil, Adesivospara plasticos. Antigamente era propulsor aerossol inerte emrecipientes pressurizados

Modilicado de Stellman JM, Stellman so: Cancer and workplace. CA Cancer] Clin 46;70-92, 1996 com perrnissao de LippincottWilliams & Wilkins.


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lOa CAP ITULO 6 - Neoplasia

Em resumo, nao rnais que 5% a 10% de todos os can-ceres humanos estao dentro de uma destas tres catego-rias mencionadas anteriorrnente. 0 que pode ser ditoem relacao a influencia da hereditariedade na acen-tuada preponderancia das neoplasias malignas? Estaosurgindo evidencias de que a influencia dos fatores he-reditarios e sutil e indireta. 0 gen6tipo pode influenci-ar a probabilidade de desenvolver urn cancer induzidopelo arnbiente. Por exemplo, polimorfisrnos das enzimasmetabolizado.ras de firma cos concedem uma p.redispo-sicao genetica para canceres de pulmao em tabagistas.Uma surpreendente predisposicao genetica para 0 de-senvolvimento do mesoteliorna (urn twnor associado aoasbesto) tarnbem tern side notada, mas 0 gene relacio-nado ainda nao e conhecido.Disturbios Pre-neoplasicos Adquir ido5Alem das influencias geneticas descritas anteriorrnen-te, certas condicoes clinicas sao bem conhecidas comopredisponentes para a desenvolvimento de neoplasiasmalignas e sao reportadas como disturbios pre-nco-pldsicos. Esta designacao e infeliz porque impoe umacerta inevitabilidade, mas, na verdade, ernbora taiscondicoes possam aurnentar a probabilidade, na maio-ria dos exernplos 0 cancer nao se desenvolve. Umabreve listagem das principais condicoes e apresentadaa segmr:

Replicacao celular regenerativa persistente (p. ex.,carcinoma de celulas escamosas na margem de umafistula cutanea cronica ou em uma ferida curaneaha muito tempo nao curada; carcinoma hepatoce-lular no figado cirrotico). . Proliferacoes hiperplasicas au displasicas (p. ex.,carcinoma de endornetr io na hiperplasia atipicado endornetrio; carcinoma broncogenico na muco-sa bronquica displasica devido ao habito de taba-gismo). Gastrite atr6fica cronica (p. ex., carcinoma gastri-co na anemia perniciosa ou em decorrencia da infec-~ao de longo prazo por Helicobater pylori). Co lite ulcerativa cronica (p. ex., incidencia aumen-rada de carcinoma colorretal na doenca de longoprazo). Leucoplaquia da cavidade oral, vulva ou penis (p.ex., risco aumentado de carcinoma de celulasescamosas). Adenoma viloso do c610n (p. ex., risco alto detransforrnacao em carcinoma colorretal).Neste contexto, pode-se pergunrar: "Qual e 0 riscode alteracao rnaligna em urn neoplasrna benigno?" au

ainda, "Os tumores benignos sao pre-cancerosos?" Emgeral, a resposta e nao, mas inevitavelrnente existemexcecoes e talvez seja melhor dizer que cada tipo detumor benigno esta associado a urn nivel particular derisco, variando de alto a, virtualmente, inexistente. Porexemplo, os adenomas de colon, a rnedida que aurnen-tam, podem sofrer transforrnacao maligna em 50%dos cases; ao contrario, as alteracoes malignas sao ex-tremamente raras nos leiomiomas de utero.

RESUMOE pid em io lo gia d o C an ce r A incidencia do cancer varia de acordo COIL.idade, etnia, fatores geograficos e condicoesneticas. Os canceres sao mais comuns nosextremes de idade. As variacoes geograficastam, na maioria das vezes, de exposicoesbientais diferentes, A maioria dos canceres e esporadica, mas algsao familiares. A predisposicao para canceres b . : :reditarios pode ser aurossornica dominanteautossomica recessiva. A ultima forma esta cornu-mente Iigada a hereditariedade de uma rnuracana linhagem germinativa dos genes supressorestumor, enquanto a primeira esta, geralmente, ~-sociada a defeitos no reparo do DNA. Os canceres familiares tendem a ser bilaterais _a aparecer rnais precocemente do que a sua con-traparte esporadica,

CARCINOGENESE: A S BASESMOLECU LAR ES DO C ANC ER

E possivel argumentar que a proliferacao dara sobre as bases rnoleculares do cancer superocrescimento ate mesmo dos tumores malignos. Eperder-se neste volume crescente de informacoes,meiro, listamos alguns principios fundamentaisde nos aprofundarmos nos detalhes da base geneticacancer.

A lesdo genetica nao-letal encontra-se no centrocarcinogenese. Tal dana generico (ou mutacao) pode ._adquirido pela acao de agentes ambientais, como sutancias quirnicas, radiacao ou VIrus, ou pode ser herdsdo na linhagem germinativa. A hipotese genericacancer implica que a rnassa tumoral resulta da exparsao clonal de uma celula progenitora unica que sotuma lesao genetica (i. e., os tumores sao rnonoclonaisEsta possibiiidade foi constatada na maioria dos tumres que foram analisados, A clonalidade dos tumoreavaliada facilmente em mulheres heterozigotas par-rnarcadores polim6rficos ligados ao X, como a enzimaglicose-6-fosfato desidrogenase ou os polimorfismos comprimento de fragmentos de restricao ligados ao X.o principio subjacente a essa analise esta ilustrado naFigura 6-14.Quatm classes de genes reguladores normais ~ 05protoncogenes promotores do crescimento, os genes su-pressores de tumor inibidores do crescimento, os genesque regulam a morte celular programada (i. e., apoptosee as genes envolvidos no reparo do DNA - constituemos alvos principais da lesao genetica. Coletivamente,as alteracoes genetic as nas celulas tumorais conferemsobre elas vjntagens de crescimento e sobrevivenciaem relacao a s celulas normais, como ficara evidente nadiscus sao a seguir.


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,- mossomossexuais

Zigoto feminine

Daslocisto -lI":a!iva9aode um;;romossomo X

eoplasias

6-14l,ilIJ~rama mostrando 0 usc de marcadores celulares deI ..e zirnas ligadas ao X como evi deric ia da monoclona-1 I I I t I h i i l c dos neoplasmas. Devido a inativacao aleat6ria doIIml'ossomo X, todas as mulheres sao mosaicos (om duasIII:lilp1l!Jl'lao;6eselulares (com a isoenzima glicose-6-fosfato de-I' genase A ou B, neste caso). Quando as neoplasias que,IWI'~m de mulheres heterozig6ticas para os marcadores ii-

1 1 ao X sao analisadas, elas sao constituidas de celulas1 1 1 1 I i ' e ' cor-tern 0 cromossomo X materna ativo (XA) ou pater-1 1 1 1 . ' !)t.), mas nao ambos. Atualmente, marcadores molecu-,lmln5 l igados ao X sao utilizados mais comumente que asIii li lnantes de isoenzi mas.

05 alelos mutantes dos protoncogenes sao chama-_ s de oncogenes. Eles sao considerados dominantesI zque a mutacao de urn iinico alelo pode levar a trans-nDas:ao celular, Por outro lado, caracteristicamentes os alelos normais dos genes supressores de tumorem estar lesados para a transforrnacao ocorrer, delCMJIdoue essa familia de genes e, algumas vezes, cha-da de oncogenes recessivos. No entanto, trabalhos'JilIDelltesern mostrado claramente que, em alguns casos,

II perda de urn simples alelo de urn gene supressor dei"..IIIID.orode promover a transforrnacao (haploinsufi-~~cia). Os genes que regulam a apoptose podem ser


dominantes, como sao os protoncogenes, ou podem secomportar como genes supressores de tumor. Os genessupressores de tumor sao utilmeme colocados em doisgrupos gerais, promotores e vigilantes. Os promotoressao os genes supressores de tumor tradicionais, taiscomo 0 RB e 0 p53, nos quais uma rnutacao do geneleva it transformacao porque ribera os "freios" da pro~liferacao celular. Os genes vigilantes sao responsaveispelos processos que assegur am a integridade do genoma,como 0 reparo do DNA. A rnutacao dos genes vigilan-tes n3.0 rransforrna diretamente as celulas por afetar aproliferacao ou a apoptose. Em vez disso, os genes dereparo do DNA afetam a proliferacao celular e a sobre-vivencia indiretamente porque influenciam a capacidadedo organismo de reparar les6es nao-letais nos outrosgenes, incluindo nos protoncogenes, genes supressoresde tumor e genes que regularn a apoptose. A incapaci-dade dos genes de reparo do DNA pode predispor ascelulas a mutacoes por todo 0 genoma e, portanto, atransforrnacao neoplasica. Sabe-se que as celulas COmmuracoes nos genes vigilantes desenvolvem urn fen6tipomutartte,

A carcinogenese e um processo de etapas rnultiplastanto no nivel [enotipico como no niuel genetico, resul-tado do acumulo de multiplas mutacces. Como discu-tido anteriormente, os neoplasmas malign os possuernvarias caracteristicas fenotipicas, tais como crescimen-to excessive, invasividade local e capacidade de for-mar metastases a distancia. Alem disso, esta bemestabelecido qu,e depois de urn determinado periodo detempo, muitos tumores se tornam mais agressivos eadquirern urn potencial maligno maior. Este fenornenoe denominado progressao tumoral e nao e simples-mente representado por urn aumento no tamanho dotumor. Estudos experimentais e clinicos cuidadosos re-velaram que 0aumento da malignidade e freqiiente-mente adquirido em urn padrao incremental. Ao nivelmolecular, a progressao tumoral e a heterogeneidadeassociada, na maioria das vezes, resultam de multiplasrnutacoes que se acumulam de forma independente emdiferentes celulas, gerando subclones com caracte-risticas diferentes (Fig. 6-15), tais como a capacidadepara invadir, a velocidade crescimento, a capacidade rne-tastatica, 0 cari6tipo, a resposta aos horrnonios e asuscetibilidade a farmacos antineoplasicos. Algumasmutacoes podem ser Ietais; outras podem estimular acrescimento celular ao afetar os protoncogenes ou osgenes supressores de tumor. Embora a maio ria dos tu-mores malignos seja de origem monoclonal, quandoeles se tornam clinicamente euidentes seus constituintescelulares sao extremamente heterogeneos. Durante aprogressao, as celulas tumorais estao sujeitas it selecaoimune e nao-imune, Por exemplo, as celulas que saoaltamente antigenicas sao destruidas pelas defesas dohospedeiro, enquanto aquelas que necessitam de fatoresde crescimento rcduzidos sao positivamente selecio-nadas. Urn tumor em crescimenro, dessa forma, tendea ser enriquecido por subclones que "tirarn vantagem"e esrao habeis a sobrevivencia, crescimento, invasao emerastase.


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202 CAPITULO6 - Neoplasia

CelulaCelula I Altera9ao tumoraln0o-rma . induzidaporum _.

carci noge no

,-, Solicitacao de menosfatores de crescimentaNao-anligenicas

lnvasiva

Neoplasiamalignahumanas6lidavariantes

de celulassobreviventes

PROGRESsAoPROLIFERAyAO DECELULAS GENElICA- ~MENTI': INSTAvEIS

H~TEROGENEII;JADE DASVAglANTES DE CE:LULAS

TIJMQRAISTRANSFORMAQA.O

Figura 6-15Pragressao tumora I e gera;ao de heterogeneidade. Novas subclanes originam-se de descendentes da celula transformada ori-ginal par multiples mutaco es. Com a proqressao. a massa tumoral t.orria-se enriquecida par variantes que sao mais capazesde fugir das defesas do hospedeiro e sao, provavelmente, mais agressivas.

IR . 6 ' S U M OVisao Gera l d a Carcinoqenese Os tumores originam-se de urn crescimentoclonal de celulas que possuem rnutacoes ocorridasem quatr o classes de genes, Essas incluem osgenes que regulam 0 crescimento celular (proton-cogenes e genes supressores de tumor) e aquelasque regulam a apoptose e 0 reparo do DNA. A mutacao em um unico gene nao e suficientepara causar cancer. Norrnalmente, os atributosfenotipicos caracteristicos de malignidade desen-volvern-se quando multiplas mutacoes envolvendonniltiplos genes se acwnulam. 0 acurnulo gradualde mutacoes e 0 aumento da malignidade sao re-portados como progressao tumoral.

Com a visao geral (Fig. 6-16), podemos agora con-siderar em detalhes a patogenia molecular do cancere discutir sabre as agentes carcinogenicos que provo-cam lesao genetica. Nos tiltimos 20 anos, centenas degenes associados ao cancer foram descobertos. Alguns,como a p53, estao comumente mutados; outros, comoo c-ABL, estao alterados somente em algumas leuce-rnias. Cada gene de cancer 'possui uma funcao especi-fica e a desregulacao dela contribui para a origem ouprogressao dos tumores malignos. Sendo assim, e me-lhor considerar os genes relacionados ao cancer no con-texto de sete alteracoes fundamentais na fisiologia

celular que, juntas, detenninam 0 fen6tipo maligno. To-das, exceto 0fen6tipo mutante, estao ilustradas na Fi-gura 6-17:

1. Auto-suficiencia nos sinais de crescimento.2. Insensibilidade aos sinais inibidores de cresci-

rnento.3, Evasao cia apoptose.4. Potencial replicative ilimitado (i . e., superacao

da senescencia celular e fuga da catastrofe rm-t6tica).

5. Desenvolvimento de angiogenese mantida.6. Capacidade para invadir e metastatizar,7. Instabilidade gen6mica resultando em defeitos no

reparo do DNA.As mutacoes nos genes que regulam alguns au todos

os traces celulares sao vistas em todos os canceres e,conseqi.ientemente, formam a base da nossa discussaosobre a origem molecular do cancer. Na discus sao quese segue, deve-se notar que os simbolos dos genes estaoem italico, mas seu produto proteico nao (p. ex., geneRB e proteina RB),

Auto-suficiencia n os S in ais d e C re sc im en toOs genes que promovem 0 crescirnento celular autono-mo nas celulas cancerosas sao chamados de oncogenes.Eles sao derivados de muracoes nos protoncogenes e saocaracterizados pela capacidade de promover a cresci-mento celular na ausencia de sinais promotores nor-mais de crescimento. Seus produtos, chamados deoncoproteinas, assemelham-se aos produtos norrnais dos


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CAP iTULO 6 - Neoplasia 203

Agentes adquiridos que --I CELULA NORMAL 1lesam 0 D_NA (ambientais): 1 substancias qufmicas ~ Reparo do DNA

raoiacao ) bern-suced loo Virus 1Lesao do DNA _

Ativac;;ao dosoncogenes promoto-res de crescimento

Mutac;;oes hereditarlas nos: Genes que influenciam 0

reparo do DNA Genes que influenciam 0

crescimento celular ouapoptose

Incapacidade dereparacao do DNA

~Mulac;;oes no genomadas celulas sornatlcas

lnativacao dosgenes supressores

de tumorAlteracoes nos

genes que regulama apoptose

1Proliferac;;ao celular desregulada 1 Diminui


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Figura 6-17Seis pontos fundamentais do cancer, A maioria das celulascancerosas adquire esta propriedade durante seu desen-volvimento, normalmente por mutacoes nos genes mais im-portantes. (De Hanahan D, Weinberg RA: The hallmarks ofcancer. Cell 100:57, 2000.)

aut6crino sernelhante e regularmente comum ern mui-tos tip os de cancer. Genes que codificam homologos defatores de crescimento de fibroblastos (p. ex., hst-L eFCF3) foram detectados em varies turn ores gastroin-testinais e de mama; 0FGF-2 e expresso em melanomashurnanos, mas nao nos rnelan6citos norrnais. 0 fator decrescimento de hepatocito (HGF) e seu receptor c-Metsao express os excessivarnenre no carcinoma folicularde tireoide. Em muitos exemplos, os genes dos fatores decrescirnento propriarnente ditos nao estao alterados nemmutados, mas os produtos de outros oncogenes (p. ex.,RAS) estimulam a superexpressao dos genes de fatoresde crescimento e 0 subseqiiente desenvolvimento de urncircuito autocrino,R ecep tores do s Fa tores de Crescirnentoo pr6ximo grupo na sequencia de transducao de sinale 0 receptor do fator de crescirnento, e muitos on-cogenes que resultarn da superexpressao ou mutacaodos receptores do fator de crescimento foram identifica-dos. Proteinas do receptor rnutante liberam sinais mi-togenicos continuamente para as celulas, mesmo naausencia do fator de crescimento no ambiente. Maiscornurn que as rnutacoes e a superexpressfio dos recep-

P ro te in as T ra ns du to ra s d e S in ais

to res do fator de crescimento, que po de tornar as celu-las cancerosas hiper-responsivas em niveis de fator decrescimento que norrnalmenre nao ativariam a suaproliferacao. 0 exemplo mais bern documentado desuperexpressao envolve a familia do receptor do fatorde crescimenta epiderrnico (EGF). 0 ERBB1, receptor -do EGF, esta superexpresso em 80% dos carcinomas deceiulas escamosas de pulmao, em 50% au mais dosgliobastomas em 80% a 100% dos tumores epiteliais decabeca e pescoc;o_ Urn receptor relacionado, chamadode HER21NEU (ERBE2), esta amplificado em 25% a30% dos canceres de mama e adenocarcinomas de pul-mao, ova rio e glandulas salivares. Esses tumores saoextremamente sensiveis aos efeitos mirogenicos de quan-tidades pequenas de fator de crescimento, e urn alto ni-vel cia proteina HER2/NEU nas celulas do cancer demama is um preditor de mau prognostico. A signifi-cancia do HER2/NEU na patogenia dos canceres demama e ilustrada pelo beneficio clinico derivado do blo-. queio do dominio extracelular deste receptor comanricorpos anti-HER2INEU. 0 tratamento do cancer demama com 0 anticorpo anti-HER2/NEU is urn distintexemplo da medicina translacional.

Urn rnecanisrno relativamente comum pelo qual as ce.lulas cancerosas adquirem autonomia de crescirnento ea mutacao nos genes que codificarn varies componentdas vias sinalizadoras sequencialmente (downstreanfdos receptores do fator de crescimento. Estas moleculassinalizadoras ligam-se aos receptores do fator de cres-cimento nos seus alvos nuc1eares. Muitas destas pro-teinas sinalizadoras estao associadas ao folheto internda membrana plasrnatica, onde recebem sinais dos rceptores do fator de crescimento ativados e os transmi-tem para 0micleo par meio desegundos mensageiros 0pela cascata de fosforilacao e ativacao das moleculas detransducao de sinal. Dois membros importantes des':'categoria sao 0 RAS e 0 ABL. Cada um cleles sera e l i -cutido brevemente.o RAS e 0 protancogene rnais comumente rnutadcnos tumores humanos, Alem disso, aproximadamen "30% de todos os turnores human os contern versomutadas do gene RAS, e a incidencia is cada vez mai -em alguns canceres especlficos (p. ex., adenocarcinomaspancreatico e de colon). A proteina RAS e um rnernbnda familia das pequenas proreinas G que ligam (Jnucleotideos guanosina (trifosfato de guanosina [GTPe difosfato de guanosina [GDP]), de forma sernelham ea s grandes proteinas G trimoleculares. As proteinasRAS norma is oscilam entre urn estado rransmissor tsinal excitaclo e urn estado quiescente. As proteinas R . A S :sao inativas quando ligadas ao GDP; a estimulacaocelulas pelo fator de crescimento leva a troca de GDpor GTP e subsequente alreracao conforrnacional quegera a RAS ativa (Fig. 6-18). A RAS ativada, por suavez, estimula os reguladores sequencialmente da proli-feracao, tais como a cascata mitogenica de proteinaquinase ativada par mit6geno-RAF (MAP), que enche 0nucleo com sinais para a proliferacao celular. No en-


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Fator de cresci menta Ancorade

Protefnade liga


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206 CAPITULO 6 - Neoplasia

onde seu papel e prornover a apoptose das celulas quesofrem lesoes no DNA. Isto e analogo ao papel do gene p5 3(discutido anteriorrnente). 0 gene BCR-ABL nao poderealizar esta funcao, pois ele e retido no citoplasmacomo urn resultado da atividade tirosina quinase anor-mal. Desta forma, a celula com a fusao do gene BCR-ABL if : desregulada em duas vias: a atividade tirosinaquinase desregulada leva a autonomia de crescimento,enquanto a apoptose e impedida simultaneamente.o papel crucial do BCR-ABL na transforrnacao foiconfirmado pela resposta clinica intensa de pacientescom leucemia rnieloide cronica apos terapia com urninibidor da quinase de Iusao BCR-ABL chamado demesilato de imatinib (Gleevec); este e urn outro exem-pia de farrnaco projetado a partir da compreensao dabase molecular do cancer.F ato re s d e Iranscrkao NuclearBasicamente, todas as vias de transducao de sinal en-tram no micleo e possuern um imp acto no grande ban-co de genes correspondentes que or questr a 0 avancoordenado das celulas pelo cido rnit6tico. Na verda de,a conseqiiencia final da sinalizacao dos oncogenes,como RAS e ABL, e um estimulo inapropriado e conti-nuo dos fatores de transcricao nueleares que conduzemos genes prornotores do crescimenro, A autonomia decrescimento pode, entao, ocorrer como uma conse-quencia de mutacoes que afetam os genes que regulama transcricao do DNA. Uma grande quanridade deoncoproreinas, incluindo produtos dos genes MYC,MYB, JUN, FOS e REL) funciona como fatores detranscricao que regulam a expressao de genes prornoto-res do crescimento, como as ciclinas. Destes, 0geneMYC esta mais comumente envolvido nos tumores hu-ma1105..0 protoncogene MYC if : expresso, virtualmente,em todas as celulas, e a proteina MYC e induzida ra-pidarnente quando as celulas quiescentes recebem umsinal para se dividirem. Nas celulas norrnais, os niveisde MYC declinarn para proximo do nivel basal quan-do 0 cielo celular if : iniciado. Ao contrario, as versoesoncogenicas do gene MYC estao associadas a uma ex-pressao persistente ou superexpr essao, coritribuindopara sus ten tar a proliferacao.

A proteina JlvlYC pode ativar ou reprirnir a transcri-,;;:aode outros genes. Aqueles ativados pela MYC inelu-em varies genes promotores do crescimento, incluindoas quinases dependentes de ciclinas (CDKs), cujos pro-dutos conduzern as celulas para 0 cicio celular (proxi-ma discussao). Os genes reprimidos pela MYC incIuemos inibidores de CDKs (CDKIs). Portanto, a MYC pro-move a tumorigenese pelo aurnento da expressao degenes que prornovern a progressao pelo ciclo celular ereprime genes que diminuem ou evitam a progressaopelo cielo celular. A desregulacao do gene MYC resul-tante de uma translocacao t(8;14) ocorre no linfoma deBurkitt, um tumor de celulas B. 0 MYC esra tambernamplificado nos canceres de marna, c610n, pulrnao eoutros; os genes relacionados N-MYC e L-MYC estaoamplificados no neuroblastoma enos canceres de pe-quenas celulas do pulmao,

Ciclinas e Q uinases Dependentes de G clinas(CDKs)o resultado final do estirnulo promotor do crescimen-to if : a entrada das celuias quiescentes no ciclo celular,Os canceres podem se tornar autonomos se os genes queconduzem 0ciclo celular se tornarem desregulados porrnuracoes ou por amplificacao. Como mencionado noCapitulo 3, a progressao ordenada das celulas pelasvarias fases do cielo celular e orquestrada pelas CDKs,que sao ativadas pela ligacao a s ciclinas, assim chamadasdevido a natureza ciclica da sua producao e degrada-cao. Os complexos ciclina-CDK osorilam as proteinas-alvo que conduzem a celula atraves do cido. Ulna vezconcluida esta tarefa, os niveis de cielina declinam ra-pidamente. Mais de 15 ciclinas foram identificadas; ascielinas D, E, A e B aparecern sequencialmente duran-te 0 cielo celular e se ligam a uma au mais CDK. 0 ci-elo celular pode, assim, ser vista como urna corrida derevezamento na qual cada volta e regulada por um gru-po diterenre de ciclinas, e a medida que urn conjuntodelas deixa a pista 0 seguinte assume (Fig. 6-19).

Com estes conhecimentos basicos, e facil avaliar queas mutacoes que desregulam a atividade das ciclinas eCDKs favorecem a pr oliferacao celular, Problemas queafetam a expressao da cielina D ou da CDK4 parecemser um evento cornum na transforrnacao neoplasica, Osgenes da ciclina D esrao superexpressos em muitos can-ceres, incluindo aqueles que afetarn a mama, 0 esofago,o Hgado e um subconjunto de linfomas. A amplificacaodo gene CDK4 ocorre l10S melanomas, sarcomas eglioblastomas. As mutacoes que afetam a ciclina B e acidina E e outras CDKs tambern podem ocorrer, maselas sao muito menos frequentes do que aquelas que afe-tam a ciclina D/CDK4.Enquanto as ciclinas despertam as CDKs, seus inibi-dores, que sao muitos, silenciam as CDKs e exercemcontrole negativo sobre 0 cielo celular. Uma familia deCDKIs, composta de tres protein as, chamadas de p21[CDKNIA], p27 [CDKNIB] e pS7 [CDKNIC], inibe asCDKs arnplamente, enquanto outra famIlia de CDKlspossui efeitos seletivos sobre a ciclina D/CDK4 e a ci-dina D/CDK6. Os quatro rnernbros desta familia (pIS[CDKN2B], p16 [CDKN2A], p18 [CDKN2C} e p19[CDKN2D]) sao algumas vezes chamados de proteinasINK4 (A-D). A expressao destes inibidores e sub-regu-lada par vias sinalizadoras mitogenicas, promovendodesta forma, a progressao pelo cido celular. Por exem-pia, a p27 [CDKN1B], urna CDKI que inibe a ciclina E,e expressa por toda fase G1 Os sinais rnitogenicos en-fraqueeidos da p27 em UI1lavariedade de vias aliviama inibicao da ciclina E-CDK2 e assim perrnitem que 0ciclo celular prossiga. De maneira interessante, 0 locusdo gene CDKN2A, tambern chamado de INK4a/ARFcodifiea dois produtos proteicos: a p16 INK4A e a p14ARE Ambos b!oqueiam 0 ciclo celular, mas possueroalvos diferentes. A p16 [CDKN2A] inibe a fosforilacao da 0RB por bloquear 0 complexo ciclina D-CDK4, enquantoa p14ARF ativa a via da p53 por inibir a MDM2 (dis-cutida adiante). Dessa forma, am bas as protein as fun-cionam como supressores de tumor, e a delecao deste


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C A P I T U L O 6 - Neoplasia 207

p16Y

Figura 6-19Ilustra~ao esq uematica do papel das cici inas, (OKs e (DKls na regu la~ao do cicio celular. As setas azu is representam as fasesdo cicio celul"ar durante as quais complexos ciclinas-CDK especificos estao ativos. Como ilustrado, a ciclina D-COK4, a ciclinaD-COK6 e a ciclina E-CDK2 regulam a transicao de GI para 5 par meio da fosforil acao da proteina RB (pRB). A ciclina A-CDK2Ii! a ciclina A-CDKl sstao ativas na fase S. A ciclina 8-CDKl e essencial para a rranslcao de G, para aM. Duas families de inibi-dores de (OK podem bloquear a atividade das COKs e a prcqressao pelo cicio celular. Os inibidores denominados INK4 com-postos de p16, p15 e p19 agem na ciclina O-CDK4 e na ciclina O-COK6. A outra familia de tr es inibidores, p21, p27 e pS7,poc e inibir todas as CDKs.

locus, frequente em muitos tumores, une as vias da RBe da p53. As CDKIs estao fregiientemente mutadas ousmplarnente silenciadas em muitos turnores malignos.\5 rnutacoes nas linhagens germinativas do CDKN2Aestao associadas a 25% das familias predispostas aomelanoma. A delecao ou inativacao somaticamenteadquirida do CDKN2A e vista em 75% dos carcinomas

ncreaticos, em 40% a 70% dos glioblastomas, em50% dos canceres de esofago e em 20% dos earcino-as de pulmao de pequenas celulas, sarcomas de teei-

do mole e canceres de bexiga.

R E S U M OOncogenes que Prom ovem a Prolifera~aoD es reg ula da (A uto -su fic ien cia no s S ina is deCrescimento)Protoncogenes: genes celulares normais cujos pro-dutos promovem a proliferacao celular.Oncogenes: versoes mutantes dos protoncogenesque funeionam autonomamente sem a necessidadede sinais promotores do crescimento.


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208 cAP fTU LO 6 - Neoplasia

Os oncogenes podem promover a proliferacaocelular descontrolada por varies mecanisrnos: Expressao independente do estimulo do fator decrescimento e do seu receptor, mantendo um cir-cuito autocrino de proliferacao celular. Receptor de PDGF-PDGF nos tumores cere-

brais, Mutacoes nos genes que codificam os receptoresdo fator de crescimento, levando a superexpressaoou sinalizacao constitutiva pelo receptor (p. ex.,receptores do EGF). Mernbros da familia do receptor de EGF, in-eluindo 0 HER2INEU (mama, pulmao e ou-

tros tumores). Mutacoes nos genes que codificam as moleculasde sinalizacao, 0 RAS esta comumente mutado nos cancereshumanos; normalmente saltos entre 0 estado

de repouso ligado ao GDP e 0 estado ativoligado ao GTP; as mutacoes bloqueiam a hi-drolise do GTP em GDP, 0 que leva a umasinalizacao descontrolada.

Fusao da tirosina quinase ABL com a pro-teina BCR em certas leucemias gera umaproteina hibrida com atividade quinase cons-titutiva.

Superproducao ou atividade desregulada dos fa-tores de transcricao, Translocacao do MYC em alguns linfomasleva a superexpressao e expressao desregu-

lada dos seus genes-alvo que controlam 0 ci-elo celular e a sobrevivencia. Mutacoes que ativam os genes da cielina all ina-tivam os reguladores normais das ciclinas e qui-

nases dependentes de ciclinas, Com plexos de ciclinas com q uinases de-pendentes de cielina (CDKs) conduzem 0 ci-

clo celular ao fosforilar varies substrates; asCDKs sao controladas por inibidores; as mu-tacoes nos genes que codificam as ciclinas,CDKs, e os inibidores das CDKs resultamna progressao descontrolada do cielo celu-lar, Tais mutacces sao encontradas em umaampla variedade de cdnceres, incIuindo cere-brais, pulmonares, cancer pa ncreatico emelanomas.

In se ns ibilid ad e ao s S in ais In ibid ore s d oCrescimentoIsaac Newton predisse que cada acao tem urna reacaoigual e oposta. Embora Newton nao tenha sido um bio-logo do cancer; a sua forrnulacao e verdadeira para 0crescirnento celular, Enquanto os oncogenes codificamproteinas que promovem a crescirnenro ceiular; as pro-dutos dos genes supressores de tumor aplicam "Ireios"a proliferacao celular. A perda da funcao de tais genesgera celulas refratarias a inibicao do crescirnento e imi-

ta os efeitos prornotores do crescirnento dos oncogenes.Nesta secao descreveremos os genes supressores de tu-mor, seus produtos e os possiveis mecanisrnos pelosquais perdern sua funcao e contribuern para 0 cresci-mento celular desregulado.

Iniciarnos nossa discussao com 0 gene do retino-blastoma (RE) , 0primeiro e prototipico gene supressorde tumor a ser descoberto, De forma semelhante a mui-tos avances na medicina, a descoberta dos genes su-pressores de tumor foi realizada pelo estudo de umadoenca rara, neste caso 0 retinoblastoma, um tumorincomum da infancia. Aproximadamente 60% dosretinoblastomas sao esporadicos e 0 restante e familiar,sendo a predisposicao para desenvolver 0 tumor trans-mitido como um trace autossornico dominante. Paraexplicar a ocorrencia esporadica e familiar de um tumoridenrico, Knudson, em 1974, propos sua farnosa hip6-tese de dois eventos, que em termos moleculares podeser determinada como a seguir:

Duas mutacoes (eventos) sao necessarias para pro-duzir 0 retinoblastoma. Isto envolve 0 gene RE, 1 0 -calizado no cromossomo 13q14. Ambos os alelosnorma is do locus RB devem estar inativados (doiseventos) para 0 desenvolvimento do retinoblastoma(Fig. 6-20). Nos casos familiares, as criancas herdam uma c6-pia defeituosa do gene RE na linhagem germinativa;a outra copia e normal. 0 retinoblastoma se desen-volve quando 0gene RB normal e perdido nos re-rinoblastos como resu1tado de rnutacoes sornaticas.Como no retinoblastoma familiar somente umarnutacao somatica e necessaria para a expressao dadoenca, a transmissao familiar segue um padrao he-reditario autossomico dominante. Nos casos esporadicos, ambos os aIel os normaisdo RB sao perdidos devido a uma mutacao sornaricaem urn dos retinoblastos. 0 resultado final e 0 mes-mo: a celula da retina que perdeu ambas as capiasnorrnais do gene RB torna-se cancerosa.Embora a perda dos genes RB norma is tenha side

descoberta inicialmente nos retinoblastomas, e eviden-te agora que a perda homozig6tica deste gene e umevento razoavelrnenre comum em varios turnores, inclu-indo 0 cancer de mama, 0 cancer de pulmao de peque-nas celulas e 0 cancer de bexiga. Os pacientes comretinoblastoma familiar tarnbern possuern urn risco mui-to aumentado de desenvolver osteossarcomas e algunssarcomas de tecidos moles.

Neste momento, devemos eselarecer algumas termi-nologias. Uma celula heterozigota no locus RB nao eneoplasica. Os rum ores se desenvolvem quando a ce-lula se torna hornozig6tica para 0 alelo mutante ou, emoutras palavras, a heterozigose e perdida no gene RBnormal.O s sin ais e as vias transdutoras de sinais para a ini-bicao do crescimento SaOmuito menos compreendidosque aqueles para a promocao do crescimento. Contu-do, e razoavel assumir que, de forma semelhante aos


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PATOGENIA DO RETINOBLASTOMA

Celulasornaticados genitores

Celulasda retina

Celulas sornaticasda crianca Retinoblastomaerminativas Zigoto

normal RB mutanteHgura 6-20Pal.ogenia do retinoblastoma. Duas mutacoss do locus RB no cromossomo 13q14 levam a proliferacao neoplasica das celulasc r r e retina. Na forma familiar, todas as celulas scmaticas herdam um gene RB mutante de um dos genitores portador. A sequnda1MJta


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210 CAPITULO6 - Neoplasia

Gene RB e 0 C ic io Ce lu la rMuito se sabe sobre 0 gene RB, porque ele foi 0 primeirogene supressor de tumor a ser descoberto. 0produto dogene RB e uma proteina ligada ao DNA expressa emcada tipo celular exarninado, on de ela existe em umestado ativo hipofosforilado e um estado inativo hi-perfosforilado. A importancia da RB encontra-se no seucontrole sobre GI, ou 0 intervalo entre a rnitose (M) ea replicacao do DNA (5). Em ernbrioes, as divisoes ce-lulares acontecem em uma velocidade surpreendente,com a replicacao do DNA iniciando-se imediatarnenteapos 0 terrnino da mitose. No entanto, a medida queprossegue 0 desenvolvimento, dois intervalos sao in-corporados ao cielo celular: 0 intervale 1 (GI) entre amirose (M) e a replicacao de DNA (5), e 0 intervalo 2(G2) entre a replicacao do DNA (5) e a mitose (M) (Fig.6-19). Embora cada fase do circuito do ciclo celularseja monitorada cuidadosamente, acredita-se que atransicao de G] para 5 seja urn ponto de controle ex-tremamente importante no relogio do ciclo celular. Uma

INIBIDORES DO CRESCIMENTO(TGF-~,p53,outros)

RB

Ativacao datranscricaoFigura 6-21

vez que as celulas passam pelo ponto de controle deG1 elas podem parar 0 cicIo celular por um tempo,mas sao obrigadas a completar a mitose. Em Gl' no en--tanto, as celulas podem sair do ciclo celular tempera-riamente, em um processo chamado quiescencia, oupermanentemente, em um processo chamado series-cencia, Portanto, em G Il diversos sinais sao integradospara deterrninar se a celula entrara no cielo celular, sesaira do ciclo celular e se diferenciara, ou rnorrera. ARB e essencial neste processo de decisao. Para compre-endermos por que a RB e Wl1 agente tao crucial, deve-mos avaliar os mecanismos que controlam a fase G1A iniciacao da replicacao do DNA requer a atividadedo complexo ciclina E/CDK2, e a expressao da ciclinaE depende da familia E2F de fatores de transcricao,Inicialrnente em Gp aRB esta na sua forma hipofosfo-rilada ativa e liga-se para inibir a familia E2F dos fa-tares de transcricao, impedindo a transcricao da ciclinaE. ARB hipofosforilada bloqueia a transcricao media-da pelo E2F pelo menos de dois modos (Fig. 6-21). Pri-rneiro, ela sequestra 0E2F, evitando sua interacao com

RBhiporfosforilada

Sitio E2F

o papel da RB na regulac_;ao do ponto de controle G,-S do cicio celular. A RB hiperfosforilada unida em um complexo comfator de transcncao E2F liga-se ao DNA, recruta os fatores remodeladores da cromatina (histona desacetilase e hlstonametiltransferase) e inibe a transcri~ao de genes cujos produtos sao necessarios para a fase S do cicio celular. Quando a RB efosforilada pelos complexos das ciclinas D-CDK4, D-CDK6 e E-CDK2, libera 0 E2F. Este ultimo, entao. ativa a transcricao dosgenes da fase S. A fosforilacao da RB e inibida pelas CDKls porque etas inativam os complexos ciclina-CDK. Virtualmente to-das as celulas cancerosas mostram desrequlacao dos pontos de controle de G,-S como resultado de mutacao em um dos qua-tro genes que regulam a tosiorilecso da R8; estes genes sao RB, CDK4, dcllne D e CDKN2A [pJ6j. EGF,fator de crescimentoepiderrnico: PDGF, fator de crescimento derivado das plaquetas.


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outros ativadores da transcricao. Segundo, a RB recru-a as proteinas remodeladoras da cromatina, como ashistonas desacetilases e as histonas rnetiltransferases,que se unem aos promotores dos genes que respondemo E2F, tais como a ciclina E. Estas enzimas rnodifi-am a cromatina dos promotores para fabricar urnD -A insensivel aos fatores de crescimento. Esta situa-.a_o e alterada sob a sinalizacao mitogenica. Os si-nalizadores do fator de crescimento levam a expressaoda ciclina D e ativacao do complexo ciclina-CDK4/6.Estes complexos fosforilam aRB, inativando a protei-na e liberando 0ElF para induzir os genes-alva, taisomo a ciclina E. A expressao da ciclina E, por suarez, estimula a replicacao do DNA e a progressao pelociclo celular. Quando as celulas entram na fase 5, elasestao comprornetidas a se dividirem sem a esrimulacaodo fator de crescirnento adicional. Durante a fase Mseguinte, os grupos fosfato sao removidos da RBpelasfosfatases celulares, regenerando a forma hipofosfo-rilada da RE.

A E2F nao e somente alvo da RB. Tern-se mostradoque a proteina RB e versatil e se liga a uma variedadede outros fatores de transcricao que regulam a diferen-ciacao celular. Par exernplo, a RB estimula fatores deanscricao especificos de rniocitos, adip6citos, mela-

n6citos e macr6fagos. Dessa forma, a via da RB englo-ba a contrale da progressao do cielo celular em G1 comdiferenciacao, a que pode explicar como a diferencia-~o esta associada a saida do cielo celular. Alern des-ta atividade dupla, a RB pode induzir a senescencia,iscutida adiante.

Considerando que a RB desempenha urn papel cen-al no controle do cielo celular, alguern pode pergun-tar por que 0 RB nao esta mutado em todos os canceres.As mutacoes em outros genes que controlam a fosfori-Iacao da RB podem simular os efeitos da perda do RB;ais genes estao mutados em muitos canceres que pare-cern ter os genes RB normais. Por exemplo, a ativacaomutacional da CDK4 ou a superexpressao da cielina Dfavorecem a proliferacao celular porque facilitar a fos-orilacao da RB e a sua inativacao. De fato, a cielina[) esta superexpressada em muitos turnores devido aamplificacao ou translocacao do gene. A inativacao mu-tacional das CDKls tarnbern podem conduzir 0ciclocelular por meio da arivacao desregulada das ciclinase CDKs. Como mencionado anteriormente, 0 geneCDKN2A e urn alvo extrema mente comum de delecaoou inativacao mutacional nos tumores humanos.o paradigma emergente e que a perda do controlenormal do ciclo celular Ii essencial para a transforma-{tio maligne e que pelo menos um dos quatro regulado-res-chaue do ciclo celular (CDKN2A, ciclina D, CDK4,RB) estd mutado na maioria dos cdnceres humanos.Alern ciisso, as proteinas transtonnad.oras de rnuirosvirus de DNA humanos e animais oricogenicos pare-em agir, em parte, por meio cia neutralizacao cias ati-vidades inibidoras de crescimento da RB. 0virus simio40 e antigenos T do poliomavirus, protein a EIA doadenovirus e a proteina E7 do papilomavirus humanoHPV) ligam-se a forma hipofosforilada da RE. A pro-reina RB, inca paz de se ligar ao fator de transcricao

CAP ITULO 6 - Neoplasia 211

E2F, esta funcionalmente excluida, e as celulas perdema capacidade de serem inibidas pelos sinais anticres-cirnento que se afunilarn atraves da conexao RB.

U R E S U M OGene RB eo Cicio Celular ARB exerce efeitos antiproliferativos por con-trolar a transicao de G1 para S no cielo celular. Nasua forma ativa, a RB esta hipofosforilada e seliga ao fator de transcricao ElF. Esta interacaoevita a transcricao de genes, como 0 da ciclina E ,que sao necessaries para a replicacao do DNA, e,dessa forma, as celulas permanecem em G1 A sinalizacao do fator de crescimento leva a ex-pressao da ciclina D, ativacao dos complexoscic1ina D-CDK4/6, inativacao da RB por fosfori-Iacao, e, assim, libera 0 E2F. A perda do controle do cielo celular e fundamen-tal para a transforrnacao maligna. Quase todos oscanceres possuem 0 ponto de controle de G1 inva-lido, por mutacao da RB ou de genes que afetama funcao da RB, como a ciclina D, CDK4 e CDKIs. Muitos virus de DNA oncogenicos, como 0HPV, codificarn proteinas (p. ex., E7) que se ligama RB e a deixam nao-funcional.

Gene p53: Guardiao do G enom aOgene supressor de tumor p53 e urn dos genes maiscomumente mutados nos canceres humanos. 0 p53 im-pede a transformacdo neopldsica por tres mecanismosconectados: atiuacdo da interrupcdo temporaria do ciclocelular (denominada quiescencia), inducdo da interrup-cao do ciclo celular de forma perrnanente (denominadasenescencia), ou disparando a morte celular programada(denominada apoptose). Fundamentalmente, 0p53 podeser visto como urn monitor central do estresse, dire-cionando as celulas estressadas a uma resposta adequa-cia. Uma variedade cie estresses pode disparar as vias deresposta do p53, incluindo a hipoxia, a expressao ina-dequada de urn oncogene (p. ex., MYC ou RAS) e a le -sao a integridade do DNA. Por controlar a res posta alesao do DNA, 0 p53 executa um papel central na ma-nutencao da integridade do genoma, como ficara evi-dente a partir da discussao seguinte.Em celulas saudaveis, nao-estressadas, a p53 possuiuma meia-vida curta (20 minutos) por causa da sua as-sociacao a MDM2, uma proreina que busca destrui-la,Quando a celula esta estressada, como par exemplo,par uma agressao ao seu DNA, a pS3 soire modifica-coes pos-transcricionais que a libertam da MDMl eaumentam sua meta-vida. Durante 0processo de hbe-racao da MDM2, a p53 tambern se torna ativada comofator de rranscricao. Duzias de genes cuja transcricao edisparada pela p53 foram encontradas. Eles podem seragrupados em duas categorias amplas: aqueles que cau-sam a suspensao do ciclo celular e aqueles que causam


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apoptose. Se a lesao do DNA puder ser reparada du-rante a interrupcao do ciclo celular, a celula retorna aoseu estado normal; se 0 reparo falhar, a p53 induz aapoptose ou a senescencia, Estas acoes sao discutidas asegUlr.

A maneira pela qual a p53 percebe 0 DNA danifica-do e determina a adequacao do reparo do DNA nao ecompletamente conhecida. Os iniciadores-chave da viado DNA danificado sao duas proteinas quinases rela-cionadas: ataxia-tanlangiectasia mutada (ATM) e aataxia-telangiectasia mutada relacionada (ATR). Comoo nome indica, 0 gene ATM foi originalmente identifi-cado como uma mutacao na linhagem germinativa empacientes com ataxia-telangiectasia. Os pacientes comesta doenca, caracterizada por uma incapacidade de

reparar certos tipos de lesao do DNA, sofrem urn' au-menta na incidencia de cancer. Os ripos de danos per-cebidos pela ATM e pela ATR sao diferentes, mas asvias seqiiencialmente gue elas ativam sao semelhantes.Uma vez ativadas, a ATM e a ATR fosforilam uma va-riedade de alvos, incluindo a p53 e proteinas de repa-ro do DNA. A fosforilacao destes dois alvos leva a umapausa no ciclo celular e a estimulacao das vias de re-para do DNA, respectivamente.A interrupcao do ciclo celular mediada pelo pS3 podeser considerada a resposta primordial para a lesdo doDNA (Fig. 6-22). Ela ocorre perto do fim da fase G1e e causada principalmente pela transcricao dependen-te de p53 da CDKI CDKN1A (p21). 0 gene CDKN1A,como descrito anter.iormente, inibe os complexos ci-

Hadiacao ionizante

/Carcin~genos -.Mutagenlco

robbins - neoplasia

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